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技術 プロテインキナーゼの阻害剤としての4,6−二置換アミノピリミジン誘導体

出願人 インゲニウムファーマシューティカルズジーエムビーエイチ
発明者 プヒリププワブニトズヘイケスチャウエルテハンスアルルゲイエルマルトインアウグストインルトズゼイトルマンンミチャエルエー.プレイススガブリエレストウムムアンケムエルレルアクエルチョイダスベルトクレブルゲルハルドムエルレルウイルフリエドスクフワブジョエルレレジャクキエマクリトチエドンスイムプソン
出願日 2008年4月24日 (12年9ヶ月経過) 出願番号 2010-504692
公開日 2010年7月22日 (10年6ヶ月経過) 公開番号 2010-525025
状態 特許登録済
技術分野 1,3-ジアジン系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 複数複素環系化合物 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 元素存在量 試験シリンダ ひとさし指 ローグレード セメント充填 紫外可視分光測定 赤外線放射源 共通型
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図面 (5)

課題・解決手段

本発明は、サイクリン依存的キナーゼ一般式(I)の阻害剤、及びその治療的適用に関する。更に、本発明は、任意のタイプの疼痛炎症性障害免疫学的疾患増殖性疾患感染症心臓血管疾患、及び神経変性疾患の予防及び/又は治療のための化合物に関する。

概要

背景

(発明の背景
生物学において最も重要であり、かつ基本的なプロセスの1つは、細胞周期の間の細胞分裂である。このプロセスは、定義された生物学的機能をもつ細胞のその後の産生における制御された産生を保証する。これは、高度に調節された現象であるし、細胞内、及び外部源からの細胞シグナルの多様なセットに反応する。サイクリン依存性プロテインキナーゼ(「CDK」)は、細胞周期制御、及び転写調節など、細胞内で複数の役割を果たす十分に保存された酵素ファミリーを構成する(Science 1996、Vol. 274:1643-1677;Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 1997、13:261-291)。

CDK1、2、3、4、及び6などのファミリーのいくつかのメンバーは、G1の静止段階(有糸分裂細胞分裂の新たなラウンドのためのDNA複製の開始との間の間隙)からS期(活発DNA合成の期間)への進行、又は活発な有糸分裂、及び細胞分裂を生じるG2〜M期への進行など、細胞周期の異なる期の間の移行を調節する。CDK7、8、及び9を含むタンパク質のこのファミリーのその他のメンバーは、転写サイクルキーポイントを調節するが、CDK5は、ニューロン細胞、及び分泌細胞機能において役割を果たす。

CDK複合体は、調節サイクリンサブユニット(例えば、サイクリンA、B1、B2、D1、D2、D3、及びE)、及び触媒キナーゼサブユニット(例えば、cdc2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、及びCDK6)の会合を介して形成される。現在までに、13のキナーゼサブユニットが、ヒトにおいて同定された(Chenらの文献、Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 354:735-40;S. Maniらの文献、 Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000、9(8):1849-1870;J.C. Sergereらの文献、Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 276:271-277;D. Huらの文献、J. Biochem. Chem., 2003、278の(10):8623-8629)。名称通り、CDKは、これらの標的基質リン酸化するために、サイクリンサブユニットに対して絶対依存性を示し、異なるキナーゼ/サイクリン対が細胞周期の特定部分を介した進行を調節するように機能する。

CDK9は、そのサイクリン・パートナー(サイクリンT1、T2a、T2b、又はK)に結合して、RNAポリメラーゼIIで最も大きなサブユニットのC末端ドメインCTD)をリン酸化することにより、転写伸長期の間に機能するポジティブP-TEFbプロテインキナーゼ複合体の触媒成分を構成する。P-TEFbは、ポジティブ転写因子NfκB、並びにネガティブ転写因子と協力して作用し、こうして転写伸長ブロックを克服する(Liu、及びHerrmannの文献 2005)。

新生細胞の基本的な特徴の1つのである細胞周期調節不全は、CDK、及びこれらの制御因子遺伝子変化、並びに調節解除と密接に関連することが知られており、CDKの阻害剤が癌などの増殖性疾患のための治療として有用であろうことを示唆している。従って、CDKをターゲットする小分子阻害剤は、癌療法における広範な関心の的であった(Current Opinion in Pharmacology、2003、3:362-370)。細胞周期進行阻害する能力は、癌、神経線維腫症乾癬真菌感染内毒素ショック移植除去、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑細胞増殖肺線維症関節炎糸球体腎炎,並びに術後狭窄、及び再狭窄などの増殖性疾患のための治療としてのCDKの小分子阻害剤の一般的な役割を示唆する(米国特許第6,114,365号)。細胞周期に関連したCDKの阻害は、腫瘍学適用において、明らかに関連するが、これは、RNAポリメラーゼを調節するCDKの阻害についての場合では、関連しないであろう。最近、CDK9/サイクリンT機能の阻害は、HIV複製の防止に関連しており、従って、新たなCDK生物学の発見は、CDK阻害剤に対して、例えばウイルス感染などの(WO02/100401)新たな治療指標を開き続ける(Sausville, E.A.の文献 TrendsMolec. Med. 2002, 8, S32-S37)。また、CDK阻害剤は、おそらく、数ある中で免疫学的疾患、及び神経変性疾患などのその他の状態を治療するためにも使用することができるであろう。

50を超える薬理学的CDK阻害剤が記述されており、その幾つかは、強力な抗腫瘍活性を有する(Current Opinion in Pharmacology, 2003(3): 362-370)。公知のCDK阻害剤についての包括的な総説は、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2003, 42(19): 2122-2138において見いだされるであろう。

例えば癌の治療のためのサイクリン依存的キナーゼ阻害剤としての2-アニリノ-4-フェニルピリミジン誘導体の使用がWO2005/012262に報告されている。更にまた、癌の治療、その他のための2-ピリジニルアミノ-4-チアゾリル-ピリミジン誘導体がWO2005/012298に記述されている。プロテインキナーゼ阻害薬としての4,5-ジヒドロ-チアゾロオキサゾロ、及びイミダゾロ[4,5-h]キナゾリン-8-イルアミンの使用は、WO2005/005438から公知である。そのうえ、サイクリン依存的キナーゼ阻害剤として有用であるインドリノン誘導体、及びインジュリビン(induribin)誘導体は、WO02/081445、及びWO02/074742に開示されている。加えて、種々の治療的適用のためのCDK阻害剤が、WO2005/026129に記述されている。

公知のCDK阻害剤は、一般にこれらがCDKを阻害する能力に従って、又は特異的なCDKに対するこれらの選択性に従って分類され得る。フラボピリドールは、例えば、「パン(pan)」CDKアンタゴニストとして作用し、特異的なCDKに対して特に選択的ではない(Current Opinion in Pharmacology, 2003(3): 362-370)。オロモウシン(olomoucine)、ロスコビチンプルノロール(purvanolols)、及びCGP74514AなどのプリンベースのCDK阻害剤は、CDK 1、2、及び5に対してより高い選択性を示すが、CDK 4、及び6に対して阻害活性を示さないことが知られている(Current Opinion in Pharmacology, 2003(3): 362-370)。更にまた、ロスコビチンなどのプリンベースのCDK阻害剤は、神経系において抗アポトーシスの効果を及ぼすことができ(Pharmacol Ther 2002, 93:135-143)、又はアルツハイマー病などの神経変性疾患におけるニューロン死を妨げることができることが証明された(Biochem Biophys Res Commun 2002 (297): 1154-1158; TrendsPharmacol Sci 2002 (23): 417-425)。
増殖性疾患、免疫学的疾患、感染性疾患心血管疾患、及び神経変性疾患などの状態の療法に対する、CDKをターゲットすることの相当な潜在性を考慮すると、特定のCDKの選択的阻害剤としての小分子の開発は、望ましい目的となる。

本発明は、サイクリン依存的キナーゼの新規小分子阻害剤を提供する。好ましくは、前記小分子阻害剤は、特定のCDK、特にCDK9を阻害する増大された能力を示す。前記小分子阻害剤は、増殖性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患、感染性疾患、及び心血管疾患などの状態の治療について、治療的有用性を有し得る。更にまた、本発明の小分子阻害剤は、驚くべきことに、炎症性疾患の治療において、及び任意のタイプの疼痛において有益効果を及ぼすことが示された。

疼痛のための現在の治療は、部分的に有効なだけであり、また、多くは衰弱させ、又は危険な副作用を生じさせる。例えば、激痛を治療するために使用される従来の鎮痛薬の多くは、悪心眩暈便秘呼吸抑制、及び認知機能障害などの衰弱させる副作用を誘導する(Browerの文献、2000)。

麻酔性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬カルシウムチャンネル遮断薬筋弛緩剤、及び全身性副腎皮質ステロイドのような承認された疼痛薬物適用幅広パネルがすでに利用可能であるが、前記治療は、単に経験的なだけであり、これらが疼痛の症候を軽減し得ると共に、これらは、ほとんどの場合、完全な軽減には至らない。また、これは、疼痛の種々のタイプの発症基礎をなすメカニズムが、いまだ十分に理解されているわけではないためである。研究者は、各タイプの疼痛に対して神経インパルス中継するために使用されるシグナル伝達系の複雑さ、及び多様性をまさに認識し始めたところである。

一般に、疼痛は、実際の、又は潜在的な組織損傷付随する不快な感覚、及び情動性の経験として定義されるか、又は疼痛の研究のための国際協会(IASP)により、このような損傷に関して記述されている。具体的には、疼痛は、急性、又は慢性の疼痛として生じ得る。

急性疼痛は、短期間、典型的には1月未満の間生じ、一時的な障害に付随する。これは、短期間のうちにさらなる損傷を生じることがあり得る生理学的、又は生化学的な変化に宿主を気づかせるための天然の体の反応である。これは、侵害刺激末梢神経終末において高閾値機械的、及び/又は温熱性侵害受容器活性化して、薄く有髄化された(Aδ)、及び/又は無髄の(C)求心性線維において誘起された活動電位が、意識脳に到達するときに感じられる。前記侵害刺激は、傷害外科手術疾病外傷、又は痛みを伴う医療手技によってもたらされ得る。急性疼痛は、通常根底にある原因が治療され、又は治癒されたときに消失する。しかし、急性疼痛が緩和されないと、長期病院滞在再入院外来診療所、及び救急治療部への訪問、並びに医療費の増加を生じさせるであろう慢性疼痛問題を引き起こし得る。

急性疼痛とは対照的に、慢性疼痛は、最初の傷害が治癒した後にもずいぶん持続し、体のその他の部分に伝播することが多く、多様な病理学的、及び精神医学の結果を伴う。慢性的体性痛は、末梢組織における外傷(例えば、神経絞扼、外科手術、癌、又は関節炎)に対する炎症反応によって生じ、これが侵害受容器の過剰増感、及び通常は非侵害性刺激痛覚過敏)に対する強度の激しい疼痛反応を引き起こす。慢性疼痛は、持続性かつ再発性であり、その強度は、軽度から生活の質を有意に減少させ得る重篤な何もできなくなるほどの疼痛(disabling pain)まで変化するであろう。

慢性疼痛は、現在、NSAID(イブプロフェンナプロキセン)、Cox-2阻害剤(セレコキシブバルデコキシブ(Valdecoxib)、ロフェコキシブ)、及びオピエートコデインモルヒネテバインパパベリンノスカピン)などの従来の鎮痛薬で治療される。しかし、かなりの数の患者に対して、これらの薬物は、十分な疼痛寛解をもたらさない。

疼痛(炎症性疼痛)の別のサブタイプは、急性、並びに慢性疼痛として生じ得る。生じる組織、及びニューロンの傷害は、このような炎症性イベント継承して、持続性の慢性神経障害性疼痛効果を発症する必要はないが、発症するかもしれない。

炎症性疼痛は、組織傷害、疾患、又は炎症、及びその他の侵害刺激(例えば、熱的、機械的、又は化学的刺激)に続いて放出される炎症伝達物質(例えばTNFα、プロスタグランジンサブスタンスPブラジキニンプリンヒスタミン、及びセロトニンなどのサイトカイン)のような侵害刺激によって媒介される。加えて、サイトカイン、及び成長因子は、ニューロン表現型、及び機能に影響を及ぼし得る(Bessonの文献 1999)。これらのメディエーターは、組織の周辺にわたって分布された侵害受容器(感覚受容器)によって検出される。前記侵害受容器は、侵害刺激(例えば機械的、熱的、又は化学的)に対して感受性であり、これは、延長された場合、組織に損傷を与えるであろう(Koltzenburgの文献 2000)。いわゆるC-侵害受容器の特別なクラスは、いずれのレベルの機械的、又は熱的刺激にも反応しないが、炎症のみの存在下で活性化される「サイレントな」侵害受容器のクラスである。

特に炎症性疼痛の治療のための現在のアプローチは、サイトカイン阻害(例えばIL1β)、及び炎症誘発性TNFαの抑制に狙いを定める。現在承認されている抗サイトカイン/抗TNFα治療は、血流におけるTNFα循環を減少させるインフリキシマブ、及びエタネルセプトなどのキメラ抗体に基づく。TNFαは、COX-2、MMP、iNOS、cPLa2、及びその他などの重要な酵素の合成を誘導する最も重要な炎症伝達物質の1つである。しかし、これらの「生物物質」の主な欠点は、付随する有効性喪失の可能性があるこれらの免疫原性、及び多かれ少なかれ循環TNFαのデジタル全か無かの減少を引き起こすこれらの動態にある。後者は、重篤な免疫性抑制性の副作用を生じ得る。

慢性疼痛、神経障害性(又は神経原性)疼痛の異なる形態は、末梢、又は中枢神経機能障害の結果として生じ、病因、並びに位置が異なる種々の状態を含む。一般に、神経障害性疼痛の原因は、多様であるが、末梢神経、又は中枢経路の成分に対する共通の損傷の症候を共有する。原因因子は、代謝性ウイルス性、又は機械的な神経病変であるかもしれない。神経障害性疼痛は、末梢神経系、CNS、又は両方における異常な体性感覚過程によって持続されると考えられる。神経障害性疼痛は、侵害受容器の刺激に、直接連結されていないが、その代わりに、例えば脊髄灰白質後角)におけるシナプス後ニューロンに対するグルタミン酸受容体の過剰増感によって生じると考えられる。

神経障害性疼痛は、糖尿病における神経変性、及び帯状疱疹後神経痛帯状ヘルペス)などの状態と関連する。神経障害性疼痛状態は、糖尿病、AIDS、多発性硬化症切断術後のスタンプ、及び幻肢痛、癌関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、外傷性神経損傷虚血性神経症、神経圧縮、脳卒中、脊椎損傷を含む多数の疾患、及び状態の結果である。

神経障害性疼痛の管理は、部分的には、神経障害性疼痛の発症、及び維持に関与するメカニズムの理解が不十分なため、主要な臨床課題のままである。多くの既存の鎮痛剤は、神経障害性疼痛を治療する際には効果がなく、大部分の現在の麻薬性、及び非麻酔性薬物は、疼痛を制御しない。現在の臨床治療には、神経障害性疼痛の管理のための多数の薬物種、例えば抗痙攣薬三環系抗うつ薬、及び全身性局部麻酔薬の使用を含む。しかし、このような治療の通常の結果は、部分的、又は不満足な疼痛寛解であり、場合によっては、これらの薬物の有害作用が、これらの臨床有用性を上回る。古典的な鎮痛剤は、神経障害性疼痛の治療には十分に有効ではなく、又は効果がないと広く考えられている。神経障害性疼痛の治療における非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、又はオピエートの使用に関する臨床研究は、ほとんど行われていないが、行われたものでは、NSAIDが十分に有効ではなく、又は無効であり、オピエートは、高用量においてのみ作用することを結果が示していると思われる。末梢神経障害性疼痛(PNP)に関する制御された臨床データ解析する総説(Pain, November, 1997 73(2), 123-39)は、NSAIDがおそらくPNPのための鎮痛薬として効果がなかったこと、及び任意の薬物の鎮痛有効性を支持する長期のデータがなかったことを報告した。

利用できる鎮痛薬は、たいてい十分な疼痛寛解を生じない。三環系抗うつ薬、及びいくつかの抗てんかん剤、例えばガバペンチンラモトリジン、及びカルバマゼピンは、一部の患者において効果があるが、これらの状態の治療のための効果のある薬物に対して未だ対処されていない多大な需要が残っている。

結論として、特に慢性炎症性、及び神経障害性疼痛の、疼痛治療の安全かつ有効な方法に対する未だ対処されていない需要がある。

概要

本発明は、サイクリン依存的キナーゼの一般式(I)の阻害剤、及びその治療的適用に関する。更に、本発明は、任意のタイプの疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症心臓血管疾患、及び神経変性疾患の予防及び/又は治療のための化合物に関する。 なし

目的

本発明は、サイクリン依存的キナーゼの新規小分子阻害剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
7件
牽制数
7件

