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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、式(IA)(式中、X=OまたはS;Yは、OまたはSである;q=1または0;他の置換基は本明細書で定義する通りである)の化合物を提供する。このような化合物は、電位依存性カリウムチャネルの開口に影響を与えうるか、またはそうでなければ電位依存性カリウムチャネルを調節しうる。該化合物は潜在的に、カリウムイオンチャネル活性化または調節によって影響される疾患および障害治療および予防に有用である。このような状態の1つは発作障害である。

概要

背景

(発明の背景
てんかんは、人口の約3%に見出される周知の神経疾患である。てんかん患者の約30%が現在有効な療法に応答しない。このように不運な患者−世界中で数十万人に達する−は、制御できない発作と、その結果医療保険雇用、および運転などの生活の重大な領域において選択肢が狭まることとの両方に対処しなければならない。

レチガビン(N−[2−アミノ−4−(4−フルオロベンジルアミノフェニルカルバミン酸エチルエステル)(特許文献1)は、発作障害の有効な治療であることが見出されており、疼痛の治療にも有用であることが見出されている。レチガビンは、薬物抵抗型てんかんのモデルで特に効力があることも見出されている。非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3。

てんかんの遺伝形である、「良性家族性新生児痙攣」は、KCNQ2/3チャネルの変異と関連付けられている。非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6;非特許文献7。続いての調査は、レチガビン作用の1つの重要な場所がKCNQ2/3チャネルであることを確証した。非特許文献8;非特許文献9。レチガビンは、静止膜電位においてチャネルのコンダクタンスを上昇させることが示されており、機構としては、KCNQ2/3チャネルの活性ゲートの結合が考えられる。非特許文献10。加えてレチガビンは、神経M電流を上昇させることと、KCNQ2/3チャネルのチャネル開口確率を上昇させることとが示されている。非特許文献11;非特許文献12。

治療に対して最も抵抗性であった発作型は、いわゆる「複雑部分発作」である。レチガビンは、上で示したような薬物抵抗型てんかんを含む複数の発作モデルで有効である。レチガビンの広範囲の活性およびその珍しい分子機構のために、治療に対して抵抗性であった複雑部分発作を含む複数の発作型の管理に、レチガビンが有効であろうという期待がある。非特許文献13。

レチガビンがカリウムチャネル開口薬として認識され、レチガビンと共通する構造特徴を備えた化合物の中での、カリウムチャネルの開口に影響を与えうるか、またはそうでなければカリウムチャネルを調節しうる他の化合物の調査がを引き起こしている。

概要

本発明は、式(IA)(式中、X=OまたはS;Yは、OまたはSである;q=1または0;他の置換基は本明細書で定義する通りである)の化合物を提供する。このような化合物は、電位依存性カリウムチャネルの開口に影響を与えうるか、またはそうでなければ電位依存性カリウムチャネルを調節しうる。該化合物は潜在的に、カリウムイオンチャネルの活性化または調節によって影響される疾患および障害の治療および予防に有用である。このような状態の1つは発作障害である。

目的

反応シーケンスの次のステップは、市販のジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノビフェニルなどのホスフィンリガンドを利用する周知のパラジウムカップリング反応を使用して、一般式VIの所望の生成物を調製することである

効果

実績

技術文献被引用数
4件
牽制数
1件

この技術が所属する分野

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請求項1

式IA(式中、R1およびR2は独立して、H、CN、ハロゲン、NH2、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1〜C6アルキル、C(=O)C1〜C6アルキル;NH−C1〜C6アルキル;N(C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH2、C(=O)NH−C1〜C6アルキル、SO2NH2、NHSO2−C1〜C6アルキル;C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、SC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、(CH2)mC3〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar、(CH2)mチエニル、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、または(CH2)mピリミジルであり;m=0、1、または2、Arは、N、O、およびSより独立して選択された1〜4個の環へテロ原子を場合により含有する、5〜10員単環式または2環式芳香族基であり;あるいはR1およびR2はそれらが結合する環炭素原子と共に、5または6員縮合環を形成し、該環は飽和、不飽和、または芳香族であり、そしてO、N、およびSより独立して選択された1または2個のヘテロ原子を場合により含有し;R’は、H、ハロゲン、フェニル、2−(N,N−ジメチルアミノエチル、CF3、OC1〜C3アルキルまたはC1〜C3アルキルであり;R3およびR4は独立して、H、CN、ハロゲン、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルであり;Xは、OまたはSであり;Yは、OまたはSであり;q=1または0であり;R5は、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、w=0、1、2、または3、Arは、N、O、およびSより独立して選択された1〜4個の環へテロ原子を場合により含有する、5〜10員単環式または2環式芳香族基であり;R6は、HまたはC1〜C3アルキルであり;すべてのシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、N、O、およびSより独立して選択された1または2個の環ヘテロ原子を場合により含有し;R1、R2、R’、R3、R4、R5、R6、およびArにおけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OH、OEt、OMe、CN、CH2F、OCF3、およびCF3より独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換され;加えて、すべてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、カルボニル基によって場合により置換される)の化合物

