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技術 キナゾリノンおよびイソキノリノンアセトアミド誘導体

出願人 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェーフアーマコペイア・エル・エル・シー
発明者 ルトウルノー,ジエフリージヨキール,パトリツクナピア,スーザン・エリザベスホー,コツク-カンオールマイヤー,マイケルマツカーサー,ダンカン・ロバートフイオナ,ジエレマイアラトクリフ,ポール・デイビツドユルゲン,シユルツ
出願日 2007年9月10日 (14年1ヶ月経過) 出願番号 2009-527608
公開日 2010年1月28日 (11年9ヶ月経過) 公開番号 2010-502746
状態 特許登録済
技術分野 1,3-ジアジン系化合物 その他のN系縮合複素環2 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 複数複素環系化合物 化合物または医薬の治療活性 窒素含有縮合複素環(3)
主要キーワード 放射線トレーサー ガス分散チューブ 緑色ガラス 固有結合 デボス 監視剤 ニトロ安息香酸誘導体 マクロ孔質
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2010年1月28日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、式I(式中、R1は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルであり、前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルキルC1−3アルキルは、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシシアノまたは1つ以上のハロゲン置換されていてもよく、R2は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルオキシおよびC3−6シクロアルキルオキシから選択される1つから3つの置換基で置換されていてもよいC6−10アリールであり(前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルオキシおよびC3−6シクロアルキルオキシは、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。)、またはR2は、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ならびにメチル、C1−6アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい5から10員ヘテロアリール環系であり、もしくはR2はC4−7シクロアルキルであり、R3は、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシおよびハロゲンから選択される任意の置換基であり、前記C1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシは、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、R4は式IIを有するキナゾリノン環またはイソキノリノン環の6位または7位に位置する基であり、ここで、R5はR6の1つと合一して、O、SおよびNR9から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、またはR5はR7およびR8の1つと合一して、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい6から8員ヘテロ環式環を形成し、各R6は独立してH、ハロゲン、もしくはハロゲンまたはSO2CH3で置換されていてもよいC1−4アルキルである、またはR6の1つはR5と合一して、O、SおよびNR9から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、R7およびR8は独立してH、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル、シアノC1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキル、C1−3アルキルオキシC1−3アルキルまたはC1−6アシルであり、前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルキルC1−3アルキルは、ヒドロキシ、1つ以上のハロゲンまたはジC1−2アルキルアミノで置換されていてもよく、またはR7およびR8は、R7およびR8が結合されている窒素と合一して、O、SおよびNR10から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、C1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。)のキナゾリノンまたはイソキノリノン誘導体に関する。

概要

背景

視床下部下垂体副腎(HPA)系は、ヒトおよび他の哺乳類における主たるストレス系である。様々な侵襲要因(および他の多数の刺激類)は、下垂体前葉からのホルモンACTH(副腎コルチコトロピンホルモン)の放出を引き起こす。ACTHは体循環系に入り副腎皮質に作用して、糖コルチコイドホルモン(主な内因性糖コルチコイドは、ヒトにおいてコルチゾルであり、齧歯類においてコルチコステロンである。)の合成および放出を促進する。糖コルチコイドは広い範囲の作用を及ぼし、この主たる目的は、侵襲要因に対する成功応答および最終的な順応のためのエネルギー源可動化することである。

ヒトにおける異常に上昇したHPA系活性は、幾つかが病因学においてストレス関連である様々な精神障害の発生に関連付けられる。HPA系活動亢進および正常な負のフィードバック調節プロセスの喪失示唆する上昇コルチゾルレベルは、情動障害および種々の他の精神障害における共通の所見であり、診断ツールとして広く用いられている(Holsboerら,Biol.Phych.,1986,21,601−611)。HPA系の異常調節は慢性ストレスへの強い敏感性および劣った適応の反映であり、従って、慢性ストレスが情動疾病の発生において主たる役割を果たすことが一般に考えられる(Sperry and Carlson,DSM−IV diagnosis to treatment,第2版,Taylor & Francis,1966)。この中心的概念は慢性ストレスの動物モデルを用いる実験証拠着性のHPA作用は臨床環境において見られるHPA作用に非常に似ている。)(De Goeijら,Neuroendocrinology,1991,53,150−159;Plotsky and Meaney,Mol.Brain Res.,1993,18,195−200)によって支持されている。

ヒトおよびラットにおけるACTHに関する主たる分泌促進物質は、CRH(コルチコトロピン放出ホルモン)およびAVPアルギニンバソプレシン)である。HPA系内で、これらのペプチドホルモンは、視床下部の傍室核PVN)の小細胞ニューロンによって合成される。これらのニューロンの軸索突起は、ホルモン産物が下垂体門脈系に入る正中隆起の外部域に突き出て、ACTHを製造するコルチコトロピン細胞を湿潤する。CRHおよびAVPはコルチコトロピンにおいて相乗的に作用して、ラット(Rivier and Vale,Nature,1983,305,325−327)とヒト(De Boldら,J.Clin.Invest.,1984,73,533−538)の両方においてACTH分泌を調節する。

脳下垂体コルチコトロピンでのAVPの作用は、既知であり、クローン化されている(ヒト受容体;Sugimotoら,J.Biol.Chem.,1994,269,27088−27092)バソプレシンV3(またはV1b)レセプタによって媒介される。CRHへの鈍化ACTH応答デスモプレシン(dDAVP、V3親和力を有するAVP作動薬)の随伴投与によって回復させることができた鬱病患者臨床研究報告は、鬱病におけるV3レセプタの関与を確認している(Scott and Dinan,Life Sciences,1998,62,1985−1988)。非選択的ペプチドV3拮抗薬による齧歯類の研究は、V3レセプタが脳下垂体ACTH放出の制御において機能的役割を確かに果たしていることを示唆している(Bernardiniら,Neuroendocrinology,1994,60,503−508)。従って異常なHPA系の負のフィードバックメカニズムによって特徴付けられるCNS障害における脳下垂体ACTH放出および後続のHPA系機能異常を変調し正常化するためにバソプレシン拮抗薬は用いられる。

V3レセプタに加えて、バソプレシンはまた、肝臓組織および血管組織で主として見られる末梢レセプタ、即ちV1aレセプタおよび腎臓組織で主として見られるV2レセプタを活性化する。これらのレセプタにおける相互作用は、AVPの昇圧薬作用および利尿作用を媒介する。

V1aレセプタまたはV2レセプタのために選択されている幾つかの非ペプチド分子量拮抗薬が知られている(最近の総説に関しては、Freidinger and Pettibone,Medicinal Research Reviews,1997,17,1−16)を参照すること)一方で、V3レセプタに関する選択性により知られている非ペプチドリガンド少数のみである(例えば国際公開第01/55130号パンフレットおよび国際公開第04/009585号パンフレット参照)。

概要

本発明は、式I(式中、R1は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルであり、前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルキルC1−3アルキルは、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシシアノまたは1つ以上のハロゲン置換されていてもよく、R2は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルオキシおよびC3−6シクロアルキルオキシから選択される1つから3つの置換基で置換されていてもよいC6−10アリールであり(前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルオキシおよびC3−6シクロアルキルオキシは、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。)、またはR2は、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ならびにメチル、C1−6アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい5から10員ヘテロアリール環系であり、もしくはR2はC4−7シクロアルキルであり、R3は、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシおよびハロゲンから選択される任意の置換基であり、前記C1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシは、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、R4は式IIを有するキナゾリノン環またはイソキノリノン環の6位または7位に位置する基であり、ここで、R5はR6の1つと合一して、O、SおよびNR9から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、またはR5はR7およびR8の1つと合一して、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい6から8員ヘテロ環式環を形成し、各R6は独立してH、ハロゲン、もしくはハロゲンまたはSO2CH3で置換されていてもよいC1−4アルキルである、またはR6の1つはR5と合一して、O、SおよびNR9から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、R7およびR8は独立してH、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル、シアノC1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキル、C1−3アルキルオキシC1−3アルキルまたはC1−6アシルであり、前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルキルC1−3アルキルは、ヒドロキシ、1つ以上のハロゲンまたはジC1−2アルキルアミノで置換されていてもよく、またはR7およびR8は、R7およびR8が結合されている窒素と合一して、O、SおよびNR10から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、C1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。)のキナゾリノンまたはイソキノリノン誘導体に関する。

目的

糖コルチコイドは広い範囲の作用を及ぼし、この主たる目的は、侵襲要因に対する成功応答および最終的な順応のためのエネルギー源を可動化することである

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
1件

この技術が所属する分野

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請求項1

式Iのキナゾリノンまたはイソキノリノン誘導体、(式中、R1は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルであり、前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルキルC1−3アルキルは、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシシアノまたは1つ以上のハロゲン置換されていてもよく、R2は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルオキシおよびC3−6シクロアルキルオキシから選択される1つから3つの置換基で置換されていてもよいC6−10アリール(前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルオキシおよびC3−6シクロアルキルオキシは、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。)であり、またはR2は、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ならびにメチル、C1−6アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい5から10員ヘテロアリール環系であり、またはR2はC4−7シクロアルキルであり、R3は、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシおよびハロゲンから選択される任意の置換基であり、前記C1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシは、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、R4は式IIを有するキナゾリノン環またはイソキノリノン環の6位または7位に位置する基であり、ここで、R5はR6の1つと合一して、O、SおよびNR9から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、またはR5はR7およびR8の1つと合一して、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい6から8員ヘテロ環式環を形成し、各R6は独立してH、ハロゲン、もしくはハロゲンまたはSO2CH3で置換されていてもよいC1−4アルキルであり、またはR6の1つはR5と合一して、O、SおよびNR9から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、R7およびR8は独立してH、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル、シアノC1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキル、C1−3アルキルオキシC1−3アルキルまたはC1−6アシルであり、前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルキルC1−3アルキルは、ヒドロキシ、1つ以上のハロゲンまたはジC1−2アルキルアミノで置換されていてもよく、またはR7およびR8は、R7およびR8が結合されている窒素と合一して、O、SおよびNR10から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、C1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、シアノおよびCOOR11から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、またはR7およびR8の1つはY、CH2YまたはCH2CH2Yであり、ここで、Yは、SO2およびNR10から選択されるヘテロ環式部分を含む4から6員飽和ヘテロ環式環であり、前記環はメチルまたはハロゲンから選択される1つから2つの置換基で置換されていてもよく、またはR7またはR8の1つはR5と合一して、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい6から8員ヘテロ環式環を形成し、またはR7およびR8の1つはR12と合一して、O、SおよびNR13から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、R9またはR10は独立してH、C1−6アルキルまたはC1−6アシルであり、R11はHまたはC1−6アルキルであり、各R12は独立してHまたはC1−4アルキルであり、またはR12の1つはR7またはR8の1つと合一して、O、SおよびNR13から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、R13はH、C1−6アルキルまたはC1−6アシルであり、mは2から3であり、ならびにXはNまたはCHである。)または該誘導体の医薬的に許容される塩または溶媒和物

請求項2

R1が、イソプロピルイソブチル、t−ブチルシクロプロピルメチルシクロブチル、2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチルまたは2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチルである、請求項1に記載のキナゾリノンまたはイソキノリノン誘導体。

請求項3

R2が、3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−3−メトキシフェニルおよび3,5−ジメトキシフェニルから選択される置換フェニル環である、請求項1または請求項2に記載のキナゾリノンまたはイソキノリノン誘導体。

請求項4

R4が、(式中、R6、R7およびR12は前記に定義された意味を有する。)から選択される基である、請求項1から3のいずれか一項に記載のキナゾリノンまたはイソキノリノン誘導体。

請求項5

R4がキナゾリノンの6位にある置換基である、請求項1から4のいずれか一項に記載のキナゾリノン誘導体

請求項6

XがNである、請求項1から5のいずれか一項に記載のキナゾリノン誘導体。

請求項7

2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、N−t−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、N−t−ブチル−2−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)アセトアミド、2−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−イソプロピルアセトアミド、2−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[6−(ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−((S)−3−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(3−クロロフェニル)−6−((S)−3−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−((S)−3−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−((R)−3−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(3−クロロフェニル)−6−((R)−3−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−((R)−3−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[6−(4−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(4−プロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、N−t−ブチル−2−[6−(4−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(4−エチルピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[6−(4−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−プロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、N−イソプロピル−2−[6−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4−オキソ−6−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(3,5−ジメトキシフェニル)−6−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−{2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[4−(1−シクロプロピルエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、2−{2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、2−{2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−((S)−3−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−((R)−3−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[6−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−2−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)アセトアミド、N−イソプロピル−2−(6−(4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)アセトアミド、2−(2−(3−クロロフェニル)−6−(4−シクロプロピルメチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−イソプロピルアセトアミドおよびN−t−ブチル−2−(2−(3−クロロフェニル)−6−(4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)アセトアミドから選択されるキナゾリノン誘導体または該誘導体の医薬的に許容される塩または溶媒和物。