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請求項1

一般式(I)記載の化合物、及び/又はその互変異性型、N-オキシド誘導体プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体、及び異性体の混合物;並びにこのような化合物の医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物(例えば、水和物)(式中、R101は、以下からなる群から選択され:水素、直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、及び直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル;R102は、以下からなる群から選択され:水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、N(C1-C4アルキル)2、及び-NO2;R104は、以下からなる群から選択され:水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、及び-NO2;R103は、置換若しくは非置換のフェニル又はピリジンから選択され、式中それぞれの置換基は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、置換又は非置換のC2-4アルケニルオキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の-O-ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のC1-4アルキルスルホニル、置換又は非置換のモノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、-CO-O-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、アセチル、又は置換若しくは非置換のアミノから選択され;R105は、置換若しくは非置換のフェニル又はピリジンから選択され、式中それぞれの置換基は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、アセチル、又は置換若しくは非置換のアミノから選択され;R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のC3-4アルケニル、置換又は非置換のC3-8シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、又は-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択されるか;又はR106は、Mが-NR140-であるときに、M、及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ;Lは、-CR150R151-SO2-M-であり、式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり;R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択されるか;又は、或いは、-L-R6は、共になったときに、から選択される)。

請求項2

請求項1記載の化合物、並びに/又はこれらの互変異性型、及び/若しくは医薬として許容し得る塩(式中、R101は、以下を含む群から選択され:水素、直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、又は直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル;R102、及びR104は、独立して:水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、又は-NO2からなる群から選択され;R103、及びR105は、独立して、置換若しくは非置換のフェニル又はピリジンから選択され、式中それぞれの置換基は、独立して、直鎖若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、アセチル、又は置換又は非置換のアミノから選択され;R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、又は-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択されるか;又は、R106は、Mが-NR140-であるときに、M、及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ;Lは、-CR150R151-SO2-M-であり、式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり;かつR140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択される)。

請求項3

一般式(II)を有する、請求項2の化合物、並びに/又はこれらの互変異性型、及び/若しくは医薬として許容し得る塩(式中、R101、及びR104は、水素であり;R102は、水素、又は-NH2であり、R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、及び-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択され;又は、R106は、Mが-NR140-であるときに、M、及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ;Lは、-CR150R151-SO2-M-であり、式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり;R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択され;oは、0〜5から選択される整数であり;pは、0〜4から選択される整数であり;それぞれのR141、及びR142は、独立して、直鎖若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、又は-NO2からなる群から選択される)。

請求項4

少なくとも1つのR141がメトキシである、請求項3記載の化合物。

請求項5

少なくとも1つのR141がオルト位にある、請求項3、又は4記載の化合物。

請求項6

前記オルト位のR141がメトキシである、請求項5記載の化合物。

請求項7

R150、及びR151が両方とも水素である、請求項3〜6のいずれか1項記載の化合物。

請求項8

Mが-NR140であり、かつR140が水素、メチルエチル、及びイソプロピルから選択される、請求項3〜7のいずれか1項記載の化合物。

請求項9

R140が水素である、請求項8記載の化合物。

請求項10

R140がメチルである、請求項8記載の化合物。

請求項11

R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリール、及び1つ若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択される、請求項3〜10のいずれか1項記載の化合物。

請求項12

R106が水素である、請求項11記載の化合物。

請求項13

R106が直鎖、又は分枝の非置換のC1-5アルキルである、請求項11記載の化合物。

請求項14

Lがメタ位において前記化合物のフェニル基に連結している、請求項3〜13のいずれか1項記載の化合物。

請求項15

一般式(III)を有する、請求項1の化合物:(式中、R1は、-XSO2NR5R6、又は-XSO2R8であり;式中Xは、メチレンであり;R5、及びR6は、互いに独立して、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル、若しくはC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキル、C4-7-アリール-C0-4アルキル、C4-7-ヘテロアリール-C0-4アルキルであるか、又は式中R5、及びR6は、またこれらが結合されるN-原子と共に5〜8員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく、式中、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-、及び-NR5R6からなる群から選択される2つまでのラジカルによって更に任意に置換されるか;又は-XSO2NR5R6は:であり;R8は、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキル、若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル、又はC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキルであり;式中前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O、及び-NR5R6からなる群から選択される2つまでのラジカルによって更に任意に置換され;nは、0、1、及び2から選択され;R2は、独立してハロから選択され;mは、0、1、2、及び3から選択され;R3は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH、並びにC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から選択され、式中上記した置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、アミノカルボニル、ハロ、及びNR5R6から選択されるラジカルによって更に置換されることができ;かつ、R4は、水素、C1-4アルキル、又は-NR'R''であり、式中R'、及びR''は、それぞれ独立して水素、及びC1-4アルキルから選択される)。

請求項16

R1が-XSO2NR5R6であり、R6が水素、又はメチルであり、かつR5がエチル、2-ヒドロキシエチル、イソプロピル、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル、n-プロピル、tert-ブチル、3-メトキシ-プロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピルピペリジニルピリジニルピロリジニルテトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル、4-クロロ-ベンジルチオフェン-2-イル-メチルであるか、又はR5、及びR6は、両方とも水素、メチル、若しくはエチルであるか、又はR5、及びR6は、これらが結合する原子と共に、モルホリン、4-アミノカルボニル-ピペリジン、若しくはアゼパンを形成するか、又は-XSO2NR5R6は:であることで特徴づけられる、請求項15記載の化合物。

請求項17

R1が-XSO2R8であり、かつR8がC1-4アルキル、又はヒドロキシC2-4アルキルである、請求項15記載の化合物。

請求項18

mは、1、2、及び3から選択され、式中R3は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH、及びC1-C4アルコキシカルボニル;又はC3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択される1つの置換基;からなる群から選択され、式中前記置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、及びNR5R6からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって更に置換されることができることで特徴づけられる、請求項15〜17のいずれか1項記載の化合物。

請求項19

R3がメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシイソプロポキシベンジルオキシ、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、メトキシメチル、2-メトキシ-エチル、テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ、テトラヒドロ-フラン-2-イル-メトキシ、-N(CH3)SO2CH3、ピペリジン-1-イル-メチル、2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イル-メチル、3-アミノカルボニル-ピペリジン-1-イル-メチル、ジメチルアミノメチルジエチルアミノメチル、(エチル-イソプロピル-アミノ)-メチル、モルホリン-4-イルメチル、4-メチル-ピペラジン-1-イル-メチル、[1,2,4]トリアゾール-1-イル-メチル、ピリジン-3-イル-メトキシ、又はピリジン-4-イル-メトキシからなる群から選択されることを特徴とする、請求項18記載の化合物。

請求項20

Xがメチレンである、請求項15〜19のいずれか1項記載の化合物。

請求項21

化合物が式(IIIa)、に従った構造を有することを特徴とする、請求項15〜19のいずれか1項記載の化合物。

請求項22

以下からなる群から選択される、請求項1記載の化合物:{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物1);{3-[6-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド 化合物2);{3-[6-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物3);{3-[6-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物4);{3-[6-(2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物5);{3-[6-(3-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物6);{3-[6-(4-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物7);{3-[6-(3-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物8);{3-[6-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物9);N-イソプロピル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物10);N-シクロプロピル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物11);C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-プロピル-メタンスルホンアミド(化合物12);N-シクロペンチル-C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物13);C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-プロピル-メタンスルホンアミド(化合物14);N-tert-ブチル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物15);N-シクロペンチル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物16);C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-イソプロピル-メタンスルホンアミド(化合物17);N-シクロプロピル-C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物18);N-tert-ブチル-C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物19);C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド(化合物20);C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-プロピル-メタンスルホンアミド(化合物21);C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-イソプロピル-メタンスルホンアミド(化合物22);C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-シクロプロピル-メタンスルホンアミド(化合物23);C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド(化合物24);C-{3-[6-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド(化合物25){3-[6-(2-エチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物26);C-{3-[6-(3-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド(化合物27);C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド(化合物28);C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-シクロペンチル-メタンスルホンアミド(化合物29);C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-tert-ブチル-メタンスルホンアミド(化合物30);C-{3-[6-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-イソプロピル-メタンスルホンアミド(化合物31){3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物32);C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-(3-メトキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド(化合物33);N-シクロヘキシル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物34);C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-メタンスルホンアミド(化合物35);N-(4-クロロ-ベンジル)-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物36);C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-チオフェン-2-イルメチル-メタンスルホンアミド(化合物37);N,N-ジエチル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物38);N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物39);1-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニルメタンスルホニル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド(化合物40);[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-[3-(モルホリン-4-スルホニルメチル)-フェニル]-アミン(化合物41);[3-(アゼパン-1-スルホニルメチル)-フェニル]-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミン(化合物42);C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物43);C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物44);N-エチル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物45);N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物46);C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジエチル-メタンスルホンアミド(化合物47);C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物48);C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物49);[3-(6-フェニル-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド(化合物50);{3-[6-(2-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物51);2-[6-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-フェノール(化合物52);[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-アミン(化合物53);{3-[6-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物54);{3-[6-(2-ヒドロキシメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物55);{2-[6-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-フェニル}-メタノール(化合物56);(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-{6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イル}-アミン(化合物57);[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-アミン(化合物58);(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミン(化合物59)(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-{6-[2-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イル}-アミン(化合物60);{3-[6-(2-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物61);{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物62);{3-[6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物63);(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-{6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イル}-アミン(化合物64);(3-{6-[2-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物65);{3-[2-アミノ-6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物66);[3-(1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-[1,2]チアジナン-6-イル)-フェニル]-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミン(化合物67);[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-[3-(2-メチル-1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-[1,2]チアジナン-6-イル)-フェニル]-アミン(化合物68);{3-[6-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物69);(3-{6-[3-(2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物70);(3-{6-[3-(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物71);[3-(6-{3-[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド(化合物72);1-{3-[6-(3-スルファモイルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンジル}-ピペリジン-3-カルボン酸アミド(化合物73);{3-[6-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物74);{3-[6-(3-ジエチルアミノメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物75);[3-(6-{3-[(エチル-イソプロピル-アミノ)-メチル]-フェニル}-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド(化合物76);{3-[6-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物77);(3-{6-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物78);{3-[6-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物79);C-{3-[6-(2-メトキシメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド(化合物80);(3-{6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物81);(3-{6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物82);(3-{6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド(化合物83);[3-(3-ジメチルアミノ-プロパン-1-スルホニルメチル)-フェニル]-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミン(化合物84);C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物85);及び、N-(2-メトキシ-エチル)-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド(化合物86)。

請求項23

医療用の、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物。

請求項24

請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物を、医薬として許容し得る担体と共に含む医薬組成物

請求項25

任意のタイプの疼痛炎症性障害免疫学的疾患増殖性疾患感染症心臓血管疾患、及び神経変性疾患の群から選択される疾患の治療のための方法であって、請求項1〜22記載の化合物の少なくとも1つの治療上有効量を投与することを含む、前記方法。

請求項26

任意のタイプの疼痛には、慢性疼痛炎症性、及び/又は神経障害性疼痛を含む、請求項25記載の方法。

請求項27

任意のタイプの疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症、心臓血管疾患、及び神経変性疾患を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物の使用。

請求項28

任意のタイプの疼痛には、慢性疼痛、炎症性、及び/又は神経障害性疼痛を含む、請求項27記載の使用。

背景技術

0001

(発明の背景
生物学において最も重要であり、かつ基本的なプロセスの1つは、細胞周期の間の細胞分裂である。このプロセスは、定義された生物学的機能をもつ細胞のその後の産生における制御された産生を保証する。これは、高度に調節された現象であるし、細胞内、及び外部源からの細胞シグナルの多様なセットに反応する。サイクリン依存性プロテインキナーゼ(「CDK」)は、細胞周期制御、及び転写調節など、細胞内で複数の役割を果たす十分に保存された酵素ファミリーを構成する(Science 1996、Vol. 274:1643-1677;Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 1997、13:261-291)。

0002

CDK1、2、3、4、及び6などのファミリーのいくつかのメンバーは、G1の静止段階(有糸分裂細胞分裂の新たなラウンドのためのDNA複製の開始との間の間隙)からS期(活発DNA合成の期間)への進行、又は活発な有糸分裂、及び細胞分裂を生じるG2〜M期への進行など、細胞周期の異なる期の間の移行を調節する。CDK7、8、及び9を含むタンパク質のこのファミリーのその他のメンバーは、転写サイクルキーポイントを調節するが、CDK5は、ニューロン細胞、及び分泌細胞機能において役割を果たす。

0003

CDK複合体は、調節サイクリンサブユニット(例えば、サイクリンA、B1、B2、D1、D2、D3、及びE)、及び触媒キナーゼサブユニット(例えば、cdc2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、及びCDK6)の会合を介して形成される。現在までに、13のキナーゼサブユニットが、ヒトにおいて同定された(Chenらの文献、Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 354:735-40;S. Maniらの文献、 Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000、9(8):1849-1870;J.C. Sergereらの文献、Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 276:271-277;D. Huらの文献、J. Biochem. Chem., 2003、278の(10):8623-8629)。名称通り、CDKは、これらの標的基質リン酸化するために、サイクリンサブユニットに対して絶対依存性を示し、異なるキナーゼ/サイクリン対が細胞周期の特定部分を介した進行を調節するように機能する。

0004

CDK9は、そのサイクリン・パートナー(サイクリンT1、T2a、T2b、又はK)に結合して、RNAポリメラーゼIIで最も大きなサブユニットのC末端ドメインCTD)をリン酸化することにより、転写伸長期の間に機能するポジティブP-TEFbプロテインキナーゼ複合体の触媒成分を構成する。P-TEFbは、ポジティブ転写因子NfκB、並びにネガティブ転写因子と協力して作用し、こうして転写伸長ブロックを克服する(Liu、及びHerrmannの文献 2005)。

0005

新生細胞の基本的な特徴の1つのである細胞周期調節不全は、CDK、及びこれらの制御因子遺伝子変化、並びに調節解除と密接に関連することが知られており、CDKの阻害剤が癌などの増殖性疾患のための治療として有用であろうことを示唆している。従って、CDKをターゲットする小分子阻害剤は、癌療法における広範な関心の的であった(Current Opinion in Pharmacology、2003、3:362-370)。細胞周期進行阻害する能力は、癌、神経線維腫症乾癬真菌感染内毒素ショック移植除去、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑細胞増殖肺線維症関節炎糸球体腎炎,並びに術後狭窄、及び再狭窄などの増殖性疾患のための治療としてのCDKの小分子阻害剤の一般的な役割を示唆する(米国特許第6,114,365号)。細胞周期に関連したCDKの阻害は、腫瘍学適用において、明らかに関連するが、これは、RNAポリメラーゼを調節するCDKの阻害についての場合では、関連しないであろう。最近、CDK9/サイクリンT機能の阻害は、HIV複製の防止に関連しており、従って、新たなCDK生物学の発見は、CDK阻害剤に対して、例えばウイルス感染などの(WO02/100401)新たな治療指標を開き続ける(Sausville, E.A.の文献 TrendsMolec. Med. 2002, 8, S32-S37)。また、CDK阻害剤は、おそらく、数ある中で免疫学的疾患、及び神経変性疾患などのその他の状態を治療するためにも使用することができるであろう。

0006

50を超える薬理学的CDK阻害剤が記述されており、その幾つかは、強力な抗腫瘍活性を有する(Current Opinion in Pharmacology, 2003(3): 362-370)。公知のCDK阻害剤についての包括的な総説は、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2003, 42(19): 2122-2138において見いだされるであろう。

0007

例えば癌の治療のためのサイクリン依存的キナーゼ阻害剤としての2-アニリノ-4-フェニルピリミジン誘導体の使用がWO2005/012262に報告されている。更にまた、癌の治療、その他のための2-ピリジニルアミノ-4-チアゾリル-ピリミジン誘導体がWO2005/012298に記述されている。プロテインキナーゼ阻害薬としての4,5-ジヒドロ-チアゾロオキサゾロ、及びイミダゾロ[4,5-h]キナゾリン-8-イルアミンの使用は、WO2005/005438から公知である。そのうえ、サイクリン依存的キナーゼ阻害剤として有用であるインドリノン誘導体、及びインジュリビン(induribin)誘導体は、WO02/081445、及びWO02/074742に開示されている。加えて、種々の治療的適用のためのCDK阻害剤が、WO2005/026129に記述されている。

0008

公知のCDK阻害剤は、一般にこれらがCDKを阻害する能力に従って、又は特異的なCDKに対するこれらの選択性に従って分類され得る。フラボピリドールは、例えば、「パン(pan)」CDKアンタゴニストとして作用し、特異的なCDKに対して特に選択的ではない(Current Opinion in Pharmacology, 2003(3): 362-370)。オロモウシン(olomoucine)、ロスコビチンプルノロール(purvanolols)、及びCGP74514AなどのプリンベースのCDK阻害剤は、CDK 1、2、及び5に対してより高い選択性を示すが、CDK 4、及び6に対して阻害活性を示さないことが知られている(Current Opinion in Pharmacology, 2003(3): 362-370)。更にまた、ロスコビチンなどのプリンベースのCDK阻害剤は、神経系において抗アポトーシスの効果を及ぼすことができ(Pharmacol Ther 2002, 93:135-143)、又はアルツハイマー病などの神経変性疾患におけるニューロン死を妨げることができることが証明された(Biochem Biophys Res Commun 2002 (297): 1154-1158; TrendsPharmacol Sci 2002 (23): 417-425)。
増殖性疾患、免疫学的疾患、感染性疾患心血管疾患、及び神経変性疾患などの状態の療法に対する、CDKをターゲットすることの相当な潜在性を考慮すると、特定のCDKの選択的阻害剤としての小分子の開発は、望ましい目的となる。

