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本発明は、一般式1のスコピニウム塩の新規な製造方法に関する。

化1

1(式中、Y−は請求項及び明細書に定義したとおりである)

概要

背景

概要

本発明は、一般式1のスコピニウム塩の新規な製造方法に関する。 1(式中、Y−は請求項及び明細書に定義したとおりである)

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請求項1

下記式1:1(式中、Y-は1個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェートテトラフルオロボラネート、テトラフェニルボラネート及びサッカリネートから選択されるアニオンを示し、特に好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート又はテトラフェニルボラネートを示す)で表されるスコピニウム塩の製造方法であって、下記式2:2(式中、X-は、塩化物臭化物ヨウ化物メタンスルホネート、p−トルエンスルホネートニトレート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される、1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ニトレート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特に好ましくは塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、より好ましくは臭化物を示し、Rは、C1-C4-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC1-C4-アルキレン-フェニルから選択される基を表し、これらはそれぞれヒドロキシヒドロキシメチル又はC1-C4-アルコキシ置換されていてもよい)、で表される、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい化合物を適当な溶媒中、適当な塩基を添加して鹸化させ、下記式3:3(式中、X-は前に定義したとおりである)の化合物を最初に形成し、前記式3の化合物を単離せずに、塩Kat+Y-(式中、Kat+はLi+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+から選択されるカチオンを表し、Y-は前記記載の定義を有する)と反応させて、式1の化合物に変換することを特徴とする製造方法。

請求項2

前記反応が、式中、X-が請求項1に記載の定義を有し、Rが-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-フェニル、-CH(OH)-フェニル及び-CH(CH2OH)-フェニルから選択される基を表し、好ましくは-CH3、-CH2-CH3、-CH2-フェニル及び-CH(CH2OH)-フェニルから選択される基を表し、とりわけ好ましくは-CH(CH2OH)-フェニルを示す式2の化合物を用いて行われることを特徴とする、請求項1記載の方法。

請求項3

式中、Y-がヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラネート及びテトラフェニルボラネートから選択される、1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェートを表す、請求項1又は2記載の方法。

請求項4

式1で表される化合物を調製するための、出発化合物としての請求項1又は2記載の式2の化合物の使用。

請求項5

式2で表される化合物を出発化合物として使用することを特徴とする、式1の化合物の製造方法。

請求項6

下記式4:4(式中、X'-は1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェートホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエートアセテートシトレートフマレートタルトレートオキサレートスクシネートベンゾエート、p−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択されるアニオンを示す)で表されるチオトロピウム塩の製造方法であって、下記式2:2(式中、X-は塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネート、ニトレート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される、1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ニトレート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特に好ましくは、塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、とりわけ好ましくは臭化物を示し、RはC1-C4-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC1-C4-アルキレン-フェニルから選択される基を示し、これらはそれぞれヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はC1-C4-アルコキシで置換されていてもよい)で表される、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい化合物を、適当な溶媒中、適当な塩基を添加して鹸化させ、下記式3:3(式中、X-は前に定義したとおりである)の化合物を最初に形成し、前記式3の化合物を単離せずに、塩Kat+Y-(式中、Kat+はLi+, Na+、K+、Mg2+、Ca2+から選択されるカチオンを表し、Y-は1個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラネート、テトラフェニルボラネート及びサッカリネートから選択されるアニオンを示し、特に好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート又はテトラフェニルボラネートを表す)と反応させて、下記式1:1(式中、Y-は前に定義したとおりである)の化合物に変換した後、下記式5:5(式中、Rはメトキシエトキシプロポキシイソプロポキシイソプロペニルオキシブトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミドフェニルオキシニトロフェニルオキシフルオロフェニルオキシペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、2-アリルオキシ、-S-メチル、-S-エチル及び-S-フェニルから選択される基を示す)で表される化合物と、前記式1の化合物とを適当な溶媒中、1段階で反応させて下記式6:6(式中、基Y-は前に定義したとおりである)の化合物を形成し、前記式6の化合物を単離せずに、塩Kat+X-(式中、Kat+はLi+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、第4のNを有する有機カチオンから選択されるカチオンを表し、X-は前に定義したとおりである)と反応させて、式4の化合物に変換することを特徴とする製造方法。

