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技術 関節炎における痛みの治療のためのタペンタドール

出願人 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
発明者 ランゲ・クラウディアロムボウト・フェルディナンド
出願日 2008年4月21日 (11年10ヶ月経過) 出願番号 2010-504516
公開日 2010年7月22日 (9年7ヶ月経過) 公開番号 2010-524989
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 圧力緩和 放散痛 特別号 維持段階 運動制限 現況技術 担体フィルム 統計分類
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図面 (4)

課題・解決手段

本発明は、関節炎における痛みの治療のためのタペンタドールの使用に関する。

概要

背景

関節炎骨関節炎変形性関節炎)は、最も広く蔓延しているヒトの関節疾患である。関節炎は、とりわけ高齢者での、間欠的な炎症発作を伴う軟骨およびその他の関節組織ダイナミックではあるがゆっくり進行する変性疾患である。関節炎は、炎症パラメータがないこと、可動性の制限、短期的な関節強直、および放射線学的特徴に基づき、別のリウマチ疾患とは一線を画すことができる。

関節炎または関節摩耗は、関節軟骨崩壊によって始まる関節損傷である。重度の事例では、最終的に隣接する骨における改造過程に至り、関節表面破壊される。したがってこの疾患の結末は、運動制限を伴う関節の痛みと強直である。関節は変形し、最終的には完全に骨化する可能性がある。関節炎はたいていゆっくりと進行する。順番に言うと、まず軟骨層が厚くなり、かつ軟骨細胞の代謝がより活性化する。軟骨下骨梁の変化が海綿状骨による圧力緩和を低減させる。修復組織により強い荷重がかかり、罹患期間が進むにつれて破壊に対する均衡が変化する。レントゲン写真上で関節裂隙の狭小化が確認できるようになり、周縁部に骨棘が形成される。さらなる詳細に関しては、例えば、D. Hoefflerら、AVPTherapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der DeutschenAerzteschaft、Arzneiverordnung in der Praxis、「Degenerative Gelenkerkrankungen」、第2版、2001年(非特許文献1)、およびH. Broellら、CliniCum、特別号、2001年9月、Konsensus-Statement、「Arthrose - Diagnostik % Therapie」(非特許文献2)を全面的に参照することができる。

原理的には全ての関節が関節炎による変化に侵され得る。しかしながら最も多く侵されるのは、多くの重量がのしかかっている膝関節膝関節炎)および股関節股関節炎)である。この疾患はしばしば小さな脊柱関節内(脊椎関節炎)および指関節内でも起こる。ICD−10によれば、股およびの関節炎は、痛みのある運動制限(動作開始痛、荷重痛)または歩行困難を伴う原発性軟骨疾患として定義されている。滑膜炎のような炎症が定着し得るが、必ずしもそうではない。

関節炎の主症状および初期症状は痛みである(初期主徴:動作開始痛、疲労痛、荷重痛;末期三主徴:持続痛夜間痛筋肉通)。この痛みには、運動制限、天候の変化に敏感なこと、摩擦音が伴う。関節炎における痛みの原因は、主に関節周囲付着部および靭帯付着部における刺激状態、二次的炎症、関節包膨張刺激性滲出、軟骨下骨における圧力上昇、および微小骨折から生じている。

初期には、荷重がかかったときにだけ痛みが生じ、かつ運動続行すると、例えば比較的長く歩くと、数分後には再び和らぐ。炎症が加わると、活性化された関節炎の典型的な苦痛が生じ、すなわち関節が痛み、手で触って熱く、かつ膨らむ。可動性は制限される。炎症はしばしば治療しなくても鎮まる。これで、関節炎がたいていは少しずつ進行することが説明され、すなわち痛みが比較的強く運動制限のある段階が、痛みが比較的少なく可動性が比較的良い段階と交互に来るのである。消耗現象が進行するほど、痛みの段階はより速く次々と来る。最終的には痛みが絶え間なく存在し続ける。

治療では、いくつかの、薬によらない選択肢および薬による選択肢が提供されており、これらの選択肢は、単独で、または組み合わせて適用される。すなわち
− 一般的な措置、例えば水泳自転車に乗ること、適切な体操歩行器の利用、食事療法など、
物理療法、例えばホットパック電気療法、および運動療法など、
薬物療法
整形外科的技術、例えばサポーター矯正器具など、ならびに
手術療法、例えば自己由来の軟骨細胞の移植人工関節代用など。

特定の療法の成果を判断するために、欧州リウマチ学会(EULAR)はLequesne指標推奨しており、つまり医師および患者疼痛判定による総合評価である。FDAは、関節の脹れ、赤み、および圧縮強度の評価と共に、西オンタリオ・マクマスター大学骨関節炎指標(WOMAC)およびLequesne指標による痛みおよび機能の評価を推奨している。骨関節炎研究会(Osteoarthritis Research Society)は、関節炎の対症療法のために用いられる薬剤に対し、主要目的の評価基準としてWOMACの疼痛スコアスケールを推奨しており、副次的目的の評価基準としてWOMACの運動制限スコアまたはLequesne指標、加えて医師および患者による総合評価を推奨している。