0009

本発明は、サイクリン依存的キナーゼの新規小分子阻害剤を提供する。好ましくは、前記小分子阻害剤は、特定のCDK、特にCDK9を阻害する増大された能力を示す。前記小分子阻害剤は、増殖性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患、感染性疾患、及び心血管疾患などの状態の治療について、治療的有用性を有し得る。更にまた、本発明の小分子阻害剤は、驚くべきことに、炎症性疾患の治療において、及び任意のタイプの疼痛において有益効果を及ぼすことが示された。

0010

疼痛のための現在の治療は、部分的に有効なだけであり、また、多くは衰弱させ、又は危険な副作用を生じさせる。例えば、激痛を治療するために使用される従来の鎮痛薬の多くは、悪心眩暈便秘呼吸抑制、及び認知機能障害などの衰弱させる副作用を誘導する(Browerの文献、2000)。

0011

麻酔性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬カルシウムチャンネル遮断薬筋弛緩剤、及び全身性副腎皮質ステロイドのような承認された疼痛薬物適用幅広パネルがすでに利用可能であるが、前記治療は、単に経験的なだけであり、これらが疼痛の症候を軽減し得ると共に、これらは、ほとんどの場合、完全な軽減には至らない。また、これは、疼痛の種々のタイプの発症基礎をなすメカニズムが、いまだ十分に理解されているわけではないためである。研究者は、各タイプの疼痛に対して神経インパルス中継するために使用されるシグナル伝達系の複雑さ、及び多様性をまさに認識し始めたところである。

0012

一般に、疼痛は、実際の、又は潜在的な組織損傷付随する不快な感覚、及び情動性の経験として定義されるか、又は疼痛の研究のための国際協会(IASP)により、このような損傷に関して記述されている。具体的には、疼痛は、急性、又は慢性の疼痛として生じ得る。

0013

急性疼痛は、短期間、典型的には1月未満の間生じ、一時的な障害に付随する。これは、短期間のうちにさらなる損傷を生じることがあり得る生理学的、又は生化学的な変化に宿主を気づかせるための天然の体の反応である。これは、侵害刺激末梢神経終末において高閾値機械的、及び/又は温熱性侵害受容器活性化して、薄く有髄化された(Aδ)、及び/又は無髄の(C)求心性線維において誘起された活動電位が、意識脳に到達するときに感じられる。前記侵害刺激は、傷害外科手術疾病外傷、又は痛みを伴う医療手技によってもたらされ得る。急性疼痛は、通常根底にある原因が治療され、又は治癒されたときに消失する。しかし、急性疼痛が緩和されないと、長期病院滞在再入院外来診療所、及び救急治療部への訪問、並びに医療費の増加を生じさせるであろう慢性疼痛問題を引き起こし得る。

0014

急性疼痛とは対照的に、慢性疼痛は、最初の傷害が治癒した後にもずいぶん持続し、体のその他の部分に伝播することが多く、多様な病理学的、及び精神医学の結果を伴う。慢性的体性痛は、末梢組織における外傷(例えば、神経絞扼、外科手術、癌、又は関節炎)に対する炎症反応によって生じ、これが侵害受容器の過剰増感、及び通常は非侵害性刺激痛覚過敏)に対する強度の激しい疼痛反応を引き起こす。慢性疼痛は、持続性かつ再発性であり、その強度は、軽度から生活の質を有意に減少させ得る重篤な何もできなくなるほどの疼痛(disabling pain)まで変化するであろう。

0015

慢性疼痛は、現在、NSAID(イブプロフェンナプロキセン)、Cox-2阻害剤(セレコキシブバルデコキシブ(Valdecoxib)、ロフェコキシブ)、及びオピエートコデインモルヒネテバインパパベリンノスカピン)などの従来の鎮痛薬で治療される。しかし、かなりの数の患者に対して、これらの薬物は、十分な疼痛寛解をもたらさない。

0016

疼痛(炎症性疼痛)の別のサブタイプは、急性、並びに慢性疼痛として生じ得る。生じる組織、及びニューロンの傷害は、このような炎症性イベント継承して、持続性の慢性神経障害性疼痛効果を発症する必要はないが、発症するかもしれない。

0017

炎症性疼痛は、組織傷害、疾患、又は炎症、及びその他の侵害刺激(例えば、熱的、機械的、又は化学的刺激)に続いて放出される炎症伝達物質(例えばTNFα、プロスタグランジンサブスタンスPブラジキニンプリンヒスタミン、及びセロトニンなどのサイトカイン)のような侵害刺激によって媒介される。加えて、サイトカイン、及び成長因子は、ニューロン表現型、及び機能に影響を及ぼし得る(Bessonの文献 1999)。これらのメディエーターは、組織の周辺にわたって分布された侵害受容器(感覚受容器)によって検出される。前記侵害受容器は、侵害刺激(例えば機械的、熱的、又は化学的)に対して感受性であり、これは、延長された場合、組織に損傷を与えるであろう(Koltzenburgの文献 2000)。いわゆるC-侵害受容器の特別なクラスは、いずれのレベルの機械的、又は熱的刺激にも反応しないが、炎症のみの存在下で活性化される「サイレントな」侵害受容器のクラスである。

0018

特に炎症性疼痛の治療のための現在のアプローチは、サイトカイン阻害(例えばIL1β)、及び炎症誘発性TNFαの抑制に狙いを定める。現在承認されている抗サイトカイン/抗TNFα治療は、血流におけるTNFα循環を減少させるインフリキシマブ、及びエタネルセプトなどのキメラ抗体に基づく。TNFαは、COX-2、MMP、iNOS、cPLa2、及びその他などの重要な酵素の合成を誘導する最も重要な炎症伝達物質の1つである。しかし、これらの「生物物質」の主な欠点は、付随する有効性喪失の可能性があるこれらの免疫原性、及び多かれ少なかれ循環TNFαのデジタル全か無かの減少を引き起こすこれらの動態にある。後者は、重篤な免疫性抑制性の副作用を生じ得る。

0019

慢性疼痛、神経障害性(又は神経原性)疼痛の異なる形態は、末梢、又は中枢神経機能障害の結果として生じ、病因、並びに位置が異なる種々の状態を含む。一般に、神経障害性疼痛の原因は、多様であるが、末梢神経、又は中枢経路の成分に対する共通の損傷の症候を共有する。原因因子は、代謝性ウイルス性、又は機械的な神経病変であるかもしれない。神経障害性疼痛は、末梢神経系、CNS、又は両方における異常な体性感覚過程によって持続されると考えられる。神経障害性疼痛は、侵害受容器の刺激に、直接連結されていないが、その代わりに、例えば脊髄灰白質後角)におけるシナプス後ニューロンに対するグルタミン酸受容体の過剰増感によって生じると考えられる。

0020

神経障害性疼痛は、糖尿病における神経変性、及び帯状疱疹後神経痛帯状ヘルペス)などの状態と関連する。神経障害性疼痛状態は、糖尿病、AIDS、多発性硬化症切断術後のスタンプ、及び幻肢痛、癌関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、外傷性神経損傷虚血性神経症、神経圧縮、脳卒中、脊椎損傷を含む多数の疾患、及び状態の結果である。

0021

神経障害性疼痛の管理は、部分的には、神経障害性疼痛の発症、及び維持に関与するメカニズムの理解が不十分なため、主要な臨床課題のままである。多くの既存の鎮痛剤は、神経障害性疼痛を治療する際には効果がなく、大部分の現在の麻薬性、及び非麻酔性薬物は、疼痛を制御しない。現在の臨床治療には、神経障害性疼痛の管理のための多数の薬物種、例えば抗痙攣薬三環系抗うつ薬、及び全身性局部麻酔薬の使用を含む。しかし、このような治療の通常の結果は、部分的、又は不満足な疼痛寛解であり、場合によっては、これらの薬物の有害作用が、これらの臨床有用性を上回る。古典的な鎮痛剤は、神経障害性疼痛の治療には十分に有効ではなく、又は効果がないと広く考えられている。神経障害性疼痛の治療における非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、又はオピエートの使用に関する臨床研究は、ほとんど行われていないが、行われたものでは、NSAIDが十分に有効ではなく、又は無効であり、オピエートは、高用量においてのみ作用することを結果が示していると思われる。末梢神経障害性疼痛(PNP)に関する制御された臨床データ解析する総説(Pain, November, 1997 73(2), 123-39)は、NSAIDがおそらくPNPのための鎮痛薬として効果がなかったこと、及び任意の薬物の鎮痛有効性を支持する長期のデータがなかったことを報告した。

0022

利用できる鎮痛薬は、たいてい十分な疼痛寛解を生じない。三環系抗うつ薬、及びいくつかの抗てんかん剤、例えばガバペンチンラモトリジン、及びカルバマゼピンは、一部の患者において効果があるが、これらの状態の治療のための効果のある薬物に対して未だ対処されていない多大な需要が残っている。

0023

結論として、特に慢性炎症性、及び神経障害性疼痛の、疼痛治療の安全かつ有効な方法に対する未だ対処されていない需要がある。

0024

(発明の要旨)
本発明は、サイクリン依存的キナーゼの阻害剤に、並びに任意のタイプの疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症心臓血管疾患、及び神経変性疾患を治療し、及び/又は予防するための方法、及び組成物に向けられ、その必要のある対象に対してサイクリン依存的キナーゼ(cdk、CDK)の少なくとも1つの阻害剤の有効量を投与することを含む。

0025

本発明の阻害剤は、一般式(I)、及び/又はその互変異性型、N-オキシド誘導体プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体、及び異性体の混合物;並びにこのような化合物医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物(例えば、水和物)内に入る:

0026

式中
R101は、以下からなる群から選択され:
水素、直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、及び直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル
R102は、以下からなる群から選択され:
水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、N(C1-C4アルキル)2、及び-NO2;
R104は、以下からなる群から選択され:
水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、及び-NO2;
R103は、置換若しくは非置換のフェニル、又はピリジンから選択され、式中それぞれ置換基は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、置換又は非置換のC2-4アルケニルオキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の-O-ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のC1-4アルキルスルホニル、置換又は非置換のモノ-、及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、-CO-O-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、アセチル、又は置換若しくはは非置換のアミノから選択され;
R105は、置換若しくは非置換のフェニル又はピリジンから選択され、式中それぞれ置換基は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、アセチル、又は置換若しくは非置換のアミノから選択され;
R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のC3-4アルケニル、置換又は非置換のC3-8-シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、又は-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ、若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択されるか;又は、
R106は、Mが-NR140-であるときに、-M、及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ;
Lは、-CR150R151-SO2-M-であり、
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり;
R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択されるか;
又は或いは、- L-R6は、共になったときに、



から選択される。

実施例

0027

(本発明の詳細な説明)
(定義)
本明細書に使用される「互変異性体」という用語は、本発明の化合物を示すために使用される構造の全ての可能な互変異性形態、並びにこれらの立体異性四級アミン、N-オキシド、塩、多形、溶媒和物、及びプロドラッグ形態を含む。特定の実施態様において、本発明の化合物、医薬として許容し得る塩を含むその塩形態、又は水和物を含むその溶媒和物形態は、単離されている。特定の実施態様において、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、例えば少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、例えば少なくとも97%、少なくとも98%、又は更に少なくとも99%などの純度を有するように精製される。本明細書に使用される、純度は、絶対純度、又は相対純度のいずれにも言及することができる。絶対純度は、このような化合物を含む組成物の総量に対する、関心対象の化合物の量をいう。相対純度は、このような組成物に含まれる1つ以上のその他の物質、例えば1つ以上の、副産物分解生成物(例えば、代謝産物酸化、又は加水分解の産物、その他)、及び/又は分解して本発明の化合物を形成する化合物(例えば、前駆体、又はプロドラッグ)などの不純物の量と比較した、組成物中の関心対象の化合物の量をいう。このようなその他の物質(類)は、例えばこのような関心対象の化合物のための合成化学スキーム生成物中に存在してもよい。従って、絶対純度は、このような化合物を含む組成物の全てのその他成分と比較した、関心対象の化合物の量をいうが、一方、相対純度は、主に、密接に関連した物質に関して純度を記述するために使用され、従って、賦形剤、安定剤、又は同時投与のためのその他の医薬などの無関係な化合物の添加による影響を受けない。純度は、その他のものと比較した、1つの化合物の重量、体積、又はモル比に基づいて評価することができる。純度は、元素存在量紫外可視分光測定法、HPLCGC-MS、NMR質量分析、及び薄層クロマトグラフィーを含む種々の解析技術によって、好ましくはHPLC、GC-MS、又はNMRによって、測定することができる。

0028

特定の実施態様において、本発明の化合物、又はその塩は、合成的に生成される。「合成的に生成される」という用語は、このような化合物を得る目的で当業者に周知の合成技術を使用した化合物の生成をいう。

0029

特定の実施態様において、本発明の化合物、医薬として許容し得る塩を含むその塩形態、又は水和物を含むその溶媒和物形態は、非晶質形態である。

0030

特定の実施態様において、本発明の化合物、医薬として許容し得る塩を含むその塩形態、又は水和物を含むその溶媒和物形態は、結晶形態である。

0031

「アルキル」という用語は、直鎖、又は分枝の鎖飽和炭化水素基をいう。これらの基は、分枝でも、又は分枝でなくてもよい。アルキルの例には、メチルエチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、及びs-ペンチルを含むが、限定されない。本明細書に開示したとおり、「C1-4アルキル」、「C1-C4アルキル」という用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチルなどの1〜4炭素原子を有するアルキル基をいうことが意味される。「C1-3アルキル」「C1-5アルキル」「C1-6アルキル」、及び「C1-8アルキル」という用語は、同様の意味を有するが、それぞれ3、5、6、及び8炭素原子までを有する。「C0-4アルキル」に対する言及には、C1-4アルキル、及び水素の両方を含む。

0032

特に明記しない限り、「置換されたアルキル」という用語は、1つ以上の水素原子が、ハロゲンヒドロキシルカルボニル、アルコキシ、エステルエーテルシアノ、ホスホリル、アミノ、イミノアミドスルフヒドリルアルキルチオチオエステルスルホニルニトロ、ヘテロシクロ、アリール、又はヘテロアリールなどの、しかし限定されない1つ以上の置換基によって置換されたアルキル基をいう。

0033

また、適切な場合、その他の部分、又は基を対応する様式で同様に置換することができることは、当業者に理解されるであろう(例えば、下記の「アルケニル」「アルキニル」「アリール」、又は「ヘテロアリール」を記述する節を参照されたい)。適切な場合、置換された部分それ自体を同様に置換することができることは、当業者に更に理解されるであろう。

0034

「アルケニル」、及び「アルキニル」という用語は、本明細書において、それぞれアルケニル、及びアルキニル基をいう。これらの基は、分枝でも、又は分枝でなくてもよい。アルケニル基の少なくとも1つの結合は、二重結合であり、その他のさらなる結合は、単結合、又は二重結合であってもよい。アルキニル基の少なくとも1つの結合は、三重結合であり、その他のさらなる結合は、単結合、二重結合、又は三重結合であってもよい。このようなアルケニル基の例には、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、その他を含む。このようなアルキニル基の例には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、その他を含む。「低級アルケニル」、及び「C2-6アルケニル」という用語は、例えばビニルアリル、ブト-2-エニル、-ブト-3-エニル、又はイソプロペニルなどの2〜6炭素原子を有する直鎖、又は分枝鎖アルケン基をいい;「低級アルケニル」という用語は、好ましくはアリル、-ブト-2-エニル、又は-ブト-3-エニル表す。「C3-4アルケニル」、及び「C2-4アルケニル」という用語は、同様の意味を有するが、それぞれ3〜4、及び2〜4炭素原子をもつアルケニル基を含む。

0035

本明細書において特に明記しない限り、「置換されたアルケニル」、又は「置換されたアルキニル」という用語は、それぞれ、式中1つ以上の水素原子が、限定ではないがハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、エステル、エーテル、シアノ、ホスホリル、アミノ、イミノ、アミド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ニトロ、ヘテロシクロ、アリール、又はヘテロアリールなどの1つ以上の置換基によって置換されているアルケニル基、又はアルキニル基をいう。また適切な場合、置換された部分それ自体を同様に置換することができることが、当業者に理解されるであろう。