請求項8

治療において用いるための、請求項1から7のいずれか一項に記載のキナゾリノン誘導体または請求項1から4のいずれか一項に記載のイソキノリノン誘導体。

請求項9

1種以上の医薬的に許容される補助剤との混合物で、請求項1から7のいずれか一項に記載のキナゾリノン誘導体または請求項1から4のいずれか一項に記載のイソキノリノン誘導体を含む医薬組成物

請求項10

HPA系の活性変調によって影響される障害または疾病の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項1から7のいずれか一項に記載のキナゾリノン誘導体または請求項1から4のいずれか一項に記載のイソキノリノン誘導体の使用。

請求項11

薬剤がストレス関連障害または鬱病の治療または予防のためである、請求項10に記載の使用。

技術分野

0001

本発明は、キナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物および治療におけるこれらの化合物の使用、特にHPA系の活性変調によって影響される障害または疾病の治療または予防のための薬剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。

背景技術

0002

視床下部下垂体副腎(HPA)系は、ヒトおよび他の哺乳類における主たるストレス系である。様々な侵襲要因(および他の多数の刺激類)は、下垂体前葉からのホルモンACTH(副腎コルチコトロピンホルモン)の放出を引き起こす。ACTHは体循環系に入り副腎皮質に作用して、糖コルチコイドホルモン(主な内因性糖コルチコイドは、ヒトにおいてコルチゾルであり、齧歯類においてコルチコステロンである。)の合成および放出を促進する。糖コルチコイドは広い範囲の作用を及ぼし、この主たる目的は、侵襲要因に対する成功応答および最終的な順応のためのエネルギー源可動化することである。

0003

ヒトにおける異常に上昇したHPA系活性は、幾つかが病因学においてストレス関連である様々な精神障害の発生に関連付けられる。HPA系活動亢進および正常な負のフィードバック調節プロセスの喪失示唆する上昇コルチゾルレベルは、情動障害および種々の他の精神障害における共通の所見であり、診断ツールとして広く用いられている(Holsboerら,Biol.Phych.,1986,21,601−611)。HPA系の異常調節は慢性ストレスへの強い敏感性および劣った適応の反映であり、従って、慢性ストレスが情動疾病の発生において主たる役割を果たすことが一般に考えられる(Sperry and Carlson,DSM−IV diagnosis to treatment,第2版,Taylor & Francis,1966)。この中心的概念は慢性ストレスの動物モデルを用いる実験証拠着性のHPA作用は臨床環境において見られるHPA作用に非常に似ている。)(De Goeijら,Neuroendocrinology,1991,53,150−159;Plotsky and Meaney,Mol.Brain Res.,1993,18,195−200)によって支持されている。

0004

ヒトおよびラットにおけるACTHに関する主たる分泌促進物質は、CRH(コルチコトロピン放出ホルモン)およびAVPアルギニンバソプレシン)である。HPA系内で、これらのペプチドホルモンは、視床下部の傍室核PVN)の小細胞ニューロンによって合成される。これらのニューロンの軸索突起は、ホルモン産物が下垂体門脈系に入る正中隆起の外部域に突き出て、ACTHを製造するコルチコトロピン細胞を湿潤する。CRHおよびAVPはコルチコトロピンにおいて相乗的に作用して、ラット(Rivier and Vale,Nature,1983,305,325−327)とヒト(De Boldら,J.Clin.Invest.,1984,73,533−538)の両方においてACTH分泌を調節する。

0005

脳下垂体コルチコトロピンでのAVPの作用は、既知であり、クローン化されている(ヒト受容体;Sugimotoら,J.Biol.Chem.,1994,269,27088−27092)バソプレシンV3(またはV1b)レセプタによって媒介される。CRHへの鈍化ACTH応答デスモプレシン(dDAVP、V3親和力を有するAVP作動薬)の随伴投与によって回復させることができた鬱病患者臨床研究報告は、鬱病におけるV3レセプタの関与を確認している(Scott and Dinan,Life Sciences,1998,62,1985−1988)。非選択的ペプチドV3拮抗薬による齧歯類の研究は、V3レセプタが脳下垂体ACTH放出の制御において機能的役割を確かに果たしていることを示唆している(Bernardiniら,Neuroendocrinology,1994,60,503−508)。従って異常なHPA系の負のフィードバックメカニズムによって特徴付けられるCNS障害における脳下垂体ACTH放出および後続のHPA系機能異常を変調し正常化するためにバソプレシン拮抗薬は用いられる。

0006

V3レセプタに加えて、バソプレシンはまた、肝臓組織および血管組織で主として見られる末梢レセプタ、即ちV1aレセプタおよび腎臓組織で主として見られるV2レセプタを活性化する。これらのレセプタにおける相互作用は、AVPの昇圧薬作用および利尿作用を媒介する。

0007

V1aレセプタまたはV2レセプタのために選択されている幾つかの非ペプチド分子量拮抗薬が知られている(最近の総説に関しては、Freidinger and Pettibone,Medicinal Research Reviews,1997,17,1−16)を参照すること)一方で、V3レセプタに関する選択性により知られている非ペプチドリガンド少数のみである(例えば国際公開第01/55130号パンフレットおよび国際公開第04/009585号パンフレット参照)。

0008

国際公開第01/55130号
国際公開第04/009585号

先行技術

0009

Holsboerら,Biol.Phych.,1986,21,601−611
Sperry and Carlson,DSM−IV diagnosis to treatment,第2版,Taylor & Francis,1966
De Goeijら,Neuroendocrinology,1991,53,150−159
Plotsky and Meaney,Mol.Brain Res.,1993,18,195−200
Rivier and Vale,Nature,1983,305,325−327
De Boldら,J.Clin.Invest.,1984,73,533−538
Sugimotoら,J.Biol.Chem.,1994,269,27008−27092
Scott and Dinan,Life Sciences,1998,62,1985−1988
Bernardiniら,Neuroendocrinology,1994,60,503−508

発明が解決しようとする課題

0010

従って、安全であるとともに有効である更なる非ペプチドV3選択的拮抗薬が必要とされている。

課題を解決するための手段

0011

第1の態様において、本発明は、式Iのキナゾリノン誘導体またはイソキノリノン誘導体、

0012

(式中、
R1は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルであり、前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルキルC1−3アルキルは、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシシアノまたはそれ以上のハロゲン置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルオキシおよびC3−6シクロアルキルオキシから選択される1つから3つの置換基で置換されていてもよいC6−10アリール(前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルオキシおよびC3−6シクロアルキルオキシは、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。)であり、
またはR2は、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含み、ならびにメチル、C1−6アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい5から10員ヘテロアリール環系であり、
またはR2はC4−7シクロアルキルであり、
R3は、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシおよびハロゲンから選択される任意の置換基であり、前記C1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシは、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
R4は式IIを有するキナゾリノン環またはイソキノリノン環の6位または7位に位置する基であり、

0013

ここで、
R5はR6の1つと合一して、O、SおよびNR9から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、またはR5はR7およびR8の1つと合一して、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい6から8員ヘテロ環式環を形成し、
各R6は独立してH、ハロゲン、もしくはハロゲンまたはSO2CH3で置換されていてもよいC1−4アルキルであり、またはR6の1つはR5と合一して、O、SおよびNR9から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R7およびR8は独立してH、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル、シアノC1−3アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキル、C1−3アルキルオキシC1−3アルキルまたはC1−6アシルであり、前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルおよびC3−6シクロアルキルC1−3アルキルは、ヒドロキシ、1つ以上のハロゲンまたはジC1−2アルキルアミノで置換されていてもよく、
またはR7およびR8は、R7およびR8が結合されている窒素と合一して、O、SおよびNR10から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、C1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、シアノおよびCOOR11から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
またはR7およびR8の1つはY、CH2YまたはCH2CH2Yであり、ここで、Yは、O、SO2およびNR10から選択されるヘテロ原子部分を含む4から6員飽和ヘテロ環式環であり、前記環はメチルまたはハロゲンから選択される1から2つの置換基で置換されていてもよく、
またはR7またはR8の1つはR5と合一して、メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびおオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい6から8員ヘテロ環式環を形成し、
またはR7およびR8の1つはR12と合一して、O、SおよびNR13から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R9およびR10は独立してH、C1−6アルキルまたはC1−6アシルであり、
R11はHまたはC1−6アルキルであり、
各R12は独立してHまたはC1−6アルキルであり、またはR12の1つはR7またはR8の1つと合一して、O、SおよびNR13から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、メチル、ヒドロキシおよびオキソから選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、
R13はH、C1−6アルキルまたはC1−6アシルであり、
mは2から3であり、および
XはNまたはCHである。)
または該誘導体の医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。

0014

本明細書で用いられるC1−6アルキルという用語は、1から6個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を表す。このような基の例は、メチル、エチルイソプロピル、t−ブチルペンチルおよびヘキシルである。同様に、本明細書で用いられるC1−2アルキルという用語は1から2個の炭素原子を有するアルキル基を表す。

0015

本明細書で用いられるC2−6アルケニルという用語は、2から6個の炭素原子および少なくとも1個の二重結合を有する分岐または非分岐のアルケニル基を表す。このような基の例はエテニルおよびイソプロペニルである。

0016

本明細書で用いられるC2−6アルキニルという用語は、2から6個の炭素原子および少なくとも1個の三重結合を有する分岐または非分岐のアルキニル基を表す。このような基の例はエチニルおよび3−メチル−1−ブチニルである。

0017

本明細書で用いられるC3−6シクロアルキルという用語は、3から6個の炭素原子を有する分岐または非分岐の環式アルキル基を表す。このような基の例は、シクロプロピルシクロペンチルおよび2−メチルシクロペンチルである。同様に、本明細書で用いられるC4−7シクロアルキルという用語は4から7個の炭素原子を有する分岐または非分岐の環式アルキル基を表す。

0018

本明細書で用いられるC3−6シクロアルキルC1−3アルキルという用語は、C3−6シクロアルキル基で置換されているC1−3アルキル基を表す。このような基の例はシクロプロピルメチルおよび2−シクロブチルエチルである。

0019

本明細書で用いられるシアノC1−2アルキルという用語は、シアノ基で置換されているC1−2アルキル基を表す。このような基の例はシアノメチルおよびシアノエチルである。

0020

本明細書で用いられるジC1−2アルキルアミノという用語は、2個のC1−2アルキル基で置換されているアミノ基を表す。このような基の例はジメチルアミンおよびジエチルアミンである。

0021

本明細書で用いられるC1−6アルキルオキシという用語は、1から6個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキルオキシ基を表す。このような基の例は、メトキシエトキシイソプロピルオキシおよびt−ブチルオキシである。

0022

本明細書で用いられるC3−6シクロアルキルオキシという用語は、3から6個の炭素原子を有する分岐または非分岐の環式アルキルオキシ基を表す。このような基の例は、シクロプロピルオキシシクロペンチルオキシおよび2−メチルシクロペンチルオキシである。

0023

本明細書で用いられるC1−6アシルという用語は、1から6個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されたアシル基を表す。アシル基は、分岐、非分岐、飽和または不飽和であってもよい炭化水素を含むことが可能である。このような基の例には、ホルミルアセチルプロピオニルアクリロイルおよびピバロイルが挙げられる。マロン酸から誘導された基に似ているジカルボン酸から誘導された基もC1−6アシルの定義内に含まれる。

0024

本明細書で用いられるC6−10アリールという用語は、6から10個の炭素原子を有する芳香族基を表す。このような基の例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

0025

本明細書で用いられるC6−10アリールC1−2アルキルという用語は、C6−10アリール基で置換されているC1−2アルキル基を表す。このような基の例には、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。

0026

本明細書で用いられるハロゲンという用語は、フッ素塩素臭素または沃素を表す。

0027

本明細書で用いられるN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む5から10員ヘテロアリール環系という用語は、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む一環式または縮合二環式の5から10員ヘテロアリール環系を表す。このような基の例には、フラニルチエニルピロリル、ピリジニルインドリルベンズチエニルおよびキノリニルが挙げられる。

0028

R5およびR6が結合されている窒素とR5およびR6が合一することにより形成され、O、SおよびNR7から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から8員の飽和または不飽和のヘテロ環式環(ここで、R5からR7は前に定義された意味を有する。)の例には、ピペリジンホモピペリジン、モルホリンチオモルホリン、4−メチルピペラジンおよびテトラヒドロピリジンが挙げられる。