関節炎の治療のために提案された作用物質群に関する薬物療法の範囲には以下のものが含まれる。すなわち
非オピオイド鎮痛薬、例えばパラセタモール
非ステロイド抗リウマチ薬抗炎症薬(NSAR)、例えばアセメタシンアセチルサリチル酸アセクロフェナクジクロフェナクイブプロフェンケトプロフェンメフェナム酸チアプロフェン酸インドメタシン、ロナゾラク、ナプロキセンプログルメタシンメロキシカムピロキシカムロフェコキシブセレコキシブ
オピオイド鎮痛薬、例えばジヒドロコデイントラマドールチリジンナロキソンモルヒネブプレノルフィンオキシコドンフェンタニル、およびヒドロモルフォン
経皮投与可能な抗炎症薬および血行促進剤
関節内注射用の糖質コルチコステロイド結晶懸濁液、ならびに
− 経口または関節内注射用のさらなる作用物質、例えばグルコサミン、アデメチオニンオキサセプロールヒアルロン酸など。

オピオイド鎮痛薬は、関節炎の薬による治療の通常のレパートリーには属さないが、特定の状況においては不可避である。ただし従来のオピオイド鎮痛薬は、一部でかなりの副作用、特に便秘悪心嘔吐頭痛鎮静、疲労、呼吸抑制アレルギー、およびときには血圧降下を示す。これらの副作用は、関節炎における慢性痛状態の長期療法を困難にする。このため従来のオピオイド鎮痛薬による治療に関する指示はたいてい、全ての別の療法の可能性を十分に利用した後にようやく、例えば手術ができず、しかし別の鎮痛作用物質に反応を示さない激しい安静時痛に苦しむ患者の場合に行われる。

代替案としての、有効な除痛および少ない副作用プロフィルを特色とする薬物療法による関節炎の治療法が必要である。

概要

本発明は、関節炎における痛みの治療のためのタペンタドールの使用に関する。

目的

効果

実績

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請求項1

関節炎における痛みの治療用薬を製造するためのタペンタドールの使用。

請求項2

タペンタドールの平均血清濃度が、少なくとも3日間にわたって1日2回投与した後に、平均で少なくとも5.0ng/mlである、請求項1に記載の使用。

請求項3

タペンタドールの平均血清濃度が、少なくとも3日間にわたって1日2回投与した後に、患者集団の高くても50%で、平均で5.0ng/ml未満である、請求項1または2に記載の使用。

請求項4

タペンタドールの平均血清濃度が、少なくとも3日間にわたって1日2回投与した後に、患者集団の高くても50%で、平均で300ng/ml超である、請求項1〜3のいずれか一つに記載の使用。

請求項5

タペンタドールの平均血清濃度が、少なくとも3日間にわたって1日2回投与した後に、患者集団の少なくとも50%で、平均で1.0ng/ml〜500ng/mlの範囲内にある、請求求項1〜4のいずれか一つに記載の使用。

請求項6

上記医薬固体薬剤形態である、請求項1〜5のいずれか一つに記載の使用。

請求項7

上記医薬が経口投与用に調製される、請求項1〜6のいずれか一つに記載の使用。

請求項8

上記医薬が1日2回の投与(bid)用に調製される、請求項1〜7のいずれか一つに記載の使用。

請求項9

上記医薬がタペンタドールを10〜300mgの量で含む、請求項1〜8のいずれか一つに記載の使用。

請求項10

上記医薬が、薬学的に許容し得る担体を含むか、及び/又は25〜2,000mgの範囲内の総質量を有するか、及び/又は錠剤カプセルペレット、および顆粒から成る群から選ばれる、請求項1〜9のいずれか一つに記載の使用。

請求項11

関節炎が、膝関節炎股関節炎、および脊椎関節炎から成る群から選ばれる、請求項1〜10のいずれか一つに記載の使用。

請求項12

痛みが中等度乃至強度である、請求項1〜11のいずれか一つに記載の使用。

請求項13

痛みが、動作開始痛、荷重痛、疲労痛、関節周囲圧痛放散痛、同じ姿勢で比較的長い時間動かなかった後の安静時痛、持続痛自発痛運動痛夜間痛筋肉痛最終位置痛、ならびに自発痛および安静時痛としての骨の痛みから成る群から選ばれる、請求項1〜12のいずれか一つに記載の使用。

技術分野

0001

本発明は、関節炎における痛みの治療のためのタペンタドールの使用に関する。

背景技術

0002

関節炎(骨関節炎変形性関節炎)は、最も広く蔓延しているヒトの関節疾患である。関節炎は、とりわけ高齢者での、間欠的な炎症発作を伴う軟骨およびその他の関節組織ダイナミックではあるがゆっくり進行する変性疾患である。関節炎は、炎症パラメータがないこと、可動性の制限、短期的な関節強直、および放射線学的特徴に基づき、別のリウマチ疾患とは一線を画すことができる。

0003

関節炎または関節摩耗は、関節軟骨崩壊によって始まる関節損傷である。重度の事例では、最終的に隣接する骨における改造過程に至り、関節表面破壊される。したがってこの疾患の結末は、運動制限を伴う関節の痛みと強直である。関節は変形し、最終的には完全に骨化する可能性がある。関節炎はたいていゆっくりと進行する。順番に言うと、まず軟骨層が厚くなり、かつ軟骨細胞の代謝がより活性化する。軟骨下骨梁の変化が海綿状骨による圧力緩和を低減させる。修復組織により強い荷重がかかり、罹患期間が進むにつれて破壊に対する均衡が変化する。レントゲン写真上で関節裂隙の狭小化が確認できるようになり、周縁部に骨棘が形成される。さらなる詳細に関しては、例えば、D. Hoefflerら、AVPTherapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der DeutschenAerzteschaft、Arzneiverordnung in der Praxis、「Degenerative Gelenkerkrankungen」、第2版、2001年(非特許文献1)、およびH. Broellら、CliniCum、特別号、2001年9月、Konsensus-Statement、「Arthrose - Diagnostik % Therapie」(非特許文献2)を全面的に参照することができる。