0036

本明細書に開示したとおり、「ハロ」という用語は、フルオロ-、クロロ-、ブロモ-、及びヨード-を含むことが意味される。

0037

C3-C8シクロアルキルという用語は、以下のシクロアルキルを意味する:



「アリール」という用語は、任意の安定で、かつ環あたり3〜約12員を含んでいてもよい、任意に置換された単環、又は多環芳香族部分を意味することが意図される。これには、例えばアントラセンフェナントレン、又はナフタレン環系を形成するように1つ以上のベンゼン環に融合されたか、若しくはヘテロアリール環に融合されたベンゼン環、又はベンゼン環系を含む。示された場合はいつでも、アリール部分は、1〜約10個の置換基の間、及び特定の実施態様において、10個よりも多くの置換基で置換されていてもよい。より具体的に本明細書に示されない限り、このような置換基は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボキシアルキルカルボキサミドオキソヒドロキシメルカプト、(任意にアルキル、アリール、又はヘテロアリールによって置換された)アミノ、カルボキシ、テトラゾリルカルボキシアミド、( 任意にアルキル、アリール、又はヘテロアリールによって置換された)カルバモイルアミノスルホニルアシル、アロイル、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ウレイドアリールウレイド、アルキルウレイド、シクロアルキルウレイド、アルキルチオウレイド、アリールオキシアラルコキシ、又は-O(CH2)nCOOH、-(CH2)nCOOH、-C(O)O(CH2)nR、-(CH2)nN(H)C(O)OR、若しくは-N(R')S(O)2Rからなる群から選択してもよく、式中nは、1〜4であり、かつRは、-H、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、複数の置換度が可能である。本明細書に使用される「ヘテロアリール」基の例には、フラニルチオフェニル、ピロリル、イミダゾリルピラゾリルトリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルイソオキサゾリルオキサジアゾリルオキソ-ピリジルチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニルピリミジルキナゾリニルキノリニルイソキノリニルベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルインダゾリル、及びこれらの置換されたバージョンを含む。アリール基の例には、フェニル、p-トリル、4-メトキシフェニル、4-tert-ブトキシフェニル、3-メチルメトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-ニトロフェニル、3-アミノフェニル、3-アセトアミドフェニル、4-アセトアミドフェニル、2-メチルアセトアミドフェニル、2-メチルアミノフェニル、3-メチルアミノフェニル、2-アミノメチルフェニル、2,4-ジメチルアミノフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-メチルヒドロキシフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、3-アミノ-l-ナフチル、2-メチルアミノナフチル、6-アミノナフチル、4,6-ジメトキシナフチル、その他を含む。

0038

式(III)の化合物の詳細な実施態様において(下記を参照されたい)、アリールという用語は、フェニル、ナフチル、3-クロロフェニル、2,6-ジブロモ・フェニル、2,4,6トリブロモフェニル、4,7-ジクロロ・ナフチル、及び好ましくはフェニル、又はナフチルなどの芳香族単環、又は二環式の6〜10員の環系を意味する。

0039

ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクリルという用語は、独立して酸素硫黄、又は窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ好ましくはアジリジニルアゼチジニルピロリジニルテトラヒドロフラニル、テトラヒドロ・チオフェニル、ピペリジニル、ピペラジジニル、ピペラジニルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロ・チオ・ピラニル、又はモルホリニルを含む群から選択される、5〜10員の単環、又は二環式の環系を含むことが意味される。

0040

ヘテロシクロアルキルという用語は、対応するヘテロアリールの全ての二重結合が単結合によって置換された、下記に定義したとおりの全てのヘテロアリールを更に含む。

0041

本明細書に使用される、「ヘテロアリール」という用語は、安定で、かつ任意に置換された、1つ以上の窒素、硫黄、及び/又は酸素ヘテロ原子を含む単環、又は多環芳香族部分をいい、N-オキシド、及び硫黄酸化物、及び二酸化物が許容できるヘテロ原子置換である。ヘテロアリール部分は、環あたり3〜約12員を含んでいてもよい。示された場合はいつでも、ヘテロアリール部分は、1〜約10の間の置換基、及び特定の実施態様において、10よりも多くの置換基で置換されていてもよい。より具体的に本明細書に示されない限り、このような置換基は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、Cl-C6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホノアミノ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアミド、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキル、アリール、又はヘテロアリールによって置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、カルボキサミド、任意にアルキル、アリール、又はヘテロアリールによって置換されたカルバモイル、アミノスルホニル、アシル、アロイル、アロイルアミノ、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ウレイド、アリールウレイド、アルキルウレイド、シクロアルキルウレイド、アルキルチオウレイド、アリールオキシ、アラルコキシ、又は-O(CH2)nCOOH、-(CH2)nCOOH、-C(O)O(CH2)nR、-(CH2)nN(H)C(O)OR、又は-N(R')S(O)2Rからなる群から選択してもよく、式中nは、1〜4であり、かつRは、-H、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、複数の置換度が可能である。本明細書に使用される「ヘテロアリール」基の例には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ-ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、及びこれらの置換されたバージョンを含む。特定の実施態様において、ヘテロアリール部分は、非置換である。

0042

式(III)の化合物の詳細な実施態様において(下記を参照されたい)、ヘテロアリールという用語は、独立して酸素、硫黄、又は窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、部分的、又は完全に不飽和の5〜10員の単環、又は二環式の環系を意味し、好ましくは以下からなる群から選択される:ピロリル、フラニル、チオフェニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピラジル、ピラジジニル、ピラジジル、3-メチルピリジル、ベンゾチエニル、4-エチルベンゾチエニル、3,4-ジエチルフラニル、ピロリル、テトラヒドロキノリル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキシゾイル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、又はクロム-2-オニル。また、この文脈において、ヘテロアリールという用語は、環系の4つまでの二重結合の1つが単結合によって置換されており、かつ環系が少なくとも1つの二重結合を含む、部分的に不飽和の5〜10員の単環、又は二環式の環系を含むことが十分に理解される。

0043

任意の変数が一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)(下記を参照されたい)において、又は任意の置換基において、二回以上生じる場合、それぞれの存在についてのその定義は、あらゆるその他の存在におけるその定義から独立する。例えば、化合物が2つ以上のR5、及び/又はR6置換基を含むときに、これらは同じか、又は異なることができる。

0044

(本発明の化合物)
本発明の状況において、本発明の化合物の全ての立体異性形態、並びにこれらの第四級アミン、N-オキシド、塩、多形、溶媒和物、プロドラッグ、及び誘導体形態を含むことが意図される。本明細書に使用される「立体異性体」という用語は、具体的な立体化学、又は異性体形態が具体的に示されない限り、構造の全てのキラルジアステレオマーラセミ体、及び全ての幾何異性体の形態を含む、全ての可能な立体異性の形態を含む。本発明の化合物が1つ以上のキラル中心を含む場合、全ての可能な鏡像異性、及びジアステレオ異性形態、並びにラセミ化合物が含まれる。ラセミ体の分割により、又は光学活性出発材料からの合成によるなど、光学活性形態を調製するための方法は、当該技術分野において周知である。本発明の化合物を調製するために使用される全ての過程、及びその中で作製される中間体は、本発明の一部であるとみなされる。

0045

特定の実施態様において、式(I)の化合物は、保護された誘導体、誘導体形態、立体異性体以外の個々の異性体、及び立体異性体の混合物以外のその異性体の混合物を含まない。特定の実施態様において、式(I)の化合物は、互変異性形態を含まない。

0046

本発明の一つの態様は、式(I)の化合物、並びに/又はこれらの互変異性型、及び/若しくは医薬として許容し得る塩に関し:
式中
R101は、以下からなる群から選択され:
水素、直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、又は直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル;
R102、及びR104は、独立して以下からなる群から選択され:
水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、又は-NO2;
R103、及びR105は、独立して置換若しくは非置換のフェニル、又はピリジンから選択され、式中それぞれ置換基は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル,アセチル、又は置換又は非置換のアミノから選択され;
R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、又は-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ、若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択されるか;又は、
R106は、Mが-NR140-であるときに、-M、及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ;
Lは、-CR150R151-SO2-M-であり、
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり;
R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択される。

0047

本発明の本態様の詳細な実施態様において、R101は、メチル、及び水素から選択される。より詳細な実施態様において、R101は、水素である。

0048

詳細な実施態様において、R102、及びR104は、メチル、アミノ、及び水素から独立して選択される。その他の詳細な実施態様において、R102は、-NH2、又は水素であり、かつR104は、水素である。その他の詳細な実施態様において、R102は、水素である。その他の詳細な実施態様において、R104は、水素である。更にその他の詳細な実施態様において、R102、及びR104は、両方とも水素である。

0049

本発明の詳細な実施態様において、R103は、置換又は非置換のフェニルである。その他の詳細な実施態様において、R103は、置換又は非置換のピリジンである。特定の実施態様において、R103は、置換された直鎖、又は分枝のC1SYMBOL 45 \f "Symbol" \s 10.5C6アルコキシ、特に直鎖、又は分枝のC1SYMBOL 45 \f "Symbol" \s 10.5C4アルコキシ、より詳細にはメトキシで置換される。特定の詳細な実施態様において、R103は、直鎖、又は分枝のC1SYMBOL 45 \f "Symbol" \s 10.5C6アルコキシ、より詳細には直鎖、又は分枝のC1SYMBOL 45 \f "Symbol" \s 10.5C4アルコキシ、特にメトキシで置換されたフェニルである。その他の詳細な実施態様において、R103は、直鎖、又は分枝のC1SYMBOL 45 \f "Symbol" \s 10.5C6アルコキシ、より詳細には直鎖、又は分枝のC1SYMBOL 45 \f "Symbol" \s 10.5C4アルコキシ、特にメトキシで置換されたピリジンである。特定の実施態様において、R103は、オルト位において置換される。特定の詳細な実施態様において、R103は、オルト位において置換されたフェニルである。その他の詳細な実施態様において、R103は、オルト位においてメトキシで置換されたフェニルである。

0050

R103がピリジンである場合、前記ピリジンの窒素原子は、ピリジン基の任意の位置であってもよい。詳細な実施態様において、R103は、オルト-ピリジンである。その他の実施態様において、R103は、メタ-ピリジンである。更にその他の実施態様において、R103は、パラ-ピリジンである。

0051

その他の詳細な実施態様において、R103は、1つ以上の残基R141で置換されている。

0052

詳細な実施態様において、R105は、置換又は非置換のフェニルである。特定の詳細な実施態様において、R105は、置換されたフェニルである。その他の詳細な実施態様において、R105は、非置換のフェニルである。

0053

その他の詳細な実施態様において、R105は、置換又は非置換のフェニルであり、かつLは、-NR101-に対してメタ位において前記フェニル基に連結される。

0054

その他の詳細な実施態様において、R105は、置換又は非置換のピリジンである。特定の詳細な実施態様において、R105は、置換されたピリジンである。その他の詳細な実施態様において、R105は、非置換のピリジンである。R105がピリジンである場合、前記ピリジンの窒素原子は、ピリジン基の任意の位置であってもよい。詳細な実施態様において、R105は、ピリド-2-イルである。その他の実施態様において、R105は、ピリド-3-イルである。更にその他の実施態様において、R105は、ピリド-4-イルである。

0055

R105の随意の置換基は、残基-L-R106に加えて、式(I)に示されており、これは、強制的である。詳細な実施態様において、R105の置換基は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、イソプロピル、エチル、エトキシ、-NMe2、-NHAc、-NMeAc、-CO-Me、-CO-NH2、-CO-NH-Me、及び-CO-NMe2から選択される。詳細な実施態様において、R105のこのような随意の置換基は、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1SYMBOL 45 \f "Symbol" \s 10.5C4アルキルである。更にその他の詳細な実施態様において、R105の置換基は、メチル、エチル、及びイソプロピルである。詳細な実施態様において、R105は、直鎖、又は分枝のC1SYMBOL 45 \f "Symbol" \s 10.5C4アルコキシである。更にその他の詳細な実施態様において、R105は、メトキシ、又はエトキシである。R105上の置換基は、-NR1-に対してオルト、メタ、又はパラ位であってもよい。詳細な実施態様において、R105は、オルト位である。その他の詳細な実施態様において、R105は、メタ位である。更にその他の詳細な実施態様において、R105は、パラ位である。特定の代わりの実施態様において、R105は、非置換である。

0056

特定の本発明の態様において、R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜105から選択される整数であり、かつAは、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリール、及び1つ、若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択される。特定の特定の本発明の態様において、R106は、水素である。その他の特定の本発明の態様において、R106は、直鎖、又は分枝の置換されていないC1-C5アルキルである。特定の特定の本発明の態様において、R106は、メチル、イソプロピル、又は3-メチルブチルである。いくつかの特定の本発明の態様において、R106は、メチルである。

0057

特定の本発明の態様において、R106は、-(CH2)q-Aであり、式中qは、0〜3から選択される整数であり、かつAは、直鎖状の、置換されていないC1-C6アルコキシである。特定の特定の本発明の態様において、qは、2であり、かつAは、メトキシである。

0058

その他の本発明の態様において、R106は、-(CH2)q-Aであり、式中qは、0〜3から選択される整数であり、かつAは、2つのC1-C3アルキル基で置換されたカルボキサミドである。特定の特定の本発明の態様において、qは、2であり、かつAは、2つのメチル基で置換されたカルボキサミドである。その他の本発明の態様において、R106は、-(CH2)q-Aであり、式中qは、0〜3から選択される整数であり、かつAは、置換又は非置換のヘテロシクリルである。特定の特定の本発明の態様において、前記置換又は非置換のヘテロシクリルは、置換若しくは非置換のピロリジン又はピペリジンである。その他の本発明の態様において、R106は、-(CH2)q-Aであり、式中qは、0であり、かつAは、非置換のヘテロアリールである。特定の特定の本発明の態様において、前記非置換のヘテロアリールは、チアゾール、又はオキサゾールである。

0059

その他の特定の本発明の態様において、Mは、-NR140-であり、かつR106は、



から選択される。

0060

特定の本発明の態様において、Mは、-NR140-であり、かつR140は、Mの窒素と共に複素環構造を形成する。本発明の特定の態様において、前記複素環式構造は:



から選択される。

0061

詳細な実施態様において、R140は、水素、及び直鎖状のC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択される。詳細な実施態様において、R140は、水素、メチル、エチル、及びイソプロピルから選択される。特定の詳細な実施態様において、式中R140は、水素である。その他の詳細な実施態様において、R140は、メチルである。

0062

Lは、CR150R151-SO2-M-であり、
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-である。

0063

疑いを回避するために、LのM-基ではなく、Lの-CR150R151-基が、式(I)の化合物のR105、又は式(II)の化合物のフェニル基に連結される。Lは、オルト、メタ、若しくはパラ位において式(I)の化合物のR105、又は式(II)の化合物のフェニル基に連結することができる。詳細な実施態様において、Lは、メタ位においてR105に連結される。

0064

詳細な実施態様において、R150は、水素である。その他の詳細な実施態様において、R151は、水素である。その他の詳細な実施態様において、R150、及びR151は、両方とも水素である。更にその他の実施態様において、R150、及びR151は、独立して水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される。詳細な実施態様において、R150、及びR151は、フッ素である。

0065

Mは、結合、又は-NR140-である。詳細な実施態様において、Mは、-NR140-である。その他の詳細な実施態様において、R150、及びR151は、両方とも水素であり、かつMは、-NR140-である。本発明のその他の詳細な実施態様において、Mは、結合である。

0066

本発明の更なる実施態様において、一般式(II)の化合物、並びに/又はこれらの互変異性型、及び/若しくは医薬として許容し得る塩が提供される、



R101、及びR104は、水素であり;
R102は、水素、又は-NH2である。
R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、及び-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ、若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択されるか;又は、
R106は、Mが-NR140-であるときに、-M及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ;
Lは、-CR150R151-SO2-M-であり,
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり;
R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択され;
oは、0〜5から選択される整数であり;
pは、0〜4から選択される整数であり;
それぞれのR141、及びR142は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、又は-NO2からなる群から選択される。

0067

一般式(II)の特に適切な化合物において、R102は、水素である。

0068

詳細な実施態様において、少なくとも1つのR141は、直鎖、又は分枝のC1-C6アルコキシである。その他の詳細な実施態様において、少なくとも1つのR141は、直鎖状のC1-C6アルコキシである。更にその他の詳細な実施態様において、少なくとも1つのR141は、メトキシである。詳細な実施態様において、少なくとも1つの残基R141の置換は、オルト位である。その他の詳細な実施態様において、少なくとも1つの残基R141は、メトキシであり、かつ前記メトキシ残基の置換は、オルト位である。

0069

その他の詳細な実施態様において、oは、1、又は2であるが、最も適切には1である。

0070

その他の詳細な実施態様において、pは、0、又は1であるが、最も適切には0である。

0071

一般式(II)の化合物の特定の実施態様において、R150、及びR151は、両方ともフッ素である。

0072

その他の実施態様において、R150は水素であり、更にその他の実施態様において、R151は、水素である。詳細な実施態様において、R150、及びR151は、両方とも水素である。