請求項7

式4で表される化合物を調製するための、出発化合物として式2の化合物の使用。

請求項8

式6で表される化合物を調製するための、出発化合物として式2の化合物の使用。

発明の詳細な説明

0001

本発明は一般式1のスコピニウム塩の新規な製造方法に関する。

0002

1

0003

(式中、Y-は請求項及び明細書に定義したとおりである。)
(発明の説明)
本発明は、下記式1:

0004

1

0005

(式中、Y-は1個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェートテトラフルオロボラネート、テトラフェニルボラネート及びサッカリネート(saccharinate)から選択されるアニオンを示し、特に好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート又はテトラフェニルボラネートを表す)のスコピニウム塩の製造方法に関するもので、
下記式2:

0006

2

0007

(式中、
X-は、塩化物臭化物ヨウ化物メタンスルホネート、p−トルエンスルホネートニトレート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される1個の負電荷を有するアニオンを、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、ニトレート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特に好ましくは塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、より好ましくは臭化物を示し、
Rは、C1-C4-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC1-C4-アルキレン-フェニルから選択される基を表し、これらはそれぞれヒドロキシヒドロキシメチル又はC1-C4-アルコキシ置換されていてもよい)で表される、溶媒和物または水和物の形態であってもよい化合物を適当な溶媒中、適当な塩基を添加して鹸化させ、はじめに下記式3:

0008

3

0009

(式中、X-は前に定義したとおりである)の化合物を形成し、式3の化合物を単離せずに、塩Kat+Y-(式中、Kat+はLi+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+から選択されるカチオンを表し、Y-は前記記載の定義を有する)と反応させて、式1の化合物に変換することを特徴とする製造方法に関する。
本発明の特に好適な方法は、式2中、
Rが、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-フェニル、-CH(OH)-フェニル及び-CH(CH2OH)-フェニル、好ましくは-CH3、-CH2-CH3、-CH2-フェニル及び
-CH(CH2OH)-フェニルから選択される基、特に好ましくは-CH(CH2OH)-フェニルを表す、化合物を用いて反応が行われることを特徴とする。
特に好適な方法は、式2中、X-が臭化物を示し、Rが-CH(CH2OH)-フェニルを表す化合物で行われる。
本発明による特に好適な方法は、式1の化合物において、
Y-がヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラネート及びテトラフェニルボラネートから選択される1個の負電荷を有するアニオンを、好ましくはヘキサフルオロホスフェートを示す式1の化合物の調製に関する。
本発明による特に好適な方法は、式1の化合物を得るための式2で表される化合物の反応が、塩KatYを用いて行われることを特徴とするもので、KatY中、Kat+は、Li+、Na+及びK+から、特に好ましくはNa+及びK+から選択され、Y-は前に定義したとおりである。
本発明の方法は、中間体である式3の化合物を単離する必要なしに、式2の化合物から式1の塩を単一工程で直接得ることができるという特別な特徴を有する。

0010

アルキル基は、他の基の一部であるアルキル基も含め、炭素原子1〜4個を有する分岐及び分岐していないアルキル基が含まれル。例としては、メチルエチルプロピルブチルが挙げられる。特に記載のない限り、前記プロピル及びブチルという名称には存在可能な異性体がすべて含まれる。例えば、プロピルにはn−プロピルとイソプロピルの2つの異性体が含まれ、ブチルにはn−ブチルイソブチルセカンダリーブチル及びターシャリーブチルが含まれる。
アルコキシ基又はアルキルオキシ基は、酸素原子で結合した炭素原子1〜4個を有する分岐及び分岐していないアルキル基が挙げられる。例としては、メトキシエトキシプロポキシブトキシが挙げられる。特に記載のない限り、前記名称はすべての存在可能な異性体を包含する。
本発明の親油性アニオンは、ナトリウム塩又はカリウム塩とした場合のメタノール又はアセトン等の極性有機溶媒中での溶解度が1質量%より大きいアニオンを意味する。
本発明の方法の実施に使用する溶媒は極性溶媒が好ましい。本発明によると、適当な溶媒は水、メタノール、エタノールプロパノール及びイソプロパノールから選択され、なかでも、水及びメタノールが本発明では非常に重要である。

