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技術 ムスカリン受容体アンタゴニストとしての(ヘテロ)アリールシクロヘプタンカルボン酸のキヌクリジン誘導体

出願人 アストラゼネカ・アクチエボラーグ
発明者 ローナン・フォードアンドリュー・メイザーアントニオ・メーテ
出願日 2007年11月13日 (13年1ヶ月経過) 出願番号 2009-536788
公開日 2010年3月25日 (10年9ヶ月経過) 公開番号 2010-509391
状態 特許登録済
技術分野 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 化合物または医薬の治療活性 その他のN系縮合複素環1 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 反応臭 換気パターン ウレア官能基 シヌソイド カルシウムアパタイト 固体二酸化炭素 透析セル 呼気圧
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重要な関連分野

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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、R4が式(II)または(IIIa)または(IIIb)の基であり、そしてR1、R2、R3、R5、a、bおよびXは明細書で定義の通りである式(I)の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法、治療におけるそれらの使用およびその製造において使用する中間体に関する。

化1】

概要

背景

ムスカリン受容体は、M1、M2、M3、M4およびM5の5種のファミリーメンバーを有するG−タンパク質共役受容体(GPCR)ファミリーである。5種のムスカリンサブタイプの中で、3種(M1、M2およびM3)が、ヒト肺組織において生理学的作用を発揮することが知られている。

副交感神経は、ヒト気道における気管支収縮弛緩させ、アセチルコリンをムスカリン受容体上に放出することにより気道緊張仲介する主経路である。気道緊張は、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような呼吸器障害患者で増加し、この理由により、ムスカリン受容体アンタゴニスト気道疾患での使用のために開発されている。診療においてはしばしば抗コリン剤と呼ばれるムスカリン受容体アンタゴニストは、COPDを有する個体の第一選択薬として広く受容れられており、その使用は文献に広範にレビューされている(例えばLee et al, Current Opinion in Pharmacology 2001,1, 223-229)。

呼吸器障害の処置に使用されるとき、ムスカリン受容体アンタゴニストは、典型的に吸入により投与される。しかしながら、吸入により投与したとき、ムスカリン受容体アンタゴニストの相当な割合がしばしば全身循環系に吸収され、口渇のような報告されている副作用をもたらす。さらに、ムスカリンアンタゴニスト大多数は相対的に短い作用時間を有し、1日に数回投与することが必要である。このような1日多数回投与レジメは、患者にとって不便なだけでなく、頻繁に繰り返される投与スケジュールと関連して患者のノンコンプライアンスのために、不適切な処置の顕著な危険性も形成する。

従って、ムスカリン受容体を遮断できる新規化合物の必要性が残されている。特に、吸入により投与したときに、高い効力および低い全身副作用を有する新規ムスカリンアンタゴニストの必要性が存在する。さらに、吸入により投与したとき、長い作用時間を示し、1日1回または2回投与が受け入れられる新規ムスカリンアンタゴニストの必要性が存在する。

WO98/04517は、泌尿器膀胱平滑筋抗ムスカリン活性を有する、アリールシクロプロパン、アリールシクロブタン、アリールシクロペンタンおよびアリールシクロヘキサンカルボン酸エステル類を記載する。

概要

本発明は、R4が式(II)または(IIIa)または(IIIb)の基であり、そしてR1、R2、R3、R5、a、bおよびXは明細書で定義の通りである式(I)の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法、治療におけるそれらの使用およびその製造において使用する中間体に関する。

目的

しかしながら、この態様のさらなる局面は、R4が式(IIa)の基であり、そしてここでキヌクリニル環の3位の立体化学配置が(R)である、光学的に純粋な式(I)の化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
3件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)〔式中、R1およびR2は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、7員脂肪族炭素環式環を形成し、これは、ハロゲンヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で置換されていてよく;R3は、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R9、NR10R11、S(O)2NR12R13、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17S(O)2R18、NR19C(O)R20、NR21C(O)2R22、NR23C(O)NR24R25、OR26およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R4は、式(II)または(IIIa)または(IIIb);の基を示し;ここで、Yは、−CH2−、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−であり、基(II)の環上の置換基は、3位でも4位でもよく;aは、1または2であり;bは、1または2であり;Zは、−CH2−であり;R5は、式(IV)の基を示し;ここで、wは、0または1であり;R6は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−4アルキレンであり;wが0であるとき、yは0であり;wが1であるとき、yは0または1であり;Qは、O、S(O)0−2、NR8、−CONR8−、−SO2NR8−、−NR8CO−、−NR8SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−HC=CH−またはエチニレンであり;R7は、環状基Cyc1またはC1−4アルキル基であり、そのC1−4アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、環状基Cyc2および−OCyc2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そしてR7は、QがO、NR8、−CONR8−、−SO2NR8−、−C(O)O−、−HC=CH−またはエチニレンであるとき、さらに水素であってよく;Cyc1およびCyc2は、各々独立して、アリールヘテロアリール、3〜8員脂肪族炭素環式環または4〜8員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R9、NR10R11、S(O)2NR12R13、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17S(O)2R18、NR19C(O)R20、NR21C(O)2R22、NR23C(O)NR24R25、OR26、フェニルおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R8は、水素またはC1−6アルキルであり;R9およびR18は、各々独立してC1−6アルキルであり、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そしてR10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25およびR26は、各々独立して水素またはC1−6アルキルであり、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいか;またはR10とR11、R12とR13、R14とR15またはR24とR25のいずれかは、それら両方が結合している窒素原子と一体となって、4〜8員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そしてXは薬学的に許容される一価または多価酸アニオンである。〕の化合物

請求項2

R3がフェニルであり、そのフェニルが、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、OCF3およびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−4アルキルが、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいである、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1およびR2が、それら両方が結合している炭素原子と一体となって、7員シクロアルキル環を形成し、そのシクロアルキル環が、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項1または2に記載の化合物。

請求項4

R1およびR2が、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一体となって、7員シクロアルキル環を形成し、そしてR3がフェニルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。

請求項5

R4が、式(IIa)の基である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。

請求項6

R5が、C1−4アルキルであり、そのC1−4アルキルが、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、フェニル、ナフチルフラニルチエニルおよびフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−4アルコキシ、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニルまたはフェノキシ基が、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、OCF3およびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−4アルキルが、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。

請求項7

R5が−C1−4アルキレン−Q−R7;〔式中、QはO、−CONH−または−C(O)O−であり;R7は、水素、Cyc1またはC1−4アルキル基であり、そのC1−4アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびフェノキシは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルコキシおよびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そしてCyc1は、フェニル、5〜6員ヘテロアリール環または4〜8員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。〕である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。

請求項8

R5が−C1−4アルキレン−Q−Cyc1;〔式中、Qは−CONH−であり;そしてCyc1は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい5〜6員ヘテロアリールであり、そのフェニルおよびC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。〕である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。

請求項9

(3R)−1−メチル−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−[2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−(4−フルオロベンジル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−ベンジル−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−(3−メトキシベンジル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−(2−フェノキシエチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−[2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−3−({[1−(2−チエニル)シクロヘプチル]カルボニル}オキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−[2−オキソ−2−(ピラジン−2−イルアミノ)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−[2−オキソ−2−(ピリダジン−3−イルアミノ)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX,(3R)−1−{2−オキソ−2−[(2−フェノキシエチル)アミノ]エチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−{2−[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−{2−[(6−クロロピリダジン−3−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−[2−(2−ナフチル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−[2−(5−メチル−2−チエニル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−(2−フェニルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−[2−(1,3−ベンゾジオキソl−5−イル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−{2−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−{2−[(5−メチルピラジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−(カルボキシメチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−{2−オキソ−2−[(3−フェニルプロピル)アミノ]エチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、および(3R)−1−{2−[(3−メチルイソキサゾール−5−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX;〔式中、Xは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項10

請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(XIV)〔式中、R1、R2およびR3は式(I)において定義の通りである。〕の化合物、またはC1−6アルキルエステル、その酸無水物または酸ハライドと、式(XV)または式(XVIa)または式(XVIb)〔式中、Y、Z、aおよびbは式(I)において定義の通りであり、そして(XV)のヒドロキシル基は3または4位である。〕の化合物を反応させて、式(Va)または(Vb)または(Vc)〔式中、R1、R2およびR3は請求項1で定義の通りである。〕の化合物を得て、その後、(Va)または(Vb)または(Vc)と化合物R5−LG〔式中、LGは脱離基であり、そしてR5は式(I)において定義の通りである。〕を反応させ:そして所望により・本化合物を式(I)の別の化合物に変換し、・一価または多価酸のアニオンと薬学的に許容される塩を形成させることを含む、方法。

請求項11

請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物

請求項12

請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、請求項11に記載の医薬組成物の製造方法。

請求項13

治療に使用するための、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物。

請求項14

慢性閉塞性肺疾患処置用医薬の製造における、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。

請求項15

ヒトのような温血動物における慢性閉塞性肺疾患の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物を投与することを含む、方法。

請求項16

請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物である第一活性成分、および:−・ホスホジエステラーゼ阻害剤、・β2アドレナリン受容体アゴニスト、・ケモカイン受容体機能のモジュレーター、・キナーゼ機能の阻害剤、・プロテアーゼ阻害剤、・ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、および・非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される、少なくとも1個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品。

請求項17

式(V)〔式中、R1およびR2は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、7員脂肪族炭素環式環を形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で置換されていてよく;R3は、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R9、NR10R11、S(O)2NR12R13、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17S(O)2R18、NR19C(O)R20、NR21C(O)2R22、NR23C(O)NR24R25、OR26およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R4は、式(VI)または(VIIa)または(VIIb);の基であり;Yは、−CH2−、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−であり、基(VI)の環上の置換基は、3位でも4位でもよく;aは、1または2であり;bは、1または2であり;そしてZは、−CH2−である。〕の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩

技術分野

0001

本発明は、多環アミノアルコール類シクロアルキル置換アルキルエステル類、その製造法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造法、治療におけるそれらの使用およびその製造において使用する中間体に関する。

背景技術

0002

ムスカリン受容体は、M1、M2、M3、M4およびM5の5種のファミリーメンバーを有するG−タンパク質共役受容体(GPCR)ファミリーである。5種のムスカリンサブタイプの中で、3種(M1、M2およびM3)が、ヒト肺組織において生理学的作用を発揮することが知られている。

0003

副交感神経は、ヒト気道における気管支収縮弛緩させ、アセチルコリンをムスカリン受容体上に放出することにより気道緊張仲介する主経路である。気道緊張は、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような呼吸器障害患者で増加し、この理由により、ムスカリン受容体アンタゴニスト気道疾患での使用のために開発されている。診療においてはしばしば抗コリン剤と呼ばれるムスカリン受容体アンタゴニストは、COPDを有する個体の第一選択薬として広く受容れられており、その使用は文献に広範にレビューされている(例えばLee et al, Current Opinion in Pharmacology 2001,1, 223-229)。

0004

呼吸器障害の処置に使用されるとき、ムスカリン受容体アンタゴニストは、典型的に吸入により投与される。しかしながら、吸入により投与したとき、ムスカリン受容体アンタゴニストの相当な割合がしばしば全身循環系に吸収され、口渇のような報告されている副作用をもたらす。さらに、ムスカリンアンタゴニスト大多数は相対的に短い作用時間を有し、1日に数回投与することが必要である。このような1日多数回投与レジメは、患者にとって不便なだけでなく、頻繁に繰り返される投与スケジュールと関連して患者のノンコンプライアンスのために、不適切な処置の顕著な危険性も形成する。

0005

従って、ムスカリン受容体を遮断できる新規化合物の必要性が残されている。特に、吸入により投与したときに、高い効力および低い全身副作用を有する新規ムスカリンアンタゴニストの必要性が存在する。さらに、吸入により投与したとき、長い作用時間を示し、1日1回または2回投与が受け入れられる新規ムスカリンアンタゴニストの必要性が存在する。

0006

WO98/04517は、泌尿器膀胱平滑筋抗ムスカリン活性を有する、アリールシクロプロパン、アリールシクロブタン、アリールシクロペンタンおよびアリールシクロヘキサンカルボン酸エステル類を記載する。

0007

本発明によって、式(I):