0004

原理的には全ての関節が関節炎による変化に侵され得る。しかしながら最も多く侵されるのは、多くの重量がのしかかっている膝関節膝関節炎)および股関節股関節炎)である。この疾患はしばしば小さな脊柱関節内(脊椎関節炎)および指関節内でも起こる。ICD−10によれば、股およびの関節炎は、痛みのある運動制限(動作開始痛、荷重痛)または歩行困難を伴う原発性軟骨疾患として定義されている。滑膜炎のような炎症が定着し得るが、必ずしもそうではない。

0005

関節炎の主症状および初期症状は痛みである(初期主徴:動作開始痛、疲労痛、荷重痛;末期三主徴:持続痛夜間痛筋肉通)。この痛みには、運動制限、天候の変化に敏感なこと、摩擦音が伴う。関節炎における痛みの原因は、主に関節周囲付着部および靭帯付着部における刺激状態、二次的炎症、関節包膨張刺激性滲出、軟骨下骨における圧力上昇、および微小骨折から生じている。

0006

初期には、荷重がかかったときにだけ痛みが生じ、かつ運動続行すると、例えば比較的長く歩くと、数分後には再び和らぐ。炎症が加わると、活性化された関節炎の典型的な苦痛が生じ、すなわち関節が痛み、手で触って熱く、かつ膨らむ。可動性は制限される。炎症はしばしば治療しなくても鎮まる。これで、関節炎がたいていは少しずつ進行することが説明され、すなわち痛みが比較的強く運動制限のある段階が、痛みが比較的少なく可動性が比較的良い段階と交互に来るのである。消耗現象が進行するほど、痛みの段階はより速く次々と来る。最終的には痛みが絶え間なく存在し続ける。

0007

治療では、いくつかの、薬によらない選択肢および薬による選択肢が提供されており、これらの選択肢は、単独で、または組み合わせて適用される。すなわち
− 一般的な措置、例えば水泳自転車に乗ること、適切な体操歩行器の利用、食事療法など、
物理療法、例えばホットパック電気療法、および運動療法など、
薬物療法
整形外科的技術、例えばサポーター矯正器具など、ならびに
手術療法、例えば自己由来の軟骨細胞の移植人工関節代用など。

0008

特定の療法の成果を判断するために、欧州リウマチ学会(EULAR)はLequesne指標推奨しており、つまり医師および患者疼痛判定による総合評価である。FDAは、関節の脹れ、赤み、および圧縮強度の評価と共に、西オンタリオ・マクマスター大学骨関節炎指標(WOMAC)およびLequesne指標による痛みおよび機能の評価を推奨している。骨関節炎研究会(Osteoarthritis Research Society)は、関節炎の対症療法のために用いられる薬剤に対し、主要目的の評価基準としてWOMACの疼痛スコアスケールを推奨しており、副次的目的の評価基準としてWOMACの運動制限スコアまたはLequesne指標、加えて医師および患者による総合評価を推奨している。

0010

オピオイド鎮痛薬は、関節炎の薬による治療の通常のレパートリーには属さないが、特定の状況においては不可避である。ただし従来のオピオイド鎮痛薬は、一部でかなりの副作用、特に便秘悪心嘔吐頭痛鎮静、疲労、呼吸抑制アレルギー、およびときには血圧降下を示す。これらの副作用は、関節炎における慢性痛状態の長期療法を困難にする。このため従来のオピオイド鎮痛薬による治療に関する指示はたいてい、全ての別の療法の可能性を十分に利用した後にようやく、例えば手術ができず、しかし別の鎮痛作用物質に反応を示さない激しい安静時痛に苦しむ患者の場合に行われる。

0011

代替案としての、有効な除痛および少ない副作用プロフィルを特色とする薬物療法による関節炎の治療法が必要である。

0012

欧州特許出願公開第693475号
米国特許公開出願第2005−58706号

先行技術

0013

D. Hoefflerら、AVPTherapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der DeutschenAErzteschaft、Arzneiverordnung in der Praxis、「Degenerative Gelenkerkrankungen」、第2版、2001年
H. Broellら、CliniCum、特別号、2001年9月、Konsensus-Statement、「Arthrose - Diagnostik % Therapie」
「Remington's Pharmaceutical Sciences」、A.R. Gennaro編、第17版、Mack出版社、Easton, Pa.(1985)、特に第8部、第76章〜第93章
T.M. Tschentkeら、Drugs of the Future、2006年、31(12)、1053頁
疾病および関連健康問題の国際統計分類、WHO冊、好ましくは2007年版

発明が解決しようとする課題

0014

したがって本発明の課題は、関節炎における除痛の際に有効であり、かつ従来の鎮痛薬に比べて有利な化合物を見つけだすことであった。

課題を解決するための手段

0015

この課題は、請求項の対象によって解決される。

0016

本発明は、関節炎における痛みの治療のための薬を製造するためのタペンタドールの使用に関する。

0017

意外にも、好ましくは持続放出性(PR)製剤(長時間放出性ER)製剤と同義)、つまり欧州薬局方の意味における持続放出を伴う製剤としてのタペンタドールが、関節炎における痛みの治療に対する優れた有効性と少ない副作用範囲を併せ持つことが分かった。持続放出とは、一般的には、同じ経路投与される従来の剤形の放出とは異なる改変された放出と理解される。この放出改変は、通常は剤形の特殊な設計または特殊な製造法によって達成される。