0073

一般式(II)の化合物において、式中Mは、-NR140であり、R140は、水素、メチル、エチル、及びイソプロピル、特に水素、又はメチルから適切に選択される。

0074

一般式(II)の適切な化合物において、R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリール、及び1つ、若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択される。

0075

一般式(II)の特に適切な化合物において、R106は、水素、又は直鎖、又は分枝の非置換のC1-5アルキルである。

0076

一般式(II)の詳細な実施態様において、Lは、メタ位において式(II)の化合物のフェニル基に連結される。

0077

その他の詳細な実施態様において、Lは、-CH2-SO2-NR140-、特に-CH2-SO2-NH-である。

0078

代わりの本発明の態様において、阻害剤は、一般式(III)記載の化合物、並びに、そのN-オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体、及び異性体の混合物、並びにこのような化合物の医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物(例えば、水和物)の中で選択される:



式中
R1は、-XSO2NR5R6、又は-XSO2R8であり;式中
Xは、メチレンであり;
R5、及びR6は、互いに独立して、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル、又はC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキル、C4-7-アリール-C0-4アルキル、C4-7-ヘテロアリール-C0-4アルキルであるか、又は、
式中R5、及びR6は、またこれらが結合されるN原子と共に5〜8員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
式中前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-、及び-NR5R6からなる群から選択される2つまでのラジカルによって更に任意に置換されるか;
、又は-XSO2NR5R6は:



であり、
R8は、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキル、若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル、又はC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキルであり;
式中前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O、及び-NR5R6からなる群から選択される2つまでのラジカルによって更に任意に置換され;
nは、0、1、及び2から選択され;
R2は、独立してハロから選択され;
mは、0、1、2、及び3から選択され;
R3は、独立して:ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH、並びにC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から選択され、式中上記置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、アミノカルボニル、ハロ、及びNR5R6から選択されるラジカルによって更に置換することができ;
R4は、水素、C1-4アルキル、又は-NR'R''であり、式中R'、及びR''は、それぞれ独立して水素、及びC1-4アルキルから選択される。

0079

特定の実施態様において、式(III)の化合物は、保護された誘導体、立体異性体以外の個々の異性体、及び立体異性体の混合物以外のその異性体の混合物を含まない。

0080

一般式(III)の化合物において:
nは、好ましくは0であり;
mは、好ましくは1、2、及び3から選択され、式中R3は、好ましくは独立してハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH、並びにC1-C4アルコキシカルボニル;又はC3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択される1つの置換基;からなる群から選択され;式中前記置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、及びNR5R6の群から選択される1つ以上のラジカルによって更に置換することができる。

0081

より好ましくは、mは、1、2、及び3から選択され、式中R3は、独立してメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシベンジルオキシ、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、メトキシメチル、2-メトキシ-エチル、テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ、テトラヒドロ-フラン-2-イル-メトキシ、-N(CH3)SO2CH3、ピペリジン-1-イル-メチル、2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イル-メチル、3-アミノカルボニル-ピペリジン-1-イル-メチル、ジメチルアミノメチルジエチルアミノメチル、(エチル-イソプロピル-アミノ)-メチル、モルフォリン-4-イルメチル、4-メチル-ピペラジン-1-イル-メチル、[1,2,4]トリアゾール-1-イル-メチル、ピリジン-3-イル-メトキシ、又はピリジン-4-イル-メトキシからなる群から選択される。

0082

R3は、最も好ましくはメトキシ、又はエトキシである。

0083

R4は、好ましくは水素、C1-4アルキル、又は-NH2、より好ましくは水素である。

0084

R6は、好ましくは水素、又はメチルであり、かつR5は、エチル、2-ヒドロキシエチル、イソプロピル、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル、n-プロピル、tert-ブチル、3-メトキシ-プロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、ピペリジニル、及び特に4-ピペリジニル、ピリジニル、及び特にピリジン-3-イル、又はピリジン-4-イル、ピロリジニル、及び特にピロリジン-3-イル、テトラヒドロフラニル、及び特にテトラヒドロ-フラン-3-イル、テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル、4-クロロ-ベンジルチオフェン-2-イル-メチルである。

0085

R5、及びR6は、両方とも水素、メチル、又はエチルであることがより好ましく、又はR5、及びR6は、これらが結合するN原子と共にモルホリン、4-アミノカルボニル-ピペリジン、又はアゼパンを形成する。

0086

R5、及びR6は、最も好ましくは水素である。

0087

R8は、好ましくはC1-4アルキル、又はヒドロキシ-C-2-4アルキルであり;
R8は、より好ましくは、メチル、又は2-ヒドロキシエチルである。

0088

式(III)の化合物の好ましい基は、一般式(IIIa)のものを含む:



式中
R1、及びR3は、一般式(III)について前述したのと同じ意味を有する。

0089

特に本発明の好ましい化合物は、表1に収載したものである。

0090

0091

さらなる実施態様において、本発明は、医療用の、特に炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症、心臓血管疾患、及び神経変性疾患,並びに炎症性疼痛、慢性疼痛、及び/又は神経障害性疼痛を含む疼痛の治療に使用するための、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)に記載の上述した化合物を提供する。

0092

さらなる実施態様において、本発明は、医薬として許容し得る担体と共に、上記で概説したような化合物を含む医薬組成物を提供する。

0093

さらなる実施態様において、本発明は、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症、心臓血管疾患、及び神経変性疾患を治療するための医薬組成物を製造するための、上記で概説されるような化合物の使用を提供する。

0094

さらなる実施態様において、本発明は、炎症性疼痛、慢性疼痛、及び/又は神経障害性疼痛を含む疼痛を治療するための医薬組成物を製造するための、上記で概説したような化合物の使用を提供する。

0095

さらなる実施態様において、本発明は、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症、心臓血管疾患、及び神経変性疾患を治療するための方法であって、その必要のある対象に対して上述したような化合物の少なくとも1つのの有効量の投与を含む、方法を提供する。

0096

さらなる実施態様において、本発明は、疼痛、例えば炎症性疼痛、慢性疼痛、及び/又は神経障害性疼痛を治療するための方法であって、その必要のある対象に対して上述したような化合物の少なくとも1つのの有効量の投与を含む、方法を提供する。

0097

本発明の好ましい実施態様において、式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれかに記載のサイクリン依存的キナーゼ阻害剤は、以下からなる群から選択されるCDKを阻害する:CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CrkRS(Crk7、CDC2関連されたプロテインキナーゼ7)、CDKL1(サイクリン依存的キナーゼ様1);KKIALRE、CDKL2(サイクリン依存的キナーゼ様2)、KKIAMRE、CDKL3(サイクリン依存的キナーゼ様3)、NKIAMRE、CDKL4、サイクリン依存的キナーゼ様1に類似、CDC2L1(細胞分裂周期2様1)、PITSLRE B、CDC2L1(細胞分裂周期2様1)、PITSLRE A、CDC2L5(細胞分裂周期2様5)、PCTK1(PCTAIREプロテインキナーゼ1)、PCTK2(PCTAIREプロテインキナーゼ2)、PCTK3(PCTAIREプロテインキナーゼ3)、又はPFTK1(PFTAIREプロテインキナーゼ1)。

0098

また、阻害剤は、前述の群から選択される一つ以上のサイクリン依存的キナーゼを阻害してもよい。

0099

本発明の特定の好ましい実施態様において、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)記載の化合物は、CDK9を阻害する。

0100

本発明のさらなる実施態様において、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)に記載の化合物は、1つ以上のCDKを、その他の酵素、又はタンパク質に対して実質的阻害作用を有することのなく選択的に阻害する。

0101

好ましい実施態様において、このような阻害性の化合物は、特定のCDKに対して増加した選択性を示す。本明細書に使用される「選択性の増加」は、阻害性化合物が上記の本明細書に詳述したようなCDKの群から選択される特定のCDKに対して少なくとも10〜100×選択的であることを意味する。本発明の好ましい実施実施態様において、阻害性化合物は、特定のCDKに対して20〜90×選択的である。特定の好ましい実施態様において、阻害性化合物は、特定のCDKに対して30〜80×選択的である。

0102

特定の好ましい実施態様において、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)記載の化合物は、その他のCDKに対するよりも、CDK9に対する選択性の増加を示す。

0103

本明細書に使用される「阻害すること」、又は「阻害」という用語は、サイクリン依存的キナーゼの細胞機能、すなわちサイクリン依存的キナーゼのその活性、又は発現を少なくとも部分的にダウンレギュレートし、減少させ、減らし、抑制し、不活性化し、又は阻害する化合物の能力をいう。

0104

更にまた、「サイクリン依存的キナーゼ阻害剤」という用語は、サイクリン依存的キナーゼの量、及び/又は活性をダウンレギュレートし、減少させ、抑制し、又はさもなければ調節することができる任意の化合物、又は化合物の群をいう。前記キナーゼの阻害は、キナーゼポリペプチド直接結合すること、キナーゼを変性させ、若しくはさもなければ不活性化すること、又はキナーゼをコードする遺伝子の発現(例えば、mRNAへの転写、新生ポリペプチドへの翻訳、及び/又は成熟タンパク質への最終的なポリペプチド修飾)を阻害することを含むが、限定されない、当該技術分野において公知の任意の種々のメカニズムによって達成することができる。更にまた、サイクリン依存的キナーゼ阻害剤は、CDK依存的経路においてCDKの下流に作用する分子の発現、修飾、制御、又は活性化を妨げ得る。一般に、キナーゼ阻害剤は、タンパク質、ポリペプチド、核酸、小分子、又はその他の化学物質部分であってもよい。具体的には、キナーゼ阻害剤は、また、サイクリン依存的キナーゼに向けられたモノクローナル抗体、又はポリクローナル抗体を含む。

0105

好ましい実施態様において、サイクリン依存的キナーゼ阻害剤は、本明細書に開示したような一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つによって表される化合物から選択される。

0106

(治療的使用)
一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つの化合物は、サイクリン依存的キナーゼの阻害剤である。従って、これらは、異常に分裂している細胞における細胞周期を停止するか、又は制御を回復する能力を有することが予想される。結果的に、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つ記載の化合物は、癌などの増殖性障害を治療し、及び/又は予防するのに役立つであろうことが示唆される。

0107

CDKは、アポトーシス、増殖、分化、及び転写において役割を果たすことが知られており、従って、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つ記載の化合物は、感染症、免疫学的疾患、神経変性疾患、及び心臓血管疾患などの増殖性疾患以外の疾患治療にも有用であろう。

0108

更にまた、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つ記載の化合物は、予想外抗侵害受容性抗炎症薬効果も示す。

0109

従って、好ましい実施態様において、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つの化合物は、慢性疼痛、神経障害性疼痛、及び/又は炎症性疼痛を含む任意のタイプの疼痛の治療のための方法、及び/又は医薬組成物に使用してもよい。

0110

さらなる好ましい実施態様において、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つの化合物は、炎症性障害の治療のための方法、及び/又は医薬組成物に使用してもよい。

0111

特定の好ましい実施態様において、任意のタイプの疼痛の治療に、又は炎症性障害の治療に使用するための一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つの化合物は、その他のCDKに対するよりも、CDK9に対する選択性の増加を示す。

0112

(疼痛)
神経病変に罹患しているマウスに対する一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載のCDK阻害剤の投与は、特に、炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛のマウスモデルにおいて、痛覚鈍麻効果を及ぼすことがわかった。

0113

サイクリン依存的キナーゼの阻害が痛覚鈍麻効果を媒介することに関与するという発見は、予想外であった。

0114

従って、好ましい実施態様において、本発明は、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼの阻害剤の有効量を投与することを含む、任意のタイプの疼痛の治療方法に関する。具体的には、式Iの化合物を、慢性、神経障害性、及び/又は炎症性の疼痛の治療のために使用してもよい。特定の好ましい実施態様において、任意のタイプの疼痛の治療に使用するための一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つの化合物は、その他のCDKに対するよりも、CDK9に対する選択性の増加を示す。

0115

疼痛の発症におけるCDK9の役割は、以下の作用機序に基づくことができるであろう:サイクリンT1、及びCDK9がTNFαの基本的プロモーター作用を刺激する。TNFαは、炎症性遺伝子ネットワークの発現を制御する炎症誘発性サイトカイン、及び疼痛メディエーターである。細胞のTNF受容体反応の媒介のためには、核因子-κB(NFκB)経路が重要である。TNFαは、サイトカイン遺伝子へのその補充をトリガーし、一方NfκBは、遺伝子転写の刺激のためにp-TEFb複合体と相互作用する(Barboric Mらの文献、2001)。

0116

加えて、CDK9は、TNFα受容体複合体のメンバーであるTRAF2の結合パートナーであることが示されたが(MacLachlanらの文献、1998)、一方、炎症誘発性IL6受容体複合体のサブユニットであるGP130は、CDK9の別の潜在的結合パートナーとして最近同定されたCDK9(Falcoらの文献、2002)。TNFα、及びインターロイキンシグナリング、並びにいくつかの遺伝子のNfκBを媒介した発現における重要なプレーヤーとして(例えば、疼痛メディエーターとしてのサイトカイン)、CDK9は、従って、炎症性疼痛などの任意のタイプの疼痛の治療のための中心的標的と考えることができる(図2を参照されたい)。

0117

神経障害性疼痛の治療のためには、中枢神経系(CNS)における血液脳関門(BBB)を越えて薬理作用が起こらなければならない。CNSにおける主要な免疫細胞としての小グリア細胞は、例えば活性化により、サイトカイン(TNFα、IL1β、IL6)、及びその他の炎症誘発性分子などの種々の有害な因子を放出する(Huwe 2003)。ミクログリアは、TNFα受容体、又はToll様受容体の刺激によって活性化され、シグナルは、Iκキナーゼ(IKK)、及びNfκBを媒介して上記のサイトカインの転写活性化を引き起こす。ミクログリアの寄与は、慢性CNS疾患において役立つこと考察されており、疼痛知覚に寄与して得る(Watkinsらの文献、2003)。

0118

最近、転写因子NfκBは、脊髄においてインターロイキン1β(IL1β)を介してシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の発現を調節することが示された(Leeらの文献、2004)。脊髄プロスタグランジンE2の上昇の主要な一因として、疼痛メディエーターCOX-2は、種々の抗侵害受容性/抗炎症性の薬物のための標的として、すでに知られている。NfκB阻害剤は、これらが、動物モデルにおいてCOX-2レベル、及び機械的異痛症、並びに熱的痛覚過敏を有意に減少させる能力が証明されている。

0119

COX-2とは対照的に、CDK9作用の阻害は、たった一つのものの代わりに、種々の疼痛メディエーターの抑制を引き起こすであろう。従って、CDK9阻害剤の抗有害受容作用は、例えばCOX-2阻害剤と比較して優れているであろう。

0120

NfκBを媒介した遺伝子転写に対するその関連のため、CDK9との阻害性の相互作用は、従って、急性炎症性疼痛の治療のためだけでなく、慢性疼痛の治療のためにも合理的なアプローチであろう。

0121

本明細書に使用される「疼痛」という用語は、一般に任意のタイプの疼痛に関し、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛などの任意のタイプの疼痛を広く包含する。本発明の好ましい実施態様において、「疼痛」には、神経障害性疼痛、及び関連する状態を含む。疼痛は、慢性的、異痛症(通常、無害な刺激による疼痛の知覚)、痛覚過敏(任意の所与の疼痛刺激に対する反応の誇張)、受容野(すなわち、刺激が適用されたときに、「痛みを伴う」領域)の拡大、幻肢痛、又は炎症性疼痛であってもよい。

0122

急性疼痛型には、組織損傷と関連する疼痛、術後疼痛、疼痛外傷、火傷によって生じる疼痛、局部的、又は全身性の感染症によって生じる疼痛、以下を含む疾患と関連する内臓痛膵臓炎腸管膀胱炎月経困難症過敏性腸症候群クローン病尿管疝痛、及び心筋梗塞を含むが、限定されない。

0123

更にまた、「疼痛」という用語には、以下を含むCNS障害と関連する疼痛を含む:多発性硬化症、脊椎損傷、外傷の脳外傷パーキンソン病、及び脳卒中。

0124

好ましい実施態様において、「疼痛」は、頭痛(例えば、片頭痛障害、偶発性、及び慢性緊張型頭痛緊張型様の頭痛、群発性頭痛、及び慢性発作性片頭痛)、腰痛癌疼痛骨関節炎疼痛、及び神経障害性疼痛を含む慢性疼痛型に関するが、これらに限定されない。

0125

本明細書で定義したような炎症性疼痛(組織傷害、及び生じる炎症性過程に応答する疼痛)は、結合組織病リウマチ様関節炎全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、及び関節炎を含む疾患と関連する炎症性疼痛に関するが、これらに限定されない。