〔式中、
R1およびR2は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一体となって、7員脂肪族炭素環式環を形成し、これは、ハロゲンヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で置換されていてよく;
R3は、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R9、NR10R11、S(O)2NR12R13、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17S(O)2R18、NR19C(O)R20、NR21C(O)2R22、NR23C(O)NR24R25、OR26およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;

0008

R4は、式(II)または(IIIa)または(IIIb);



の基を示し;
ここで、
Yは、−CH2−、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−であり、基(II)の環上の置換基は、3位でも4位でもよく;
aは、1または2であり;
bは、1または2であり;
Zは、−CH2−であり;

0009

R5は、式(IV)



の基を示し;
ここで、
wは、0または1であり;
R6は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−4アルキレンであり;
wが0であるとき、yは0であり;wが1であるとき、yは0または1であり;
Qは、O、S(O)0−2、NR8、−CONR8−、−SO2NR8−、−NR8CO−、−NR8SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−HC=CH−またはエチニレンであり;

0010

R7は、環状基Cyc1またはC1−4アルキル基であり、そのC1−4アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、環状基Cyc2および−OCyc2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そしてR7は、QがO、NR8、−CONR8−、−SO2NR8−、−C(O)O−、−HC=CH−またはエチニレンであるとき、さらに水素であってよく;
Cyc1およびCyc2は、各々独立して、アリール、ヘテロアリール、3〜8員脂肪族炭素環式環または4〜8員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R9、NR10R11、S(O)2NR12R13、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17S(O)2R18、NR19C(O)R20、NR21C(O)2R22、NR23C(O)NR24R25、OR26、フェニルおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R8は、水素またはC1−6アルキルであり;
R9およびR18は、各々独立してC1−6アルキルであり、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25およびR26は、各々独立して水素またはC1−6アルキルであり、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいか;またはR10とR11、R12とR13、R14とR15またはR24とR25のいずれかは、それら両方が結合している窒素原子と一体となって、4〜8員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
そしてXは、薬学的に許容される一価または多価酸アニオンである。〕
の化合物を提供する。

0011

式(I)の化合物は、4級窒素原子上の正荷電と結合したアニオンXを含む。本アニオンXは、任意の薬学的に許容される一価または多価(例えば二価)酸のアニオンであってよい。本発明の一つの態様において、Xは鉱酸のアニオン、例えばクロライドブロマイドアイオダイドスルフェートニトレートまたはホスフェート;または適当な有機酸のアニオン、例えばアセテートマレエートフマレートシトレートオキサレートスクシネートタートレートメタンスルホネート、p−トルエンスルホネートベンゼンスルホネートまたはナパジシレート(ナフタレン−1,5−ジスルホネート)(例えばヘミナパジシレート)であり得る。

0012

ある種の本発明の化合物は、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形で存在できることは理解されよう。本発明は、全ての溶媒和された形態を含むことは理解されよう。ある種の式(I)の化合物は、立体異性形態で存在できる。本発明は、式(I)の化合物の全ての幾何および光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物包含することは理解されよう。互変異性体およびそれらの混合物もまた本発明の一つの局面を構成する。

0013

本明細書の文脈において、用語‘ヘテロアリール’は、少なくとも1個の窒素酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子を含む芳香環系を意味し、単環式および二環式ヘテロ芳香環を含む。本発明の5〜6員ヘテロアリール環の例は、チエニルフラニルピリジニルピリミジニルピラジニルピリダジニルチアゾリルオキサゾリルオキサジアゾリルイミダゾリルイソオキサゾリルイソチアゾリルピラゾリルおよびトリアゾリルを含む。二環式ヘテロ芳香環の例は、両方の環が芳香族性であるか、一方の環が芳香族性であり、他方の環が非芳香族性である縮合二環式環系を含む。一方の環が芳香族性であり、他方の環が非芳香族性である6,6−または6,5−縮合二環式環系において、非芳香環は、ケトンアミドまたはウレア官能基が環内に形成されるようにオキソ(=O)で置換されていてよい。特記しない限り、ヘテロアリール基炭素または窒素を介して結合し得る。本発明の5〜6員ヘテロアリール環の例は、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルを含む。二環式ヘテロ芳香環の例は、インドリルインダゾリルキノリニルイソキノリニルキナゾリニルおよびキノキサリニルを含む。

0014

用語‘脂肪族ヘテロ環式環’は、少なくとも1個の窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子を含む、非芳香族性単環式および二環式環を意味する。本発明の4〜8員脂肪族ヘテロ環式環の例は、ピロリジニルピペリジニルピペラジニルモルホリニルホモピペラジニル、ホモピペリジニルおよびアゼチジニルを含む。

0015

アリールは、芳香族性炭素環式環、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。用語‘脂肪族炭素環式環’は、単環式および二環式両方の非芳香族性炭素環式環を意味する。3〜8員脂肪族炭素環式環の例は、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。用語シクロアルキルは、飽和単環式炭素環式環を意味する。シクロアルキル基は、単環式、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。ハロゲンは、例えば、フッ素塩素または臭素である。

0016

特記しない限り、本明細書の文脈において、アルキル基および部分は直鎖でも分枝鎖でもよく、例えば、メチルエチル、n−プロピルイソ−プロピルまたはtert−ブチルを含む。用語アルキレンは、二価アルキル基、例えば−CH2−、−CH2CH2−、および−CH(CH3)CH2−を意味する。本明細書の文脈において、アルキレン基は、シクロアルキル環を含んでよく、例えばC4アルキレンの例は、



である。

0017

本明細書の文脈において、基が所望により1個以上の置換基で置換されていてよいと記載されているとき、該基は置換されていないか置換されている;置換されているとき、該基は、一般に、1個、2個または3個の置換基で置換される。一般に、ヒドロキシル部分は、窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない。

0018

本発明の一つの態様において、R1およびR2は、それら両方が直接結合している炭素原子と一体となって、7員シクロアルキル環を形成し、そのシクロアルキル環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2およびC1−4アルキルから独立して選択される、1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−4アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。

0019

本発明の一つの態様において、R1およびR2は、それら両方が直接結合している炭素原子と一体となって、7員シクロアルキル環を形成し、そのシクロアルキル環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。

0020

本発明の一つの態様において、R1およびR2は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一体となって、式(VIII)



〔式中、qは0、1、2、3、4、5または6であり;そして各Rは、独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2およびC1−4アルキルであり、そのC1−4アルキルは、所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。〕
の基を形成する。シクロアルキル環が1個以上の置換基Rで置換されているとき、シクロアルキル環の炭素原子は、所望により1個または2個の置換基を担持し得る。この態様のさらなる局面において、qは0、1または2であり;そして各Rは、独立してハロゲン、ヒドロキシルまたはC1−4アルキルである。この態様のさらに別の局面において、qは0である。

0021

本発明の一つの態様において、R3はフェニルまたはチエニルを意味し、そのフェニルまたはチエニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、OCF3およびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、R3は、フェニルまたはチエニルであり、そのフェニルまたはチエニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキル、OMe、CF3およびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。この態様のさらに別の局面において、R3は、非置換フェニルまたは非置換チエニルである。

0022

本発明の一つの態様においてR3は、フェニルであり、そのフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、OCF3およびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。この態様のさらなる局面において、R3は、フェニルであり、そのフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキル、OMe、CF3およびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。この態様のさらに別の局面において、R3は非置換フェニルである。

0023

本発明の一つの態様において、R1およびR2は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一体となって、非置換7員シクロアルキル環を形成し、そしてR3は非置換フェニルである。

0024

本発明の一つの態様において、R4は、式(II)の基である。
本発明の一つの態様において、R4は、式(II)の基であり、Yは−CH2−または−CH2CH2−であり、そして基(II)の環上の置換基は3位にある。

0025

本発明の一つの態様において、R4は、式(IIa)



の基を示す。

0026

本発明の一つの態様において、R4は式(IIIa)の基を示す。
本発明の一つの態様において、R4は式(IIIa)であり、aは1であり、そしてbは1である。
本発明の一つの態様において、R4は、式(IIIb)の基を示す。

0027

本発明の一つの態様において、式(IX)



〔式中、R3はフェニルまたはチエニルであり、そしてR5およびXは式(I)において定義の通りである。〕
の化合物を提供する。

0028

式(I)の化合物において、R5は、式(IV)



の基である。

0029

本発明の一つの態様においてwは0であり、そしてyは0である。
本発明の一つの態様においてwは1であり、そしてR6はC1−4アルキレンである。
本発明の一つの態様においてwは1であり、R6はC1−4アルキレンであり、yは0である。

0030

本発明の一つの態様において、wは1であり、R6はC1−4アルキレンであり、yは1であり、そしてQはO、−CONH−または−C(O)O−である。
本発明の一つの態様においてwは1であり、R6はC1−4アルキレンであり、yは1であり、そしてQはOまたは−CONH−である。

0031

本発明の一つの態様において、wは1であり、R6はC1−4アルキレンであり、yは1であり、そしてQは−CONH−または−C(O)O−である。
本発明の一つの態様において、R7は環状基Cyc1または所望により環状基Cyc2で置換されていてよいC1−4アルキル基である。

0032

本発明の一つの態様においてCyc1およびCyc2は、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、そのフェニルまたは5〜6員ヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、OCF3、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。この態様の5〜6員ヘテロアリール基の例は、イソオキサゾリルおよびフラニルを含む。

0033

本発明の一つの態様においてCyc1は、フェニル、ナフチル、5〜6員ヘテロアリールまたは4〜8員脂肪族ヘテロ環式環であり、そのフェニル、ナフチル、5〜6員ヘテロアリールまたは4〜8員脂肪族ヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、OCF3、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。この態様の5〜6員ヘテロアリール基の例は、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニルおよびフラニルを含む。この態様の4〜8員脂肪族ヘテロ環式環の例は、ピロリジニルおよびモルホリニルを含む。

0034

本発明の一つの態様においてCyc2は、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、そのフェニルまたは5〜6員ヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、OCF3、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。この態様の5〜6員ヘテロアリール基の例は、イソオキサゾリルおよびフラニルを含む。

0035

本発明の一つの態様において、R5は、C1−4アルキルであり、そのC1−4アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニルおよびフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−4アルコキシ、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニルまたはフェノキシ基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、OCF3およびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。

0036

本発明の一つの態様において、R5はC1−4アルキルであり、そのC1−4アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、フェニル、フラニルおよびフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニル、フラニルまたはフェノキシ基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、OCF3およびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。

0037

本発明の一つの態様において、R5は、C1−4アルキルであり、そのC1−4アルキルは、所望によりフェニル、フラニルまたはフェノキシで置換されていてよく、そのフェニル、フラニルまたはフェノキシ基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキル、OMe、CF3およびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。

0038

本発明の一つの態様において、R5は
−C1−4アルキレン−Q−R7;
〔式中、QはO、−CONH−または−C(O)O−であり;
R7は水素、Cyc1またはC1−4アルキル基であり、そのC1−4アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびフェノキシは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルコキシおよびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
Cyc1は、フェニル、5〜6員ヘテロアリール環または4〜8員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。〕
である。

0039

本発明の一つの態様において、R5は−C1−4アルキレン−Q−Cyc1;
〔式中、Qは−CONH−であり;そしてCyc1は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい5〜6員ヘテロアリールであり、そのフェニルまたはC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。〕
である。この態様の5〜6員ヘテロアリールの例は、イソオキサゾリル、ピラジニルおよびピリダジニルを含む。

0040

本発明の一つの態様において、R5は−CH2−Q−Cyc1;
〔式中、Qは−CONH−であり;そしてCyc1は所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい5〜6員ヘテロアリールであり、そのフェニルまたはC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。〕
である。この態様の5〜6員ヘテロアリールの例は、イソオキサゾリル、ピラジニルおよびピリダジニルを含む。

0041

本発明の一つの態様において、R5は−CH2−Q−Cyc1;
〔式中、Qは−CONH−であり;そしてCyc1は所望によりC1−4アルキルで置換されていてよい5〜6員ヘテロアリールである。〕
である。この態様の5〜6員ヘテロアリールの例は、イソオキサゾリル、ピラジニルおよびピリダジニルである。