0029

O、SO2およびNR10から選択されるヘテロ環式部分を含む4から6員飽和ヘテロ環式環の例には、テトラヒドロピランおよびピペリジンが挙げられる。

0030

本明細書で用いられる溶媒和物という用語は、溶媒および溶質(本発明においては、式Iの化合物)によって形成された不定化学量論比複合体を意味する。このような溶媒は溶質の生物活性を妨げてはならない。適する溶媒の例には、水、メタノールエタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは用いられる溶媒は、水、エタノールおよび酢酸などの医薬的に許容される溶媒である。

0031

本発明の一実施形態において、R1は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはC3−6シクロアルキルC1−3アルキルである。更なる実施形態において、R1は、C3−4アルキル、C3−4シクロアルキルまたはC3−4シクロアルキルC1−3アルキルである。更なる実施形態において、R1は、イソプロピル、イソブチル、t−ブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチルまたは2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチルである。

0032

もう1つの実施形態において、R2は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルオキシおよびC3−6シクロアルキルオキシから選択される1つから3つの置換基で置換されていてもよいC6−10アリールであり、前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキルオキシおよびC3−6シクロアルキルオキシは1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。更なる実施形態において、R2はフェニル環である。更なる実施形態において、R2は3−置換フェニル環である。更なる実施形態において、R2は、クロロ、フルオロ、C1−2アルキル、トリフルオロメチル、C1−3アルキルオキシ、C1−4シクロアルキルオキシおよびトリフルオロメトキシから選択される1つから3つの置換基で置換された3−置換フェニル環である。更なる実施形態において、R2は、3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−3−メトキシフェニルおよび3,5−ジメトキシフェニルから選択される置換フェニル環である。

0033

もう1つの実施形態において、R2は、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含むとともにメチル、C1−6アルキルオキシおよびハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよい5から10員ヘテロアリール環系である。更なる実施形態において、R2は、クロロまたはメチルで置換されていてもよい2−チエニル、3−チエニルまたは6−インドリルである。

0034

もう1つの実施形態において、R2はC4−7シクロアルキルである。

0035

もう1つの実施形態において、R3は、クロロ、メチルおよびメトキシから選択される置換基である。更なる実施形態において、R3はキナゾリノンの7位にある置換基である。

0036

更なる実施形態において、R3はイソキノリノンの6位にある置換基である。

0037

もう1つの実施形態において、R4は基

0038

であり、
式中、R8からR11は前に定義された意味を有する。更なる実施形態において、R4は、

0039

(式中、R7およびR8は前に定義された意味を有する。)
から選択される基である。

0040

更なる実施形態において、R4は

0041

(式中、R7およびR8は前に定義された意味を有する。)
から選択される基である。

0042

更なる実施形態において、R4は

0043

(式中、R6、R7およびR12は前に定義された意味を有する。)
から選択される基である。

0044

更なる実施形態において、R4は

0045

(式中、R7は前に定義された意味を有する。)
から選択される基である。

0046

更なる実施形態において、R4は

0047

(式中、R7は前に定義された意味を有する。)
から選択される基である。

0048

更なる実施形態において、R4は

0049

から選択される基であり、式中、R7は前に定義された意味を有する。

0050

更なる実施形態において、R4はキナゾリノンの6位にある置換基である。更なる実施形態において、R4はイソキノリノンの7位にある置換基である。

0051

もう1つの実施形態において、R7およびR8は独立してH、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−3アルキル、C6−10アリールまたはC6−10アリールC1−3アルキルである。更なる実施形態において、R7およびR8は独立してHまたはC1−4アルキルである。

0052

もう1つの実施形態において、R7およびR8は独立してH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ヒドロキシエチルメトキシエチル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロペンチルまたはシクロブチルである。

0053

もう1つの実施形態において、R7およびR8は独立してH、メチルおよび

0054

から選択される。

0055

もう1つの実施形態において、R7およびR8は、R7およびR8が結合されている窒素と合一して、O、SまたはNR10から選択される更なるヘテロ原子部分を含んでいてもよい4から6員ヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環は、ヒドロキシル置換基で置換されていてもよく、R10は前に定義された意味を有する。更なる実施形態において、R7およびR8は、R7およびR8が結合されている窒素と合一して、ピロリジン、ピペリジン、3−ヒドロキシピペリジンおよびモルホリンから選択されるヘテロ環式環を形成する。

0056

もう1つの実施形態において、mは2である。更なる実施形態において、mは3である。

0057

もう1つの実施形態において、XはNである。更なる実施形態において、XはCHである。

0058

更なる実施形態において、
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド
N−t−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド
N−t−ブチル−2−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)アセトアミド、
2−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−イソプロピルアセトアミド、
2−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−(ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−((S)−3−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−((S)−3−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−((S)−3−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−((R)−3−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−((R)−3−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−((R)−3−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−(4−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−(4−プロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
N−t−ブチル−2−[6−(4−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(4−エチルピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−(4−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−プロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
N−イソプロピル−2−[6−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4−オキソ−6−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3,5−ジメトキシフェニル)−6−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−{2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[4−(1−シクロプロピルエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、
2−{2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、
2−{2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−((S)−3−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−((R)−3−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[6−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−2−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエチル)アセトアミド、
N−イソプロピル−2−(6−(4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)アセトアミド、
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(4−シクロプロピルメチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−イソプロピルアセトアミドおよび
N−t−ブチル−2−(2−(3−クロロフェニル)−6−(4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)アセトアミド
から選択される、キナゾリノンまたはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物である。

0059

本発明のキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体は、有機化学の分野で周知の方法によって調製される。例えばJ.March,「Advanced Organic Chemistry」,第4版,John Wiley and Sonsを参照すること。合成手順中に、関わる任意の分子上の感応性または反応性基は場合によって保護することが必要および/または望ましい。これは、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」,第2版,John Wiley and Sons,1991において記載された保護基などの従来の保護基によって達成される。保護基は、当分野で周知の方法を用いて後続の都合のよい段階で場合により除去される。

0060

R4が基

0061

であり、XがNである式Iのキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体(以下で8として示している。)は、スキームIで示した一般的な3段階合成手順によって調製することが可能である。最初に、適するアミド結合カップリング試薬の存在下で式2(式中、R4は、OH、またはハロゲン(例えばブロモまたはヨード)などの適切に反応性の基である。)のアントラニル酸を式3のグリシンアミドと反応させて結合生成物4を得る。このようなカップリング試薬の一例はEDClである。ジクロロメタンまたはDMFなどの適する不活性溶媒中で、カップリング試薬を単独で、またはHOBtなどの添加剤の存在下で添加する。必要とされるアントラニル酸2およびグリシンアミド3は市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。一般式6の中間体キナゾリノンは、エタノールなどの適する溶媒中で還流状態などの高温においてイミデート塩5の縮合によって製造することが可能である。中間体6(式中、R4はトリフレートなどの反応性基である。)は、当分野で周知の手順を用いて対応する中間体6(式中、R4はOHである。)から容易に調製することが可能である。例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンによりアルコール6を処理することによりトリフレートを調製することが可能である。その後、中間体キナゾリノン6(式中、R4は、ハロゲン(例えばブロモまたはヨード)、トリフレートなどの適切に反応性の基である。)を、当分野で周知の条件下でPd2(dba)3およびBINAPなどの適する触媒系の存在下で式7のジアミンにより官能化して、所望の生成物8を得ることが可能である。式7のジアミンは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。

0062

0063

もしくは、キナゾリノン中間体6は、中間体4と適するアルデヒドR2CHOの縮合、引き続く、得られたジヒドロキナゾリノン中間体9のMnO2、DDQまたはCuCl2などの適する酸化剤による後続の酸化によって生成させることが可能である(スキーム2)。アルデヒドR2CHOは市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。

0064

0065

もしくは、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で一般式10のイサト酸無水物を式3のグリシンアミドと反応させることによりアミド中間体4を調製することが可能である。イサト酸無水物10は市販されている、または式2の適するアントラニル酸とホスゲンまたはトリホスゲンなどのカルボニル化試薬の反応によって容易に調製することが可能である(スキーム3)。

0066

0067

R4が基

0068

であり、XがNである式Iの化合物もスキーム4に示したように必要とされるフルオロ−2−ニトロ安息香酸11から4段階で調製することが可能である。フルオロ−2−ニトロ安息香酸誘導体は市販されている、または有機化学の分野で周知の手順を用いて調製することが可能である。前に指示した手順(スキーム1参照)に似た手順を用いて酸11を式3のグリシンアミドと結合させて、アミド12を得ることが可能である。その後、適する塩基(例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム)の存在下で高温においてDMF、DMSOまたはDMPなどの不活性極性非プロトン溶媒中でアミド12をアミン7で処理して、付加体13を得ることが可能である。アミン7は市販されている、または当分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。その後、当分野で周知の方法、例えば水素雰囲気下および炭素上のパラジウムなどの適する触媒の存在下での還元を用いてニトロ基を還元してアニリン14を得る。最後に、(スキーム1で前述されたように)14と式5のイミデート*HCl塩を反応させると、または(スキーム2で前述されたように)14とアルデヒドR2CHOの反応、引き続いて酸化させると所望のキナゾリノン8を調製することが可能である。

0069

0070

R4が基

0071

であり、XがNである式Iの化合物もスキーム5で示したように必要とされるフルオロ−2−ニトロ安息香酸15から6段階で調製することが可能である。フルオロ−2−ニトロ安息香酸誘導体11は市販されている、または有機化学の分野で周知の手順を用いて調製することが可能である。前に指示した手順(スキーム1参照)に似た手順を用いて酸11を式16の適切に保護されたグリシン、例えばグリシンt−ブチルエステルまたはグリシンメチルエステルと結合させて、アミド15を得ることが可能である。式16の適切に保護されたグリシンは市販されている、または有機化学の分野で周知の手順を用いて調製することが可能である。次に適する塩基(例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム)の存在下で高温においてDMF、DMSOまたはDMPなどの不活性極性非プロトン性溶媒中でアミド15をアミン7で処理して、付加体17を得ることが可能である。アミン7は市販されている、または有機化学の分野で周知の手順によって容易に調製することが可能である。その後、当分野で周知の方法、例えば水素雰囲気下および炭素上のパラジウムなどの適する触媒の存在下での還元を用いてニトロ基を還元してアニリン18を得ることが可能である。(スキーム1で前述されたように)18と式5のイミデート*HCl塩を反応させると、または(スキーム2で前述されたように)14とアルデヒドR2CHOの反応、引き続いて酸化させるとキナゾリノン19が調製される。カルボン酸保護基の除去は、有機化学の分野で周知の手順を用いて容易に達成することが可能である。例えばDMFまたはDCMなどの非プロトン溶媒中で、酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸下で、例えばt−ブチルエステルを除去して、カルボン酸20を得ることが可能である。最後に、当分野で周知の手順、例えば適するアミドカップリング試薬を用いてカルボン酸20をアミン21と反応させることにより所望のキナゾリノン8を調製することが可能である。このようなカップリング試薬の一例はEDCIである。DMFまたはDCMなどの適する不活性溶媒中で、カップリング試薬を単独で、またはHOBtなどの添加剤の存在下で添加する。

0072

0073

R4が基

0074

であり、XがCHである式Iの化合物(以下で29として示した。)をスキーム6で示した一般的な6段階合成手順によって調製することが可能である。最初に、極性非プロトン溶媒(例えばアセトニトリル)中で適するPd(II)触媒(例えば二酢酸パラジウム)、トリアリールホスフィンリガンド(例えばトリ(o−トリルホスフィン)および第三アミン塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で、式22の適切に官能化された2−ハロ安息香酸エステルを式23の適切に官能化されたスチレンと反応させて、結合生成物24を得ることが可能である。Pは適する保護基、例えばメチルを表す。2−ハロ安息香酸22およびスチレン23は市販されている、または当分野で周知の手順を用いて容易に調製することが可能である。その後、エタノールなどの適する溶媒中で酸または塩基のいずれかを用いてカルボン酸エステル24をカルボン酸25に加水分解することが可能である。不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、パラジウム(II)触媒、例えばビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)および酸化剤、例えばp−ベンゾキノンを用いてカルボン酸中間体25を後でイソクマリン26に環化することが可能である。このようにして得られたイソクマリン26をグリシンアミド3と共に加熱して、イソキノリノンを得ることが可能であり、これを後で脱保護してイソキノリノン27を得ることが可能である。当分野で周知の手順を用いて、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンによりアルコール27を処理することにより、このようにして得られた遊離アルコール27を対応するトリフレートに転化させることが可能である。当分野で周知の条件下、Pd2(dba)3およびBINPなどの適する触媒系の存在下でトリフレート28を式7のジアミンと反応させて、所望のイソキノロン29を得ることが可能である(スキーム6)。