0126

神経障害性疼痛(末梢神経に対する、又は中枢神経系それ自体に対する損傷により生じる疼痛)には、代謝性神経障害(例えば、糖尿病性ニューロパシー)、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛脳神経痛、脳卒中後の神経障害性疼痛、多発性硬化症に関連する神経障害性疼痛、HIV/AIDSに関連する神経障害性疼痛、癌に関連する神経障害性疼痛、手根管に関連する神経障害性疼痛、脊椎損傷に関連する神経障害性疼痛、複合性局所性疼痛症候群線維筋痛に関連する神経障害性疼痛、反射交感神経ジストロフィー幻肢症候群又は末梢神経若しくは脊髄外傷、外科手術を含む神経横切、肢切断術、及びスタンプ疼痛、抗癌療法及び抗AIDS療法の副作用によって生じる疼痛、術後神経障害性疼痛、特発性又は外傷後神経障害及び単発神経炎などにおける神経障害に関連する疼痛、並びにリウマチ様関節炎、ワレンベルグ症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、又は結節性多発性動脈炎などの結合組織病によって生じる神経障害性疼痛疼痛を含む状態を含むが、限定されない。神経障害は、神経根障害単神経障害多発性単神経障害多発神経障害、又はプレキソパシー(plexopathy)として分類することができる。

0127

「異痛症」という用語は、通常痛みを伴わない刺激により生じる疼痛を意味する。異痛症の疼痛は、刺激された領域以外に生じ得る。

0128

「痛覚過敏」という用語は、痛みを伴う刺激に対する増大された感受性を意味する。

0129

「痛覚鈍麻」という用語は、痛みを伴う刺激に対する減少した感受性を意味する。

0130

(炎症性疾患)
驚くべきことに、本明細書に開示したような一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載のCDK阻害化合物は、インビトロ、及びインビボでの炎症性アッセイにおいて、抗炎症効果を発揮することが示され得る。

0131

従って、好ましい実施態様において、本発明は、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼの阻害剤の有効量を投与することを含む、炎症性疾患を治療する方法に関する。特定の好ましい実施態様において、炎症性疾患の治療に使用するための一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つの化合物は、その他のCDKに対するよりも、CDK9に対する選択性の増加を示す。

0132

炎症性疾患の発症におけるCDK9の役割は、以下の作用機序に基づくことがあり得る:リウマチ様関節炎(RA);アテローム性動脈硬化症;喘息炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、及びいくつかのその他の自己免疫疾患などの炎症性疾患は、前記疾患における炎症性経路、及び組織閉塞性経路の重要な制御因子である腫瘍壊死因子α(TNFα)によって媒介される。TNFαシグナルは、IκBキナーゼ(IKK)などのいくつかのトランスデューサーを媒介して、これがIκBタンパク質をリン酸化し、そのリン酸化によってNfκBから分離することが知られている。分離したNfκBは、サイトカイン転写のポジティブ制御因子であり、細胞核転位置し、そこでこれがその認識部位に結合する。

0133

活性化されたNfκBは、RA患者の滑膜において見いだされた[Hanらの文献;2003、Autoimmunity、28、197-208]。これは、TNFα、IL-6、IL-8、NOS、及びCOX2などの炎症誘発性遺伝子を調節する。NfκB、及びその上流のシグナリングパートナーであるIKKをターゲットするととは、関節炎の多くの動物モデルにおいて効率的な治療ストラテジーであることがすでに判明している[Firesteinの文献、2003、Nature 423 356-361]。

0134

結合したNfκBは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼを含む共活性体複合体(CBP、p300、p/CAF、SRC-1、及びSRC-1関連タンパク質)と会合して、これがCDK9を補充し、活性化して、RNA Pol IIのCTDのリン酸化を触媒する[Westらの文献;2001、Journal of Virology 75(18)、8524-8537]。生じるRNA Pol II CTDの過剰リン酸化は、TNFαによって調節されるものとしても知られるIL-1β、IL-6、及びIL-8などの炎症誘発性サイトカインの転写活性化を引き起こす。

0135

いくつかの研究は、TNFαが炎症誘発性サイトカイン発現を調節する自己シグナリングカスケードの「マスター制御因子」であることを示した。この炎症誘発性カスケードを妨げるためには、特異的抗体(Ab)を首尾よく使用して、TNFαシグナルを遮断することができる。AbでのRAの抗TNFα治療は、いくつかの臨床研究において、その治療有効性がすでに証明されており、インフリキシマブ、及びエタネルセプトなどのFDA認可薬物が、市場投入されている[Feldmann、及びMainiの文献、NatMed 2003、9(10);356-61]。しかし、Abに基づいた療法の不利な点は、これらの免疫原性の可能性、連続治療の間の付随する有効性の喪失、及び高い治療コストを含む。加えて、Ab動態は、多かれ少なかれ、循環TNFαの全か無かの減少を可能にする。その結果、免疫応答生理的機能も抑制されたるLauferらの文献, Inflammation and Rheumatic Diseases,2003;Thieme(pp. 104-5)]。

0136

p38MAPK、又はIKKなどの標的を狙うキナーゼ阻害剤でのTNFαを媒介したシグナリングカスケードへの治療的介入は、ほとんどの場合それぞれの標的に対する特異性欠如のために、重篤な有害作用を有することが示された。

0137

これに対して、本明細書に示したような一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載のCDK特異的阻害剤は、TNFαシグナリング経路の非常にボトムエンドで介在して、生理機能との相互作用を減少させ得る。加えて、前記化合物は、優れた特異性によって有害作用を回避することにより、自己TNFαを媒介した炎症性ネットワークの妨害をとできるだろう。従って、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つのCDK特異的阻害剤での治療は、炎症性、及び自己免疫性の疾患の治療のための有望なストラテジーを構成する。

0138

従って、本明細書に示したような一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つ記載の化合物は、炎症性疾患の治療、及び/又は予防のために使用できる。

0139

本明細書に使用される「炎症性疾患」という用語は、免疫系、又は組織の細胞性、又は非細胞性メディエーターによってトリガーされ、体組織の炎症を生じさせ、その後に急性、又は慢性の炎症性状態を生じる疾患に関する。

0140

このような炎症性疾患のための例は、I〜IV型過敏性反応、例えば、喘息を含む過敏性疾患アトピー性疾患アレルギー性鼻炎又は結膜炎まぶたの血管性浮腫遺伝性血管浮腫、抗受容体過敏性反応、及び自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群天疱瘡重症筋無力症グレーブス病、及びレイノー病B型インスリン抵抗性糖尿病、リウマチ様関節炎、乾癬、クローン病、強皮症、混合結合織疾患多発性筋炎サルコイドーシスヴェーゲナー肉芽腫症、糸球体腎炎、急性又は慢性宿主対移植片反応であるが、限定されない。

0141

更にまた、「炎症性疾患」という用語には、腹腔炎症、皮膚炎胃腸の炎症(炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎)を含む)、線維症眼球及び眼窩の炎症、乾燥眼疾、及びシェーグレン症候群により生じる重篤な乾燥眼疾、乳腺炎耳炎、口炎症、筋骨格系炎症(痛風、骨関節炎を含む)、中枢神経系の炎症性疾患(多発性硬化症、細菌性髄膜炎髄膜炎を含む)、尿生殖路炎症(前立腺炎、糸球体腎炎を含む)、心血管炎症(アテローム性動脈硬化症、心不全を含む)、気道炎症慢性気管支炎慢性閉塞性肺疾患を含む)、甲状腺炎真性糖尿病骨髄炎筋炎多臓器不全敗血症を含む)、多発性筋炎、並びに乾癬性関節炎を含むが、限定されない。

0142

(免疫学的疾患)
また、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つ記載の化合物は、免疫学的疾患、例えば自己免疫疾患などの治療、及び/又は予防に有用であることが想定される。

0143

従って、本発明は、免疫学的疾患の治療、及び/又は予防のための方法であって、その必要のある対象に対して一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載の少なくとも1つのCDK阻害剤の有効量の投与を含む、方法を提供する。

0144

本明細書に使用される「免疫学的疾患」という用語は、アレルギー、喘息、移植片対宿主病免疫欠損、及び自己免疫疾患を含むが、限定されない疾患に関する。

0145

具体的には、免疫学的疾患には、糖尿病、リウマチ病、AIDS、慢性肉芽腫症疾患、移植臓器及び組織の拒絶鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、クローン病、副鼻腔炎エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、重症筋無力症、脱毛症、再発性感染、アトピー性皮膚炎湿疹、及び重篤なアナフィラキシー反応を含むが、これらに限定されない。更にまた、「免疫学的疾患」には、また接触アレルギー食事アレルギー、又は薬物アレルギーなどのアレルギーを含む。

0146

(増殖性疾患)
一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つの化合物は、細胞周期の制御に関与する重要な分子を表すサイクリン依存的キナーゼの阻害剤である。細胞周期の脱制御は、新生細胞の基本的特徴の1つである。従って、前記化合物は、異異常に分裂している細胞における細胞周期を停止するか、又は制御を回復するのに役立つことが予想される。従って、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つ記載の化合物は、癌などの増殖性疾患の治療、及び/又は予防に有用であることが予想される。

0147

従って、本発明は、増殖性疾患の治療、及び/又は予防のための方法であって、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼの少なくとも1つの阻害剤の有効量を投与することを含む、方法を提供する。

0148

本明細書に使用される「増殖性疾患」という用語は、良性新生物異形成過形成、並びに転移性増殖を示す新生物、又は任意のその他の形質転換を含むが、限定されない、癌障害に関連する。

0149

「癌」という用語には、良性、及び悪性新形成様の癌腫肉腫癌肉腫造血組織の癌、脳を含む神経組織腫瘍、及び皮膚細胞の癌を含むが、限定されない。

0150

治療され得る癌の例には、以下を含むが、限定されない:癌腫、例えば以下の癌腫:膀胱乳房結腸(例えば、結腸腺癌、及び結腸腺腫などの大腸癌)、腎臓表皮肝臓、肺、例えば腺癌、小細胞肺癌、及び非小細胞肺癌腫、食道胆嚢卵巣膵臓、例えば、外分泌膵癌頚部甲状腺前立腺、又は皮膚、例えば扁平上皮癌リンパ様系統造血器腫瘍、例えば白血病急性リンパ球性白血病B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫有毛細胞リンパ腫、又はバーケットリンパ腫;骨髄性系統の造血器腫瘍、例えば急性、及び慢性骨髄性白血病脊髄形成異常性症候群、又は前骨髄球性白血病;甲状腺濾胞性癌;間充織起源の腫瘍、例えば線維肉腫、又はハブドミオサルコーマ(habdomyosarcoma);中枢神経系、又は末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫神経芽細胞腫神経膠腫、又はシュワン腫;黒色腫精上皮腫奇形癌腫骨肉腫色素性乾皮症(xenoderoma pigmentoum);角膜種(keratoctanthoma);甲状腺の濾胞性癌;カポジ肉腫、星細胞腫、基底細胞癌小腸癌、小腸腫瘍、胃腸腫瘍、グリア芽細胞腫脂肪肉腫胚細胞腫瘍、頭部、及び頚部腫瘍(鼻部、及びのど領域の腫瘍)、口、咽喉喉頭、及び食道の癌、悪性又は良性骨腫瘍のような骨及びその支持組織及び結合組織の癌、例えば悪性骨原性肉腫、良性骨腫軟骨腫瘍;悪性軟骨肉腫、又は良性軟骨腫のような、骨肉腫;膀胱、及び泌尿生殖系内外器官、及び構造の腫瘍、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウイルムス腫瘍、又は例えば甲状腺、副甲状腺下垂体副腎唾液腺のような内分泌及び外分泌腺の癌。

0151

(感染症)
更にまた、本発明は、感染症を治療し、及び/又は予防するための方法であって、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つ記載のサイクリン依存的キナーゼの少なくとも1つの阻害剤の有効量を投与することを含む、方法に関する。

0152

特定の宿主細胞CDK、すなわちCDK2、CDK7、CDK8、及びCDK9は、ウイルスの複製に関与することが知られている(J. Virol. 2001;75:7266-7279)。具体的には、HIV-1転写伸長、及びヒストンメチル化の制御におけるCDK9キナーゼ活性の役割が記述されている(J. Virol 2004、78(24):13522-13533。
好ましい実施態様において、従って、本発明は、感染症を治療し、及び/又は予防する方法であって、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼの少なくとも1つの阻害剤の有効量を投与することを含み、前記化合物が、その他のCDKに対するよりもCDK9に対して選択性の増加を示す方法に関する。

0153

本明細書に使用される「感染症」という用語は、ウイルス、細菌、真菌、及び/又は寄生虫などの病原体によって引き起こされる感染を含む。

0154

ウイルスで誘導される感染症には、レトロウイルスヒト内在性レトロウイルスヘパドナウイルスヘルペスウイルスフラビウイルスアデノウイルストガウイルス、及びポックスウイルスでの感染によって引き起こされる疾患を含む。具体的には、感染症は、HIV-1、HIV-2、HTLV-I、及びHTLV-II、HBVなどのヘパドナウイルス、単純ヘルペスウイルスI(HSVI)、単純ヘルペスウイルス11(HSV II)、エプスタインバーウイルスEBV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ヒト−サイトメガロウイルスHCMV)、若しくはヒトヘルペスウイルス8(HHV-8)などのヘルペスウイルス、HCV西ナイルウイルス、若しくは黄熱病ウイルスなどのフラビウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ポックスウイルス、シンドビスウィルス、又はアデノウイルスなどのウイルスを含むが、限定されないウイルスによって引き起こされる。

0155

感染症の例には、以下を含むが、限定されない:AIDS、ボレリア症ボツリスム下痢BSE(ウシ海綿状脳症)、チクングンヤ熱、コレラ、CJD(クロイツフェルト−ヤーコプ病)、結膜炎、CMV感染症、デング/デング熱脳炎東部ウマ脳炎西ウマ脳炎、エプスタインバーウイルス感染、大腸菌(Escherichia coli)感染、経口伝染病口蹄疫、真菌皮膚炎、胃腸炎ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)感染、肝炎(HCV、HBV)、帯状疱疹(帯状ヘルペス)、HIV感染インフルエンザマラリア麻疹、髄膜炎、髄膜脳炎伝染性軟属腫媒介疾患、パルボウイルス感染、疫病、PCP(ニューモシステイス・カリニ(Pneumocystis carinii)肺炎)、ポリオ、一次胃腸炎、Q熱狂犬病呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染、リウマチ熱、鼻炎、リフトバレー熱ロタウイルス感染サルモネラ症サルモネラ腸炎疥癬細菌性赤痢天然痘、連鎖菌感染症破傷風毒素性ショック症候群t、結核潰瘍消化性潰瘍疾患)、出血熱痘瘡いぼ、西ナイルウイルス感染(西ナイル脳炎)、百日咳黄熱病

0156

(心臓血管疾患)
更にまた、本発明は、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼの少なくとも1つの阻害剤の有効量を投与することを含む、心臓血管疾患の治療、及び/又は予防に関連する。

0157

心臓血管疾患の分野は、CDK阻害剤のための可能性のある臨床応用を構成することが報告されている(Pharmacol Ther 1999, 82(2-3): 279-284)。更にまた、サイクリンT/CDK9複合体の阻害、及びより具体的にはCDK9の阻害は、心不全などの心臓血管疾患の治療において有益な役割を果たし得ることが知られている(WO2005/027902)。

0158

従って、好ましい実施態様において、本発明は、心臓血管疾患を治療し、及び/又は予防する方法であって、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼの少なくとも1つの阻害剤の有効量を投与することを含み、前記化合物が、その他のCDKに対するよりもCDK9に対する選択性の増加を示す、方法に関する。

0159

「心臓血管疾患」という用語には、鬱血性心不全、心筋梗塞、安定狭心症不安定狭心症、及び無症候性虚血などの心臓虚血性疾患、全ての種の心房、及び心室不整脈高血圧血管病末梢血管疾患冠状動脈性心疾患、並びにアテローム性動脈硬化症のような、心臓、及び脈管系の障害を含むが、限定されない。更にまた、本明細書に使用される本用語には、以下を含むが、限定されない:成人先天性心疾患動脈瘤狭心症脈管神経症性浮腫大動脈弁狭窄大動脈瘤大動脈弁閉鎖不全催不整脈性右心室異形成、動静脈奇形心房細動ベーチェット症候群徐脈心肥大うっ血性肥大性、及び拘束性心筋症などの心筋症、頚動脈狭窄、脳溢血チャーグ-ストラウス症候群コレステロール塞栓症細菌性心内膜炎、繊維筋性異形成症、鬱血性心不全、弁機能不全又は弁狭窄などの心臓弁疾患、心臓麻痺硬膜外又は硬膜下血腫フォンヒッペルリンダウ病充血高血圧症肺性高血圧、肥大性成長左室肥大右室肥大左心室発育不全症候群低血圧間欠性跛行虚血性心疾患クリベル-トルノネー-ウェーバー症候群、外側症候群、僧帽弁脱出、遺伝性QT延長症候群僧帽弁脱出、心筋虚血心筋炎心膜の障害、心外膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発性動脈炎、肺動脈閉鎖症、レイノー病、再狭窄、リウマチ性心疾患、スネッドン(Sneddon)症候群、狭窄、上大静脈症候群、エックス症候群、頻脈遺伝性出血性毛細管拡張症末梢血管拡張側頭動脈炎閉塞性血栓性血管炎血栓症血栓塞栓症静脈瘤症道管病血管炎血管攣縮心室細動ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤症、及び下腿潰瘍障害、深部静脈血栓、並びにWPW症候群