0042

本発明の一つの態様において、R5は−C1−4アルキレン−Q−Cyc1;
〔式中、Qは−CONH−であり;Cyc1は、所望によりハロゲンおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい5員ヘテロアリールである。〕
である。この態様の5員ヘテロアリールの例は、イソオキサゾリルである。

0043

本発明の一つの態様において、R8は水素である。
本発明の一つの態様において、R9およびR18は、各々独立して、C1−4アルキルであり、そのC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。本発明の一つの態様において、R9およびR18は、各々独立して、C1−4アルキルである。

0044

本発明の一つの態様において、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25およびR26は、各々、水素またはC1−4アルキルであり、そのC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。本発明の一つの態様において、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25およびR26は、各々水素またはC1−4アルキルである。

0045

本発明のさらなる局面は、式(X)



〔式中、qは0、1または2であり;各Rは、独立してハロゲン、ヒドロキシルまたはC1−4アルキルであり;R3は、フェニルであり、そのフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキル、OMe、CF3およびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R5は、C1−4アルキルであり、そのC1−4アルキルは、所望によりフェニル、フラニルまたはフェノキシで置換されていてよく、そのフェニル、フラニルまたはフェノキシ基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキル、OMe、CF3およびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そしてXは、薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕
の化合物を提供する。

0046

本発明のさらなる局面は、式(XI)



〔式中、qは0、1または2であり;各Rは、独立してハロゲン、ヒドロキシルまたはC1−4アルキルであり;R3は、フェニルであり、そのフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキル、OMe、CF3およびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R5は、C1−4アルキルであり、そのC1−4アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニルおよびフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−4アルコキシ、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニルまたはフェノキシ基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、OCF3およびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
そしてXは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕
の化合物を提供する。

0047

本発明のさらなる局面は、式(XII)



〔式中、qは0、1または2であり;各Rは、独立してハロゲン、ヒドロキシルまたはC1−4アルキルであり;R3はフェニルであり、そのフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキル、OMe、CF3およびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R5は−C1−4アルキレン−Q−Cyc1であり;ここで、Qは−CONH−であり;Cyc1は、所望によりハロゲンおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換された5員ヘテロアリールであり;そしてXは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕
の化合物を提供する。

0048

本発明のさらなる局面は、式(XIII)



〔式中、qは0、1または2であり;各Rは、独立してハロゲン、ヒドロキシルまたはC1−4アルキルであり;R3は、フェニルであり、そのフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキル、OMe、CF3およびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R5は−C1−4アルキレン−Q−R7であり;
QはO、−CONH−または−C(O)O−であり;
R7は水素、Cyc1またはC1−4アルキル基であり、そのC1−4アルキル基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびフェノキシは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−4アルコキシおよびOCF3から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
Cyc1はフェニル、5〜6員ヘテロアリール環または4〜8員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、フェニルおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルおよびC1−4アルキルは、所望により、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
そしてXは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕
の化合物を提供する。

0049

R4が式(IIa)の基である本発明の化合物、キヌクリニル環の3位、すなわち以下の式(IIa)の提示においてアステリスク(*)を記した位置にキラル中心を含む。

0050

本発明の一つの態様において、R4は式(IIa)の基であり、ここで、キヌクリジニル環の3位の立体化学配置はカーンインルドプレローグ順位則により命名して、(R)である。この態様の(R)立体異性体は、(S)立体異性体との混合物として存在し得る。例えば、(R)立体異性体は、(S)立体異性体とラセミ(1:1)混合物で存在し得る。しかしながら、この態様のさらなる局面は、R4が式(IIa)の基であり、そしてここでキヌクリジニル環の3位の立体化学配置が(R)である、光学的に純粋な式(I)の化合物を提供する。

0051

本明細書の文脈において、用語光学的に純粋は、エナンチオマー過剰率(e.e.)によって定義され、これは、存在する各エナンチオマーの量の差とこれらの量の合計との比率によって計算され、百分率で表わされる。例えば、一方のエナンチオマーを95%および他方のエナンチオマーを5%含む製品は、90%のエナンチオマー過剰率(e.e.)を有する[すなわち(95−5)/(95+5)×100]。光学的に純粋な本発明の化合物は、少なくとも90%のe.e.を有する。本発明の一つの態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも95%のe.e.を有する。本発明のさらなる態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも98%のe.e.を有する。

0052

さらなる態様において、本発明は、キヌクリジニル環の3位の立体化学配置が(R)である、上記で定義の式(IX)の化合物を提供する。この態様のさらなる局面において、式(IX)の化合物は光学的に純粋である。

0053

さらなる態様において、本発明は、キヌクリジニル環の3位の立体化学配置が(R)である、上記で定義の式(X)の化合物を提供する。この態様のさらなる局面において、式(X)の化合物は光学的に純粋である。

0054

さらなる態様において、本発明は、キヌクリジニル環の3位の立体化学配置が(R)である、上記で定義の式(XI)の化合物を提供する。この態様のさらなる局面において、式(XI)の化合物は光学的に純粋である。

0055

さらなる態様において、本発明は、キヌクリジニル環の3位の立体化学配置が(R)である、上記で定義の式(XII)の化合物を提供する。この態様のさらなる局面において、式(XII)の化合物は光学的に純粋である。

0056

さらなる態様において、本発明は、キヌクリジニル環の3位の立体化学配置が(R)である、上記で定義の式(XIII)の化合物を提供する。この態様のさらなる局面において、式(XIII)の化合物は光学的に純粋である。

0057

本発明の一つの態様において、R5はメチルではない。
本発明の一つの態様において、R5はメチルまたは非置換ベンジルではない。
本発明の一つの態様において、R5はメチル、非置換ベンジルまたは置換ベンジルではない。

0058

本発明の一つの態様において、式(IB)



〔式中、
R1およびR2は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一体となって、7員脂肪族炭素環式環を形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で置換されていてよく;
R3は、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R9、NR10R11、S(O)2NR12R13、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17S(O)2R18、NR19C(O)R20、NR21C(O)2R22、NR23C(O)NR24R25、OR26およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;

0059

R4は式(II)または(IIIa)または(IIIb);



の基であり;
ここで、
Yは−CH2−、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−であり、そして基(II)の環上の置換基は、3位でも4位でもよく;
aは、1または2であり;
bは、1または2であり;
Zは、−CH2−であり;

0060

R5は式(IV)



の基であり;
ここで、
wは、0または1であり;
R6は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−4アルキレンであり;
wが0であるとき、yは0であり;wが1であるとき、yは0または1であり;
Qは、O、S(O)0−2、NR8、−CONR8−、−SO2NR8−、−NR8CO−、−NR8SO2−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C=C−またはエチニレンであり;
R7は、環状基Cyc1または所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルコキシ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2および環状基Cyc2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1−4アルキル基であり;

0061

Cyc1およびCyc2は、アリール、ヘテロアリール、3〜8員脂肪族炭素環式環または4〜8員脂肪族ヘテロ環式環であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R9、NR10R11、S(O)2NR12R13、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17S(O)2R18、NR19C(O)R20、NR21C(O)2R22、NR23C(O)NR24R25、OR26、フェニルおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのフェニルまたはC1−6アルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R8は水素またはC1−6アルキルであり;
R9およびR18は、各々独立してC1−6アルキルであり、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;そして
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25およびR26は、各々独立して、水素またはC1−6アルキルであり、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよいか;またはR10とR11、R12とR13、R14とR15またはR24とR25のいずれかは、それら両方が結合している窒素原子と一体となって、4〜8員脂肪族ヘテロ環式環を形成してよく、そのヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
そしてXは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンである。〕
の化合物を提供する。

0062

式(IB)の化合物について、本発明の態様は、R1、R2、R3およびR4の各々が、式(I)の化合物に関する本発明の一つの態様において上記で定義の通りであるものを含む。

0063

本発明の一つの態様において、式(I)の化合物は次のものから選択される:
(3R)−1−メチル−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、(3R)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(4−フルオロベンジル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−ベンジル−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(3−メトキシベンジル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−フェノキシエチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−3−({[1−(2−チエニル)シクロヘプチル]カルボニル}オキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−オキソ−2−(ピラジン−2−イルアミノ)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−オキソ−2−(ピリダジン−3−イルアミノ)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−オキソ−2−[(2−フェノキシエチル)アミノ]エチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、

0064

(3R)−1−{2−[(6−クロロピリダジン−3−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(2−ナフチル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(5−メチル−2−チエニル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−(2−フェニルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(1,3−ベンゾジオキソl−5−イル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(5−メチルピラジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(カルボキシメチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−オキソ−2−[(3−フェニルプロピル)アミノ]エチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、および
(3R)−1−[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX、
(3R)−1−{2−[(3−メチルイソキサゾール−5−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンX;
(ここで、Xは薬学的に許容される一価または多価酸のアニオンを意味する)。

0065

この態様の薬学的に許容されるアニオンは、クロライド、ブロマイドおよびアイオダイドを含む。

0066

さらなる局面において、本発明は式(I)の化合物の製造方法であって、式(XIV)



〔式中、R1、R2およびR3は式(I)において定義の通りである。〕
の化合物、またはC1−6アルキルエステル、その酸無水物または酸ハライドと、式(XV)または式(XVIa)または式(XVIb)



〔式中、Y、Z、aおよびbは式(I)において定義の通りであり、そして(XV)のヒドロキシル基は3または4位である。〕
の化合物を反応させて、式(Va)または(Vb)または(Vc)



〔式中、R1、R2およびR3は上記定義の通りである。〕
の化合物を得て、その後、(Va)または(Vb)または(Vc)と化合物
R5−LG
〔式中、LGは脱離基(例えばハロゲン)であり、そしてR5は式(I)において定義の通りである。〕
を反応させ:そして所望により
・ 本化合物を式(I)の別の化合物に変換し、
・一価または多価酸のアニオンと薬学的に許容される塩を形成させる
ことを含む方法を提供する。

0067

化合物(XIV)(またはそのC1−6アルキルエステル)と化合物(XV)または(XVIa)または(XVIb)の反応は、簡便にはヘプタントルエンまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、0〜100℃の範囲の温度で行い得る。一つの本発明の態様において、化合物(XIV)は、簡便には、酸と適当な試薬(例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリル)の、ジクロロメタンまたはトルエンのような適当な溶媒中、0〜100℃の範囲の温度での反応により製造し得るような、酸ハライド(例えばクロライド)の形を取る。

0068

化合物(V)とR5−LGの反応は、簡便にはジクロロメタンまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中、0〜100℃の範囲の温度で行い得る。

0069

式(XIV)の化合物は、簡便には有機金属化合物R3Met(XVII)(ここで、R3は式(I)において定義の通りであり、そしてMetは適当な金属である)と、式R1R2C(=O)(XVIII)(ここで、R1およびR2は式(I)において定義の通りである)の化合物を添加して、アルコールR1R2R3COH(XIX)を形成させることにより製造し得る。次いで、アルコール(XIX)をアルキルエーテルに変換してよく、続いてアルキルエーテルを、該アルキルエーテルをアルカリ金属で処理し、CO2でクエンチングすることにより酸(XIV)に変換する。酸(XIV)を、所望によりそのC1−6アルキルエステル、酸無水物または酸ハライドに変換してよい。

0070

化合物(XVII)と(XVIII)の反応は、簡便には、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な溶媒中、−20℃〜100℃の範囲の温度で行い得る。構造式R3Met(XVII)の化合物において、Metはリチウムナトリウムカリウムまたはマグネシウムハロゲン化物であり得る。アルコールR1R2R3COH(XIX)のそのアルキルエーテルへの変換は、簡便には、化合物C1−6アルキル−LG〔式中、LGは脱離基(例えばハロゲン)である〕で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリルのような適当な溶媒中、トリエチルアミンジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムのような適当な塩基と共に、0℃〜90℃の範囲の温度で処理することにより実施し得る。次いで、得られたアルキルエーテルは、簡便には0℃〜−80℃の範囲の温度で、ジエチルエーテルのような溶媒中、ナトリウムおよびカリウムの混合物で処理し、CO2でクエンチングすることにより、式(XIV)の構造式に変換し得る。酸のさらなる同化は、メタノールのような溶媒中、トルエンスルホン酸のような酸触媒での処理により、または、該酸のTMSジアゾメタンまたはテトラヒドロフラン/メタノールのような溶媒混合物中のジアゾメタンでの処理により、行い、C1−6アルキルエステルを得てよい。本酸のさらなる同化を、ジクロロメタンのような溶媒中、−20℃〜40℃の範囲の温度で、塩化オキサリルまたはスルホニルクロライドで処理することにより行い、酸無水物または酸ハライドを得てよい。