0075

0076

もしくは、R4が基

0077

であり、XがCHである式Iの化合物(以下で29として示した。)をスキーム7で示した一般的な5段階合成手順によって調製することが可能である。最初に、適する塩基(例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム)の存在下で高温においてDMF、DMSOまたはDMPなどの不活性極性非プロトン性溶媒中で式30の4−ハロベンズアルデヒド(ハロは例えばフルオロであることが可能である。)をアミン7と反応させて、アルデヒド31を得ることが可能である。アルデヒド31を適切に官能化されたカルボン酸(32)、カルボン酸エステル(33)またはニトリル(34)と反応させて、カルボン酸35を得ることが可能である。適切に官能化されたカルボン酸32を用いる時は直接、またはそれぞれカルボン酸エステル33またはニトリル34を用いる時はカルボン酸エステルまたはニトリルの後続の加水分解後に、カルボン酸35を生成させることが可能である。有機化学の分野で周知の手順を用いて加水分解を達成することが可能である。高温での例えばDPPAによる付加体35の後続の処理は、クルチウス反応を経由してイソキノロン36を得ることが可能である。適切に保護されたブロモ酢酸誘導体37(Pは適する保護基、例えばメチルを表す。)によるイソキノロン36のアルキル化エステル38を得ることが可能である。有機化学の分野で周知の手順を用いるエステル38の加水分解および(スキーム7で前述されたような)当分野で周知の手順を用いるアミン21との後続の反応は所望のイソキノロン29を得ることが可能である。

0078

0079

もしくは、R4が基

0080

であり、XがCHである式Iの化合物(以下で29として示した。)をスキーム8で示した一般的な5段階合成手順によって調製することが可能である。炭酸カリウムなどの塩基の存在下で高温においてDMF、DMSOまたはDMPなどの不活性極性非プロトン性溶媒中で式39の3−ハロ−6−メチル安息香酸(ハロは例えばフルオロであることが可能である。)を式7のジアミンと反応させて、カルボン酸40を得ることが可能である。有機化学の分野で周知の手順、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルによる酸塩化物への転化およびメチルアミンとの後続の反応を用いるメチルアミンとの反応によってカルボン酸40をアミド41に転化させることが可能である。アミド41を適する塩基、例えばLDAまたはBuLiで処理することが可能であり、適切に置換されたニトリル42と適する溶媒中で後で反応させて、イソキノロン36を得ることが可能である。DMFなどの不活性極性非プロトン溶媒中で炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下で適切に保護されたブロモ酢酸誘導体37と36を反応させると、イソキノロン38を調製することが可能である。Pは保護基、例えばメチルを表す。その後、適する溶媒中で酸または塩基のいずれかを用いてカルボン酸エステルをカルボン酸に加水分解し、(スキーム7で前述されたように)アミン21と後で反応させて、イソキノロン29を得ることが可能である。

0081

0082

もしくは、R4が基

0083

であり、XがCHである式Iの化合物(以下で29として示した。)をスキーム9で示した一般的な5段階合成手順によって調製することが可能である。ハロが例えばクロロまたはブロモであることが可能である式39の3−ハロ−6−メチル安息香酸を有機化学の分野で周知の手順を用いてメチルアミンと反応させて、アミド43を得ることが可能である。例えば高温で塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることにより、例えば酸39を酸塩化物に転化させることが可能である。その後、酸塩化物をメチルアミンで処理することが可能である。アミド43をTHFなどの適する溶媒中で適する塩基、例えばLDAまたはBuLiと反応させ、式42の適切に置換されたニトリルにより後で処理して、イソキノロン44を得ることが可能である。DMFなどの極性非プロトン性溶媒中で炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下でブロモ酢酸エステル誘導体37によるイソキノロン44のアルキル化によってイソキノロン45を調製することが可能である。Pは保護基、例えばメチルを表す。有機化学の分野で周知の手順を用いる脱保護、引き続くアミン21との反応により式46のイソキノロンを得ることが可能である。[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニルイミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリドなどの適する触媒系の存在下で適する溶媒中で高温において式7のジアミンとイソキノロン46を反応させることにより、式29のイソキノロンを調製することが可能である。

0084

0085

適するいずれかの順序で上述した一般手順および/または反応手順を用いて一般式Iのキナゾリノンおよびイソキノリノンを調製することが可能であることは当業者によって容易に認められる。例えば上で詳述されたプロセスが前に形成されたキナゾリノン中間体およびイソキノリノン中間体を用いる合成において後でR4基を導入することを記載しているのに対して、ある場合には、R4基をキナゾリノン環系およびイソキノリノン環系の形成前に導入できることは認められる。

0086

本発明は、例えば構造異性または幾何異性のゆえに得られる、キナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体のすべての立体異性形態もこの範囲内に含む。このような立体異性形態は鏡像異性体ジアステレオ異性体シス異性体およびトランス異性体などである。例えばR1が2−メチルシクロプロピルアミンである場合、化合物は一対の鏡像異性体として存在する。R4がアルケン部分を含む場合、化合物の(Z)と(E)の両方の立体異性体形態が可能である。式Iのキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体またはこれらの塩または溶媒和物の個々の鏡像異性体の場合、本発明は、実質的に他の鏡像異性体フリー、即ち、5%未満、好ましくは2%未満、特に1%未満に対応付けられる実質的に他の鏡像異性体フリーの前述した立体異性体を含む。あらゆる比率の立体異性体の混合物、例えば2つの鏡像異性体の実質的に等量を含むラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。

0087

キラル化合物に関して、純粋の立体異性体を得る不斉合成のための方法、例えばキラル誘発を伴う合成、キラル中間体から出発する合成、鏡像選択的酵素転化、キラル媒体上でクロマトグラフィを用いる立体異性体の分離は当分野で周知である。このような方法は、Chirality In Industry(A.N.Collins,G.N.SheldrakeおよびJ.Crosby編,1992;John Wiley)に記載されている。同様に、幾何異性体の合成に関する方法も当分野で周知である。

0088

本発明は、本発明の化合物のすべての同位体標識形態もこの範囲内に含む。例えば2H、3H、11C、13C、14C、131I、125I、123Iおよび18Fで同位体標識された化合物。標識された化合物は、種々の診断方法における診断ツール、放射線トレーサーまたは監視剤として、およびインビボレセプター撮像のために有用である。

0089

遊離塩基としての形態を取った本発明のキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体は、医薬的に許容される塩として反応混合物から分離される。これらの塩は、有機酸または無機酸、例えば塩化水素臭化水素沃化水素硫酸燐酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸グリコール酸マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸フマル酸コハク酸酒石酸クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸による前記遊離塩基の処理によっても得られる。

0090

本発明のキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体は非晶質形態としても存在する。多結晶形態も可能である。これらすべての物理的形態は本発明の範囲内に含まれる。

0091

更なる態様において、本発明のキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体および医薬的に許容される塩および溶媒和物は治療において有用である。このようなものとして、本発明のキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体は、HPA系の活性の変調によって影響される疾病の治療または予防のための薬剤の製造のために有用である。特に、キナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体は、統合失調症、不安、ホットフラッシュ麻薬中毒神経性食欲不振症ストレス関連障害およびアルツハイマー痴呆の治療のための薬剤の製造のために有用である。

0092

更なる態様において、本発明のキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体は、鬱病の治療または予防のための薬剤の製造のために有用である。本発明の化合物および医薬的に許容される塩および溶媒和物が特に有用である治療における鬱状態は、気分エピソード、抑鬱障害、双極性障害および他の気分障害を含む、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第四版,テキスト改訂、American Psychiatric Association,Washington D.C.(2000)において気分障害として分類された鬱状態である。

0093

本発明は、本発明のキナゾリノン誘導体またはイソキノリノン誘導体もしくはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物の有効量を投与することを含む、鬱病または前述した障害のいずれかを被る、または被りやすいヒトを含む哺乳類の治療のための方法を更に含む。

0094

本明細書で活性成分とも呼ばれる本発明のキナゾリノン誘導体またはイソキノリノン誘導体もしくはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療効果を達成するために必要とされる量は、もちろん、特定の化合物、投与の経路受容者年齢および状態、ならびに治療される特定の障害または疾病により異なる。

0095

上述した障害のいずれかのために適する日用量は、0.001から50mg/受容者(例えばヒト)の体重kg/日の範囲内、好ましくは0.01から20mg/体重kg/日の範囲内である。日全体を通して適切な間隔で投与される分割された多回用量として所望の用量を得てもよい。

0096

活性成分を単独で投与することが可能である一方で、薬製剤として活性成分を与えることは好ましい。従って、本発明は、Gennaroら,Remmington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,Lippincott,Williams and Wilkins,2000;(特にパート5:Pharmaceutical Manufacturing参照)に記載された添加物などの1種以上の医薬的に許容される添加物と混合して本発明によるキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体を含む医薬組成物も提供する。「許容される」という用語は、組成物の他の成分と適合性であるとともに組成物の受容者に有害でないことを意味する。適する添加物は、例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients,第2版:編集者、A.Wade and P.J.Weller,American Pharmaceutical Association,Washington,The Pharmaceutical Press,London,1994に記載されている。組成物は、経口投与経鼻投与局所投与下および経皮を含む。)、非経口投与(皮下、静脈内および筋肉内を含む。)または直腸投与のために適する組成物を含む。

0097

本発明によるキナゾリノン誘導体およびイソキノリノン誘導体と1種以上の医薬的に許容される添加物の混合物を錠剤などの固体用量単位に詰め込んでもよい、またはカプセル剤または坐薬に加工してもよい。医薬的に適する液体によって、化合物を溶液、懸濁液、エマルジョンの形態を取った注射製剤として、またはスプレー、例えば鼻スプレーまたは頬スプレーとして利用することも可能である。用量単位、例えば錠剤を作るために、充填剤着色剤およびポリマー結合剤などの従来の添加剤の使用は考慮されている。一般に、医薬的に許容されるいかなる添加剤も用いることが可能である。本発明の化合物は、即時放出および/または持続放出のための挿入物パッチジェルまたは他のあらゆる製剤における使用のためにも適する。

0098

医薬組成物と共に調製し投与できる適する充填剤には、ラクトース澱粉セルロースおよびセルロース誘導体など、または適する量で用いられるこれらの混合物が挙げられる。

0099

以下の実施例は本発明の化合物および化合物の合成方法を更に例示している。以下の節において、本発明の化合物のための前駆体および共通の中間体の合成を記載している。

0100

手順I
中間体I.1:2−アミノ−N−イソプロピルアセトアミド

0101

0102

a)(イソプロピルカルバモイルメチル)カルバミン酸ベンジルエステル

0103

0104

0℃のTHF(400mL)中のN−Cbz−グリシン(20.9g、100mmol)の溶液にN−メチルモルホリン(NMM)(12.1mL、110mmol)およびi−ブチルクロロホルメート(13mL、100mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で2分にわたり攪拌し、その後、i−プロピルアミン(9.4mL、110mmol)を添加した。反応混合物を室温に暖め、この温度で16時間にわたり攪拌した。CELITE登録商標)のパッドを通して混合物を濾過し、真空濃縮した。粗残留物酢酸エチル(500mL)に溶解させ、1N HCl(水性)(1×100mL)、飽和NaHCO3(水性)(1×100mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で濃縮して、白色固体として(イソプロピルカルバモイルメチル)カルバミン酸ベンジルエステル(24.5g、98mmol、98%)を得て、これを更に精製せずに用いた。

0105

データ:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.37(m,5H)、5.78(br s,1H)、5.41(br s,1H)、5.15(s,2H)、4.07(septet,1H)、3.82(d,2H)、1.15(d,6H)ppm。

0106

b)2−アミノ−N−イソプロピルアセトアミド

0107

0108

エタノール(200mL)中の(イソプロピルカルバモイルメチル)カルバミン酸ベンジルエステル(10g、40mmol)の溶液に10%Pd/C(425mg)を添加し、パールシェーカー内で水素雰囲気(50p.s.i.)下で16時間にわたり振とうした。CELITE(登録商標)のパッドを通して反応混合物を濾過し、溶媒を真空で除去した。これにより、無色透明油として2−アミノ−N−イソプロピルアセトアミド(5.1g、40mmol、100%)(中間体I.1)を得た。

0109

2−アミノ−N−イソプロピルアセトアミド(中間体I.1)に関するデータ:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.05(br s,1H)、4.11(septet,1H)、3.33(s,2H)、1.48(br s,2H,アミンNH2)、1.15(d,6H)ppm。