0011

式2の化合物を鹸化して式3の化合物を形成するために使用する塩基としては、無機塩基が好ましい。例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩水酸化物アルコキシド類が挙げられる。炭酸塩、水酸化物、アルコキシド類は、好ましくはリチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩の形態で用いられる。好適な塩基は、炭酸ナトリウム炭酸リチウム炭酸カリウム炭酸カルシウム水酸化ナトリウム水酸化カリウムナトリウムメトキシドナトリウムエトキシドカリウムメトキシド又はカリウムエトキシドから選択される。特に好ましくは、前記カリウム塩又はナトリウム塩の1種を無機塩基として使用することで、とりわけ水酸化カリウム又はナトリウムメトキシドの使用が本発明では特に好ましい。
理論的には、使用する式2で表される化合物の1モルに対して、等モル量の塩基を使用することが好ましいが、塩基をわずかに過剰に使用してもよい。メタノールを溶媒として使用する場合、使用する式2の化合物1モルに対し、それよりも少ない量の塩基でよい。このような場合、例えば、使用する式2の化合物1モルに対し、塩基を0.01〜0.5モル、好ましくは0.02〜0.3モル、特に好ましくは0.04〜0.15モル用いて反応を行う。
本発明によると、使用する式2の化合物1モルに対し、好ましくは1モル、より好ましくは1〜1.5モル、また、2〜5モルの塩Kat+Y-を用いる。塩Kat+Y-の使用がこれよりも少ない量でも可能なことは当業者には明らかであるが、式2の化合物が部分的にしか反応しないことになる可能性がある。本発明の範囲において、Kat+Y-は単に塩KatYと呼ぶこともある。
本発明の方法は穏やかな反応条件下で行うことが好ましく、温度は10〜55℃、特に好ましくは15〜50℃、特に好ましくは20〜45℃の範囲が好ましい。すべての塩KatYを添加した後、また、ある程度は添加の最中にも式1の化合物が溶液から析出する。得られた生成物は、必要に応じて前記溶媒の1種から再結晶させて精製してもよい。得られた結晶を単離して真空下で乾燥させる。

0012

例えば式2又は3で表される塩などの第4アンモニウム化合物の塩は、水やアルコールには一般的には容易に溶解する。しかしながら、アセトン、アセトニトリル炭化水素化合物類ハロゲン化炭化水素化合物又はエーテル類等の極性の低い有機溶媒には極めて溶けにくい。そのため、第4アンモニウム化合物との化学反応は、基本的には水、アルコール又はDMFもしくはNMPといった非常に極性の強い中性溶媒での反応に限定される。このため、反応体の選択又は目的の生成物からの反応体の分離についての限定が厳しくなる。
多くの合成方法は、水溶液又はアルコール系溶液中、第4アンモニウム化合物の他の反応成分からの分離ができないことや困難であることが原因でうまくいかない。この問題は、式1のアニオンを用いることにより解決できる。化合物2と該当する塩KatYとを反応させることにより、式1で表される第4アンモニウム化合物をアルコール又は水から選択的に析出、結晶化させることができる。このようにして一定の高い収率で単離及び精製が可能である。
化合物1はアニオンの溶解性が非常に高く、安定性も格別に高いため、化合物1によって極性の低い中性溶媒で様々な反応を行うことが可能になる。また、水又はアルコールによって問題が生じるいかなる場合も、化合物1を使用することができる。下記スキーム1に示し、さらに本発明の実験セクションで詳述する式4のチオトロピウム塩の合成は、一例として挙げるものである。

0013

0014

スキーム1:
さらに本発明は、下記式4:

0015

4

0016

(式中、
X-は1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェートホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエートアセテートシトレートフマレートタルトレートオキサレートスクシネートベンゾエート、p−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択されるアニオンを示す)で表されるチオトロピウム塩の製造方法であって、
下記式2:

0017

2

0018

(式中、
X-は塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特に好ましくは、塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、とりわけ好ましくは臭化物を示し、
RはC1-C4-アルキル、C2-C6-アルケニル及びC1-C4-アルキレン-フェニから選択される基を示し、これらはそれぞれヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はC1-C4-アルコキシで置換されていてもよい)で表される、酸付加塩及び水和物の形態であってもよい化合物を、適当な溶媒中、適当な塩基を添加して鹸化させ、下記式3:

0019

3

0020

(式中、X-は前に定義したとおりである)の化合物を最初に形成し、式3の化合物を単離せずに、塩Kat+Y-(式中、Kat+はLi+, Na+、K+、Mg2+、Ca2+から選択されるカチオンを表し、
Y-は1個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラネート、テトラフェニルボラネート及びサッカリネート(saccharinate)から選択されるアニオンを示し、特に好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート又はテトラフェニルボラネートを表す)と反応させて、下記式1:

0021

1

0022

(式中、Y-は前に定義したとおりである)の化合物に変換した後、下記式5:

0023

5

0024

(式中、
Rはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシイソプロペニルオキシ、ブトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミドフェニルオキシニトロフェニルオキシフルオロフェニルオキシペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、2-アリルオキシ、-S-メチル、-S-エチル及び-S-フェニルから選択される基を示す)の化合物と、式1の化合物とを適当な溶媒中、1段階で反応させて下記式6:

0025

6

0026

(式中、基Y-は前に定義したとおりである)の化合物を形成し、式6の化合物を単離せずに、塩Kat+X-(式中、Kat+はLi+、 Na+、K+、Mg2+、Ca2+、第4のNを有する有機カチオン(例えば、N,N-ジアルキルイミダゾリウムテトラアルキルアンモニウム)から選択されるカチオンを表し、X-は前に定義したとおりである)の化合物と反応させて、式4の化合物に変換することを特徴とする製造方法に関する。
好ましくは、式4において、
X-が塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特に好ましくは、塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、とりわけ好ましくは臭化物を示す、チオトロピウム塩の製造方法に関する。
本発明のとりわけ好ましい製造方法は、式5中、
Rがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ及び2-アリルオキシから選択される基を示す、化合物を用いて反応を行うことを特徴とする。
本発明のとりわけ好ましい製造方法は、式5中、
Rがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、ビニルオキシ及び2-アリルオキシから、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシから、さらに好ましくはメトキシ又はエトキシから選択される基を示す、化合物を用いて反応を行うことを特徴とする。

0027

本発明のとりわけ好ましい製造方法は、式1中、
Y-がヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラネート及びテトラフェニルボラネートから選択される1個の負電荷を有するアニオンを、好ましくはヘキサフルオロホスフェートを示す、化合物を用いて反応を行うことを特徴とする。
本発明のとりわけ好適な製造方法は、式4の化合物を形成するための式6の化合物の最終的な反応が、塩KatX'(式中、Kat+はLi+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、第4のNを有する有機カチオン(例えば、N,N-ジアルキルイミダゾリウム、テトラアルキルアンモニウム)から選択され、X'-は前に定義したとおりである)を用いて行われることを特徴とする。
とりわけ本発明の方法は、式1及び式6の中間体の溶解性により、相対的に非極性である溶媒においても実行できるという特徴を有する。これにより、影響を受けやすいチオトロピウム塩の場合も副反応が少ない非常に緩やかな条件のもとで反応を行うことができ、その結果、極めて極性の高い非プロトン溶媒における反応に比べて収率をあげることができる。
式1の化合物と式5の化合物との反応は、中性有機溶媒で行うことが好ましく、極性の弱い有機溶媒が好ましい。本発明で使用できる溶媒は、アセトン、ピリジン、アセトニトリル及びメチルエチルケトンが好ましく、なかでもアセトン、アセトニトリル、ピリジンが特に好適である。アセトン及びアセトニトリルから選択される溶媒中で反応を行うことが好ましいが、特に本発明ではアセトンの使用が好適である。