0071

化合物(XV)、(XVIa)および(XVIb)は、市販されているか、文献に記載のものに従ったまたは準じた方法により製造し得るかのいずれかである;例えばEP188255、Leonard et. al. J. Org. Chem. 1963, 28, 1499、およびUS005318977参照。

0072

業者により、本発明の実施に際して、出発試薬または中間化合物におけるヒドロキシル、カルボキシルまたはアミノ基を、保護基により保護する必要があるかもしれないことは認識されよう。故に、式(I)の化合物の製造は、ある段階での、1個以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) and ‘Protecting Groups’, P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)に記載されている。

0073

本発明の化合物は、有益な薬剤学的特性を示す。例えば、本発明の化合物は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチル環を含む類似化合物よりも高い効力を示す。さらに、本化合物はまた、シクロヘキシルおよびシクロペンチル環を含む類似化合物よりも高い血漿タンパク質結合を示す。高い血漿タンパク質結合は、それが化合物が受け得る何らかの全身作用の影響を低下できるため、吸入を介して投与する化合物にとっては有益な特性であり得る。

0074

式(Va)および(Vb)および(Vc)の化合物は以前には製造されていない。さらに、これらの非4級化化合物抗コリン作動剤としての活性を示し、過活動膀胱のような尿路の状態の処置における使用に興味深い。従って、本発明は、さらに、式(V)



〔式中、
R1およびR2は、それらが両方とも結合している炭素原子と一体となって、7員脂肪族炭素環式環を形成し、これは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で置換されていてよく;
R3は、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリール環であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、SH、S(O)0−2R9、NR10R11、S(O)2NR12R13、C(O)NR14R15、C(O)2R16、NR17S(O)2R18、NR19C(O)R20、NR21C(O)2R22、NR23C(O)NR24R25、OR26およびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく、そのC1−6アルキルは、所望により1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NH2、NH(C1−6アルキル)およびN(C1−6アルキル)2から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;
R4は、式(VI)または(VIIa)または(VIIb);



の基であり;
ここで、
Yは−CH2−、−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−であり、基(VI)における環上の置換は、3位でも4位でもよく;
aは、1または2であり;
bは、1または2であり;そして
Zは、−CH2−である。〕
の化合物、またはその酸付加塩を提供する。

0075

式(V)の化合物について、本発明の態様は、R1、R2、R3およびR4の各々が、式(I)の化合物に関する本発明の一つの態様において上記で定義の通りであるものを含む。

0077

本発明の式(V)の化合物は:
(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび
(3R)−3−{[(1−チエニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン
およびその薬学的に許容される酸付加塩を含む。

0078

本発明の化合物は、医薬としての、特にムスカリン受容体(M1、M2、およびM3)アンタゴニスト、特にM3アンタゴニストを含む抗コリン作動剤としての活性を有する。本化合物で処置し得る疾患および状態は、次のものを含む:
1.呼吸器:次のものを含む気道の閉塞性疾患:気管支アレルギー性内因性外因性運動誘発性薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性両方および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の理由を含む喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎気腫気管支拡張症嚢胞性線維症サルコイドーシス農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎原因不明線維肺胞炎特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症移植合併症;肺脈管構造血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎ポリープ症;一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルスインフルエンザコロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染

0079

2.骨および関節原発性、および、例えば、先天的股関節異形成症に二次性の両方を含む、骨関節症/骨関節症と関連するまたは含む関節炎(arthritides);頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛リウマチ性関節炎およびスチル病強直性脊椎炎乾癬性関節炎反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症;敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ病を含む結核;尿酸塩痛風ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連滑液包および滑膜炎症を含む、急性および慢性結晶誘発滑膜炎;ベーチェット病;原発性および二次性シェーグレン症候群全身性硬化症および限局強皮症全身性エリテマトーデス混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシーリウマチ性多発筋痛症;どんな関節分布であれ、特発性炎症性関節炎(arthritides)および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症を含む若年性関節炎;巨細胞性動脈炎高安動脈炎チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎顕微鏡多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎;背下部痛;家族性地中海熱マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病;薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー;

0080

3.傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害疼痛および結合組織リモデリング:関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎);

0082

5. 眼:眼瞼炎;通年性およびアレルギー性結膜炎を含む、結膜炎虹彩炎;前部および後部ブドウ膜炎脈絡膜炎自己免疫性網膜に影響する変性または炎症性障害交感神経性眼炎を含む眼炎;サルコイドーシス;ウイルス真菌および細菌を含む感染;

0083

6.胃腸管舌炎歯肉炎、歯周炎;逆流性を含む食道炎好酸球胃腸炎肥満細胞症クローン病潰瘍性大腸炎を含む大腸炎直腸炎肛門掻痒症セリアック病過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹);

0084

7.腹部:自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎肝臓の線維症および硬変胆嚢炎;急性および慢性両方の膵炎

0085

8.尿生殖器間質性および糸球体腎炎を含む腎炎ネフローゼ症候群;急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む、膀胱炎;急性および慢性尿道炎前立腺炎精巣上体炎卵巣炎および卵管炎外陰部腟炎ペイロニー病勃起不全(両方);

0086

9.同種移植片拒絶反応:例えば、腎臓心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後のまたは輸血後の急性および慢性の;または慢性移植片対宿主病

0087

10.CNSアルツハイマー病およびCJDおよびnvCJDを含む他の認知症になる障害;アミロイド症多発性硬化症および他の脱髄症候群;脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎;側頭動脈炎重症筋無力症内臓痛頭痛、偏頭痛、三叉神経痛非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性ヘルペス後、およびHIV関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性);神経サルコイドーシス;悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症;

0089

12.炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害;後天性免疫不全症候群(AIDS)、ハンセン病セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む;

0090

13.心血管冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症;心膜炎心筋サルコイドを含む心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症虚血再灌流傷害;感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎弁膜炎、および大動脈炎;脈管炎;深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害;

0091

14.腫瘍学前立腺乳房、肺、卵巣膵臓、腸および結腸、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置;転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む、

0092

15.胃腸管:セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。

0093

従って、本発明は、さらに、治療に使用するための、前記で定義の式(I)の化合物を提供する。

0094

他の局面において、本発明は、治療において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(I)の化合物の使用を提供する。

0095

本明細書の文脈において、用語“治療”はまた異なる具体的な指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もこれに従い解釈すべきである。

0096

本発明のさらなる局面は、疾患に罹患しているまたはリスクのある哺乳動物における該疾患状態処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の前記で定義の式(I)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。

0097

本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば不可逆性COPD)の処置のための、前記で定義の式(I)の化合物を提供する。

0098

本発明はまた、喘息の処置のための、前記で定義の式(I)の化合物を提供する。

0099

本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば不可逆性COPD)の処置における、前記で定義の式(I)の化合物の使用も提供する。

0100

本発明はまた、喘息の処置における、前記で定義の式(I)の化合物の使用も提供する。

0101

本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば不可逆性COPD)の処置において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(I)の化合物の使用を提供する。

0102

本発明はまた、喘息の処置において使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(I)の化合物の使用を提供する。

0103

本発明は、さらに、ヒトのような温血動物における慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば不可逆性COPD)の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の前記で定義の式(I)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。

0104

本発明は、さらに、ヒトのような温血動物における喘息の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の前記で定義の式(I)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。

0105

ヒトのような温血動物の治療的処置について本発明の化合物を使用するために、該成分は、通常、標準薬務に従い、医薬組成物に製剤される。

0106

それ故、他の局面において、本発明は、前記で定義の本発明の化合物および薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。さらなる局面において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与形態によって、本医薬組成物は、例えば、0.05〜99%w(重量パーセント)、例えば0.05〜80%w、例えば0.10〜70%w、例えば0.10〜50%wの活性成分を含み、全ての重量パーセントは総組成物に基づく。

0107

本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患状態のために標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および/または気道または皮膚)、経口、直腸または非経腸投与により投与してよい。これらの目的のために、本発明の化合物は、当分野で既知の手段により、例えば、エアロゾル乾燥粉末製剤錠剤カプセルシロップ粉末顆粒水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン分散性粉末坐薬軟膏クリーム、液滴および滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液の形に製剤し得る。

0108

適当な本発明の医薬組成物は、0.1mg〜1gの活性成分を含む、単位投与形、例えば錠剤またはカプセル剤の、経口投与に適当なものである。

0109

他の局面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適当なものである。各患者は、例えば、0.01mgkg−1〜100mgkg−1、例えば0.1mgkg−1〜20mgkg−1の本発明の化合物の静脈内、皮下または筋肉内投与量を受けてよく、本組成物は1日1〜4回投与する。静脈内、皮下および筋肉内投与量は、ボーラス注射の手段で与えてよい。あるいは、静脈内投与量を、一定時間にわたる連続輸液により与えてよい。あるいは、各患者は、非経腸投与量とおおよそ当量の1日経口投与量を受け、本組成物は1日1〜4回投与する。

0110

他の適当な本発明の医薬組成物は、吸入投与に適するものであり、吸入は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または喘息のような呼吸器疾患を処置するとき、本発明の化合物の特に有用な投与方法である。吸入により投与するとき、式(I)の化合物はμg範囲、例えば0.1〜500μg、0.1〜50μg、0.1〜40μg、0.1〜30μg、0.1〜20μg、0.1〜10μg、5〜10μg、5〜50μg、5〜40μg、5〜30μg、5〜20μg、5〜10μg、10〜50μg、10〜40μg、10〜30μg、または10〜20μgの活性成分の投与量で有効に使用し得る。

0111

本発明の一つの態様において、吸入投与用に製剤された、前記で定義の本発明の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物が提供される。

0112

吸入により投与するとき、定量吸入器を、適当な噴射剤中に、エタノール界面活性剤平滑剤または安定化剤のようなさらなる賦形剤を伴い、または伴わず分散されている、活性成分の投与に使用してよい。適当な噴射剤は、炭化水素クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤、またはそのような噴射剤の混合物である。好ましい噴射剤は、P134aおよびP227であり、その各々は単独で、または他の噴射剤および/または界面活性剤および/または他の賦形剤と組み合わせて使用してよい。噴霧可能水性懸濁液または、好ましくは、溶液も、適当なpHおよび/または調整を伴い、または伴わず、単位投与量または多回投与量製剤として用いてよい。

0113

乾燥粉末吸入器は、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせた活性成分の投与に使用してよく、後者の場合、粉砕された粉末として、または、秩序(ordered)混合物としてである。乾燥粉末吸入器は1回投与量または多回投与量であってよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用し得る。

0114

定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器は既知であり、種々のそのような装置が利用可能である。

0115

本発明は、さらに、記載の状態の1種以上の処置のために、本発明の化合物もしくは本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、他の1種または複数種治療剤と同時にまたは連続して、または、組み合わせ製剤として投与することを含む、組み合わせ治療に関する。

0116

特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の薬剤と組み合わせ得る。

0118

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロンインシュリン様増殖因子I型(IGF−1);インターロイキン(IL)1〜17を含むIL、およびインターロイキンアンタゴニストまたはアナキンラのような阻害剤;腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)阻害剤、例えば抗TNFモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブアダリムマブ、およびCDP−870)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むTNF受容体アンタゴニストならびに低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むサイトカインもしくはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用するもの、例えばSOCSシステムモジュレーター)の組み合わせに関する。

0119

加えて、本発明は、本発明の化合物と、Bリンパ球(例えばCD20(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびTリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。

0120

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11(C−Cファミリーについて);CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5(C−X−Cファミリーについて)およびC−X3−CファミリーについてCX3CR1のアンタゴニストの組み合わせに関する。