0110

同様に、
中間体I.2:2−アミノ−N−t−ブチルアセトアミドを調製した。

0111

手順II
中間体II.1:エチル3−クロロベンズイミデート塩酸塩

0112

0113

氷浴内で0℃に冷却された無水エタノール(500mL)中の3−クロロベンゾニトリル(50g、363mmol)の溶液に溶液が飽和になるまで約20分にわたりガス分散チューブを通してHCl(g)を泡立たせた。得られた反応混合物を室温で16時間にわたり攪拌した。揮発分を真空で除去し、残留物無水エーテル(から200mL)で砕いた。濾過によって白色固体を集め、真空で一晩乾燥させて、エチル−3−クロロベンズイミデート塩酸塩(中間体II.1)(80g、363mmol、100%)を得た。これを更に精製せずに直接用いた。

0114

エチル−3−クロロベンズイミデート塩酸塩(中間体II.1)に関するデータ:1H NMR(300MHz,DMSO):δ12.0−11.8(br s,1H)、8.22−8.17(t,1H)、8.10−8.04(dt,1H)、7.90−7.85(dt,1H)、7.71−7.64(t,1H)、4.66−4.50(q,2H)、1.55−1.40(t,3H)ppm。

0115

同様に、
中間体II.2:エチル3−メトキシベンズイミデート塩酸塩
中間体II.3:エチル4−フルオロ−3−メトキシベンズイミデート塩酸塩
中間体II.4:エチル3−クロロ−4−フルオロベンズイミデート塩酸塩
を調製した。

0116

手順III
中間体III.1:1−アゼチジン−3−イルメチルピペリジン

0117

0118

a)3−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル

0119

0120

DCM(3mL)中の3−ヒドロキシメチルアゼチジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(調製に関しては、Askew,B.ら、US20033225106参照)(0.3g、160mmol)の溶液にEt3N(1mL、7.17mmol)、引き続いてメタンスルホニルクロリド(0.5mL、6.46mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間にわたり攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をDCMに溶解させ、有機相飽和炭酸水素ナトリウム(水性)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮して、油として3−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.36g、1.40mmol、85%)を得た。これを更に精製せずに次工程で用いた。

0121

3−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルに関するデータ:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.36(d,2H)、4.05(app t,2H)、3.72(dd,2H)、3.05(s,3H)、2.92(m,1H)、1.42(s,9H)ppm。

0122

b)3−ピペリジン−1−イルメチルアゼチジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル

0123

0124

トルエン(2mL)中の3−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.36g、1.40mmol)の懸濁液にピペリジン(0.7mL、7.00mmol)を添加し、得られた混合物を密封チューブ内で18時間にわたり110℃に加熱した。溶液を真空で濃縮し、粗残留物をDCMに溶解させ、0.5N KOH(水性)(1X)およびブライン(1X)で洗浄した。有機層を乾燥(NaSO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油を溶離液としてMeOH:DCM(1:19、v/v)によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製して、油として3−ピペリジン−1−イルメチルアゼチジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(180mg、0.70mmol、50%)を得た。

0125

3−ピペリジン−1−イルメチルアゼチジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルに関するデータ:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.04(app t,2H)、3.60(dd,2H)、2.91(br m,1H)、2.72(br m,2H)、2.48(br m,4H)、1.71(br m,4H)、1.49(br m,2H)、1.41(s,9H)ppm。

0126

c)1−アゼチジン−3−イルメチルピペリジン

0127

0128

3−ピペリジン−1−イルメチルアゼチジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(180mg、0.70mmol)をTFA:DCM(1:1v/v、5mL)の溶液で処理し、得られた溶液を室温で1時間にわたり攪拌した。溶液を真空で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩として1−アゼチジン−3−イルメチルピペリジン(中間体III.1)(190mg、0.70mmol、100%)を得た。これを更に精製せずに用いた。

0129

1−アゼチジン−3−イルメチルピペリジン(中間体III.1)トリフルオロ酢酸塩に関するデータ:MS(ESI)m/z:155([M+H]+)。

0130

同様に、
中間体III.2:1−ピロリジン−3−イルメチルピペリジン(市販のt−ブチル−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート,Phamacoreから)
中間体III.3:1−ピペリジン−3−イルメチルピペリジン(市販のt−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート,Phamacoreから)
中間体III.4:(R)−1−ピペリジン−3−イルメチルピペリジン(市販の(R)−t−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート,Astatechから)
中間体III.5:(S)−1−ピペリジン−3−イルメチルピペリジン(市販の(S)−t−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート,Astatechから)
中間体III.6:4−ピペリジン−3−イルメチルモルホリン(市販のt−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート,Phamacoreから)
中間体III.7:N,N−ジメチルピペリジン−3−イルメタンアミン(市販のt−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート,Phamacoreから)
中間体III.8:1−(2−アゼチジン−3−イルエチル)ピペリジン(t−ブチル−3−(2−ヒドロキシエチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(Duggan,M.E.ら,米国特許第5,281,585号により調製)から)
を調製した。

0131

手順IV
中間体IV.1:5−フルオロ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−2−ニトロベンズアミド

0132

0133

無水DMF(5mL)中の5−フルオロ−2−ニトロ安息香酸(370mg、2.0mmol)の溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(330mg、2.4mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロプル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(460mg、2.4mmol)および2−アミノ−N−イソプロピルアセトアミド(中間体I.1)(230mg、2.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間にわたり攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗黄色残留物をEtOAc(20mL)に溶解させ、希HCl(水性)(3×5mL)、飽和NaHCO3(水性)(3×5mL)およびブライン(1×5mL)で洗浄した。有機層を乾燥(NaSO4)させ、真空で濃縮し、溶離液としてMeOH:DCM(1:19、v/v)によるシリカゲル上でのクロマログラフィによって精製して、黄色固体として5−フルオロ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−2−ニトロベンズアミド(中間体IV.1)(400mg、1.4mmol、70%)を得た。

0134

5−フルオロ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−2−ニトロベンズアミド(中間体IV.1)に関するデータ:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.15(dd,1H)、7.2−7.3(m,2H)、6.94(br s,1H)、6.18(br d,1H)、4.07(s,2H)、4.06(septet,1H)、1.19(d,6H)ppm;MS(ESI)m/z:283([M+H]+)。

0135

同様に、
中間体IV.2:N−(t−ブチルカルバモイルメチル)5−フルオロ−2−ニトロベンズアミド(中間体I.2から)
中間体IV.3:(5−フルオロ−2−ニトロベンゾイルアミノ)酢酸t−ブチルエステル(グリシンt−ブチルエステルから)
を調製した。

0136

手順V
中間体V.1:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンズアミド

0137

0138

a)N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−ニトロベンズアミド

0139

0140

アセトニトリル(20mL)中の5−フルオロ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−2−ニトロベンズアミド(中間体IV.1)(400mg、1.4mmol)、1−メチルホモピペラジン(0.20mL、1.6mmol)および炭酸カリウム(1g)の混合物をアルゴン雰囲気下で16時間にわたり還流温度に加熱した。混合物を冷却し、濾過し、残留物をDCM(2×1mL)で洗浄し、揮発分を減圧下で蒸発させた。赤色残留物をDCM(15mL)に溶解させ、1N NaOH(水性)(2×5mL)およびブライン(1×5mL)で洗浄し、乾燥(NaSO4)させ、減圧下で濃縮して、オレンジ色−赤色固体としてN−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−ニトロベンズアミド(510mg、1.4mmol、100%)を得た。これを更に精製せずに次工程で用いた。

0141

N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−ニトロベンズアミドに関するデータ:MS(ESI)m/z:378([M+H]+)。

0142

b)2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンズアミド

0143

0144

MeOH(30mL)中のN−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−ニトロベンズアミド(510mg、1.4mmol)と10%Pd/C(60mg)の混合物をパールシェーカー内で5時間にわたり50psiH2(g)下で振とうした。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して、褐色がかった緑色ガラスとして2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンズアミド(中間体V.1)(470mg、1.4mmol、100%)を得た。

0145

2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンズアミド(中間体V.1)に関するデータ:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38(br s,1H)、6.6−6.8(m,3H)、6.22(br d,1H)、4.36(br s,2H,NH2)、4.0−4.2(m,3H)、3.47−3.51(m,2H)、3.39(t,2H)、2.72(dd,2H)、2.60(dd,2H)、2.38(s,3H)、2.00(m,2H)、1.16(d,6H)ppm;MS(ESI)m/z:348([M+H]+)。

0146

同様に、
中間体V.2:4−{4−アミノ−3−[(イソプロピルカルバモイルメチル)カルバモイル]フェニル}ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体IV.1から)
中間体V.3:4−{4−アミノ−3−[(イソプロピルカルバモイルメチル)カルバモイル]フェニル}ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体IV.1から)
中間体V.4:2−アミノ−5−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.5:2−アミノ−5−(3−ジメチルアミノメチルピペリジン−1−イル)−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体IV.1および中間体III.7から)
中間体V.6:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.7:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−((S)−3−ピペリジン−1−イルメチルピペリジン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1および中間体III.5から)
中間体V.8:2−アミノ−5−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−イル)−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.9:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−((R)−3−ピペリジン−1−イルメチルピペリジン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1および中間体III.4から)
中間体V.10:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(3−ピペリジン−1−イルメチルピペリジン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1および中間体III.3から)
中間体V.11:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(3−ピペリジン−1−イルメチル−アゼチジン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1および中間体III.1から)
中間体V.12:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(4−フェニルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.13:2−アミノ−N−(t−ブチルカルバモイルメチル)−5−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.2から)
中間体V.14:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(3−ピペリジン−1−イルメチルピロリジン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1および中間体III.2から)
中間体V.15:2−アミノ−5−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.16:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−[3−(2−ピペリジン−1−イルエチル)アゼチジン−1−イル]ベンズアミド(中間体IV.1および中間体III.8から)
中間体V.17:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(3−モルホリン−4−イルメチルピペリジン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1および中間体III.6から)
中間体V.18:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−((S)−3−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.19:2−アミノ−5−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.20:2−アミノ−5−(2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.21:[2−アミノ−5−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)ベンゾイルアミノ]酢酸t−ブチルエステル(中間体IV.3から)
中間体V.22:2−アミノ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.23:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.24:2−アミノ−5−(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.25:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.26:2−アミノ−5−(3−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体IV.1および中間体X.1から)
中間体V.27:2−アミノ−5−(3−フルオロメチルピペラジン−1−イル)−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体IV.1および中間体XII.1から)
中間体V.28:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−((S)−2−ピロリジン−1−イルメチルピロリジン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.29:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(5−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1および中間体XI.1から)
中間体V.30:[2−アミノ−5−(4−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンゾイルアミノ]酢酸t−ブチルエステル(中間体IV.3から)
中間体V.31:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.32:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(3−プロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1および中間体X.3から)
中間体V.33:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−[3−(2−メタンスルホニルエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]ベンズアミド(中間体IV.1および中間体X.4から)
中間体V.34:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−((S)−3−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1および中間体X.5から)
中間体V.35:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−((R)−3−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1および中間体X.6から)
中間体V.36:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−((R)−3−イソプロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.37:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−((S)−3−イソプロピルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.38:4−{4−アミノ−3−[(t−ブチルカルバモイルメチル)カルバモイル]フェニル}ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体IV.2から)
中間体V.39:[2−アミノ−5−(6,6−ジメチル−3−プロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンゾイルアミノ]酢酸t−ブチルエステル(中間体IV.3および中間体X.9から)
中間体V.40:[2−アミノ−5−((S)−3−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンゾイルアミノ]酢酸t−ブチルエステル(中間体IV.3および中間体X.11から)
中間体V.41:{2−アミノ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]ベンゾイルアミノ}酢酸t−ブチルエステル(中間体IV.3から)
中間体V.42:(S)−4−{4−アミノ−3−[(イソプロピルカルバモイルメチル)カルバモイル]フェニル}−2−イソプロピルピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体IV.1から)
中間体V.43:[2−アミノ−5−(6,6−ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンゾイルアミノ]酢酸t−ブチルエステル(中間体IV.3および中間体X.10から)
中間体V.44:[2−アミノ−5−(3,6,6−トリメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンゾイルアミノ]酢酸t−ブチルエステル(中間体IV.3および中間体X.7から)
中間体V.45:[2−アミノ−5−(3−エチル−6,6−ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンゾイルアミノ]酢酸t−ブチルエステル(中間体IV.3および中間体X.8から)
中間体V.46:2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.47:2−アミノ−5−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.48:2−アミノ−5−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンズアミド(中間体IV.1から)
中間体V.49:2−アミノ−N−(t−ブチルカルバモイルメチル)−5−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンズアミド(中間体IV.2から)
中間体V.50:[2−アミノ−5−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾイルアミノ]酢酸t−ブチルエステル(中間体IV.3から)
中間体V.51:[2−アミノ−5−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)ベンゾイルアミノ]酢酸t−ブチルエステル(中間体IV.3から)
中間体V.52:[2−アミノ−5−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンゾイルアミノ]酢酸t−ブチルエステル(中間体IV.3から)
を調製した。