請求項2

R1およびR2が独立して、H、ハロゲン、CF3、C1〜C6アルキル、C(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、SCH3、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピロリル、チエニル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、または(CH2)mピリジルであり、該シクロアルキル基がO、N、およびSより独立して選択された1または2個のヘテロ原子を場合により含有し、該アルキル、シクロアルキル、フェニル、ピロリル、およびピリジル基がハロゲン、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルより独立して選択された1または2個の基によって場合により置換され、mが0、1、または2であり;R’が、H、ハロゲン、フェニル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、CF3、OC1〜C3アルキルまたはC1〜C3アルキルであり;R3およびR4が独立して、H、ハロゲン、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルであり;X=OまたはS;YはOまたはSであり;q=1または0;R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR7)wCH2Arであり、w=0〜3、Arがフェニル、ピリミジル、またはピリジル、あるいはN、O、およびSより独立して選択された1または2個の環へテロ原子を含有する、5員ヘテロ芳香族環であり;R6がHまたはメチルであり;R5におけるすべてのシクロアルキルおよびシクロアルケニル基がN、O、およびSより独立して選択された1または2個の環ヘテロ原子を場合により含有し;R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびArにおけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基が、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OEt、OMe、およびトリフルオロメチルより独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換される、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1およびR2が独立して、H、ハロゲン、CF3、C1〜C6アルキル、C(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、SCH3、(CH2)mシクロプロピル、(CH2)mシクロブチル、(CH2)mシクロペンチル、(CH2)mシクロヘキシル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、または(CH2)mピリミジルであり、該シクロペンチルおよび前記シクロヘキシル基がO、N、およびSより独立して選択された1または2個の環ヘテロ原子を場合により含有し、該アルキル、シクロアルキル、フェニル、ピロリル、およびピリジル基が、ハロゲン、CH3、エチル、またはCF3より独立して選択された1または2個の基によって場合により置換され、mが0、1、または2であり;R’がH、ハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルであり;R3およびR4が独立して、H、ハロゲン、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルであり;X=OまたはS;YはOであり;q=1または0;R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、w=0〜3、Arがフェニル、ピリジル、あるいはN、O、およびSより独立して選択された1または2個の環へテロ原子を含有する、5員ヘテロ芳香族環であり;R6がHまたはメチルであり;すべてのシクロアルキルおよびシクロアルケニル基がN、O、およびSより独立して選択された1または2個の環ヘテロ原子を場合により含有し;R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびArにおけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基が、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OMe、OEt、およびCF3より独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換される、請求項1に記載の化合物。

請求項4

R1およびR2が独立して、H、ハロゲン、CF3、OC1〜C3アルキル、C1〜C6アルキル、C(=O)OC1〜C3アルキル、OC(=O)C1〜C3アルキル、またはC(=O)C1〜C3アルキルであり;R’がH、F、CH3、またはエチルであり;R3およびR4が独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルであり;R5がC1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、または(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arである、請求項2に記載の化合物。

請求項5

R2がHまたはFであり;R’がHであり;R3がH、CH3、OCH3、CF3、OCF3、またはClであり;R4がCH3、OCH3、CF3、OCF3、またはClであり;R5がC3〜C6アルキルまたは(CH2)wC3〜C6シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。

請求項6

R1がハロゲンまたはCF3であり;R2がHまたはFであり;R’がHであり;R3およびR4が独立して、H、CH3、OCH3、CF3、OCF3、またはClであり;R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arである、請求項1または請求項2に記載の化合物。

請求項7

式IA−I(式中、R1は、H、ハロゲン、CN、CH2CN、CF3、C1〜C6アルキル、OCH3、(C=O)OCH3、O(C=O)CH3、OCF3、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、フェニル、またはピリジルであり;R2は、H、F、OCH3、CH3、またはCF3であり;R3およびR4は独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C3であり;R5は、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、w=0〜3、Arがフェニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、またはピリジルであり;R6はC1〜C3アルキルであり;R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびArにおけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OCH3、OCH2CH3、CN、およびCF3より独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換される)の化合物である、請求項1に記載の化合物。