0121

本発明は、さらに、本発明の化合物と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤、すなわち、ストロメライシンコラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ;とりわけコラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−2(MMP−8)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、ストロメライシン−1(MMP−3)、ストロメライシン−2(MMP−10)、およびストロメライシン−3(MMP−11)およびMMP−9およびMMP−12の組み合わせに関する。

0122

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、例えば;ジロートン;ABT-761;フェンレウトンテポキサリン;Abbott-79175;Abbott-85761;N−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド;2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾンメトキシテトラヒドロピラン、例えばZenecaZD-2138;化合物SB-210661;ピリジニル置換2−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010;2−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530;またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。

0123

本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−3−1s、例えばL-651,392;アミジノ化合物、例えばCGS-25019c;ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト;ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばBIIL284/260;および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカストプランルカストベルルカスト(verlukast)(MK−679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択される、ロイコトリエン(LT)B4、LTC4、LTD4、およびLTE4の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。

0124

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン;アイソフォームPDE4D阻害剤を含むPDE4阻害剤またはPDE5阻害剤を含む、選択的PDEアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。

0125

本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用される;ヒスタミン1型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジンロラタジンデスロラタジンフェキソフェナジンアクリバスチン、テルフェナジンアステミゾールアゼラスチンレボカバスチンクロルフェニラミンプロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。

0126

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン2型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。

0127

本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン4型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。

0128

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−1/アルファ−2アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリンフェニレフリンフェニルプロパノールアミンエフェドリンシュードエフェドリンナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。

0129

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ1−4を含む)、例えばイソプレナリンサルブタモールフォルモテロールサルメテロールテルブタリンオルシプレナリンビトルテロールメシレートピルブテロール、またはインダカテロールまたはそのキラルエナンチオマーの組み合わせに関する。

0130

本発明は、さらに、本発明の化合物と、クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。

0132

本発明は、さらに、本発明の化合物と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばPPARの組み合わせに関する。

0133

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ig)またはIg製剤またはアンタゴニストまたはIg機能を調節する抗体、例えば抗IgE(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。

0134

本発明は、さらに、本発明の化合物と、他の全身的または局所的に適用される抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。

0135

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジンメサラジンバルサラジド、およびオルサラジン;および免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組み合わせとの組み合わせに関する。

0137

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカーアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシン−2受容体アンタゴニスト;脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン;血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。

0138

本発明は、さらに、本発明の化合物と、CNS剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニルL−ドーパロピニロールプラミペキソールMAOB阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、comP阻害剤、例えばタスマール、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニストドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジルリバスチグミンタクリン、COX−2阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。

0139

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、急性または慢性疼痛処置剤、例えば中枢性にまたは末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピンフェニトイン、バロプロ酸ナトリウムアミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。

0140

本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸的または局所的に適用される(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。

0141

本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。

0142

本発明は、なおさらに、本発明の化合物と:(i)トリプターゼ阻害剤;(ii)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;(iii)インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤;(iv)IMPDH阻害剤;(v)VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤;(vi)カテプシン;(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばBtk、Itk、Jak3またはMAP、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリンスレオニンキナーゼ(例えばMAPキナーゼ阻害剤、例えばp38、JNK、タンパク質キナーゼA、BまたはC、またはIKK)、または細胞サイクル関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤;(viii)グルコース−6リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤;(ix)キニン−B1.−またはB2.−受容体アンタゴニスト;(x)抗痛風剤、例えばコルヒチン;(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール;(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシドスルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン;(xiii)成長ホルモン分泌促進物質;(xiv)トランスフォーミング増殖因子(TGFβ);(xv)血小板由来増殖因子(PDGF);(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF);(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF);(xviii)カプサイシンクリーム;(xix)タキキニンNK1またはNK3受容体アンタゴニスト、例えばNKP−608C、SB−233412(タルネタント)またはD−4418;(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばUT−77またはZD−0892;(xxi)TNF−アルファ変換酵素阻害剤(TACE);(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害剤;(xxiii)TH2細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばCRTH2アンタゴニスト);(xxiv)P38阻害剤;(xxv)トール様受容体(TLR)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の機能を調節する薬剤、例えばP2X7;または(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばNFkB、API、またはSTATSの組み合わせに関する。

0143

本発明の化合物は癌の治療のための既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む:
(i)内科的腫瘍学で使用されている、抗増殖性抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチンカルボプラチンシクロホスファミド窒素マスタードメルファランクロラムブシルブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば5−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドヒドロキシウレアゲムシタビンまたはパクリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシンブレオマイシンドキソルビシンダウノマイシンエピルビシンイダルビシンマイトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンビンブラスチンビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポフィトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリントポテカンまたはカンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェントレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミドフルタミドニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾールレトロゾールボラゾールまたはエキセメスタンのような)または5α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットまたはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベータ受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば:増殖因子抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツマブ、または抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブOSI-774)または6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤;

0144

(v)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻止するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856またはWO98/13354に開示の化合物)、または他の機構により働く化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能またはアンジオスタチンの阻害剤);
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンA4、またはWO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434またはWO02/08213に開示の化合物;
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常p53または異常BRCA1またはBRCA2を置換するためのアプローチ、GDEPT(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼチミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療;または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。

0145

さらなる態様において、本発明は、上記の通りの式(I)の化合物である第一活性成分、および:−
ホスホジエステラーゼ阻害剤
β2アドレナリン受容体アゴニスト、
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
・キナーゼ機能の阻害剤、
・プロテアーゼ阻害剤、
ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、および
非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される、少なくとも1個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品を提供する。

0146

この態様の医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を混合して含む、医薬組成物であり得る。あるいは、本医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を、それを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与するのに適当な別々の医薬製剤で含み得る。
この態様の医薬品は、呼吸器疾患、例えば喘息、COPDまたは鼻炎の処置に特に有用である。

0147

この態様の医薬品に使用し得るホスホジエステラーゼ阻害剤は、PDE4阻害剤、例えばアイソフォームPDE4Dの阻害剤、PDE3阻害剤およびPDE5阻害剤を含む。例は、化合物
(Z)−3−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−2−[4−(2−インダニルオキシ−5−メトキシ−2−ピリジル]プロペンニトリル
N−[9−アミノ−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(CI-1044)
3−(ベンジルオキシ)−1−(4−フルオロベンジル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
(1S−exo)−5−[3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルオキシ)−4−メトキシフェニル]テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(アチゾラム)、
N−(3,5,ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド(AWD-12-281)、
β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド(CDC-801)、
N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド(CI-1018)、
cis−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(シロミラスト)
8−アミノ−1,3−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(シパムフィリン(cipamfylline))
N−(2,5−ジクロロ−3−ピリジニル)−8−メトキシ−5−キノリンカルボキサミド(D−4418)、
5−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−2−イミノチアゾリジン−4−オン(Darbufelone)、
2−メチル−1−[2−(1−メチルエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−1−プロパノン(イブジラスト)、
メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾフラン−6−イル(リリミラスト(Lirimilast))、
(−)−(R)−5−(4−メトキシ−3−プロポキシフェニル)−5−メチルオキサゾリジン−2−オン(メソプラム(mesopram))、
(−)−cis−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−6−(4−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ[c][1,6]ナフチリジン(プマフェントリン(Pumafentrine))、
3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(ロフルミラスト)、
ロフルミラストのN−オキシド
5,6−ジエトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(Tibenelast)
2,3,6,7−テトラヒドロ−2−(メシチルイミノ)−9,10−ジメトキシ−3−メチル−4H−ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン(trequinsin)および
3−[[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−メチル]−N−エチル−8−(1−メチルエチル)−3H−プリン−6−アミン(V-11294A)
を含む。

0148

この態様の医薬品において使用し得るβ2−アドレナリン受容体アゴニストは、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール(例えば硫酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール(例えばメシル酸塩として)、ピルブテロールまたはインダカテロールを含む。この態様のβ2−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β2−アゴニスト、例えばサルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、バンブテロール(例えば塩酸塩として)、カルモテロール(TA 2005、化学的に2(1H)−キノロン、8−ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−2−[[2−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチルエチル]−アミノ]エチル]−モノヒドロクロライド、[R−(R*,R*)]として同定、また、Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0により同定され、そして米国特許4,579,854にも記載)、インダカテロール(CAS no 312753-06-3;QAB-149)、ホルムアニリド誘導体、例えばWO2002/76933に記載の3−(4−{[6−({(2R)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミドベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばWO2002/88167に記載の3−(4−{[6−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、WO2003/042164およびWO2005/025555に記載のアリールアニリン受容体アゴニスト、WO2004/032921およびUS2005/222144に記載のインドール誘導体、および化合物GSK159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444およびGSK 678007を含む。

0149

この態様の医薬品において使用し得るケモカイン受容体機能のモジュレーターは、CCR1受容体アンタゴニストを含む。
この態様の医薬品において使用し得るキナーゼ機能の阻害剤は、p38キナーゼ阻害剤およびIKK阻害剤を含む。
この態様の医薬品において使用し得るプロテアーゼ阻害剤は、好中球エラスターゼの阻害剤またはMMP12の阻害剤を含む。

0150

この態様の医薬品において使用し得るステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストは、ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフロ酸エステルとして)、ベクロメタゾン(例えば17−プロピオン酸または17,21−ジプロピオン酸エステルとして)、シクレソニド、ロテプレドノール(例えばエタボナートとして)、エチプレドノール(例えばジクロアセテートとして)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニドブチキソコート(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロンプレドニゾン、チプレダン(tipredane)、ステロイドエステル類、例えば6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸フルオロメチルエステル、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3S−イル)エステルおよび6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−17α−[(4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボニル)オキシ]−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、DE4129535に従うステロイドエステル類、WO2002/00679、WO2005/041980に従うステロイド、またはステロイドGSK870086、GSK 685698およびGSK 799943を含む。

0151

この態様の医薬品において使用し得る非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストのモジュレーターは、WO2006/046916に記載のものを含み得る。

0152

本発明を、ここで、以下の非限定的実施例により説明する。
実施例中、NMRスペクトルは、Varian Unity Inova分光計で、300または400MHzいずれかのプロトン周波数で測定した。MSスペクトルは、Agilent 1100 MSD G1946D分光計またはHewlett Packard HP1100 MSD G1946A分光計のいずれかで測定した。分取HPLC分離は、Waters Symmetry(登録商標)またはXterra(登録商標)カラムのいずれかで、0.1%水性トリフルオロ酢酸:アセトニトリル、0.1%水性アンモニア:アセトニトリルまたは0.1%酢酸アンモニウム:アセトニトリルを溶離剤として使用して行った。SCXおよびNH2樹脂は、Varian Incorporatedから得た。IUPAC名は、ACDLabs Name Computer Programを使用して作成した。

0153

実施例1:(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン
a) 1−フェニルシクロヘプタノール



マグネシウム(1.2g)の無水テトラヒドロフラン(60mL)溶液に、窒素環境下、ヨウ素の結晶、続いてブロモベンゼン(7.85g)を、反応が一定の還流を維持する速度で添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次いでシクロヘプタノン(4.48g)を注意しながら添加した。10分間撹拌後、飽和水性塩アンモニウム(10mL)を添加し、反応を水(100mL)およびイソヘキサン(100mL)に分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物(7.6g)を油状物として得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.53 - 7.47(m, 2H), 7.36 - 7.29(m, 2H), 7.26 - 7.19(m, 1H), 2.07(ddd, 2H), 1.97 - 1.50(m, 11H)。

0154

b) 1−メトキシ−1−フェニルシクロヘプタン



1−フェニルシクロヘプタノール(実施例1a)(7.6g)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、水素化ナトリウム(油中60%、2.0g)を添加した。反応を60℃で5分間撹拌し、ヨードメタン(7.1g)を添加した。混合物を60℃で一晩維持し、次いでさらなる量の水素化ナトリウム(油中60%、2.0g)およびヨードメタン(7.1g)を添加し、反応を70時間還流した。反応混合物を水(100mL)およびイソヘキサン(100mL)に分配し、有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物(11.31g)を得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.43 - 7.37(m, 2H), 7.37 - 7.30(m, 2H), 7.24 - 7.19(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.12 - 1.88(m, 4H), 1.88 - 1.45(m, 8H)。