0147

中間体V.53:4−{4−アミノ−3−[(イソプロピルカルバモイルメチル)カルバモイル]フェニル}−2−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル

0148

0149

a)N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(3−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−ニトロベンズアミド

0150

0151

アセトニトリル(3mL)中の5−フルオロ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−2−ニトロベンズアミド(中間体IV.1)(150mg、0.530mmol)、2−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン(中間体X.2)(61mg、0.530mmol)および炭酸カリウム(220mg、1.589mmol)を室温で48時間にわたり攪拌し、その後、50から60℃で2時間にわたり加熱した。シリカプラグを通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離液としてDCM−DCM:MeOH(4:1,v/v)の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。これにより、N−イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(3−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−ニトロベンズアミド(72mg、0.191mmol、36%)を得た。

0152

N−イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(3−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−ニトロベンズアミドに関するデータ:MS(ESI)m/z:379([M+H]+)。

0153

b)4−{3−[(イソプロピルカルバモイルメチル)カルバモイル]−4−ニトロフェニル}−2−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル

0154

0155

DCM(5mL)中のN−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(3−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−ニトロベンズアミド(72mg、0.191mmol)およびジ−t−ブチルジカーボネート(42mg、0.191mmol)を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗4−{3−[(イソプロピルカルバモイルメチル)カルバモイル]−4−ニトロフェニル}−2−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(100mg、0.209mmol、100%)を得た。これを次工程で直接用いた。

0156

c)4−{4−アミノ−3−[(イソプロピルカルバモイルメチル)カルバモイル]フェニル}−2−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル

0157

0158

MeOH(5mL)中の4−{3−[(イソプロピルカルバモイルメチル)カルバモイル]−4−ニトロフェニル}−2−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(100mg、0.209mmol)および10%Pd/C(10mg、0.209mmol)を室温で4バールH2(g)下で一晩攪拌した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して、4−{4−アミノ−3−[(イソプロピルカルバモイルメチル)カルバモイル]フェニル}−2−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体V.53)(94mg、0.210mmol、100%)を得た。これを精製せずに直接用いた。

0159

同様に、
中間体V.54:4−{4−アミノ−3−[(イソプロピルカルバモイルメチル)カルバモイル]フェニル}−6,6−ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体IV.1および中間体X.10から)
中間体V.55:4−{4−アミノ−3−[(イソプロピルカルバモイルメチル)カルバモイル]フェニル}−6−フルオロペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体IV.1および中間体XII.2から)
を調製した。

0160

手順VI
中間体VI.1:2−[6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−t−ブチルアセトアミド

0161

0162

a)2−アミノ−5−ブロモ−N−(t−ブチルカルバモイルメチル)ベンズアミド

0163

0164

アセトニトリル(8mL)中の5−ブロモイサト酸無水物(1.2g、5.0mmol)および2−アミノ−N−t−ブチルアセトアミド(中間体I.2)(0.78g、6.0mmol)の懸濁液を室温で20時間にわたり攪拌した。白色懸濁液を濾過し、白色沈殿物を冷EtOHで洗浄して、2−アミノ−5−ブロモ−N−(t−ブチルカルバモイルメチル)ベンズアミド(1.06g、3.22mmol、65%)を得た。

0165

2−アミノ−5−ブロモ−N−(t−ブチルカルバモイルメチル)ベンズアミドに関するデータ:1H NMR(300MHz,d6−DMSO):δ8.44(t,1H)、7.68(d,1H)、7.49(s,1H)、7.27(dd,1H)、6.67(d,1H)、6.56(br s,1H)、3.73(d,1H)、3.33(br s,2H)、1.26(s,9H)ppm;MS(ESI)m/z:328/330([M+H]+)。

0166

b)2−[6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−N−t−ブチルアセトアミド

0167

0168

蓋付き20mLシンチレーションバイアル内で、無水エタノール(10mL)中の2−アミノ−5−ブロモ−N−(t−ブチルカルバモイルメチル)ベンズアミド(0.65g、2.0mmol)溶液、3−クロロベンズアルデヒド(0.27mL、2.4mmol)および触媒氷酢酸(2滴)を攪拌しつつ85℃で16時間にわたり加熱した。得られた白色懸濁液を室温に冷却し、吸引濾過によって白色固体を集め、冷EtOHで洗浄して、2−[6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−N−t−ブチルアセトアミド(0.53g、1.21mmol、58%)を得た。

0169

2−[6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−N−t−ブチルアセトアミドに関するデータ:MS(ESI)m/z:450/452([M+H]+)。

0170

c)2−[6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル]−N−t−ブチルアセトアミド

0171

0172

蓋付き20mLシンチレーションバイアル内で、クロロホルム(10mL)中の2−[6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]−N−t−ブチルアセトアミド(0.51g、1.13mmol)と二酸化マンガン(IV)(0.44g、5.10mmol)の混合物を70℃で3時間にわたり加熱した。黒色懸濁液を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空で濃縮して、白色固体として2−[6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−t−ブチルアセトアミド(中間体VI.1)(0.51g、1.13mmol、100%)を得た。

0173

2−[6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−t−ブチルアセトアミド(中間体VI.1)に関するデータ:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.44(d,1H)、7.86(dd,1H)、7.65−7.54(m,2H)、7.53−7.4(m,3H)、5.47(s,1H)、4.46(s,2H)、1.34(s,9H)ppm;MS(ESI)m/z:448/450([M+H]+)。

0174

手順VII
中間体VII.1:4−[3−(イソプロピルカルバモイルメチル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル

0175

0176

EtOH(6mL)中の4−{4−アミノ−3−[(イソプロピルカルバモイルメチル)カルバモイル]フェニル}ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体V.2)(300mg、0.69mmol)とエチル3−メトキシベンズイミデート塩酸塩(中間体II.2)(298mg、1.38mmol)の混合物を還流温度で16時間にわたり加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。分取HPLCによって粗残留物を精製して、4−[3−(イソプロピルカルバモイルメチル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体VII.1)(50mg、0.09mmol、13%)を得た。

0177

同様に、
中間体VII.2:4−[2−(3−クロロフェニル)−3−(イソプロピルカルバモイルメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体V.2およびII.1から)
中間体VII.3:4−[2−(3−クロロフェニル)−3−(イソプロピルカルバモイルメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体V.3およびII.1から)
中間体VII.4:4−[3−(t−ブチルカルバモイルメチル)−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体V.38およびII.4から)
中間体VII.5:4−[3−(t−ブチルカルバモイルメチル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−3.4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体V.38およびII.3から)
中間体VII.6:4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(イソプロピルカルバモイルメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体V.2およびII.4から)
中間体VII.7:4−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−(イソプロピルカルバモイルメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸−t−ブチルエステル(中間体V.2およびII.3から)
中間体VII.8:[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3イル]酢酸t−ブチルエステル(中間体V.30およびII.4から)
中間体VII.9:{2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}酢酸t−ブチルエステル(中間体V.41およびII.3から)
中間体VII.10:4−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−(イソプロピルカルバモイルメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]−6,6−ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体V.54およびII.3から)
中間体VII.11:4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(イソプロピルカルバモイルメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]−6,6−ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体V.54およびII.2から)
中間体VII.12:[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3,6,6−トリメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸t−ブチルエステル

0178

0179

[2−アミノ−5−(3,6,6−トリメチルピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンゾイルアミノ]酢酸t−ブチルエステル(中間体V.44)(1.00g、2.56mmol、4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(414mg、2.69mmol)、エタノール(20mL)および酢酸(3滴)を還流温度で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗反応混合物をSCXによって精製し、生成物を2N NH3/MeOHで溶離させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をトルエン(10mL)および水(10mL)に溶解させた。ヘキサシアノ鉄(III)酸カリウム(8.43g、25.6mmol)を添加し、反応混合物を一晩激しく攪拌した。その後、メタノール(300mL)の添加によって反応を抑制し、セライトパッドを通して混合物を濾過し、ケーキを更なるメタノール(200mL)で洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、溶離液としてDCM−DCM:MeOH(3:1,v/v)の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製して、[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3,6,6−トリメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸t−ブチルエステル(中間体VII.12)(160mg、0.305mmol、12%)を得た。

0180

中間体VII.13:[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸t−ブチルエステル(中間体V.51から)
中間体VII.14:[6−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−2−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸t−ブチルエステル(中間体V.51から)
中間体VII.15:[6−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸t−ブチルエステル(中間体V.51から)
中間体VII.16:[6−(3−エチル−6,6−ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸t−ブチルエステル(中間体V.45から)
中間体VII.17:[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸t−ブチルエステル(中間体V.50から)
中間体VII.18:4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(イソプロピルカルバモイルメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]−2−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル

0181

0182

4−{4−アミノ−3−[(イソプロピルカルバモイルメチル)カルバモイル]フェニル}−2−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体V.53)(94mg、0.201mmol)、3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(40mg、0.252mmol)および酢酸(3μL、触媒)を高周波バイアル内でエタノール(3mL)に溶解させ、バイアルを密封した。反応混合物を90℃で16時間にわたり攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、粗材料をDCM(3mL)に溶解させ、二酸化マンガン(80mg、0.840mmol)を添加した。反応混合物を密封バイアル内で60℃で3時間にわたり攪拌した。TLC不完全反応を示したので、追加の二酸化マンガン(80mg、0.840mmol)を添加し、反応混合物を60℃で更に2時間にわたり加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離液としてDCM:MeOH(9:1、v/v)によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。これにより、4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(イソプロピルカルバモイルメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]−2−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体VII.18)(65mg、0.111mmol、53%)を得た。

0183

4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(イソプロピルカルバモイルメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]−2−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体VII.18)に関するデータ:MS(ESI)m/z:586/588([M+H]+)。

0184

中間体VII.19:(S)−4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(イソプロピルカルバモイルメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]−2−イソプロピルピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体V.42から)
中間体VII.20:[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸t−ブチルエステル(中間体V.21から)
中間体VII.21:[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸t−ブチルエステル(中間体V.52から)
中間体VII.22:[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸t−ブチルエステル(中間体V.43から)
中間体VII.23:[2−(3−クロロフェニル)−6−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸t−ブチルエステル(中間体V.52から)
中間体VII.24:[6−(4−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸t−ブチルエステル(中間体V.30から)
中間体VII.25:[6−(6,6−ジメチル−3−プロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸t−ブチルエステル(中間体V.39から)
中間体VII.26:[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−((S)−3−イソプロピル−6,6−ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸t−ブチルエステル(中間体V.40から)
中間体VII.27:4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(イソプロピルカルバモイルメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]−6−フルオロペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体V.55から)
中間体VII.28:4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(イソプロピルカルバモイルメチル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体V.3から)

0185

手順VIII
中間体VIII.1:4−[3−(t−ブチルカルバモイルメチル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル

0186

0187

ラセミ体−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(5mg、0.009mmol)および無水トルエン(0.5mL)を均質乳状溶液を得るまで(から5分)攪拌しつつアルゴン雰囲気下で80℃で高周波バイアル内で加熱した。この溶液を室温に冷却し、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.006mmol)を添加した。室温で2分にわたり攪拌後、2−[6−ブロモ−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−t−ブチルアセトアミド(中間体VI.1)(67mg、0.15mmol)、t−ブチル−1−ホモピペラジンカルボキシレート(35μL、0.18mmol)および粉砕したばかりの炭酸セシウム(68mg、0.21mmol)を赤色溶液に添加した。無水ジオキサン(0.2mL)を添加して、バイアルの側に残された固体を洗い落とした。バイアルを蓋で閉じ、120℃で40分にわたり高周波で加熱した。反応混合物をDCM(3ml)で希釈し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。溶離液としてヘキサン:EtOAc:CH2Cl2(1:1:1、v/v)によるシリカゲル上での分取TLCによってこの粗生成物を精製して、黄色固体として4−[3−(t−ブチルカルバモイルメチル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体VIII.1)(38.9mg、0.07mmol、46%)を得た。