図面の簡単な説明

0018

関節炎における痛みの治療のためのタペンタドールの有効性を調査した際に守られた用量漸増方式の概略図である。
プラセボおよびオキシコドンと比較したタペンタドール(100mgおよび200mg)の有効性を概略的に示すグラフである。
タペンタドールを様々な用量で投与した後の患者集団内での血清濃度分布数学的評価を示すグラフである。
様々な臨床試験からのデータに基づく患者集団内でのタペンタドールの血清濃度と痛みの軽減作用の関係の数学的評価を示すグラフである。

実施例

0019

タペンタドール、つまり(−)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)−フェノールは、中等度から重度までの急性痛または慢性痛を治療する際に有効な、中枢に作用する合成鎮痛薬である。

0020

タペンタドールは、一方ではμ−オピオイド受容体アゴニストとして、他方ではノルアドレナリントランスポーター阻害薬として2通りの作用メカニズムを示す。ヒトの場合、組み換えによって作られたμ−オピオイド受容体に対するタペンタドールの親和力は、モルヒネの18分の1である。しかしながら臨床試験では、タペンタドールの痛み軽減作用が、モルヒネの痛み軽減作用の2〜3分の1にしかならないことが示された。組換えμ−オピオイド受容体に対する親和力が18分の1になる一方で、鎮痛の有効性が僅かしか減らないことは、タペンタドールのノルアドレナリン・トランスポーターを阻害する特性も同様に、タペンタドールの鎮痛の有効性に寄与していることを示している。したがってタペンタドールは、純粋なμ−オピオイド受容体アゴニストに類似の鎮痛の有効性を示すが、μ−オピオイド受容体と関係がある副作用は比較的少なくしか示さないと推測され得る。この化合物は、その遊離塩基の形で、または塩もしくは溶媒和物として使用することができる。遊離塩基の製造は、例えばEP−A693475(特許文献1)から知られている。

0021

本明細書においては、「タペンタドール」(−)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)−フェノールは、その医薬として許容される塩および溶媒和物を意味している。

0022

医薬として許容される適切な塩には、無機酸、例えば塩化水素臭化水素、および硫酸の塩、ならびに有機酸、例えばメタンスルホン酸フマル酸マレイン酸酢酸シュウ酸コハク酸リンゴ酸酒石酸マンデル酸乳酸クエン酸グルタミン酸、アセチルサリチル酸、ニコチン酸アミノ安息香酸、α−リポ酸馬尿酸、およびアスパラギン酸の塩が含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。

0023

好ましい一実施形態では、薬は固体薬剤形態である。薬を経口投与のために調製することが好ましい。しかしながら薬は、別の投与形態、例えば口腔下、経粘膜直腸内、腰椎内腹膜内、経皮静脈内、筋肉内、殿筋内、皮内、および皮下の投与形態でもよい。

0024

調製に応じて、薬が適切な添加物質および/または補助物質を含むことが好ましい。本発明の意味における適切な添加物質および/または補助物質は、現況技術から当業者既知の、ガレノス製剤を達成するための全ての物質である。これらの補助物質の選択および添加すべき量は、どのように薬剤を投与するかに依存し、つまり経口、静脈内、腹膜内、皮内、筋肉内、鼻腔内、口腔、または局所的かによって変わる。

0025

経口投与には、錠剤咀嚼錠糖衣錠カプセル顆粒点滴剤水薬、またはシロップの形での調合が適しており、非経口投与局所投与、および吸入投与には、液剤懸濁剤、容易に水で戻り得る乾燥製剤、およびスプレイが適している。さらなる可能性は、直腸内に適用するための坐剤である。適切な経皮投与形態の例は、場合によっては皮膚浸透促進剤が添加された、溶解した形の沈着物担体フィルムまたは硬膏における適用である。

0026

経口の投与形態のための補助剤および添加剤の例は、崩壊剤滑剤結合剤充填剤離型剤、場合によっては溶剤矯味剤砂糖、特に担体希釈剤色素酸化防止剤などである。

0027

坐剤には、とりわけまたは脂肪酸エステルを使用することができ、非経口投与剤には担体、保存剤、懸濁補助剤などを使用することができる。

0028

補助物質は、例えば水、エタノール2−プロパノールグリセリンエチレングリコールプロピレングリコールポリエチレングリコールポリプロピレングリコールグルコースフルクトースラクトースサッカロースデキストロース糖蜜デンプン変性デンプンゼラチンソルビトールイノシトールマンニトール微結晶セルロースメチルセルロースカルボキシメチルセルロースセルロースアセテートセラックセチルアルコールポリビニルピロリドンパラフィン、蝋、天然ゴムおよび合成ゴムアラビアゴムアルギン酸塩デキストラン飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸ステアリン酸ステアリン酸マグネシウムステアリン酸亜鉛ステアリン酸グリセリルラウリル硫酸ナトリウム食用油ゴマ油ヤシ油ラッカセイ油大豆油レシチン乳酸ナトリウムポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルソルビン酸安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸タンニン酸塩化ナトリウム塩化カリウム塩化マグネシウム塩化カルシウム酸化マグネシウム酸化亜鉛二酸化ケイ素酸化チタン二酸化チタン硫酸マグネシウム硫酸亜鉛硫酸カルシウムカリリン酸カルシウムリン酸二カルシウム臭化カリウムヨウ化カリウムタルクカオリンペクチンクロスポビドン寒天、およびベントナイトでよい。

0029

これらの薬剤および医薬組成物の製造は、例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Hrsg. A.R. Gennaro、第17版、Mack出版社、Easton, Pa.(1985)、特に第8部、第76章〜第93章(非特許文献3)に記載されているような、医薬製剤の現況技術において良く知られた手段、装置、手法、および方法によって行われる。