0028

式1の化合物と式5の化合物との反応を、触媒を添加して活性化させることが有用な場合もある。本発明では、ゼオライトリパーゼ、例えばN,N-ジアルキルアミノ-ピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)及びジイソプロピルエチルアミン等の第三アミン類ならびに例えばナトリウムt-ブトキシド、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルコキシド類から選択される触媒を用いて、とりわけ穏やかな活性化を行うことができる。なかでも、ゼオライトの使用が、特にゼオライトとカリウムt-ブトキシドの使用が本発明では好適である。なかでも好ましいゼオライトは、ナトリウム又はカリウム含有アルミ珪酸塩で構成される塩基性モレキュラーシーブから選択されるものである。好ましくは、実験式:Na12[(AlO2)12(SiO2)12] x H2Oで表されるモレキュラーシーブで、モレキュラーシーブ4A(空孔の大きさが4Å)を用いることが本発明では特に好ましい。
式6の化合物を形成するための化合物1と化合物5との反応は、触媒の種類に応じて加熱して行ってもよい。好ましくは、温度は30℃、特に好ましくは0〜30℃の範囲で反応を行うとよい。
式5の化合物はこの分野で公知の方法により得ることができる。例えば、WO03/057694に言及することができるが、この内容は引用により本願明細書の記載に含まれるものとする。
別の態様において、本発明は、式4の化合物を調製するための出発化合物としての式2で表される化合物の使用に関する。また別の態様では、本発明は式6の化合物を調製するための出発化合物としての式2で表される化合物の使用に関する。

0029

本発明の別の態様は、式4の化合物の製造方法に関するもので、式2で表される化合物を式4の化合物の調製の出発化合物として使用することを特徴とする。また、本発明の別の態様は、式6の化合物の製造方法に関するものであって、式2で表される化合物を式6の化合物の調製の出発物質として使用することを特徴とする。
以下の実施例は、一例として行われる合成方法を挙げることを意図している。これらの実施例は、その内容に本発明を制限することなく、単に一例として記載された実施可能な方法として解釈すべきである。

0030

実施例1:N-メチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート

0031

0032

変形例1a:
N-メチルスコポラミニウムブロミドを水に溶解させ、等モル量の水酸化カリウム溶液周囲温度で添加して鹸化を行い、等モル量又はモル過剰の水溶性ヘキサフルオロホスフェート(ナトリウム塩又はカリウム塩)と混合する。N-メチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェートが水に難溶な白色の生成物として析出するので単離する。これをメタノールで洗浄してもよく、さらに真空下で約40℃で乾燥させる。

0033

変形例1b:
N-メチルスコポラミニウムブロミド(40g)をメタノール(120ml)に溶解させ、触媒量(4〜14mol%)のナトリウムメトキシド又はNaOH又は濃縮水酸化ナトリウム溶液(20〜45℃)を添加してエステル交換反応を行う。その後、等モル量又はモル過剰のヘキサフルオロリン酸ナトリウム(18g)を含む40mlのメタノール溶液と混合する。
N-メチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェートが水に難溶な白色の生成物として析出/結晶化するので単離する。これをメタノールで洗浄してもよく、さらに真空下で約40℃で乾燥させる。
収率:88〜95%
融点:265〜267℃(消色をともない融解
H-NMR:アセトニトリル-d3 σ(ppm): 1.9 (dd, 2H), 2.55(dd, 2H), 2.9(s,3H), 3.29(s,3H), 3.95(dd, 4H), 3.85(s, 1H)

0034

実施例2:チオトロピウムブロミド
1.6g(5mmol)のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート(実施例1)及び2.0g(7.8mmol)のジチエニルグリコール酸メチルとを、50mlのアセトン中、10gのモレキュラーシーブ4Aの存在下で50〜70時間還流させる。
反応混合物濾過し、濾液と0.3gのLiBrを含む10mlのアセトン溶液とを混合する。析出した未反応N-メチルスコピニウムブロミドを濾過により分離して取り出す。さらに0.6gのLiBr(アセトン溶液)を添加した後、チオトロピウムブロミドが単離収率30%(実施例1で使用した化合物を基準として)で析出する。

0035

実施例3:チオトロピウムヘキサフルオロホスフェート
実施例2の反応の範囲において、チオトロピウムヘキサフルオロホスフェートを単離せずに、さらに直接反応させてチオトロピウムブロミドを形成する。
チオトロピウムヘキサフルオロホスフェートの特性を示す目的ではっきり限定して調製し単離する。下記の特性データを得た。
融点:233〜236℃(消色をともない融解)
H-NMR:アセトン-d6:σ(ppm): 2.08 (dd,2H), 2.23(dd,2H), 3.32(s,3H), 3.50(s,3H), 3.62(s,2H), 4.28(m, 2H), 5.39(m,1H) .6.25 (s), 7.02(m,2H), 7.027.22(m,2H), 7.46(m,2H), P-NMR:アセトン-d6 : σ(ppm): -143.04, heptet, J =4.37.