請求項8

R1が、H、F、Cl、Br、CF3、C1〜C6アルキル、OCH3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OCH2CH3、またはCH2OCH3であり;R’が、H、CH3、CH2CH3、またはハロゲンであり;R3およびR4が独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、OCH3、またはCH3であり;R5が、C1〜C6アルキル、CH2C3〜C6シクロアルキル、CH2CH2C3〜C6シクロアルキル、CH=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CH−C5〜C6シクロアルケニル、CH2C5〜C6シクロアルケニル、CH2CH2C5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、または(CH2)wArであり、w=1または2;Arが、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、またはピリジルであり;R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびArにおけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基が、CH3、ハロゲン、OCH3、OCH2CH3、CN、およびCF3より独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換される、請求項7に記載の化合物。

請求項9

式IA−2(式中、R1およびR2は独立して、H、ハロゲン、CH2CN、CF3、C1〜C6アルキル、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、またはフェニルであり、該アルキルおよびシクロアルキル基がOH、ハロゲン、CN、CH3、CH2CH3、またはCF3より独立して選択された1または2個の基によって場合により置換され、mは0、1、または2であり;R’は、H、F、Cl、またはC1〜C3アルキルであり;R3およびR4が独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、OCH3、またはC1〜C3アルキルであり、すべての該アルキル基が、OH、ハロゲン、C1〜C3アルキル、OC1〜C3アルキル、またはCF3より選択される1または2個の基によって場合により置換され;R5は、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、w=0〜3、Arは、フェニル、フリル、ピロリル、またはピリジルであり;R6はC1〜C3アルキルであり;R4、R5、R6、およびArにおけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OMe、OEt、CN、およびCF3より独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換される)の化合物である、請求項7に記載の化合物。

請求項10

R1がF、CF3、Cl、CH3、CH2CH3、SCH3、OCH3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OCF3、フェニル、チエニル、またはHであり;R2がH、F、Cl、またはOCH3であり;R’が、H、F、CH2CH3、またはCH3であり;R3およびR4が独立して、H、Cl、CH3、CF3、OCH3、またはOCF3であり;R5がC4〜C6アルキル、(CH2)wArまたは(CH2)wC5〜C6シクロアルキルであり、wが1、2、または3である、請求項8に記載の化合物。

請求項11

R1が、F、CF3、Cl、CH3、OCH3、CH2OCH3、またはHであり;R2が、H、F、CH3、またはClであり;R’がHであり;R3が、H、Cl、CH3、CF3、OCH3、またはOCF3であり;R4が、Cl、OCH3、またはCH3であり;R5が、C4〜C6アルキルまたは2−シクロペンチルエチルである、請求項10に記載の化合物。

請求項12

R3およびR4が、どちらもCH3またはどちらもOCH3であり;R5がC5〜C6アルキルである、請求項11に記載の化合物。

請求項13

式IA−3(式中、R1は、F、CF3、Cl、CH3、CH2CH3、SCH3、OCH3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OCF3、フェニル、チエニル、またはHであり;R2は、H、F、Cl、またはメチルであり;R’は、H、F、エチル、またはメチルであり;R3およびR4は独立して、H、Cl、CH3、CF3、OCH3、またはOCF3であり;R5はC4〜C6アルキル、(CH2)wArまたは(CH2)wC5〜C6シクロアルキルであり、wは1、2、または3である)の化合物である、請求項1に記載の化合物。

請求項14

式IA−4(式中、R1は、F、CF3、Cl、CH3、CH2CH3、SCH3、OCH3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OCF3、フェニル、チエニル、またはHであり;R2は、H、F、Cl、またはメチルであり;R’は、H、F、エチル、またはメチルであり;R3およびR4は独立して、H、Cl、CH3、CF3、OCH3、またはOCF3であり;R5はC4〜C6アルキル、(CH2)wArまたは(CH2)wC5〜C6シクロアルキルであり、wは1、2、または3である)の化合物である、請求項1に記載の化合物。

請求項15

R’およびR2がHであり;R3およびR4がどちらもメチルであり;R5がC5〜C6アルキルまたは(CH2)wC5〜C6シクロアルキルであり、wが1、2、または3である、請求項3に記載の化合物。

請求項16

医薬的に許容される担体と、次の:i.式IAの化合物ii.式IAの化合物の医薬的に許容される溶媒和物;iii.式IAの化合物の医薬的に許容される塩:iv.式IAの化合物の医薬的に許容されるエステル;のうちの1つ以上を含む組成物