0030

したがって錠剤などの固体製剤では、医薬担体例えば従来の錠剤成分トウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸第二カルシウム、または医薬として許容されるゴム)、および例えば水のような医薬希釈剤を含む薬剤の作用物質を顆粒化することができ、これにより作用物質を均質な分布で含む固体組成物が形成される。均質な分布とは、ここでは作用物質が組成物全体に一様に分布することと理解され、したがって組成物は容易に、錠剤、カプセル、糖衣錠のような、同じ有効性の単位用量の形に小分けすることができる。続いて固体組成物を単位用量の形に小分けする。錠剤または丸剤コーティングしてもよく、または遅放性剤形を提供するために別のやり方コンパウンド化してもよい。適切なコーティング剤は、とりわけポリマー性の酸、ならびにポリマー性の酸と、セラック、セチルアルコール、および/またはセルロースアセテートなどのような材料との混合物である。

0031

患者に投与すべきタペンタドールの量は、患者の体重、投与の種類、および疾患の重症度に応じて変わる。好ましい一実施形態では、薬は、タペンタドールを遊離塩基換算で10〜300mg、より好ましくは20〜290mg、さらに好ましくは30〜280mg、最も好ましくは40〜260mgの量で含んでいる。

0032

経口、直腸内、または経皮で適用可能な調合形態から、タペンタドールは遅延放出することができる。薬は、1日1回の投与、1日2回の投与(bid)、または1日3回の投与用に調製することが好ましく、1日2回の投与(bid)が特に好ましい。

0033

タペンタドールの遅延放出は、例えばマトリクス、コーティング、または浸透的に作用する放出系によって遅らせることで達成することができる(例えばUS−A−2005−58706(特許文献2)を参照)。

0034

好ましい一実施形態では、タペンタドールの平均血清濃度は、少なくとも3日間、より好ましくは少なくとも4日間、特に少なくとも5日間にわたって薬を1日2回投与した後、平均で少なくとも5.0ng/ml、少なくとも10ng/ml、少なくとも15ng/ml、または少なくとも20ng/ml、より好ましくは少なくとも25ng/mlまたは少なくとも30ng/ml、さらに好ましくは少なくとも35ng/mlまたは少なくとも40ng/ml、最も好ましくは少なくとも45ng/mlまたは少なくとも50ng/ml、特に少なくとも55ng/mlまたは少なくとも60ng/mlである。これは、タペンタドールを少なくとも3日間にわたって1日2回投与し、その後、最後に行われた投与の好ましくは2時間後に血清濃度を測定することを意味している。この場合、基準となる数値は、調査した患者全員の平均値として得たものである。

0035

好ましい一実施形態では、タペンタドールの平均血清濃度は、少なくとも3日間、より好ましくは少なくとも4日間、特に少なくとも5日間にわたって1日2回投与した後、好ましくは少なくとも100人の患者を含む患者集団の高くても50%で、より好ましくは高くても40%で、さらに好ましくは高くても30%で、最も好ましくは高くても20%で、特に患者集団の高くても10%で、平均で5.0ng/ml未満、好ましくは7.5ng/ml未満、さらに好ましくは10ng/ml未満、最も好ましくは15ng/ml未満、特に20ng/ml未満である。

0036

好ましい一実施形態では、タペンタドールの平均血清濃度は、少なくとも3日間、より好ましくは少なくとも4日間、特に少なくとも5日間にわたって1日2回投与した後、好ましくは少なくとも100人の患者を含む患者集団の高くても50%で、より好ましくは高くても40%で、さらに好ましくは高くても30%で、最も好ましくは高くても20%で、特に患者集団の高くても10%で、平均で300ng/ml超、より好ましくは275ng/ml超、さらに好ましくは250ng/ml超、最も好ましくは225ng/ml超、特に200ng/ml超である。

0037

好ましくは、タペンタドールの平均血清濃度は、少なくとも3日間、より好ましくは少なくとも4日間、特に少なくとも5日間にわたって1日2回投与した後、好ましくは少なくとも100人の患者を含む患者集団の少なくとも50%または55%で、より好ましくは少なくとも60%または65%で、さらに好ましくは少なくとも70%または75%で、最も好ましくは少なくとも80%または85%で、特に患者集団の少なくとも90%または95%で、平均で1.0ng/ml〜500ng/mlの範囲内、より好ましくは2.0ng/ml〜450ng/mlの範囲内、さらに好ましくは3.0ng/ml〜400ng/mlの範囲内、最も好ましくは4.0ng/ml〜350ng/mlの範囲内、特に5.0ng/ml〜300ng/mlの範囲内にある。

0038

好ましい一実施形態では、タペンタドールの平均血清濃度のパーセントによる標準偏差変動係数)は、少なくとも3日間、より好ましくは少なくとも4日間、特に少なくとも5日間にわたって薬を1日2回投与した後、好ましくは100人の患者集団で、高くても±90%、より好ましくは高くても±70%、さらに好ましくは高くても±50%、高くても±45%、または高くても±40%、最も好ましくは高くても±35%、高くても±30%、または高くても±25%、特に高くても±20%、高くても±15%、または高くても±10%である。

0039

血清濃度は、好ましくは少なくとも10人、より好ましくは少なくとも25人、さらに好ましくは少なくとも50人、さらに好ましくは少なくとも75人、最も好ましくは少なくとも100人、特に少なくとも250人の患者集団での測定から生じる平均値であることが好ましい。タペンタドールの血清濃度をどのように決定し得るかは、当業者には既知である。これに関し例えばT.M. Tschentkeら、Drugs of the Future、2006年、31(12)、1053頁(非特許文献4)を参照することができる。