0188

4−[3−(t−ブチルカルバモイルメチル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体VIII.1)に関するデータ:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.7−7.4(m,6H)、7.3−7.2(m,1H)、5.70(s,1H)、4.43(s,2H)、3.7−3.6(m,6H)、3.3−3.2(m,2H)、2.02(m,2H)、1.33(s,18H)ppm;MS(ESI)m/z:568/570([M+H]+)。

0189

手順IX
中間体IX.1:[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3,6,6−トリメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸

0190

0191

[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3,6,6−トリメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸t−ブチルエステル(中間体VII.12)(160mg、0.305mmol)をDCM(10mL)に溶解させ、TFA(3mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗反応混合物をSCXカートリッジ上に直接注ぎ、カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物を2N NH3/MeOHで溶離させた。溶媒を減圧下で除去して、[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3,6,6−トリメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸(中間体IX.1)を得た。これを更に精製せずに用いた。

0192

[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3,6,6−トリメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸(中間体IX.1)に関するデータ:MS(ESI)m/z:469([M+H]+)。

0193

同様に、
中間体IX.2:[6−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−2−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸(中間体VII.14から)
中間体IX.3:[6−(3−エチル−6,6−ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸(中間体VII.16から)
中間体IX.4:[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸(中間体VII.22から)
中間体IX.5:[6−(6,6−ジメチル−3−プロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸(中間体VII.25から)
中間体IX.6:[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−((S)−3−イソプロピル−6,6−ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸(中間体VII.26から)
中間体IX.7:[6−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸(中間体VII.15から)
中間体IX.8:[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸(中間体VII.17から)
中間体IX.9:[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸(中間体VII.20から)
中間体IX.10:[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸(中間体VII.21から)
中間体IX.11:[6−(4−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸(中間体VII.24から)
中間体IX.12:[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸(中間体VII.8から)
中間体IX.13:{2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[4−(2−ヒドロキシエチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)酢酸(中間体VII.9から)
中間体IX.14:[2−(3−クロロフェニル)−6−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸(中間体VII.23から)
中間体IX.15:[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]酢酸(中間体VII.13から)

0194

手順X
中間体X.1:2−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン

0195

0196

a)[3−(2−ブロモブチリルアミノ)プロピル]カルバミン酸t−ブチルエステル

0197

0198

DCM(5mL)中のt−ブチル3−アミノプロピルカルバメート(750mg、4.30mmol)、2−ブロモブタン酸(791mg、0.51mL、4.73mmol)およびトリエチルアミン(1.31g、1.82mL、12.91mmol)の冷却された溶液に1−プロパンホスホン酸環式無水物(4.11g、3.84mL、6.46mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間にわたり攪拌し、その後、Na2CO3(水性)を添加した。これを30分にわたり攪拌し、その後、有機層を分離した。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離液としてDCM:MeOH(9:1、v/v)によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。これにより、[3−(2−ブロモブチリルアミノ)プロピル]カルバミン酸t−ブチルエステル(1.41g、4.36mmol、100%)を得た。

0199

b)N−(3−アミノプロピル)−2−ブロモブチルアミドトリフルオロ酢酸塩

0200

0201

[3−(2−ブロモブチリルアミノ)プロピル]カルバミン酸t−ブチルエステル(1.41g、4.36mmol)をTFA:DCM(1:1(v/v)、20mL)で処理し、溶液を室温で3時間にわたり攪拌した。揮発分を真空で除去し、トリフルオロ酢酸塩として分離された粗生成物を次の段階で直接用いた。

0202

c)3−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−2−オン

0203

0204

N−(3−アミノプロピル)−2−ブロモブチルアミドトリフルオロ酢酸塩(1.8g、5.33mmol)、K2CO3(2.94g、21.33mmol)およびアセトニトリル(30mL)を組み合わせ、高周波内で140℃で3500秒にわたり攪拌した。分析は、かなりの量の出発材料の存在を示したので、反応混合物を140℃で更に2000秒に供した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離液としてDCM−DCM:MeOH(3:1、v/v)の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製した。これにより、3−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−2−オン(540mg、3.80mmol、71%)を得た。

0205

d)2−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン

0206

0207

THF(10mL)中の3−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−2−オン(740mg、5.20mmol)の攪拌された溶液にリチウムアルミニウム水素化物(475mg、12.49mmol)を分割して添加した。生じた泡立ちがおさまった後、反応混合物を50−60℃で3時間にわたり加熱した。水および10%NaOH(水性)をゆっくり添加することにより反応混合物を冷却し、抑制した。反応混合物をジエチルエーテル(20mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。フィルターケーキをTHF(50mL)、ジエチルエーテル(50mL)、THF(50mL)およびジエチルエーテル(50mL)で完全に洗浄した。減圧下での蒸発により2−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン(中間体X.1)(615mg、5.20mmol、92%)を得た。

0208

同様に、
中間体X.2:2−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン
中間体X.3:2−プロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン
中間体X.4:2−(2−メタンスルホニルエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン
中間体X.5:(S)−2−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン
中間体X.6:(R)−2−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン
中間体X.7:2,6,6−トリメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン
中間体X.8:2−エチル−6,6−ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン
中間体X.9:6,6−ジメチル−2−プロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン
中間体X.10:6,6−ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン
中間体X.11:6,6−ジメチル−(S)−2−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン
を調製した。

0209

手順XI
中間体XI.1:5−メチル−1,4−ジアゼパン

0210

0211

a)7−メチル−1,4−ジアゼパン−5−オン

0212

0213

MeOH(22mL)中のエタン−1,2−ジアミン(1.35g、22.44mmol)および(E)−エチルbut−2−エノエート(2.56g、22.44mmol)を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離液としてDCM−DCM:2M NH3/MeOH(4:1、v/v)の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。これにより、所望の生成物と非環化材料との混合物を得た。混合物をMeOH(4mL)で希釈し、高周波内で150℃で10分わたり、引き続き160℃で10分にわたり加熱した。炭酸水素ナトリウム(100mg)を添加し、反応混合物を室温で48時間にわたり攪拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、溶離液としてDCM−DCM:2M NH3/MeOH(4:1、v/v)の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、7−メチル−1,4−ジアゼパン−5−オン(310mg、2.42mmol、11%)を得た。

0214

b)5−メチル−1,4−ジアゼパン

0215

0216

7−メチル−1,4−ジアゼパン−5−オン(356mg、2.75mmol)およびリチウムアルミニウム水素化物(THF中の1M)(249mg、6.56mL、6.56mmol)から中間体X.1工程d)に似た手順により5−メチル−1,4−ジアゼパン(中間体XI.1)(235mg、2.06mmol、74%)を得た。

0217

手順XII
中間体XII.1:2−フルオロメチルピペラジン

0218

0219

a)1,4−ジベンジルピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル

0220

0221

トルエン(15mL)中のN,N−ジベンジルエチレンジアミン(980μL、4.10mmol)およびトリエチルアミン(1.03mL、7.38mmol)の溶液をトルエン(15mL)中の2−ブロモプロピオン酸エチルエステル(601μL、4.14mmol)に滴下した。反応混合物を80℃で72時間にわたり攪拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色油として1,4−ジベンジルピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(1.33g、3.93mmol、96%)を得た。

0222

1,4−ジベンジルピペラジン−2−カルボン酸エチルエステルに関するデータ:MS(ESI)m/z:339([M+H]+)。

0223

b)(1,4−ジベンジルピペラジン−2−イル)メタノール

0224

0225

窒素雰囲気下で−78℃に冷却されたTHF(25mL)中の1,4−ジベンジルピペラジン−2−カルボン酸エチルエステル(1.33g、3.93mmol)の攪拌された溶液にリチウムアルミニウム水素化物(THF中の1M)(4mL、3.93mmol)を添加した。水(145μL)、NaOH(水性)(10重量%、145μL)および水(450μL)を45分間隔で添加した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、淡黄色油として(1,4−ジベンジルピペラジン−2−イル)メタノール(1.16g、3.93mmol、100%)を得た。

0226

(1,4−ジベンジルピペラジン−2−イル)メタノールに関するデータ:MS(ESI)m/z:298([M+H]+)。

0227

c)1,4−ジベンジル−2−フルオロメチルピペラジン

0228

0229

−78℃に冷却されたDCM(150mL)中のDAST(7.42mL、60.6mmol)の攪拌された溶液にDCM(50mL)中の(1,4−ジベンジルピペラジン−2−イル)メタノール(15g、50.5mmol)を滴下した。反応混合物を−30℃より下に24時間にわたり維持した後、室温に暖め、追加の20時間にわたって攪拌した。水(100mL)の添加によって反応を抑制した。有機相を分離し、水相をNaOH(水性)でpH10に塩基性化し、DCM(3×75mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水(2×100mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮した。得られた油を溶離液としてEtOAc:ヘプタン(1:9、v/v)によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって精製して、1,4−ジベンジル−2−フルオロメチルピペラジン(6.0g、20.1mmol、40%)を得た。反応の副生物、1,4−ジベンジル−6−フルオロペルヒドロ−1,4−ジアゼピン(1.0g、3.35mmol、7%)も分離した。

0230

0231

d)2−フルオロメチルピペラジン

0232

0233

MeOH(20mL)中の1,4−ジベンジル−2−フルオロメチルピペラジン(400mg、1.34mmol)の溶液にMeOH中のスラリーとしてチャーコール上のパラジウム(10重量%)(400mg)を添加した。これを5バールの圧力で18時間にわたりH2(g)にさらした。セライトを通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。これにより、淡黄色油として2−フルオロメチルピペラジン(中間体XII.1)(136mg、1.14mmol、86%)を得た。

0234

中間体XII.2:6−フルオロペルヒドロ−1,4−ジアゼピン

0235

0236

1,4−ジベンジル−6−フルオロ−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン(中間体XII.1の合成における副生物として分離されたもの)から似た方式で調製した。

0237

本発明による実施例の合成
(実施例1a)
N−t−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド

0238

0239

4−[3−(t−ブチルカルバモイルメチル)−2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体VIII.1)(38.9mg、0.068mmol)をTFA:DCM(1:1(v/v)、1mL)で処理し、溶液を室温で40分にわたり攪拌した。揮発分を真空で除去し、残留物をDCMと1M NaOH(水性)との間に分配した。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩としてN−t−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド(実施例1a)(27mg、0.046mmol、68%)を得た。

0240

N−t−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド(実施例1a)トリフルオロ酢酸塩に関するデータ:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.6−7.4(m,6H)、7.21(dd,1H)、5.65(s,1H)、4.44(s,2H)、3.7−3.6(m,4H)、3.09(t,2H)、2.85(t,2H)、2.47(br s,1H)、1.98(m,2H)、1.34(s,9H)ppm;MS(ESI)m/z:468/470([M+H]+)。

0241

以下の化合物を似た方式で中間体VIIまたはVIIIから調製した。

0242

(実施例1b)
2−[2−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−6−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0243

MS(ESI)m/z:454/456([M+H]+)(中間体VII.2から)

0244

(実施例1c)
N−t−ブチル−2−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)アセトアミド

0245

MS(ESI)m/z:486/488([M+H]+)(中間体VII.4から)

0246

(実施例1d)
2−(6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−t−ブチルアセトアミド

0247

MS(ESI)m/z:482([M+H]+)(中間体VII.5から)

0248

(実施例1e)
2−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−イソプロピルアセトアミド

0249

MS(ESI)m/z:472([M+H]+)(中間体VII.6から)

0250

(実施例1f)
(S)−2−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−イソプロピルアセトアミド

0251

MS(ESI)m/z:500/502([M+H]+)(中間体VII.19から)

0252

(実施例1g)
2−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)キナゾリン−3(4H)−イル)−N−イソプロピルアセトアミド

0253

MS(ESI)m/z:458/460([M+H]+)(中間体VII.28から)

0254

(実施例1h)
2−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(3−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−イソプロピルアセトアミド

0255

MS(ESI)m/z:486([M+H]+)(中間体VII.18から)

0256

(実施例1i)
2−(6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−イソプロピルアセトアミド

0257

MS(ESI)m/z:468([M+H]+)(中間体VII.7から)

0258

(実施例1j)
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(6−フルオロペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]N−イソプロピルアセトアミド

0259

MS(ESI)m/z:490/492([M+H]+)(中間体VII.27から)

0260

(実施例1k)
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]N−イソプロピルアセトアミド

0261

MS(ESI)m/z:500/502([M+H]+)(中間体VII.11から)

0262

(実施例1l)
2−[6−(ジメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0263

MS(ESI)m/z:596([M+H]+)(中間体VII.10から)