請求項17

式IAの化合物が式IA−1の化合物である、請求項16に記載の組成物。

請求項18

R1が、F、CF3、Cl、またはHであり;R2がHであり;R’がHであり;R3およびR4が、CH3またはOCH3であり;R5が、C4〜C6アルキルまたは2−シクロペンチルエチルである、請求項16または17のいずれかに記載の組成物。

請求項19

以下:N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミドN−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミドN−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−シクロペンチルプロパンアミドN−(2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−フェニル]−3−シクロペンチルプロピオンアミドN−[2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミドN−[2−クロロ−6−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−6−メチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド3,3−ジメチル−N−[2−トリフルオロメチル−4−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]ブタンアミドN−[4−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メトキシ−6−メチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメトキシ−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド、およびN−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドのうちの1つである化合物。

請求項20

式IAの化合物が以下:N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミドN−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミドN−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−シクロペンチルプロパンアミドN−(2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド:N−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3−シクロペンチルプロピオンアミドN−[2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−6−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−6−メチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド3,3−ジメチル−N−[2−トリフルオロメチル−4−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]ブタンアミドN−[4−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メトキシ−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミドN−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメトキシフェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド、およびN−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドより選択される、請求項16に記載の組成物。

請求項21

カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または治療する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に式IAの化合物もしくはその塩または溶媒和物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。

請求項22

式IAの化合物が式IA−1の化合物である、請求項20に記載の方法。

請求項23

式IAの化合物が以下:N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミドN−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミドN−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−シクロペンチルプロパンアミドN−(2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3−シクロペンチルプロピオンアミドN−[2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−6−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメトキシフェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミドN−[4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−6−メチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド3,3−ジメチル−N−[2−トリフルオロメチル−4−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]ブタンアミドN−[4−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メトキシ−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメトキシフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド、およびN−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメトキシ−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドより選択される、請求項20に記載の方法。

請求項24

電位型カリウムチャネルの活性化によって影響される疾患または障害を予防または治療する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に式IAの化合物もしくはその塩またはエステルまたは溶媒和物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。

請求項25

発作または発作障害を予防または治療する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に次の:式IAの化合物、式IAの化合物の塩または式IAの化合物の溶媒和物のうちの1つ以上の治療有効量を投与するステップを含む、方法。

請求項26

神経系の過剰興奮性を特徴とする障害を治療または予防する方法であって、該治療または予防を必要とする患者に式IAの化合物もしくはその塩または溶媒和物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。

請求項27

哺乳類におけるKCNQ2/3チャネルの開口確率を上昇させる方法であって、該哺乳類に式IA−1の化合物もしくはその塩または溶媒和物の有効量を投与するステップを含む方法。

請求項28

哺乳類において神経M電流を上昇させる方法であって、該哺乳類に式IA−1の化合物もしくはその塩、溶媒和物またはエステルの有効量を投与するステップを含む方法。

請求項29

式IAの化合物が式IA−1の化合物である、請求項24、25、および26のいずれかに記載の方法。

請求項30

投与された化合物が以下:N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミドN−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミドN−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−シクロペンチルプロパンアミドN−(2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3−シクロペンチルプロピオンアミドN−[2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−6−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−6−メチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド3,3−ジメチル−N−[2−トリフルオロメチル−4−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]ブタンアミドN−[4−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メトキシ−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメトキシフェニル]−3,3−ジメチル−ブタンアミド、およびN−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメトキシフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドより選択される化合物である、請求項24、25、26、27、または28のいずれかに記載の方法。

請求項31

カリウムチャネルの調節によって影響される疾患または障害を予防または治療する方法であって、該予防または治療を必要とする患者に式IAの化合物もしくはその塩または溶媒和物の治療有効量を投与するステップを含む、方法。

請求項32

式IAの化合物が式IA−1の化合物である、請求項31に記載の方法。

請求項33

式IAの化合物が以下:N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミドN−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミドN−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−シクロペンチルプロパンアミドN−(2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3−シクロペンチルプロピオンアミドN−[2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−6−トリフルオロメチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−6−メチル−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド3,3−ジメチル−N−[2−トリフルオロメチル−4−(7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−フェニル]ブタンアミドN−[4−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メトキシ−6−メチル−フェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドN−[2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−6−トリフルオロメトキシフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミド、およびN−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2,6−ジメトキシフェニル]−3,3−ジメチルブタンアミドより選択される、請求項20に記載の方法。