0040

好ましい一実施形態では、
− 薬が経口投与用に調製されており、
− 薬が固体の薬剤形態および/または圧縮された薬剤形態および/またはフィルムコーティングされた薬剤形態であり、かつ/または
− 薬がタペンタドールをマトリクスから遅延放出し、かつ/または
− 薬がタペンタドールを薬の総重量に対して0.001〜99.999重量%、より好ましくは0.1〜99.9重量%、さらに好ましくは1.0〜99.0重量%、さらに好ましくは2.5〜80重量%、最も好ましくは5.0〜50重量%、特に7.5〜40重量%の量で含んでおり、かつ/または
− 薬が薬学的に許容し得る担体および/または医薬として許容される補助物質を含んでおり、かつ/または
− 薬の総質量が25〜2,000mg、より好ましくは50〜1,800mg、さらに好ましくは60〜1,600mg、さらに好ましくは70〜1,400mg、最も好ましくは80〜1,200mg、特に100〜1,000mgの範囲内にあり、かつ/または
− 薬が、錠剤、カプセル、ペレット、および顆粒から成る群から選ばれる。

0041

薬は、単純な錠剤として、およびコーティングされた錠剤として(例えばフィルムコート錠または糖衣錠として)存在することができる。錠剤は、通常は丸く、かつ両凸形であり、ただし長円の形状も可能である。サシェまたはカプセル内に満たされた、または崩壊性錠剤に圧縮された、顆粒、球形剤、ペレット、またはマイクロカプセルも同様に可能である。

0042

少なくとも0.001〜99.999%のタペンタドールを含んでいる薬であること、特に、副作用を回避するために少ない有効用量を含んでいる薬であることが好ましい。この薬は、好ましくは0.01重量%〜99.99重量%、より好ましくは0.1〜90重量%、さらに好ましくは0.5〜80重量%、最も好ましくは1.0〜50重量%、特に5.0〜20重量%のタペンタドールを含んでいる。副作用を回避するために、生物体が作用物質にゆっくりと慣れるように、治療の始めに、投与するタペンタドールの量を徐々に増やすこと(用量漸増)が利点であり得る。タペンタドールをまずは鎮痛性に作用する用量より少ない用量で投与することが好ましい。

0043

薬は、1日2回の投与用に調製されており、タペンタドールを遊離塩基換算で20〜260mgの量で含む経口剤形であることが特に好ましい。

0044

好ましい一実施形態では、薬は、タペンタドールの即放性経口剤形である(immediate release)。

0045

本発明によれば、関節炎における痛みの治療にタペンタドールを使用する。関節炎は、膝関節炎、股関節炎、および脊椎関節炎から成る群から選ばれることが好ましい。

0046

痛みを伴う関節炎は、ICD−10(疾病および関連健康問題の国際統計分類、WHO冊、好ましくは2007年版(非特許文献5))の意味における関節炎であることが好ましい。関節炎は、多発性関節炎[M15]、股関節炎[M16]、膝関節炎[M17]、第1手根中手関節の関節炎[M18]、その他の関節炎[M19]、および脊柱の関節炎[M47]から選択されることが好ましい。括弧内に示した記号は、ICD−10で使用される命名法に基づくものである。

0047

関節炎が多発性関節炎[M15]の場合、それは好ましくは原発性全身性(骨)関節炎[M15.0]、ヘバーデン結節関節障害を伴うもの)[M15.1]、ブシャー結節(関節障害を伴うもの)[M15.2]、続発性多発性関節炎(外傷後の多発性関節炎)[M15.3]、びらん性(骨)関節炎[M15.4]、その他の多発性関節炎[M15.8]、および詳細不明の多発性関節炎(全身性(骨)関節炎、詳細不明)[M15.9]から成る群から選ばれる。

0048

関節炎が股関節炎[M16]の場合、それは好ましくは両側性の原発性股関節炎[M16.0]、その他の原発性股関節炎(一側性または詳細不明)[M16.1]、両側性の形成不全の結果としての股関節炎[M16.2]、その他の形成不全性股関節炎(一側性または詳細不明)[M16.3]、両側性の外傷後股関節炎[M16.4]、その他の外傷後股関節炎[M16.5](一側性または詳細不明)、その他の両側性続発性股関節炎[M16.6]、その他の続発性股関節炎(一側性または詳細不明)[M16.7]、および詳細不明の股関節炎[M16.9]から成る群から選ばれる。

0049

関節炎が膝関節炎[M17]の場合、それは好ましくは両側性原発性膝関節炎[M17.0]、その他の原発性膝関節炎(一側性または詳細不明)[M17.1]、両側性外傷後膝関節炎[M17.2]、その他の外傷後膝関節炎[M17.3](一側性または詳細不明)、その他の両側性続発性膝関節炎[M17.4]、その他の続発性膝関節炎(一側性または詳細不明)[M17.5]、および詳細不明の膝関節炎[M17.9]から成る群から選ばれる。

0050

関節炎が第1手根中手関節の関節炎[M18]の場合、それは好ましくは第1手根中手関節の両側性原発性関節炎[M18.0]、第1手根中手関節のその他の原発性関節炎(一側性または詳細不明)[M18.1]、第1手根中手関節の両側性外傷後関節炎[M18.2]、第1手根中手関節のその他の外傷後関節炎[M18.3](一側性または詳細不明)、第1手根中手関節のその他の両側性続発性関節炎[M18.4]、第1手根中手関節のその他の続発性関節炎(一側性または詳細不明)[M18.5]、および詳細不明の第1手根中手関節の関節炎[M18.9]から成る群から選ばれる。