0264

(実施例2a)
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド

0265

0266

4−[3−(イソプロピルカルバモイルメチル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル]ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(中間体VII.1)(50mg、0.091mmol)を4N HCl/MeOH(10mL)で処理し、得られた溶液を室温で2時間にわたり攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、塩酸塩としてN−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド(実施例2a)(40mg、0.091mmol、100%)を得た。

0267

N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド(実施例2a)(実施例2a)塩酸塩に関するデータ:MS(ESI)m/z:450([M+H]+)。

0268

以下の化合物を似た方式で中間体VIIから調製した。

0269

(実施例2b)
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−ピペラジン−1−イル−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド

0270

MS(ESI)m/z:436([M+H]+)(中間体VII.3から)。

0271

(実施例3a)
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド

0272

0273

無水エタノール(70mL)中の2−アミノ−N−(イソプロピルカルバモイルメチル)−5−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)ベンズアミド(中間体V.1)(1.4g、4.1mmol)の溶液にエチル3−メトキシベンズイミデート塩酸塩(中間体VII.2)(1.8g、8.3mmol)を添加した。得られた混合物を還流温度で20時間にわたり加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、黒っぽい残留物をDCM(70mL)に溶解させ、1N HCl(水性)(3×20mL)で洗浄した。水相をEtOAc(20mL)で洗浄し、4N NaOH(水性)でpH=10から11に塩基性化し、得られた淡い緑色の沈殿物を吸引濾過によって集めた。溶離液としてMeOH:DCM(1:19から3:7、v/v)の傾斜によるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、った白色の固体(0.60g、1.3mmol、32%)として生成物を得た。EtOAc:DCMからの再結晶化により、白色固体として純粋なN−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド(実施例3a)(0.35g、0.76mmol、18%)を得た。

0274

N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド(実施例3a)に関するデータ:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.64(d,1H)、7.3−7.4(m,2H)、7.16−7.23(m,3H)、7.0(dd,1H)、5.71(br d,1H,アミドN−H)、4.49(s,2H)、4.08(m,1H)、3.82(s,3H)、3.68(dd,2H)、3.61(t,2H)、2.76(m,2H)、2.57(m,2H)、2.39(s,3H)、2.06(m,2H)、1.15(d,6H)ppm;MS(ESI)m/z:46([M+H]+)、949([M+Na]+);融点:204℃(分解)。

0275

以下の化合物を似た方式で中間体VおよびIIから調製した。

0276

(実施例3b)
2−[6−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0277

MS(ESI)m/z:464([M+H]+)(中間体V.4および中間体II.2から)

0278

(実施例3c)
2−[6−(3−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0279

MS(ESI)m/z:492([M+H]+)(中間体V.5および中間体II.2から)

0280

(実施例3d)
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド

0281

MS(ESI)m/z:450([M+H]+)(中間体V.6および中間体II.2から)

0282

(実施例3e)
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−((S)−3−ピペリジン−1−イルメチルピペリジン−1−イル)−4H−キナゾリン−3−イル]

0283

MS(ESI)m/z:532([M+H]+)(中間体V.7および中間体II.2から)

0284

(実施例3f)
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−((R)−3−ピペリジン−1−イルメチルピペリジン−1−イル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド

0285

MS(ESI)m/z:532([M+H]+)(中間体V.9および中間体II.2から)

0286

(実施例3g)
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルメチルピペリジン−1−イル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド

0287

MS(ESI)m/z:532([M+H]+)(中間体V.10および中間体II.2から)

0288

(実施例3h)
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(4−フェニルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド

0289

MS(ESI)m/z:526([M+H]+)(中間体V.12および中間体II.2から)

0290

(実施例3i)
N−t−ブチル−2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド

0291

MS(ESI)m/z:482/484([M+H]+)(中間体V.13および中間体II.1から)

0292

(実施例3j)
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0293

MS(ESI)m/z:468/470([M+H]+)(中間体V.1および中間体II.1から)

0294

(実施例3k)
2−[6−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0295

MS(ESI)m/z:518([M+H]+)(中間体V.15および中間体II.2から)

0296

(実施例3l)
N−イソプロピル−2−{2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[3−(2−ピペリジン−1−イルエチル)アゼチジン−1−イル]−4H−キナゾリン−3−イル}アセトアミド

0297

MS(ESI)m/z:518([M+H]+)(中間体V.16および中間体II.2から)

0298

(実施例3m)
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−6−(3−モルホリン−4−イルメチルピペリジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド

0299

MS(ESI)m/z:534([M+H]+)(中間体V.17および中間体II.2から)

0300

(実施例3n)
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルメチルピロリジン−1−イル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド

0301

MS(ESI)m/z:518([M+H]+)(中間体V.14および中間体II.2から)

0302

(実施例3o)
N−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−(3−ピペリジン−1−イルメチルアゼチジン−1−イル)−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド

0303

MS(ESI)m/z:504([M+H]+)(中間体V.11および中間体II.2から)

0304

(実施例3p)
2−[6−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0305

MS(ESI)m/z:478([M+H]+)(中間体V.8および中間体II.2から)

0306

(実施例3q)
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−((S)−3−メチルピペリジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0307

MS(ESI)m/z:468([M+H]+)(中間体V.18および中間体II.3から)

0308

(実施例3r)
2−[6−(ジメチルピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0309

MS(ESI)m/z:482([M+H]+)(中間体V.19および中間体II.3から)

0310

(実施例3s)
2−[6−(2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0311

MS(ESI)m/z:482([M+H]+)(中間体V.20および中間体II.3から)

0312

(実施例3t)
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−(オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0313

MS(ESI)m/z:508([M+H]+)(中間体V.46および中間体II.3から)

0314

(実施例3u)
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ジメチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0315

MS(ESI)m/z:486/488([M+H]+)(中間体V.24および中間体II.4から)

0316

(実施例3v)
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0317

MS(ESI)m/z:498/500([M+H]+)(中間体V.47および中間体II.4から)

0318

(実施例3w)
2−{2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド

0319

MS(ESI)m/z:516([M+H]+)(中間体V.22および中間体II.4から)

0320

(実施例3x)
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−((R)−3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0321

MS(ESI)m/z:472/474([M+H]+)(中間体V.25および中間体II.4から)

0322

(実施例3y)
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0323

MS(ESI)m/z:500([M+H]+)(中間体V.23および中間体II.4から)

0324

(実施例3z)
2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0325

MS(ESI)m/z:497([M+H]+)(中間体V.23および中間体II.3から)

0326

(実施例4a)
2−[6−(4−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0327

0328

アセトニトリル(5mL)中のN−イソプロピル−2−[2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド(実施例2a)塩酸塩(50mg、0.103mmol)、臭化エチル(22mg、0.21mmol)およびK2CO3(43mg、0.31mmol)の混合物を還流状態で24時間にわたり加熱した。その後、混合物を冷却し、濾過し、真空で濃縮した。粗残留物を分取HPLCによって精製して、塩酸塩として2−[6−(4−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(実施例4a)(5.1mg、0.010mmol、10%)を得た。

0329

2−[6−(4−エチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド(実施例4a)塩酸塩に関するデータ:MS(ESI)m/z:478([M+H]+)、955([2M+H]+)、977([2M+Na]+)。

0330

以下の化合物を似た方式で実施例1または2から調製した。

0331

(実施例4b)
N−イソプロピル−2−[6−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド

0332

MS(ESI)m/z:492([M+H]+)(実施例2aから)

0333

(実施例4c)
N−イソプロピル−2−{2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−6−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4H−キナゾリン−3−イル}アセトアミド

0334

MS(ESI)m/z:532([M+H]+)(実施例2aから)

0335

(実施例4d)
N−イソプロピル−2−[6−[4−(2−メトキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド

0336

MS(ESI)m/z:508([M+H]+)(実施例2aから)

0337

(実施例4e)
2−[6−(4−ベンジルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0338

MS(ESI)m/z:540([M+H]+)(実施例2aから)

0339

(実施例4f)
2−[6−(4−シアノメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0340

MS(ESI)m/z:489([M+H]+)(実施例2aから)

0341

(実施例4g)
2−[2−(3−クロロフェニル)−6−(4−シクロプロピルメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0342

MS(ESI)m/z:508/5010([M+H]+)(実施例1bから)

0343

(実施例4h)
2−[6−(4−シクロプロピルメチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0344

MS(ESI)m/z:504([M+H]+)(実施例2aから)

0345

(実施例4i)
N−t−ブチル−2−{2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}アセトアミド

0346

DMF(1mL)中のN−t−ブチル−2−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)アセトアミド(実施例1c)(100mg、0.206mmol)、2−ブロモエタノール(206mg、0.117mL、1.646mmol)および炭酸カリウム(57mg、0.412mmol)を高周波内で100℃で10分にわたり加熱した。反応混合物を濾過し、MeOH、次に2M NH3/MeOHに溶離するSCXによって精製した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をHPLCによって更に精製した。これにより、白色固体としてN−t−ブチル−2−{2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}アセトアミド(実施例4i)(39mg、0.074mmol、90%)を得た。

0347

N−t−ブチル−2−{2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}アセトアミド(実施例4i)に関するデータ:MS(ESI)m/z:530/532([M+H]+)。

0348

(実施例4j)
N−t−ブチル−2−{2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}アセトアミド

0349

MS(ESI)m/z:526([M+H]+)(実施例1dから)

0350

(実施例4k)
2−{2−(3−クロロフェニル)−6−[4−(3−メチルオキセタン−3−イルメチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド

0351

MS(ESI)m/z:538/540([M+H]+)(実施例1bから)

0352

(実施例4l)
2−{2−(3−クロロフェニル)−6−[4−(2,2−ジフルオロシクロプロピルメチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド

0353

MS(ESI)m/z:544/546([M+H]+)(実施例1bから)

0354

(実施例4m)
2−{2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[4−(3−メチルオキセタン−3−イルメチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド

0355

MS(ESI)m/z:552([M+H]+)(実施例1iから)

0356

(実施例4n)
2−[6−[4−(2,2−ジフルオロシクロプロピルメチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]−N−イソプロピルアセトアミド

0357

MS(ESI)m/z:558([M+H]+)(実施例1iから)

0358

(実施例4o)
2−{2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[4−(3−メチルオキセタン−3−イルメチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド

0359

MS(ESI)m/z:556/558([M+H]+)(実施例1eから)

0360

(実施例4p)
2−{2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[4−(2,2−ジフルオロシクロプロピルメチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド

0361

MS(ESI)m/z:562/564([M+H]+)(実施例1eから)

0362

(実施例4q)
2−{2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド

0363

0364

2−(6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−4−オキソキナゾリン−3(4H)−イル)−N−イソプロピルアセトアミド(実施例1i)(28mg、0.06mmol)、2−ブロモエタノール(30mg、0.017mL、0.24mmol)、炭酸カリウム(17mg、0.12mmol)および沃化カリウム(1mg、5.99μmol)を高周波バイアル内で組み合わせ、DMF(1mL)を添加した。反応混合物を高周波内で100℃で5分にわたり加熱した。LCMSは、所望の生成物を生成していることを指示した。追加の2−ブロモエタノール(30mg、0.017mL、0.24mmol)を添加し、反応混合物を高周波内で100℃で更に5分にわたり加熱した。生成物を分取LCMSによって精製して、2−{2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド(実施例4q)(4mg、7.82μmol、13%)を得た。

0365

2−{2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド(実施例4q)に関するデータ:MS(ESI)m/z:512[M+H]+)。

0366

以下の化合物を似た方式で実施例1または2から調製した。

0367

(実施例4r)
N−t−ブチル−2−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド

0368

MS(ESI)m/z:528/530([M+H]+)(実施例1cから)

0369

(実施例4s)
N−t−ブチル−2−[2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−(4−イソプロピルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル]アセトアミド

0370

MS(ESI)m/z:524([M+H]+)(実施例1dから)

0371

(実施例4t)
2−{2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[4−(2−メトキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド

0372

MS(ESI)m/z:530/532([M+H]+)(実施例1eから)

0373

(実施例4u)
2−{2−(3−クロロフェニル)−6−[4−(2−メトキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド

0374

MS(ESI)m/z:512/514([M+H]+)(実施例1bから)

0375

(実施例4v)
2−{2−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−6−[4−(2−メトキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド

0376

MS(ESI)m/z:526([M+H]+)(実施例1iから)

0377

(実施例4w)
2−{2−(3−クロロフェニル)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル}−N−イソプロピルアセトアミド

0378

MS(ESI)m/z:498/500([M+H]+)(実施例1bから)

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