0036

実施例4:チオトロピウムブロミド
31.5g(100mmol)のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート(実施例1)と、25.4g(100mmol)のジチエニルグリコール酸メチルとを、400mlのアセトン中、40gの粉末モレキュラーシーブ4A(Fluka)及びDMAP(4,4-ジメチルアミノピリジン)の存在下で24時間還流させる。(モレキュラーシーブは3時間後に同量交換した。)
反応混合物を濾過し、200mlのアセトンで洗浄し、濾液を9.6gのLiBr(110mmol)を含む110mlのアセトン溶液と少しずつ混合する。結晶化した未反応N-メチルスコピニウムブロミドを濾過により分離して取り出す(分別沈殿)。結晶分を濾過で取り出し乾燥させた。この画分の組成薄層クロマトグラフィーにより求めた。チオトロピウムブロミドは単離収量が16.6g(35%)(使用した実施例1の化合物を基準)。純度HPLC)> 99%TLCによる純度:不純物は検出されなかった。

0037

実施例5:チオトロピウムブロミド
1.6g(5mmol)のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート(実施例1)及び1.25g(5mmol)のジチエニルグリコール酸メチルを、50mlのアセトン中、2gの粉末モレキュラーシーブ4A(Fluka)及び6mgのカリウムt-ブトキシドの存在下0℃で4時間攪拌する。反応混合物を濾過し、20mlのアセトンで洗浄し、濾液を0.7gのLiBr(13mmol)を含む11mlのアセトン溶液と少しずつ混合する。結晶化した未反応物を濾過により分離して取り出す(分別沈殿)。結晶分を濾過で取り出し乾燥させた。この画分の組成を薄層クロマトグラフィーにより求めた。チオトロピウムブロミド画分は吸入濾過してアセトンで洗浄し、水で再結晶させ、アセトンで洗浄して乾燥させる。1.2gのチオトロピウムブロミド(使用した実施例1の化合物を基準として収率48%)をこうして単離した。純度(HPLC):99.8%TLCによる純度:不純物は見られなかった。

0038

実施例6:チオトロピウムブロミド
31.5g(0.1mol)のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート(実施例1)及び30.5g(0.10mol)の2,2'-ジチエニルグリコール酸メチルとを400mlのアセトンに溶解させ、90gのゼオライト4A(Na12Al12Si12O48 x nH2O)と0.2g(1mmol)のカリウムt-ブトキシドとの存在下で20〜24時間かけて0℃で攪拌する。
反応混合物を濾過し、濾液を8.7g(0.10mol)のLiBrを含む100mlのアセトン溶液と混合する。
結晶化した生成物を濾過により分離させ、アセトンで洗浄して乾燥させる。
41.4gの収量(収率87.7%)が得られ、変換率は90%だった。

0039

実施例7:N-メチルスコピニウムテトラフェニルボラネート
20g(80mmol)のメチルスコピニウムブロミドを500mlのメタノールに溶解させる。
27.38(80mmol)のナトリウムテトラフェニルボラネートを150mlのメタノールに溶解させ、これを計っていれる。得られた懸濁液を周囲温度で10分間攪拌し、濾過する。
析出した結晶を50mlのメタノールで洗浄して乾燥させる。
収量:39.1g(収率91.73%)融点:261℃

0040

実施例8:チオトロピウムテトラフェニルボラネート
0.245g(0.5mmol)のメチルスコピニウムテトラフェニルボラネート(実施例7)と、0.154g(0.6mmol)の2,2-ジチエニルグリコール酸メチルとを25mlのアセトンに溶解させ、1.0gのゼオライト4A(Na12Al12Si12O48 x nH2O)及び5mgのカリウムt-ブトキシドの存在下で20〜30時間にわたり0℃で攪拌する。
HPLCによると、26時間後には、2,2-ジチエニルグリコール酸メチルと反応させた79%がチオトロピウムテトラフェニルボラネートに変換されていた(非単離収率(Non-isolated yield):43%)。
一例として挙げた前述の反応は、副生成物が実質的に形成されることなく行われる。

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