0051

関節炎がその他の関節炎[M19]の場合、それは好ましくはその他の関節の原発性関節炎(原発性関節炎、詳細不明)[M19.0]、その他の関節の外傷後関節炎(外傷後関節炎、詳細不明)[M19.1]、その他の続発性関節炎(続発性関節炎、詳細不明)[M19.2]、その他の明示された関節炎[M19.8]、および詳細不明の関節炎[M19.9]から成る群から選ばれる。

0052

痛みは中等度乃至強いことが好ましい。好ましい一実施形態では、痛みは、動作開始痛、荷重痛、疲労痛、関節周囲の圧痛放散痛(例えば股関節炎がある場合の膝痛)、同じ姿勢で比較的長い時間動かなかった後の安静時痛、持続痛、自発痛運動痛、夜間痛、筋肉痛最終位置痛(Endlagenschmerz)、自発痛および安静時痛としての骨の痛みから成る群から選ばれる。

0053

仮に本発明による薬が、副作用が少ないことしか示さないとしても、それは例えばタペンタドールのほかに、モルヒネ拮抗薬、特にナロキソン、ナルトレキソン、および/またはレバロルファンも使用するといった依存の特定の形態を回避するために有利であり得る。

0054

さらに本発明は、関節炎における痛みの治療のためにタペンタドールを医薬として許容される量で患者に投与する方法に関する。

0055

以下の例は、本発明のさらに詳しい説明のために用いられるか、これによって限定されない。

0056

例1
目的
膝の関節炎における中等度から重度までの痛みを持つ患者において、持続放出(prolonged release(PR))によるタペンタドールおよび制御放出(controlled release(CR))によるオキシコドンHClの有効性および耐用性をプラセボと比較した。

0057

方法(無作為化、プラセボコントロール二重盲検
患者(N=670)をランダムに選択し、1日2回で28日間、タペンタドールPR100mgか、タペンタドールPR200mgか、オキシコドンHCl CR20mgか、またはプラセボで治療した。治療の始めに用量を漸増させた。主要な有効性エンドポイントは、100mmの視覚アナログ・スケール(VAS、0mm=無痛、100mm=考えられる最も強い痛み)に基づく、最後の医師の診察(最終来院)時の前の24時間平均の痛みの感覚であった。

0058

この試験は、14日間の二重盲検の用量漸増段階(3日間→11日間)、それに続く14日間の二重盲検の維持段階(それぞれ用量漸増パターン最高用量で、図1を参照)から構成された。すなわち
−タペンタドールPR100mg:25mg(bid)→50mg(bid)→100mg(bid)、
− タペンタドールPR200mg:100mg(bid)→150mg(bid)→200mg(bid)、
−オキシコドンHCl CR20mg:10mg(bid)→10mg(bid)→20mg(bid)。

0059

結果
平均疼痛強度のあてはめた平均二乗誤差(±標準誤差)の、プラセボに対する相違は、タペンタドールPR200mgについては有意であった(−8.4mm[±3.30]、P=0.021)。平均疼痛強度のあてはめた平均二乗誤差(±標準誤差)の、プラセボに対する相違は、タペンタドールPR100mgについては−5.9mm(±3.34、P=0.142)、オキシコドンHCl CR20mgについては−5.4mm(±3.22、P=0.091)であり、つまりタペンタドールPR100mgとオキシコドンHCl CR20mgは類似の挙動を示した(図2を参照)。

0060

全ての群において、胃腸の苦痛(悪心、便秘、および嘔吐を含む)および神経系の苦痛(疲労およびめまい感を含む)が最も頻繁に生じる副作用であった。

0061

0062

タペンタドールを様々な用量で投与した後の患者集団内での血清濃度分布の数学的評価が図3に示されている。

0063

臨床データは、4週間のタペンタドールPR200mgが、関節炎における中等度乃至重度の慢性痛の治療の際に有効であることを裏付けている。胃腸の副作用および中枢神経系と関連のある副作用に関して、臨床データは、オキシコドンHClに比べて改善されたタペンタドールの耐用性を示している。

0064

様々な臨床試験からのデータに基づく患者集団内でのタペンタドールの血清濃度と痛み軽減作用の関係の数学的評価が図4に示されている。

0065

例2〜例4
目的
膝または股の関節炎における中等度乃至重度の痛みを持つ患者で、即時放出(immediate release(IR))によるタペンタドールおよび即時放出(immediate release(IR))によるオキシコドンHClの有効性および耐用性をプラセボと比較した。

0066

例2
方法(無作為化、二重盲検、90日間の第III相アクティブコントロール、フレキシブルな用量)
患者(N=878)はランダムに4:1の比率で、タペンタドールIR(必要に応じて4〜6時間ごとに50または100mg、最高600mg/日)またはオキシコドンHCl IR(必要に応じて4〜6時間ごとに10または15mg、最高90mg/日)を得た。

0067

各来院の前の24時間の疼痛強度を、投薬初日から最終日まで、11段階に区分された評価スケールに基づき記録した(0=無痛、10=あり得る最も強い痛み)。耐用性は、投薬の初日から試験の最後の投薬の2日後まで評価した。