0155

c) 1−フェニルシクロヘプタンカルボン酸



カリウム(2.62g)およびナトリウム(0.52g)を、一緒に120℃で鉱油中、窒素環境下で30分間加熱し、次いで室温に冷却した。油を除き、エーテル(100mL)に変え、1−メトキシ−1−フェニルシクロヘプタン(実施例1b)(4.9g)を添加し、反応を窒素下、一晩、室温で撹拌した。反応を−78℃に冷却し、固体二酸化炭素(〜20g)を撹拌しながら添加した。反応を室温に温め、水(150mL)を、窒素環境下、注意深く添加した。水性層を分離し、濃塩酸中和し、ジエチルエーテル(150mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物(4.15g)を油状物として得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.40 - 7.20(m, 5H), 2.49 - 2.35(m, 2H), 2.16 - 2.03(m, 2H), 1.76 - 1.47(m, 8H)。

0156

d) 1−フェニルシクロヘプタンカルボン酸メチル



1−フェニルシクロヘプタンカルボン酸(実施例1c)(4.15g)をメタノール(150mL)および濃塩酸(5mL)中で24時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル(100mL)に溶解し、それを水(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)および水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物(3.5g)を油状物として得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.37 - 7.18(m, 5H), 3.63(s, 3H), 2.47 - 2.35(m, 2H), 2.08 - 1.97(m, 2H), 1.70 - 1.48(m, 8H)。

0157

実施例1 (3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン



1−フェニルシクロヘプタンカルボン酸メチル(実施例1d)(1.0g)および(R)−キヌクリジン−3−オール(Acros Organicsから市販)1、(0.39g)を、ナトリウム(〜5mg)含有ヘプタン(50mL)中、ディーン・スターク装置で24時間還流した。ヘプタン(20mL)をトルエン(20mL)に置き換え、還流を3日間続けた。反応を水(50mL)およびエーテル(50mL)に分配し、エーテル層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。粗生成物シリカカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル/トリエチルアミン(99/1)で溶出して、表題化合物(0.83g)を油状物として得た。1(R)−キヌクリジン−3−オール中に存在する副(S)異性体の量は、キラルHPLCで見積もって、0.5%未満であった。
m/e 328[M+H]+
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.35 - 7.27(m, 4H), 7.23 - 7.16(m, 1H), 4.78 - 4.71(m, 1H), 3.12(ddd, 1H), 2.79 - 2.32(m, 7H), 2.16 - 1.98(m, 2H), 1.91 - 1.80(m, 1H), 1.70 - 1.34(m, 12H)。

0158

実施例2:(3R)−1−メチル−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンアイオダイド



(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)(0.78g)のアセトニトリル(30mL)溶液に、ヨードメタン(0.8mL)を添加した。一晩放置後、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させ、次いでエーテルでトリチュレートして、表題化合物(847mg)を得た。
m/e 342[M]+
1H NMR(299.947MHz,DMSO-D6) d 7.39 - 7.29(m, 4H), 7.28 - 7.21(m, 1H), 5.07 - 4.99(m, 1H), 3.83(ddd, 1H), 3.44 - 3.19(m, 4H), 3.19 - 3.04(m, 1H), 2.94(s, 3H), 2.46 - 2.24(m, 2H), 2.23 - 2.08(m, 2H), 2.03 - 1.76(m, 3H), 1.75 - 1.41(m, 10H)。

0159

実施例3:(3R)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)(0.15g)のアセトニトリル(2mL)溶液に、3−フェノキシプロピルブロマイド(0.197g)を添加した。反応を80℃で36時間撹拌し、アセトニトリルを除去した。固体を2回酢酸エチル/イソヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、表題化合物(140mg)を得た。
m/e 462[M]+
1H NMR(299.947MHz,DMSO-D6) d 7.45 - 7.19(m, 7H), 7.03 - 6.90(m, 3H), 5.07(s, 1H), 4.02(t, 2H), 3.96 - 3.82(m, 1H), 3.54 - 3.27(m, 3H), 3.19(d, 1H), 3.12 - 2.92(m, 1H), 2.45 - 2.25(m, 4H), 2.24 - 1.79(m, 7H), 1.78 - 1.41(m, 10H)。

0160

実施例4:(3R)−1−[2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド
a)2−ブロモ−N−イソキサゾール−3−イル−アセトアミド



3−アミノイソオキサゾール(1.14g)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、炭酸カリウム(3.74g)を添加した。ブロモアセチルクロライド(1.12mL)を撹拌しながらゆっくり添加し、懸濁液を一晩撹拌した。反応を水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。生成物をジクロロメタン/イソヘキサンから再結晶して、副題化合物(2.3g)を得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 8.94(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.06(s, 1H), 4.03(s, 2H)。

0161

(3R)−1−[2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)(0.12g)のアセトニトリル(3mL)溶液に、2−ブロモ−N−イソキサゾール−3−イル−アセトアミド(実施例4a)(75mg)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。固体を2回酢酸エチルで再結晶し、濾過し、乾燥させて、表題化合物(140mg)を得た。
m/e 452[M]+
1H NMR(299.947MHz,DMSO-D6) d 11.76(s, 1H), 8.90(dd, 1H), 7.44 - 7.21(m, 5H), 6.90(s, 1H), 5.12(t, 1H), 4.42(s, 2H), 4.17 - 4.05(m, 1H), 3.73 - 3.50(m, 4H), 3.47 - 3.21(m, 1H), 2.44 - 2.26(m, 2H), 2.26 - 2.07(m, 2H), 2.07 - 1.85(m, 2H), 1.83 - 1.69(m, 1H), 1.68 - 1.41(m, 10H)。

0162

実施例5:(3R)−1−(4−フルオロベンジル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)(0.1g)のアセトニトリル(5mL)溶液に、4−フルオロベンジルブロマイド(0.15mL)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。固体を酢酸エチル/イソヘキサンで再結晶し、濾過し、酢酸エチル/イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(120mg)を得た。
m/e 436[M]+
1H NMR(299.947MHz,DMSO-D6) d 7.55(dd, 2H), 7.42 - 7.18(m, 7H), 5.11 - 5.00(m, 1H), 4.51(d, 1H), 4.45(d, 1H), 3.87 - 3.73(m, 1H), 3.47 - 3.21(m, 3H), 3.20 - 3.08(m, 1H), 3.08 - 2.90(m, 1H), 2.42 - 2.19(m, 2H), 2.18 - 2.03(m, 2H), 2.01 - 1.76(m, 2H), 1.75 - 1.61(m, 1H), 1.61 - 1.39(m, 10H)。

0163

実施例6:(3R)−1−ベンジル−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)(0.1g)のアセトニトリル(5mL)溶液に、臭化ベンジル(0.15mL)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。固体を酢酸エチル/イソヘキサンで再結晶し、濾過し、少量の酢酸エチル/イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(145mg)を得た。
m/e 418[M]+
1H NMR(299.947MHz,DMSO-D6) d 7.60 - 7.45(m, 5H), 7.37 - 7.13(m, 5H), 5.12 - 4.98(m, 1H), 4.51(d, 1H), 4.44(d, 1H), 3.88 - 3.76(m, 1H), 3.48 - 3.26(m, 3H), 3.18(d, 1H), 3.10 - 2.93(m, 1H), 2.40 - 2.19(m, 2H), 2.18 - 2.03(m, 2H), 2.01 - 1.77(m, 2H), 1.76 - 1.61(m, 1H), 1.61 - 1.43(m, 10H)。

0164

実施例7:(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)(0.1g)のアセトニトリル(5mL)溶液に、3−トリフルオロメトキシベンジルブロマイド(0.15mL)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。固体を酢酸エチル/イソヘキサンで再結晶し、濾過し、酢酸エチル/イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、副題化合物(160mg)を得た。
m/e 502[M]+
1H NMR(299.947MHz,DMSO-D6) d 7.44(t, 1H), 7.36 - 7.17(m, 3H), 7.17 - 7.01(m, 5H), 5.12 - 5.02(m, 1H), 4.49(d, 1H), 4.43(d, 1H), 3.92 - 3.78(m, 1H), 3.51 - 3.28(m, 3H), 3.20(d, 1H), 3.12 - 2.94(m, 1H), 2.46 - 2.20(m, 2H), 2.19 - 2.05(m, 2H), 2.04 - 1.80(m, 2H), 1.78 - 1.62(m, 1H), 1.61 - 1.45(m, 10H)。

0165

実施例8:(3R)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)(0.1g)のアセトニトリル(5mL)溶液に、3,4−ジフルオロベンジルブロマイド(0.15mL)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。固体を酢酸エチル/イソヘキサンで再結晶し、濾過し、酢酸エチル/イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(100mg)を得た。
m/e 454[M]+
1H NMR(299.947MHz,DMSO-D6) d 7.70 - 7.55(m, 2H), 7.42 - 7.19(m, 6H), 5.11 - 5.03(m, 1H), 4.51(d, 1H), 4.47(s, 1H), 3.86 - 3.74(m, 1H), 3.48 - 3.25(m, 3H), 3.15(d, 1H), 3.10 - 2.95(m, 1H), 2.44 - 2.21(m, 2H), 2.19 - 2.05(m, 2H), 2.03 - 1.76(m, 2H), 1.75 - 1.60(m, 1H), 1.61 - 1.44(m, 10H)。

0166

実施例9:(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−{[5−(トリフルオロメチル)−2−フリル]メチル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)(0.1g)のアセトニトリル(2.5mL)に、2−トリフルオロメチル−5−ブロモメチルフラン(0.12mL)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。固体を酢酸エチル/イソヘキサンで再結晶し、濾過し、酢酸エチル/イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、副題化合物(47mg)を得た。
m/e 476[M]+
1H NMR(299.947MHz,DMSO-D6) d 7.43 - 7.39(m, 1H), 7.37 - 7.20(m, 5H), 7.06(d, 1H), 5.10 - 5.02(m, 1H), 4.69(s, 2H), 3.94 - 3.82(m, 1H), 3.51 - 3.27(m, 3H), 3.22(d, 1H), 3.16 - 2.99(m, 1H), 2.43 - 2.22(m, 2H), 2.21 - 2.07(m, 2H), 2.04 - 1.80(m, 2H), 1.79 - 1.65(m, 1H), 1.64 - 1.38(m, 10H)。

0167

実施例10:(3R)−1−(3−メトキシベンジル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)(0.1g)のアセトニトリル(5mL)溶液に、3−メトキシベンジルブロマイド(0.15mL)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、イソヘキサンで沈殿させ、未反応臭化ベンジルを含む上清を注意深く分離した。残渣を乾燥させて、副題化合物(52mg)を得た。
m/e 448[M]+
1H NMR(299.947MHz,DMSO-D6) d 7.44(t, 1H), 7.36 - 7.17(m, 5H), 7.17 - 7.01(m, 3H), 5.12 - 5.02(m, 1H), 4.49(d, 1H), 4.43(d, 1H), 3.92 - 3.78(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.51 - 3.28(m, 3H), 3.20(d, 1H), 3.12 - 2.94(m, 1H), 2.46 - 2.20(m, 2H), 2.19 - 2.05(m, 2H), 2.04 - 1.80(m, 2H), 1.78 - 1.62(m, 1H), 1.61 - 1.45(m, 10H)。

0168

実施例11:(3R)−1−(2−フェノキシエチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および2−フェノキシエチルブロマイドを使用して製造した。
m/e 448[M]+
1H NMR(299.947MHz,DMSO-D6) d 7.45 - 7.12(m, 7H), 7.10 - 6.90(m, 3H), 5.14 - 4.99(m, 1H), 4.49 - 4.33(m, 2H), 4.09 - 3.92(m, 1H), 3.81 - 3.64(m, 1H), 3.63 - 3.44(m, 2H), 3.23 - 3.05(m, 1H), 2.44 - 2.22(m, 4H), 2.22 - 2.06(m, 2H), 2.04 - 1.82(m, 4H), 1.79 - 1.65(m, 2H), 1.65 - 1.41(m, 8H)。