0160

更にまた、心臓血管疾患という用語には、先天性欠損、遺伝的な欠損周囲条件の影響(すなわち、食餌性影響、生活様式ストレス、その他)、及びその他の欠損、又は影響により生じる疾患を含む。

0161

(神経変性疾患)
CDK阻害剤は、神経保護効果を及ぼすことが記述されている。具体的には、CDK阻害剤は、アルツハイマー病などの神経変性疾患におけるニューロン死を予防することが報告されている(Biochem Biophys Res Commun 2002(297):1154-1158;TrendsPharmacol Sci 2002 (23):417-425;Pharmacol Ther 1999, 82(2-3)):279-284)。

0162

従って、CDK阻害剤である一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載の化合物は、神経変性疾患の治療的管理において有益効果を提供することが予想される。

0163

従って、本発明は、神経変性疾患を治療し、及び/又は予防する方法であって、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに従ってサイクリン依存的キナーゼの少なくとも1つの阻害剤の有効量を投与することを含む、方法に関する。

0164

本明細書に使用される「神経変性疾患」という用語には、中枢神経系の障害、並びに末梢神経系の障害を含み、脳外傷、脳血管疾患、及びこれらの結果、パーキンソン病、コルチコ基質変性、運動ニューロン疾患ALS、多発性硬化症、外傷性脳外傷、脳卒中、脳卒中後、外傷後脳外傷、及び小血管脳血管疾患を含む痴呆、アルツハイマー病、血管痴呆、レビ小体を伴う痴呆、前頭側頭骨の痴呆、及び染色体17にリンクしたパーキンソン症候群などの痴呆、ピック病進行性麻痺、コルチコ基質変性、ハンチントン病視床変性、クロイツフェルト-ヤコブ痴呆、HIV痴呆、痴呆を伴う統合失調症コルサコフ精神病、及びAIDSに関連した痴呆を含む前頭側頭骨痴呆を含むが、限定されない。

0165

同様に、軽度認知障害年齢関連記憶機能障害、年齢関連認知減退血管性認知障害多動症候群注意力欠損高活動性異常、及び学習障害をもつ子供における記憶障害などの認知関連障害も、神経変性障害であると考えられる。

0166

具体的には、本発明は、上述したタイプの疼痛、及び関連する状態、並びに炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症、心臓血管疾患、及び神経変性疾患を治療するための方法に関して、「治療すること」という用語は、疼痛、及び関連する状態、並びに炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症、心臓血管疾患、及び神経変性疾患の予防、寛解、又は治療を含む。

0167

(医薬組成物)
本発明の好ましい実施態様には、少なくとも1つの医薬として許容し得る(すなわち、非毒性)担体、賦形剤、及び/又は希釈剤と共に、活性成分として一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載の少なくとも1つのサイクリン依存的キナーゼ阻害剤を含む組成物の投与を含む。

0168

好ましくは、組成物は、活性成分として一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載の少なくとも1つのサイクリン依存的キナーゼ阻害剤を含み、前記少なくとも1つのサイクリン依存的キナーゼ阻害剤はその他のCDKに対するよりも、CDK9に対する選択制の増加を有する。

0169

更にまた、本発明は、また、CDKの少なくとも2つの阻害剤、及び/又はその医薬として許容し得る塩を組み合わせた組成物を含む。前記少なくとも2つの阻害剤は、同じサイクリン依存的キナーゼを阻害しても、又は異なるタイプのサイクリン依存的キナーゼも阻害してもよく、例えば、組成物の一方の阻害剤は、CDK9を阻害でき、一方、他方の阻害剤は、例えばCDK2を阻害することができる。

0170

疼痛治療を顧慮して、個々の疼痛薬物適用は、多くのもののうちたった1つの疼痛伝達経路を妨げるため、これは、たいてい部分的に有効な疼痛軽減を提供するだけである。従って、疼痛知覚過程の異なる位置にて作用する疼痛減少薬(鎮痛薬)と組み合わせて、一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載のCDK阻害剤を投与することも意図される。

0171

「鎮痛薬」には、疼痛知覚の減少を生じさせる分子、又は分子の組み合わせを含む。鎮痛薬は、CDKの阻害以外の作用機序を使用する。

0172

非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)などの鎮痛薬の1つの種類は、侵害受容器によって検出される刺激の化学的メッセンジャをダウンレギュレートして、オピオイドなどの別の種の薬物は、CNSにおける侵害受容性情報のプロセシングを変化させる。その他の鎮痛剤は、局所麻酔薬、抗痙攣薬、及び三環系抗うつ薬などの抗うつ薬である。CDK阻害剤に加えて薬物の1つ以上のクラスを投与することにより、より有効な疼痛の寛解をもたらすことができる。

0173

本発明の方法、及び組成物に使用するための好ましいNSAIDは、アスピリンアセトアミノフェン、イブプロフェン、及びインドメタシンである。更にまた、特異的COX-2阻害剤(例えば、セレコキシブ、COX189、及びロフェコキシブ)などのシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤を、本発明の方法、又は組成物における鎮痛薬として使用してもよい。

0174

好ましい三環系抗うつ薬は、クロミプラミンアモキサピンノルトリプチリンアミトリプチリンイミプラミンデシプラミンドキセピントリミプラミンプロトリプチリン、及びイミプラミンパモエートからなる群から選択される。

0175

そのうえ、鎮痛薬としての、抗痙攣薬(例えば、ガバペンチン)、GABABアゴニスト(例えば、L-バクロフェン)、オピオイド、バニロイド受容体アンタゴニスト、及びカンナビノイド(CB)受容体アゴニスト、例えばCB1受容体アゴニストの使用は、また本発明の方法、及び組成物に好ましい。

0176

本発明のサイクリン依存的キナーゼ阻害剤組成物を製造する際に、レミントン:医薬品の科学、及び実務(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、19版、 (Mack Publishing, 1995))などの周知の医薬品供与源の標準推奨に従うことができる。

0177

本発明の医薬組成物は、公知の方法における適切な投薬量レベルにて、従来の固体、若しくは液体の担体、又は希釈剤、及び従来の薬学的に作製されたアジュバント中に製造することができる。好ましい製剤は、経口適用のために適応される。これらの投与形態には、例えば、丸剤錠剤フィルム錠剤コーティング錠カプセル粉末、及び沈着を含む。

0178

更に、本発明は、また、真皮、皮内、胃内、皮内、血管内、静脈内、筋肉内、腹膜内、鼻腔内、腟内内、経皮的、直腸、皮下、下、局所的、又は経皮の適用を含む非経口的適用のための医薬品製剤を含み、前記製剤は、典型的な媒体、及び/又は希釈剤に加えて、活性成分として本発明に記載の少なくとも1つの阻害剤、及び/又はその薬学的許容し得る塩を含む。

0179

活性成分として本発明に記載の少なくとも1つの阻害剤、及び/又はその薬学的許容し得る塩を含む本発明に記載の医薬組成物は、意図される、すなわち錠剤、カプセル(満たされた固体、満たされた半固体、又は満たされた液体のいずれか)、構成」のための粉末、ゲルエリキシル、分散可能な顆粒シロップ、懸濁液、その他の形態の経口投与のための投与形態に関して選択される適切な担体材料と共に、かつ従来の薬務に合わせて、典型的には投与されるであろう。例えば、錠剤、又はカプセルの形態での経口投与のためには、活性薬剤成分は、好ましくは乳糖デンプンスクロースセルロースステアリン酸マグネシウムリン酸二カルシウム硫酸カルシウムタルクマンニトールエチルアルコール(液体の満たされるカプセル)その他のような不活性担体と共に、任意の経口の無毒の医薬として許容し得る担体と組み合わせてもよい。

0180

更に、適切な結合剤潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤も、錠剤、又はカプセルに組み込んでもよい。粉末、及び錠剤は、活性成分として、約5〜約95重量%の、本明細書に詳述したような一般式(I)〜(III)(式(IIIa)を含む)のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼ阻害剤、若しくはその類似体、又はそれぞれの医薬として活性な塩を含んでいてもよい。

0181

適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味料、天然、及び合成ガム、例えばアラビアガムアルギン酸ナトリウムカルボキシメチルセルロースポリエチレングリコール、及びワックスを包含する。適切な潤滑剤のうち、ホウ酸安息香酸ナトリウム酢酸ナトリウム塩化ナトリウム、その他に言及してもよい。

0182

適切な崩壊剤には、デンプン、メチルセルロースガーゴム、その他を含む。

0183

適切な場合、甘味料、及び着香料、並びに防腐剤も、含まれていてもよい。崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤、その他は、下記に更に詳細に論議してある。

0184

更に、本発明の医薬組成物は、治療効果(類)、例えば抗ヒスタミン活性、その他を最適化するために、任意の1つ以上の成分、又は活性成分の速度制御放出を提供するように持効性形態で処方してもよい。持効性のための適切な剤形には、異なる壊変率、若しくは徐放の、活性成分を浸透させた重合体マトリックスの層を有し、かつ錠剤形態成形された錠剤、又はこのような浸透性若しくはカプセル化された多孔性重合体マトリックスを含むカプセルを含む。

0185

液状製剤には、溶液、懸濁液、及びエマルションを含む。一例として、非経口注射のための水、又は水/プロピレングリコール溶液、又は経口液剤、懸濁液、及び乳剤のための甘味料、及び乳白剤の添加に言及してもよい。また、液体状態製剤には、鼻腔内投与のための溶液を含んでいてもよい。

0186

吸入法のために適したエアロゾル製剤には、溶液、及び粉末形態の固体を含んでいてもよく、これは、不活性な、圧縮ガス、例えば窒素などの医薬として許容し得る担体と組み合わせて存在していてもよい。

0187

坐薬を製造するためには、カカオ脂のような脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点を最初に溶解して、次いで、活性成分を、例えば攪拌によって、その中に均一に散在させる。次いで、融解した均一な混合物を都合のよい大きさの鋳型に注いで、冷却させ、これにより凝固させる。

0188

また、使用直前に経口、又は非経口投与のいずれかのための液体状態製剤に変換することが意図される、固体形態製剤も含まれる。このような液体状態には、溶液、懸濁液、及び乳剤を含む。

0189

また、本発明に記載の化合物は、経皮的に送達してもよい。経皮組成物は、クリームローションエアロゾル、及び/又は乳剤の形態を有してもよいし、この目的のために当技術分野において公知のとおりのマトリックス、又は貯蔵型経皮パッチに含まれてもよい。

0190

本明細書に詳述したようなカプセルという用語は、活性成分(類)を含む組成物を保持し、又は含むために、例えばメチルセルロース、ポリビニルアルコール、又は変性されたゼラチン、若しくはデンプンでできた特異的な容器、又は封入物をいう。硬質シェルをもつカプセルは、典型的には骨、又はブタ皮膚からの、混合されたか、又は比較的高いゲル強度のゼラチンでできている。カプセルそれ自体には、少量の色素、オペーキング薬剤可塑剤(plasticisers)、及び/又は防腐剤を含んでいてもよい。錠剤下では、適切な希釈剤と共に活性成分を含む、圧縮、又は鋳造された固体投与形態が理解される。錠剤は、湿式造粒法乾式造粒法によって、若しくは当業者に周知の圧縮法によって得られた混合物、又は顕粒の圧縮によって製造してもよい。

0191

経口ゲルとは、親水性半固体マトリックス中に分散され、又は可溶化される活性成分をいう。

0192

構成のための粉末は、活性成分、及び例えば水に、又はジュースに懸濁することができる適切な希釈剤を含む粉末ブレンドをいう。
適切な希釈剤は、通常組成物、又は剤形の主要部を構成する物質である。適切な希釈剤には、乳糖、スクロース、マンニトール、及びソルビトールなどの糖、コムギトウモロコシ、コメ、及びジャガイモ由来するデンプン、並びに微結晶性セルロースなどのセルロースを含む。組成物における希釈剤の量は、総組成物の約5〜約95重量%、好ましくは約25から〜約75重量%、及びより好ましくは約30〜約60重量%の範囲であることができる。

0193

崩壊剤という用語は、医薬の医薬として活性な成分の壊変、及び放出を補助するために組成物に添加される材料をいう。適切な崩壊剤には、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなどの「冷水可溶」加工デンプンイナゴマメカラヤゴムグアートラガカント、及び寒天などの天然及び合成ガム、メチルセルロース、及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、微結晶性セルロース、及びナトリウムクロスカルメロースなどの架橋された微結晶性セルロース、アルギン酸、及びアルギン酸ナトリウムなどのアルギナートベントナイトなどの粘土、並びに発泡性混合物を含む。組成物における崩壊剤の量は、組成物の約2〜約20重量%、より好ましくは約5〜約10重量%の範囲であってもよい。

0194

結合剤は、粉末粒子を結合し、又は共に「接着し」、顆粒を形成することによってこれらを粘着性にし、従って、製剤における「接着剤」として役立つ物質である。結合剤は、希釈剤、又は増量剤において、すでに利用可能な凝集力を付加する。適切な結合剤には、スクロースなどの糖、コムギ、トウモロコシ、コメ、及びジャガイモに由来するデンプン、アカシア、ゼラチン、及びトラガカントなどの天然のゴム質、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、及びアンモニウムアルギン酸カルシウムなどの海藻の誘導体、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース材料ポリビニルピロリドン、及びケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの無機化合物を含む。組成物における結合剤の量は、組成物の約2〜約20重量%、好ましくは約3から〜約10重量%、より好ましくは約3〜約6重量%の範囲であってもよい。

0195

潤滑剤は、圧縮された後に、錠剤顆粒などが摩擦、又は摩耗を減少することによって型、又は鋳型から放出することができる、剤形他に添加される物質の種類をいう。適切な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸カリウムなどの金属ステアリン酸、ステアリン酸、高融点ワックス類、並びに塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、及びD,L-ロイシンなどのその他の水溶性潤滑剤を含む。潤滑剤は、顆粒の表面に存在しなければならないので、これらは、通常圧縮前の最後の工程にて添加される。組成物における潤滑剤の量は、組成物の約0.2〜約5重量%、好ましくは約0.5から〜約2重量%、及びより好ましくは組成物の約0.3〜約1.5重量%の範囲であってもよい。

0196

流動促進剤(Glidents)は、共に医薬組成物の成分のベーキングを防止して、顆粒の流量特性を流れが平滑かつ一様であるように改善する材料である。適切な流動促進剤には、二酸化ケイ素、及びタルクを含む。

0197

組成物における流動促進剤の量は、最終組成物の約0.1〜約5重量%、好ましくは約0.5から〜約2重量%の範囲であってもよい。

0198

着色剤は、組成物、又は剤形に呈色を提供する賦形剤である。このような賦形剤は、粘土、又は酸化アルミニウムなどの適切な吸着剤上に吸着される食品等級色素を含むことができる。着色剤の量は、組成物の約0.1〜約5重量%、好ましくは約0.1から〜約1重量%で変更してもよい。

0199

本発明は、任意のタイプの疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、心臓血管疾患、又は神経変性疾患の治療のための、その必要のある対象に対する、サイクリン依存的キナーゼ阻害剤を活性成分として含む組成物の投与に関する。

0200

「その必要のある対象」には、近い将来任意のタイプの疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、心臓血管疾患、又は神経変性疾患を経験することが予想されるか、又は前記状態を経験中である動物、好ましくは哺乳類、及び最も好ましくはヒトを含む。例えば、このような動物、若しくはヒトは、現在疼痛を生じさせている状態が進行中であってもよく、また疼痛を生じさせ続ける可能性が高く、又は動物、若しくはヒトは、通常痛みを伴う結果を有する手技、又はイベントに耐えたか、又は耐えるであろう。糖尿病性神経障害性痛覚過敏、及びコラーゲン道管病などの慢性疼痛状態は、最初のタイプの例であり;特に炎症、又は神経損傷の領域におけるセメント充填、及び毒素曝露化学療法薬に対する曝露を含む)は、後のタイプの例である。

0201

所望の治療効果を達成するためには、それぞれのサイクリン依存的キナーゼ阻害剤が、治療上有効量で投与されなければならない。

0202

「治療上有効量」という用語は、示された生物学的、又は医薬の反応を誘発する、活性化合物、又は医薬品の量を示すために使用される。この反応は、研究者、獣医師、医士、又はその他の臨床家によって探求される組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得るし、治療される疾患の症候の軽減を含む。本発明の状況において、治療上有効量は、例えば疼痛、特に炎症性、又は神経障害性疼痛を減少させる量を含む。具体的には、治療上有効量は、治療される対象において痛覚鈍麻効果を及ぼす量を意味する。