0068

結果
合計で679人の患者がタペンタドールIR群において、170人の患者がオキシコドンHCl IR群において有効性および安全性の分析に参加した。疼痛強度は、期間中ずっと両群間で類似していた。ベースライン疼痛強度の平均は、タペンタドールIR群については7.0、オキシコドンHCl IR群については7.2であった。この値は、二重盲検期間の終わりに向かって、タペンタドールIR群またはオキシコドンHCl IR群で4.9および5.2まで下がっていった。最も頻繁に生じる副作用は、悪心、嘔吐、めまい感、便秘、頭痛、および疲労であった。オキシコドンHCl IR群(悪心29%、嘔吐30%、便秘27%)に比べ、タペンタドールIR群の患者は有意に(全ての測定についてP<0.001)少ない悪心(18%)、嘔吐(17%)、および便秘(13%)の発生を示し、一方、疲労、めまい感、および頭痛の発生は両群において類似していた。

0069

重い副作用は、タペンタドールIR群における患者の0.7%、オキシコドンHCl IR群における患者の1.8%で報告された。ただしこれは使用した作用物質のせいではなかった。

0070

例3
方法(無作為化二重盲検、第III相)
878人の患者がランダムにタペンタドールIR(50または100mg、最大600mg/日)またはオキシコドンHCl IR(アクティブコントロール、10または15mg、最大90mg/日)を、必要に応じて4〜6時間ごとに90日間投与された。治療群コクランマンテル・ヘンツェル検定によって比較した。

0071

結果
分析には、タペンタドールIR群で679人の患者、オキシコドンHCl IR群で170人の患者が含まれていた。オピオイド経験のある患者(つまり調査の前の30日間に少なくとも週5日オピオイドを摂取していた患者)は、タペンタドールIR群では49.0%、オキシコドンHCl IR群では48.2%を占めていた。痛みに関する得点の平均は、ベースラインから試験の終わりまでで、タペンタドールIRについては7.0から4.9に、オキシコドンHCl IRについては7.2から5.2に減った。最も頻繁に生じる副作用は、悪心、嘔吐、めまい感、便秘、頭痛、および疲労であった。胃腸の副作用は、オキシコドンHCl IR群(悪心29%、嘔吐30%、便秘27%)より、タペンタドールIR群の方が有意に(P<0.001)少なく生じ(悪心18%、嘔吐17%、便秘13%)、一方、頭痛、めまい感、および疲労の発生は、両群において匹敵していた。一般的には、オピオイドに慣れていなかった患者にはより多くの副作用があったが、この傾向はタペンタドールIRについてはオキシコドンHCl IRより少なく現れた。

0072

オピオイド経験のない患者の場合、タペンタドールIR群では事例の18%、オキシコドンHCl IRでは事例の39%で嘔吐が生じ、一方悪心はタペンタドールIR群では事例の22%、オキシコドンHCl IR群では事例の35%で報告された。オピオイド経験のある患者の場合、嘔吐がタペンタドールIR群では事例の16%、オキシコドンHCl IR群では事例の21%で報告され、一方悪心はタペンタドールIR群では事例の14%、オキシコドンHCl IRでは事例の23%で生じた。オピオイド経験は、両群のどちらでも便秘の発生を減少させなかった(タペンタドールIR:オピオイド経験12%、オピオイド経験なし14%)(オキシコドンHCl IR:オピオイド経験27%、オピオイド経験なし27%)。

0073

例4
方法(無作為化、プラセボコントロール二重盲検、アクティブコントロール、第III相)
674人の患者がランダムにプラセボ、タペンタドールIR50mgまたは75mg、オキシコドンHCl IR10mgを、覚醒時間中に4〜6時間ごとに投与された。試験のエンドポイントは、5日間の痛み強度の合計(SPID)(主要エンドポイント)、耐用性の評価、ならびに集団下位群間の潜在的な相違を調査するための年齢および性別の分析を含んでいた。

0074

結果
666人のランダムに割り振られた患者が安全性の分析に参加し、659人の患者が有効性の分析に参加した。タペンタドールIR50mgおよび75mgは、5日間のSPIDの得点評価(P<0.001)に基づく痛みの軽減において、プラセボに比べて有意な改善を示した。オキシコドンHCl IR10mg群も同様に、5日間のSPIDの得点評価(P<0.001)に関してプラセボ群に比べて有意な改善を示し、これは分析の感度がよいことを証明している。予め指定された5日間のSPID向けの評価基準に基づけば、タペンタドールIR50mgおよび75mgは、少なくともオキシコドンHCl IR10mgと同様に有効であった。5日間のSPIDの得点値は、積極的治療の全ての群において、65未満と65歳以上の患者の間、および男性女性の下位群間で類似していた。共通の副作用には、胃腸の副作用および中枢神経の副作用が含まれていた。全体的に、タペンタドールIR50mgおよび75mgの場合の胃腸の副作用の発生の用量依存性(29%または40%)は、オキシコドンHCl IR10mgの場合(69%)より少なかった。この傾向は下位群内でも観察することができた。65歳未満および65歳以上の患者は、胃腸の副作用について、タペンタドールIR50mgの場合(25%または36%)に、75mgの場合(42%または38%)より少ないと報告され、どちらもオキシコドンHCl IR10mgの場合(66%または74%)より少なかった。男性および女性の下位群の場合、胃腸の副作用が、タペンタドールIR50mgの場合は事例の21%または39%で報告され、タペンタドールIR75mgの場合は事例の28%または54%で報告され、これに比べてオキシコドンHCl IR10mgについては58%または81%であった。

0075

結論
臨床データは、タペンタドールIRが、関節炎における中等度乃至重度の慢性痛の治療の際に有効であることを裏付けている。胃腸の副作用については、臨床データは、オキシコドンHClに比べて改善されたタペンタドールの耐用性を示している。

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