0169

実施例12:(3R)−1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および[(2−ブロモエトキシ)メチル]ベンゼンを使用して製造した。
m/e 462[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.41 - 7.28(m, 9H), 7.26 - 7.21(m, 1H), 5.09 - 5.02(m, 1H), 4.51(s, 2H), 3.98 - 3.88(m, 2H), 3.87 - 3.74(m, 1H), 3.52 - 3.46(m, 2H), 3.45 - 3.37(m, 2H), 3.16 - 3.04(m, 1H), 2.41 - 2.23(m, 3H), 2.19 - 2.08(m, 2H), 2.03 - 1.80(m, 4H), 1.77 - 1.63(m, 2H), 1.63 - 1.41(m, 8H)

0170

実施例13:(3R)−1−[2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−3−({[1−(2−チエニル)シクロヘプチル]カルボニル}オキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



a) 1−[5−(トリメチルシリル)−2−チエニル]シクロヘプタノール
1,4−ジブロモチオフェン(8.46g)のエーテル(125mL)溶液に、ブチルリチウムヘキサン溶液(14mLの2.5M溶液)を−78℃で窒素下添加した。15分後クロロトリメチルシラン(3.8g)を添加した。反応を室温に温め、30分間撹拌し、−78℃に再冷却した。ブチルリチウムのヘキサン溶液(14mLの2.5M溶液)を添加し、15分後シクロヘプタノン(3.93g)を添加した。反応を室温に温め、一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、生成物をイソヘキサン(2×250mL)で抽出し、それを乾燥させ、蒸発させて、1−[5−(トリメチルシリル)−2−チエニル]シクロヘプタノール(9.4g)を得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.08(d, 1H), 7.03(d, 1H), 2.21 - 1.98(m, 4H), 1.90(s, 1H), 1.85 - 1.40(m, 8H), 0.30(s, 9H)。

0171

b) [5−(1−メトキシシクロヘプチル)−2−チエニル](トリメチル)シラン



テトラヒドロフラン(200mL)に溶解した1−[5−(トリメチルシリル)−2−チエニル]シクロヘプタノール(実施例13a)(9.4g)に、水素化ナトリウム(油中60%、2.52g)を添加した。反応を5分間撹拌し、ヨードメタン(8.05g)を添加した。混合物を65℃で一晩、還流冷却器を備えて撹拌し、次いでさらなる量の水素化ナトリウム(油中60%、1.0g)およびヨードメタン(1mL)を添加し、反応を65℃でさらに24時間還流冷却器を備えて撹拌した。反応混合物を冷却し、水(200mL)を注意深く添加した。反応混合物をイソヘキサン(2×200mL)で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、水素化ナトリウムからの幾分かの油を含む副題化合物(10.66g)を得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.08(d, 1H), 6.98(d, 1H), 3.05(s, 3H), 2.17(dd, 2H), 2.04(dd, 2H), 1.82 - 1.40(m, 8H), 0.30(s, 9H)。

0172

c) 1−(2−チエニル)シクロヘプタンカルボン酸メチル



カリウム(1.42g)およびナトリウム(0.4g)を、一緒に120℃で鉱油中、窒素環境下で30分間加熱し、次いで室温に冷却した。油を除き、エーテル(100mL)に変え、[5−(1−メトキシシクロヘプチル)−2−チエニル](トリメチル)シラン(実施例13b)(5.0g)を添加し、反応を窒素下、一晩、室温で撹拌した。反応を−78℃に冷却し、固体二酸化炭素(〜20g)を撹拌しながら添加した。反応を室温に温め、水(100mL)を、窒素環境下、注意深く添加した。金属が破壊されたら、反応を分液漏斗に注いだ。3層が形成され、その真ん中は中間体生成物の塩であった。これを蒸発乾固し、次いでメタノール(125mL)および濃塩酸(10mL)中、一晩還流した。メタノールを除去し、水(50mL)を添加し、生成物をエーテル(2×50mL)で抽出し、それを乾燥させ、蒸発させた。生成物をシリカで精製し、イソヘキサン/2.5%酢酸エチルで溶出した。関連フラクションを蒸発させて、副題化合物(1.9g)を得た。
1H NMR(299.946MHz, CDCl3) d 7.18(dd, 1H), 6.96 - 6.90(m, 2H), 3.66(s, 3H), 2.54(dd, 2H), 2.10(dd, 2H), 1.69 - 1.49(m, 8H)。

0173

d) 1−(2−チエニル)シクロヘプタンカルボン酸(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル



1−(2−チエニル)シクロヘプタンカルボン酸メチル(実施例13c)(0.27g)および(R)−キヌクリジン−3−オール(0.288g)を、水素化ナトリウム(〜10mg)を含むトルエン(100mL)中、ディーン・スターク装置で24時間還流した。反応を水(50mL)およびエーテル(2×50mL)に分配し、エーテル層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル/トリエチルアミン(99/1)で溶出して、表題化合物(0.24g)を油状物として得た。
m/e 334[M+H]+

0174

e) (3R)−1−[2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)−2−オキソエチル]−3−({[1−(2−チエニル)シクロヘプチル]カルボニル}オキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



1−(2−チエニル)シクロヘプタンカルボン酸(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル(実施例13d)(0.12g)のアセトニトリル(5mL)溶液に、2−ブロモ−N−イソキサゾール−3−イル−アセトアミド(実施例4a)(73.8mg)を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、生成物を結晶化させた。固体を3回酢酸エチルで再結晶し、濾過し、乾燥させて、表題化合物(103mg)を得た。
m/e 458[M]+
1H NMR(299.947MHz,DMSO-D6) d 11.79(s, 1H), 8.90(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.99(dd, 1H), 6.91(s, 1H), 5.16 - 5.07(m, 1H), 4.35(s, 2H), 4.19 - 3.99(m, 1H), 3.77 - 3.56(m, 4H), 3.56 - 3.41(m, 1H), 2.48 - 2.36(m, 1H), 2.33 - 2.10(m, 2H), 2.09 - 1.65(m, 6H), 1.63 - 1.46(m, 8H)。

0175

実施例14:(3R)−1−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および1−(ブロモアセチル)ピロリジンを使用して製造した。
m/e 439[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.38 - 7.30(m, 4H), 7.24(tt, 1H), 5.14 - 5.08(m, 1H), 4.31 - 4.21(m, 2H), 4.12 - 4.03(m, 1H), 3.65(d, 1H), 3.58(t, 2H), 3.52 - 3.40(m, 1H), 3.41 - 3.29(m, 4H), 2.42 - 2.26(m, 2H), 2.21 - 2.11(m, 2H), 2.02 - 1.86(m, 5H), 1.85 - 1.64(m, 3H), 1.69 - 1.43(m, 10H)。

0176

実施例15:(3R)−1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および1−(ブロモアセチル)モルホリンを使用して製造した。
m/e 455[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.38 - 7.30(m, 4H), 7.25(tt, 1H), 5.15 - 5.08(m, 1H), 4.39(d, 1H), 4.35(s, 1H), 4.09 - 4.01(m, 1H), 3.65 - 3.50(m, 8H), 3.46(t, 2H), 3.37(t, 2H), 2.42 - 2.26(m, 2H), 2.22 - 2.10(m, 2H), 2.02 - 1.87(m, 3H), 1.74(m, 1H), 1.65 - 1.47(m, 10H)。

0177

実施例16:(3R)−1−[2−オキソ−2−(ピラジン−2−イルアミノ)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および2−ブロモ−N−ピラジン−2−イルアセトアミドを使用して製造した。
m/e 463[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 11.37(s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.50 - 8.46(m, 2H), 7.39 - 7.30(m, 4H), 7.27 - 7.21(m, 1H), 5.16 - 5.08(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.17 - 4.07(m, 1H), 3.69 - 3.56(m, 4H), 3.48 - 3.38(m, 1H), 2.44 - 2.26(m, 3H), 2.25 - 2.04(m, 2H), 2.03 - 1.87(m, 3H), 1.85 - 1.71(m, 1H), 1.68 - 1.45(m, 8H)。

0178

実施例17:(3R)−1−[2−オキソ−2−(ピリダジン−3−イルアミノ)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および2−ブロモ−N−ピリダジン−3−イルアセトアミドを使用して製造した。
m/e 463[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 11.68(s, 1H), 9.06(dd, 1H), 8.25(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.39 - 7.30(m, 4H), 7.27 - 7.21(m, 1H), 5.15 - 5.10(m, 1H), 4.34(s, 2H), 4.16 - 4.06(m, 2H), 3.69 - 3.56(m, 4H), 3.46 - 3.36(m, 1H), 2.43 - 2.27(m, 2H), 2.24 - 2.10(m, 2H), 2.04 - 1.89(m, 3H), 1.84 - 1.71(m, 1H), 1.68 - 1.45(m, 8H)。

0179

実施例18:(3R)−1−{2−オキソ−2−[(2−フェノキシエチル)アミノ]エチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および2−ブロモ−N−(2−フェノキシエチル)アセトアミドを使用して製造した。
m/e 505[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 8.82(t, 1H), 7.38 - 7.21(m, 7H), 6.98 - 6.91(m, 3H), 5.12 - 5.07(m, 1H), 4.12 - 3.97(m, 4H), 3.64 - 3.46(m, 4H), 3.37 - 3.27(m, 3H), 3.18(s, 1H), 3.16(s, 1H), 2.42 - 2.25(m, 2H), 2.19 - 2.10(m, 2H), 2.00 - 1.82(m, 3H), 1.79 - 1.67(m, 1H), 1.65 - 1.44(m, 8H)。

0180

実施例19:(3R)−1−[2−(3−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および2−ブロモ−1−(3−フルオロフェニル)エタノンを使用して製造した。
m/e 464[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.85 - 7.77(m, 2H), 7.71 - 7.59(m, 2H), 7.40 - 7.32(m, 4H), 7.29 - 7.23(m, 1H), 5.20 - 5.14(m, 3H), 4.16 - 4.06(m, 1H), 3.69 - 3.54(m, 4H), 3.50 - 3.37(m, 1H), 3.30(d, 1H), 2.44 - 2.29(m, 2H), 2.27 - 2.11(m, 2H), 2.06 - 1.92(m, 3H), 1.89 - 1.74(m, 1H), 1.68 - 1.45(m, 8H)。

0181

実施例20:(3R)−1−{2−[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および2−ブロモ−N−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)アセトアミドを使用して製造した。
m/e 466[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 11.55(s, 1H), 7.40 - 7.28(m, 4H), 7.28 - 7.20(m, 1H), 6.61(s, 1H), 5.15 - 5.07(m, 1H), 4.32(d, 1H), 4.27(d, 1H), 4.15 - 4.06(m, 1H), 3.67 - 3.53(m, 4H), 3.44 - 3.38(m, 1H), 3.30 - 3.28(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.39 - 2.27(m, 2H), 2.23 - 2.11(m, 2H), 2.03 - 1.87(m, 3H), 1.82 - 1.71(m, 1H), 1.70 - 1.43(m, 8H)。

0182

実施例21:(3R)−1−{2−[(6−クロロピリダジン−3−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および2−ブロモ−N−(6−クロロピリダジン−3−イル)アセトアミドを使用して製造した。
m/e 497[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 11.88(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.39 - 7.30(m, 4H), 7.28 - 7.21(m, 1H), 5.15 - 5.08(m, 1H), 4.40 - 4.31(m, 2H), 4.15 - 4.07(m, 1H), 3.69 - 3.55(m, 4H), 3.47 - 3.30(m, 2H), 2.42 - 2.27(m, 2H), 2.23 - 2.11(m, 2H), 2.03 - 1.86(m, 3H), 1.82 - 1.71(m, 1H), 1.69 - 1.43(m, 8H)。

0183

実施例22:(3R)−1−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および2−ブロモ−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミドを使用して製造した。
m/e 479[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 10.86(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.38 - 7.28(m, 5H), 7.26 - 7.20(m, 1H), 7.03 - 6.95(m, 1H), 5.17 - 5.09(m, 1H), 4.35 - 4.23(m, 2H), 4.16 - 4.07(m, 1H), 3.71 - 3.57(m, 4H), 3.49 - 3.36(m, 1H), 2.42 - 2.27(m, 2H), 2.24 - 2.10(m, 2H), 2.03 - 1.85(m, 3H), 1.84 - 1.70(m, 1H), 1.69 - 1.43(m, 9H)。