0203

このような有効量は、対象の標準感度、例えば疼痛、その身長、体重、年齢、及び健康、疼痛の供与源、CDKの阻害剤を投与する様式、投与される特定の阻害剤、及び他の要素に応じて、対象間で変化するであろう。その結果、特定の環境のセット下で、特定の対象に対する有効量を経験的に決定することが望ましい。

0204

(本発明の化合物の代わりの適用)
本発明の更なる実施態様において、本発明の化合物は、医薬として活性な薬剤として使用される。

0205

本発明の更なる実施態様は:癌などの細胞増殖性疾患;炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛などの疼痛;炎症;心肥大などの心臓血管疾患;並びにHIVを含むウイルスなどの感染感染症から選択される疾患の予防、及び/又は治療のために有用な医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。

0206

その他の本発明の態様は、個体に対して本発明記載の化合物を投与することを含む、癌などの細胞増殖性疾患;炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛などの疼痛;炎症;心肥大などの心臓血管疾患;並びにHIVを含むウイルスなどの感染感染症から選択される疾患の予防、及び/又は治療のための方法に関する。

0207

本発明のこれらの態様の特定の実施態様において、予防、及び/又は治療のための疾患は、このような予防、及び/又は治療を必要とする患者などの、個体において見出すことができる。「個体」は、霊長類を含む哺乳類などの動物などの多細胞生物を意味する。霊長類に加えて、ヒトなどの、種々のその他の哺乳類も、本発明の1つ以上の化合物を利用する方法に従って治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジヤギウマイヌネコモルモットウサギラット、マウス、又はその他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、ネコ種、イヌ種、若しくは齧歯類種を含むが、限定されないその他の哺乳類を使用することができる。これらの態様の1つの特定のこのような実施態様において、個体は、ヒトである。

0208

日和見感染を含む感染症)
本発明の更に別の実施態様において、本発明の化合物は、日和見疾患、及び日和見感染を含む感染症の予防、及び/又は治療のための医薬組成物の製造のために使用することができる。感染症という用語には、ウイルス、細菌、プリオン、真菌、及び/又は寄生虫によって生じる感染を含む。

0209

日和見疾患を含むウイルスで誘導される感染症は、特定の本発明の態様において対処される。この態様の詳細な実施態様において、日和見疾患を含むウイルスで誘導される感染症は、レトロウイルス、ヒト内在性レトロウイルス(HERVs)、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、及び/又はアデノウイルスによって生じる。特定の実施態様において、レトロウイルスは、レンチウイルス、又はオンコレトロウイルスから選択され、レンチウイルスは、HIV-1、HIV-2、ネコ免疫不全ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルス(BIV)、サル免疫不全症ウイルス(SIV)、HIV及びSIV(SHIV)のキメラ、ヤギ関節炎脳炎ウイルスCAEV)、ビスナ/マエディウイルス(VMV)、又はウマ伝染性貧血ウイルスEIAV)、好ましくはHIV-1、及びHIV-2を含む群から選択することができ、オンコレトロウイルスは、HTLV-I、HTLV-II、又はウシ白血病ウイルスBLV)、好ましくはHTLV-I、及びHTLV-IIから好ましくは選択される。詳細な実施態様において、ヘパドナウイルスは、HBV、地リス肝炎ウイルス(GSHV)、又はウッドチャック肝炎ウィルス(WHV)から選択され、特定の実施態様において、ヘパドナウイルスは、HBVである。その他の詳細な実施態様において、ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルスI(HSVI)、単純ヘルペスウイルスII(HSV II)、エプスタインバーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ヒト−サイトメガロウイルス(HCMV)、又はヒトヘルペスウイルス8(HHV-8)を含む群から選択され、特定の実施態様において、ヘルペスウイルスは、HCMVである。その他の詳細な実施態様において、フラビウイルスは、HCV、西ナイル、又は黄熱病から選択される。

0210

それ故、本発明の更なる実施態様において、ヒトを含む哺乳類において日和見疾患を含む感染症を予防し、及び/又は治療するための方法であって、日和見疾患を含む前記感染症を予防し、及び/又は治療するために哺乳類に対して本発明の少なくとも1つの化合物の量を投与することを含む、方法が提供される。この方法の詳細な実施態様において、日和見疾患を含む感染症は、ウイルスで誘導される感染症を含む。日和見疾患を含むウイルスで誘導される感染症は、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、及び/又はアデノウイルスによって生じる。この方法の更に特定の実施態様において、レトロウイルスは、レンチウイルス、又はオンコレトロウイルスから選択され、レンチウイルスは、HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV、又はEIAVを含む群から選択され、レンチウイルスが、HIV-1、若しくはHIV-2であるか、又はオンコレトロウイルスがHTLV-I、HTLV-II、又はBLVからなる群から選択される特定の実施態様を含む。この方法の更に特定の実施態様において、ヘパドナウイルスは、HBV、GSHV、又はWHVから選択され、ヘパドナウイルスがHBVである特定の実施態様を含み、又はヘルペスウイルスは、HSVI、HSV II、EBV、VZV、HCMV、又はHHV8を含む群から選択され、ヘルペスウイルスがHCMVであるか、又はフラビウイルスが、HCV、西ナイル、若しくは黄熱病から選択される特定の実施態様を含む。

0211

(細胞増殖性疾患)
本明細書に使用される「細胞増殖性疾患」には、細胞の成長、分化、又は増殖プロセスに影響を及ぼす疾患、又は障害を含む。本明細書に使用される「細胞の成長、分化、又は増殖プロセス」は、細胞の数、サイズ、又は量が増加することによるプロセスであり、これにより、細胞は、その他の細胞のものとは異なる特徴の分化したセットを発生し、又はこれにより、細胞は、特定の位置、若しくは刺激に、又はから更に近づく。細胞の成長、分化、又は増殖プロセスは、細胞のアミノ酸輸送、及び分解、並びにその他の代謝性プロセスを含む。細胞の増殖障害は、異常に調節された細胞の成長、増殖、分化、又は移行によって特徴づけられるであろう。細胞の増殖障害は、腫瘍形成性疾患、又は障害を含む。本明細書に使用される、「腫瘍形成性疾患、又は障害」には、腫瘍の産生、又は産生する傾向を生じ得る、異常に調節された細胞の成長、増殖、分化、接着、若しくは遊走によって特徴づけられる疾患、又は障害を含む。本明細書に使用される「腫瘍」には、組織の良性、又は悪性の塊を含む。細胞の成長、又は増殖障害の例には、腫瘍、癌、自己免疫疾患、ウイルス疾患菌類病、神経変性障害、及び心臓血管疾患を含むが、限定されない。

0212

特定の実施態様において、腫瘍は、血液、骨髄、又はリンパ系以外の体組織の癌である固形腫瘍であってもよい。その他の実施態様において、腫瘍は、白血病、及びリンパ腫などの血液学的腫瘍であってもよい。白血病は、悪性に変化した白血球の増殖によって特徴づけられる悪性疾患のための全体語である。リンパ組織から生じる疾患は、リンパ腫と呼ばれる。

0213

固形腫瘍は、肝臓癌胃癌、大腸癌、乳癌膵臓癌前立腺癌皮膚癌腎癌骨癌甲状腺癌、扁平上皮癌を含む皮膚癌、食道癌腎臓癌膀胱癌、胆癌、子宮頚癌卵巣癌肺癌気管支癌、小、及び非小細胞性肺癌、胃癌、及び頭頚部癌から選択され得る。
血液学的腫瘍は、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性リンパ球性白血病、急性白血病急性前骨髄球性白血病慢性顆粒球性白血病(CGL)、慢性白血病慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病共通型急性リンパ芽球性白血病、好酸球性白血病赤白血病結節外リンパ腫、濾胞性リンパ腫毛様細胞性白血病単球性白血病、前リンパ球性白血病などの白血病であってもよい。

0214

また、血液学的腫瘍は、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫皮膚T細胞リンパ腫ハイグレードリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ローグレードリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫外套細胞リンパ腫、周辺帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、T細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫多発性骨髄腫、必須血小板血症、有毛細胞リンパ腫、延髄外骨髄腫顆粒球肉腫などのリンパ腫であってもよい。

0215

また、血液学的腫瘍は、急性、及び慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群、並びに前骨髄球性白血病を含む骨髄系統の腫瘍であってもよい。

0216

また、腫瘍は、線維肉腫、及び横紋筋肉腫などの間充織起源であってもよい。更にまた、腫瘍は、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及びシュワン腫などの中枢神経系、及び末梢神経系の腫瘍であってもよく;及び、腫瘍は、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentoum)、角膜種(keratoctanthoma)、甲状腺の濾胞性癌、及びカポジ肉腫などのその他の腫瘍であってもよい。

0217

本発明の化合物は、アポトーシスを誘導しても、又は阻害してもよい。アポトーシス反応は、種々のヒト疾患の異常である。本明細書に記述した化合物は、アポトーシスモジュレーターとして、癌(先に言及したタイプを含むが、限定されない)、ウイルス感染(ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウィルス、及びアデノウイルスを含むが、限定されない)、HIV-感染個体におけるAIDS発症の予防、自己免疫疾患(全身紅はん性、エリテマトーデス、自己免疫を媒介した糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、及び自己免疫性真性糖尿病を含むが、限定されない)、神経変性障害(アルツハイマー病、AIDS関連された痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症網膜色素変性症、脊髄筋萎縮、及び小脳変性を含むが、限定されない)、脊髄形成異常性症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳卒中、及び再灌流傷害と関連した虚血障害不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素で誘導される、又はアルコールに関連した肝疾患血液学的疾患(慢性貧血、及び再生不良性貧血を含むが、限定されない)、筋骨格系の変性疾患(骨粗鬆症、及び関節炎を含むが、限定されない)、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、並びに癌疼痛の治療に有用であろう。

0218

上述の通り、本発明の特定の実施態様において、本発明の化合物は、癌を含む細胞増殖性疾患の予防、及び/又は治療のための医薬として活性な薬剤である。従って、これらの化合物は、ヒトなどの哺乳類におけるこのような疾患を含む、細胞増殖性疾患の予防、及び/又は治療のための医薬品製剤の製造のために使用することができる。

0219

また、本発明の化合物は、癌の化学防御にも有用であろう。化学防御は、すでに侵襲を被った腫瘍の成長を遮断すること、又は腫瘍再発を阻害することなどによって、変異原性イベントの開始を遮断することによって、又は前悪性細胞の進行を遮断することによって、浸潤癌の発症を阻害することとして定義される。

0220

また、本明細書に開示される化合物は、腫瘍血管形成、及び転移を阻害することにも有用であろう。

0221

(炎症)
上述の通り、本発明の特定の実施態様において、本発明の化合物は、炎症性疾患の予防、及び/又は治療のための医薬として活性な薬剤である。従って、これらの化合物は、ヒトを含む哺乳類における炎症、及び炎症性疾患の予防、及び/又は治療のための医薬品製剤の製造のために使用することができる。

0222

更に別の詳細な実施態様において、前記炎症は、好ましくはサイトカインTNF-α、IL-1β、GM-CSF、IL-6、及び/又はIL-8によって媒介される。

0223

炎症性疾患は、以下の一覧に示すように侵入する生物体による感染によって、又は刺激、外傷、代謝、アレルギー、自己免疫、若しくは特発性の原因によって生じるであろう感染性、及び非伝染性の炎症性状態から生じることができる。

0224

従って、本発明の化合物は、ウイルス、細菌、プリオン、及び寄生虫などの侵入する生物体によって生じる炎症の予防、及び/又は治療のために、並びに刺激、外傷、代謝、自己免疫、アレルギー、若しくは特発性の理由によって生じる炎症の予防、及び/又は治療のために使用されることができる。

0225

結果的に、本発明の化合物は、炎症に関係し、若しくは関与するウイルス、寄生虫、及び細菌によって開始され、又は生じる炎症性疾患の予防、及び/又は治療のために使用することができる。

0226

以下の細菌は、炎症性疾患を生じさせることが知られている:マイコプラズマ肺(例えば、慢性肺疾患(CLD)、マウス慢性呼吸病を生じさせる)、ウレアプラズマウレアリティカム(ureaplasma urealyticum)(新生児において肺炎を生じさせる)、マイコプラズマ肺炎、及びクラミジア(chlamydia)肺炎(慢性喘息を生じさせる)、C.ニューモニア(C. pneumoniae)(アテローム性動脈硬化症、膿胸を伴うで咽頭炎から肺炎、ヒト冠状動脈心疾患を生じさせる)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)(ヒト冠状動脈性心疾患、胃潰瘍)。

0227

以下のウイルスは、炎症性疾患を生じさせることが知られている:ヘルペスウイルス、特にサイトメガロウイルス(ヒト冠状動脈性心疾患を生じさせる)。

0228

本発明の化合物は、任意の前述の細菌、又はウイルスによって生じ、及び/若しくは誘導され、及び/若しくは開始され、及び/若しくは増強される、炎症性疾患の予防、並びに/又は治療のために使用することができる。

0229

更にまた、本発明の化合物は、中枢神経系(CNS)炎症性疾患、炎症性リウマチ病、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性疾患ブドウ膜炎、喉頭の炎症性疾患から選択される、ヒトなどの哺乳類におけるこのような疾患を含む疾患の予防、及び/又は治療のために使用することができる。

0230

中枢神経系(CNS)の炎症性疾患のための例は、以下である:藻類障害、プロトテコーシス、細菌障害、膿瘍動作、細菌性髄膜炎、特発性炎症性障害、好酸球性髄膜脳炎、ネコ脊髓灰白質炎、肉芽腫性髄膜脳脊髄炎、髄膜炎、ステロイド応答性髄膜炎-動脈炎、種々の髄膜炎/髄膜脳炎、グレイハウンドにおける髄膜脳炎、壊死脳炎、パグ脳炎、肉芽腫性髄膜脳脊髄炎、シェーカーイヌ疾患、CNSの糸状菌疾患、寄生性脳脊髄炎プリオンタンパク質で誘導される疾患、ネコ海綿状脳症、原生動物脳炎-脳脊髄炎、トキソプラスマ症ネオスポラ症、肉胞子虫症エンファリトゾーン症(encephalitozoonosis)、トリパノソーマ症アカントアメーバ症バベシア症レーシュマニア症リケッチア性障害、ロッキー山斑点熱イヌエールリヒア症サケ中毒、ウイルス障害、オーエスキー病ボルナ病、イヌヘルペスウイルス、脳脊髄炎、イヌジステンパー脳脊髄炎、未成熟動物におけるイヌジステンパー脳脊髄炎、成熟動物における多巣性のジステンパー脳脊髄炎、老犬脳炎、慢性再発性脳脊髄炎、ワクチン後のイヌジステンパー脳炎、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ感染性腹膜炎ネコ白血病ウイルス伝染性イヌ肝炎、ラクロッセ(La Crosse)ウイルス脳炎、パルボウイルス脳炎、狂犬病、ワクチン後の狂犬病、イヌにおけるダニ媒介脳炎

0231

炎症性リウマチ病のための例は、リウマチ様関節炎、強皮症、狼蒼、多発性筋炎、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎ライター症候群若年性関節リウマチ滑液包炎腱炎(腱炎(tendonitis))、及び筋炎である。

0232

血管の炎症性疾患のための例は、血管炎、血管炎における自己抗体顕微鏡学的多発性血管炎巨細胞性動脈炎高安動脈炎、中枢神経系の血管炎、閉塞性血栓性血管炎、(バージャー病)、細菌、真菌、及び寄生虫感染二次性の血管炎、血管炎、及びリウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデスにおける血管炎、特発性の炎症性筋障害における血管炎、再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシスにおける全身性脈管炎、血管炎、及び悪性腫瘍、並びに薬物で誘導される血管炎である。

0233

中耳の炎症性疾患のための例は、急性膿性中耳炎水疱鼓膜炎、粒状鼓膜炎、及び慢性化膿性中耳炎であり、これは粘膜症、胆脂腫、又は両方として明らかにすることができる。

0234

炎症性腸疾患のための例は、潰瘍性大腸炎、クローン病である。

0235

皮膚の炎症性疾患のための例は、急性炎症性皮膚疾患じんま疹発疹)、海綿皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎刺激性接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、紅斑組版EMマイナー)、スティベンズ-ジョンソン症候群(SJS、EMメジャー)、中毒性表皮壊死症(TEN)、慢性炎症性皮膚疾患、乾癬、扁平苔癬円板状エリテマトーデス、及び尋常性ざ瘡である
ブドウ膜炎は、眼に、及び/又は上に位置する炎症であり、体の他の炎症と関連し得る。大部分の環境において、体の他の疾患の一部としてブドウ膜炎を有する患者は、その疾病に気づいている。大部分のブドウ膜炎患者は、明らかな関連した全身性疾病を有さない。ブドウ膜炎の原因は、感染性の原因、マスカレード症候群、免疫を媒介したことが疑われる疾患、及び/又は主に眼に限られた症候群であり得る。

0236

以下のウイルスは、炎症と関連する:ヒト免疫不全症ウイルス-I、単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹ウイルス、及びサイトメガロウイルス。

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