0184

実施例23:(3R)−1−[2−(2−ナフチル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および2−(2−ブロモエチル)ナフタレンを使用して製造した。
m/e 482[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.40 - 7.31(m, 4H), 7.29 - 7.22(m, 2H), 6.93(s, 1H), 6.88(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 5.12 - 5.06(m, 1H), 3.97 - 3.87(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.60 - 3.36(m, 6H), 3.26(d, 1H), 3.14 - 3.02(m, 1H), 3.02 - 2.85(m, 2H), 2.44 - 2.27(m, 2H), 2.23 - 2.11(m, 2H), 2.03 - 1.83(m, 3H), 1.78 - 1.65(m, 1H), 1.66 - 1.43(m, 8H)。

0185

実施例24:(3R)−1−[2−(3−メトキシフェニル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および1−(2−ブロモエチル)−3−メトキシベンゼンを使用して製造した。
m/e 462[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.40 - 7.31(m, 4H), 7.29 - 7.22(m, 2H), 6.93(s, 1H), 6.88(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 5.12 - 5.06(m, 1H), 3.97 - 3.87(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.60 - 3.40(m, 5H), 3.26(d, 1H), 3.14 - 3.02(m, 1H), 3.02 - 2.85(m, 2H), 2.44 - 2.27(m, 2H), 2.23 - 2.11(m, 2H), 2.03 - 1.83(m, 3H), 1.78 - 1.65(m, 1H), 1.66 - 1.43(m, 9H)。

0186

実施例25:(3R)−1−[2−(5−メチル−2−チエニル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および2−(2−ブロモエチル)−5−メチルチオフェンを使用して製造した。
m/e 452[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.38 - 7.31(m, 4H), 7.28 - 7.22(m, 1H), 6.76(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 5.10 - 5.02(m, 1H), 3.91 - 3.82(m, 1H), 3.52 - 3.34(m, 5H), 3.23(d, 1H), 3.19 - 2.98(m, 3H), 2.40(s, 3H), 2.38 - 2.27(m, 2H), 2.22 - 2.13(m, 2H), 2.03 - 1.82(m, 3H), 1.74 - 1.41(m, 10H)。

0187

実施例26:(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−(2−フェニルエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および(2−ブロモエチル)ベンゼンを使用して製造した。
m/e 432[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.39 - 7.22(m, 10H), 5.12 - 5.06(m, 1H), 3.94 - 3.86(m, 1H), 3.55 - 3.46(m, 1H), 3.42(t, 4H), 3.24(d, 1H), 3.11 - 3.01(m, 1H), 3.01 - 2.88(m, 2H), 2.43 - 2.27(m, 2H), 2.23 - 2.13(m, 2H), 2.05 - 1.82(m, 3H), 1.77 - 1.65(m, 1H), 1.65 - 1.42(m, 9H)。

0188

実施例27:(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および1−(2−ブロモエチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して製造した。
m/e 500[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.75(s, 1H), 7.68 - 7.57(m, 3H), 7.40 - 7.31(m, 4H), 7.28 - 7.22(m, 1H), 5.13 - 5.08(m, 1H), 3.95 - 3.86(m, 1H), 3.56 - 3.39(m, 5H), 3.26(d, 1H), 3.18 - 3.00(m, 3H), 2.44 - 2.28(m, 2H), 2.22 - 2.13(m, 2H), 2.05 - 1.82(m, 3H), 1.79 - 1.67(m, 1H), 1.66 - 1.43(m, 9H)。

0189

実施例28:(3R)−1−[2−(1,3−ベンゾジオキソl−5−イル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および5−(2−ブロモエチル)−1,3−ベンゾジオキソールを使用して製造した。
m/e 476[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.39 - 7.31(m, 4H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 6.92(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 5.99(s, 2H), 5.12 - 5.05(m, 1H), 3.90 - 3.83(m, 1H), 3.50 - 3.42(m, 1H), 3.41 - 3.32(m, 4H), 3.21(d, 1H), 3.08 - 2.99(m, 1H), 2.93 - 2.79(m, 2H), 2.43 - 2.27(m, 2H), 2.21 - 2.13(m, 2H), 2.03 - 1.80(m, 3H), 1.75 - 1.65(m, 1H), 1.64 - 1.44(m, 9H)。

0190

実施例29:(3R)−1−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および4−(2−ブロモエチル)ベンゾニトリルを使用して製造した。
m/e 457[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.85(dd, 2H), 7.54(d, 2H), 7.39 - 7.31(m, 4H), 7.25(td, 1H), 5.12 - 5.07(m, 1H), 3.92 - 3.85(m, 1H), 3.52 - 3.37(m, 5H), 3.23(d, 1H), 3.14 - 3.00(m, 3H), 2.42 - 2.27(m, 2H), 2.21 - 2.13(m, 2H), 2.03 - 1.85(m, 3H), 1.76 - 1.65(m, 1H), 1.65 - 1.46(m, 9H)。

0191

実施例30:(3R)−1−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および2−(2−ブロモエチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを使用して製造した。
m/e 501[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.95 - 7.85(m, 4H), 7.38 - 7.31(m, 4H), 7.28 - 7.22(m, 1H), 5.08 - 5.02(m, 1H), 4.01 - 3.91(m, 3H), 3.56 - 3.37(m, 5H), 3.30 - 3.27(m, 1H), 3.23 - 3.13(m, 1H), 2.45 - 2.27(m, 2H), 2.26 - 2.12(m, 2H), 2.01 - 1.81(m, 3H), 1.75 - 1.41(m, 10H)。

0192

実施例31:(3R)−1−{2−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および2−ブロモ−N−(6−クロロピラジン−2−イル)アセトアミドを使用して製造した。
m/e 497[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 11.69(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.61(d, 1H), 7.38 - 7.31(m, 4H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 5.15 - 5.09(m, 1H), 4.37 - 4.27(m, 2H), 4.16 - 4.07(m, 1H), 3.69 - 3.57(m, 4H), 3.42(dd, 1H), 2.43 - 2.27(m, 2H), 2.24 - 2.10(m, 2H), 2.04 - 1.85(m, 3H), 1.84 - 1.71(m, 1H), 1.69 - 1.46(m, 9H)。

0193

実施例32:(3R)−1−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および1−[1−(ブロモメチル)シクロプロピル]−4−クロロベンゼンを使用して製造した。
m/e 492[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.49(dd, 2H), 7.42(dd, 2H), 7.39 - 7.33(m, 2H), 7.29 - 7.23(m, 3H), 4.98 - 4.93(m, 1H), 3.80(d, 1H), 3.64(ddd, 1H), 3.56(d, 1H), 3.34 - 3.23(m, 2H), 3.22 - 3.07(m, 2H), 2.94 - 2.81(m, 2H), 2.37 - 2.27(m, 2H), 2.17(s, 1H), 2.05(s, 1H), 1.96 - 1.86(m, 1H), 1.85 - 1.77(m, 1H), 1.77 - 1.64(m, 1H), 1.65 - 1.37(m, 8H), 1.35 - 1.21(m, 1H), 1.16 - 1.06(m, 2H), 1.06 - 0.99(m, 1H), 0.99 - 0.92(m, 1H)。

0194

実施例33:(3R)−1−{2−[(5−メチルピラジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および2−ブロモ−N−(5−メチルピラジン−2−イル)アセトアミドを使用して製造した。
m/e 477[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 11.28(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.36(d, 1H), 7.38 - 7.31(m, 4H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 5.16 - 5.08(m, 1H), 4.31(s, 2H), 4.16 - 4.08(m, 1H), 3.69 - 3.55(m, 4H), 3.46 - 3.27(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.42 - 2.29(m, 2H), 2.23 - 2.11(m, 2H), 2.03 - 1.87(m, 3H), 1.83 - 1.72(m, 1H), 1.70 - 1.45(m, 8H)。

0195

実施例34:(3R)−1−(カルボキシメチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド
a)(3R)−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)およびブロモ酢酸tert−ブチルを使用して製造した。
m/e 442[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.38 - 7.30(m, 4H), 7.25(tt, 1H), 5.14 - 5.09(m, 1H), 4.31(d, 1H), 4.27(d, 1H), 4.07 - 4.00(m, 1H), 3.61 - 3.47(m, 4H), 3.39 - 3.28(m, 1H), 2.42 - 2.27(m, 2H), 2.21 - 2.11(m, 2H), 2.02 - 1.86(m, 3H), 1.81 - 1.71(m, 1H), 1.69 - 1.45(m, 9H), 1.47(s, 9H)。

0196

b)(3R)−1−(カルボキシメチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



(3R)−1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン(0.950g)をトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解し、3.5時間静置した。溶液を蒸発乾固し、残存油状物をアセトニトリル(30mL)およびトルエン(30mL)に溶解した。溶液を蒸発乾固し、工程を繰り返した。得られた油状物をアセトニトリル(30mL)に溶解し、ジエチルエーテル(80mL)を添加した。得られた(R)−1−(カルボキシメチル)−3−(1−フェニルシクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン(0.600g)の結晶を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。
m/e 342[M+H−CO2]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.38 - 7.29(m, 4H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 5.13 - 5.07(m, 1H), 4.26 - 4.16(m, 2H), 4.07 - 3.99(m, 1H), 3.61 - 3.46(m, 4H), 3.44 - 3.34(m, 1H), 2.41 - 2.26(m, 2H), 2.21 - 2.10(m, 2H), 2.02 - 1.83(m, 3H), 1.81 - 1.69(m, 1H), 1.68 - 1.44(m, 9H)。

0197

実施例35:(3R)−1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および1−(2−ブロモエチル)−3−クロロベンゼンを使用して製造した。
m/e 466[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.47 - 7.43(m, 1H), 7.41 - 7.32(m, 5H), 7.30 - 7.22(m, 3H), 5.12 - 5.06(m, 1H), 3.92 - 3.83(m, 1H), 3.52 - 3.35(m, 5H), 3.23(d, 1H), 3.10 - 2.90(m, 3H), 2.43 - 2.27(m, 3H), 2.22 - 2.14(m, 2H), 2.04 - 1.82(m, 3H), 1.78 - 1.65(m, 1H), 1.65 - 1.45(m, 8H)。

0198

実施例36:(3R)−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)(0.05g)のアセトニトリル(1mL)溶液に、2−ブロモアセトアミド(0.021g)を添加した。反応を室温で2日間撹拌し、アセトニトリルを窒素流で除去した。固体を酢酸エチルで洗浄し、高真空下に置き、次いで水性アンモニア(33%、1mL)と2日間撹拌した。アンモニアおよび水を窒素流で除去し、残った微量を高真空下に除去して、表題生成物(42mg)を得た。
m/e 385[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 7.93(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.39 - 7.29(m, 4H), 7.28 - 7.21(m, 1H), 5.12 - 5.05(m, 1H), 4.11 - 3.94(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.64(d, 1H), 3.61 - 3.47(m, 2H), 3.46 - 3.29(m, 1H), 2.42 - 2.27(m, 2H), 2.21 - 2.10(m, 2H), 2.00 - 1.83(m, 3H), 1.80 - 1.42(m, 11H)。

0199

実施例37:(3R)−1−{2−オキソ−2−[(3−フェニルプロピル)アミノ]エチル}−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロマイド



表題化合物を実施例3の方法に準じた工程により、(3R)−3−{[(1−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン(実施例1)および2−ブロモ−N−(3−フェニルプロピル)アセトアミドを使用して製造した。
m/e 503[M]+
1H NMR(399.826MHz,DMSO-D6) d 8.60(t, 1H), 7.37 - 7.26(m, 6H), 7.26 - 7.16(m, 4H), 5.12 - 5.06(m, 1H), 4.08 - 3.98(m, 4H), 3.64 - 3.47(m, 5H), 3.38 - 3.28(m, 2H), 3.14(d, 1H), 3.11(d, 1H), 2.60(t, 1H), 2.41 - 2.25(m, 2H), 2.20 - 2.10(m, 2H), 2.00 - 1.83(m, 3H), 1.73(quintet, 2H), 1.67 - 1.43(m, 8H)。

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