請求項34

N−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミドと、以下の式Q:(式中、R1およびR2は独立して、H、CN、ハロゲン、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1〜C6アルキル、C(=O)C1〜C6アルキル;NH2、NH−C1〜C6アルキル;N(C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH2、C(=O)NH−C1〜C6アルキル、SO2NH2、NHSO2−C1〜C6アルキル;C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、SC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、(CH2)mC3〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(CH2)mチエニル、(CH2)mフリル、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、または(CH2)mピリミジルであり、シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基がO、N、およびSより独立して選択された1または2個のヘテロ原子を場合により含有し;mは0、1、または2であり;あるいはR1およびR2はそれらが結合する環炭素原子と共に、5または6員縮合環を形成し、該環は飽和、不飽和、または芳香族であり得、そしてO、N、およびSより独立して選択された1または2個のヘテロ原子を場合により含有し;R’は、H、ハロゲン、フェニル、2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル、CF3、OC1〜C3アルキルまたはC1〜C3アルキルであり;R1、R2、およびR’におけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、CN、OH、OMe、OEt、CN、CH2F、およびトリフルオロメチルより独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換され;加えて、すべてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、カルボニル基によって場合により置換される)のテトラヒドロイソキノリン誘導体との、ビス(ジベンジリジンアセトンパラジウム、(2’−ジシクロヘキシルホスファニルビフェニル−2−イル)−ジメチルアミン、およびカリウムt−ブトキシドの存在下、無水トルエン中での反応より生じる生成物

請求項35

R’がH、ハロゲン、CF3、OC1〜C3アルキルまたはC1〜C3アルキルである、請求項31に記載の生成物。

請求項36

医薬的に許容される担体または希釈剤小児用シロップ、および次の:式IAの化合物、式IAの化合物の医薬的に許容される塩、および式Iの化合物の医薬的に許容される溶媒和物のうちの少なくとも1つの医薬的有効量を含む、組成物。

請求項37

医薬的に許容される担体または希釈剤、および次の:式IA−1の化合物、式IA−1の化合物の医薬的に許容される塩、および式IA−1の化合物の医薬的に許容される溶媒和物のうちの少なくとも1つの医薬的有効量を含む、錠剤

請求項38

前記錠剤がチュアブルである、請求項32に記載の錠剤。

請求項39

医薬的に許容される担体または希釈剤、および次の:式IA−1の化合物、式IA−1の化合物の医薬的に許容される塩、および式IA−1の化合物の医薬的に許容される溶媒和物の少なくとも1つの医薬的有効量を含む、カプセル剤

請求項40

式IA−1(式中、R1およびR2は、メチルまたはハロゲンによって場合により置換された、縮合5または6員環を形成し;R3およびR4は独立して、H、F、Cl、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C3であり;R5は、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、w=0〜3、Arは、フェニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、またはピリジルであり;R6はC1〜C3アルキルであり;R3、R4、R5、R6、およびArにおけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、OCH3、OCH2CH3、CN、およびCF3より独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換される)の化合物である、請求項1に記載の化合物。

請求項41

患者におけるカリウムイオンチャネルの調節によって影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法であって、該治療または予防を必要とする患者への1日当たり約10mg〜約2000mgの量での式IAの化合物の投与を含む方法。

技術分野

0001

(発明の分野)
本発明は、電位依存性カリウムチャネル活性化またはそうでなければ調節する新規化合物に関するものである。該化合物は、カリウムイオンチャネルの調節によって影響される疾患および障害治療および予防に有用である。このような状態の1つは発作障害である。

背景技術

0002

(発明の背景
てんかんは、人口の約3%に見出される周知の神経疾患である。てんかん患者の約30%が現在有効な療法に応答しない。このように不運な患者−世界中で数十万人に達する−は、制御できない発作と、その結果医療保険雇用、および運転などの生活の重大な領域において選択肢が狭まることとの両方に対処しなければならない。

0003

レチガビン(N−[2−アミノ−4−(4−フルオロベンジルアミノフェニルカルバミン酸エチルエステル)(特許文献1)は、発作障害の有効な治療であることが見出されており、疼痛の治療にも有用であることが見出されている。レチガビンは、薬物抵抗型てんかんのモデルで特に効力があることも見出されている。非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3。

0004

てんかんの遺伝形である、「良性家族性新生児痙攣」は、KCNQ2/3チャネルの変異と関連付けられている。非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6;非特許文献7。続いての調査は、レチガビン作用の1つの重要な場所がKCNQ2/3チャネルであることを確証した。非特許文献8;非特許文献9。レチガビンは、静止膜電位においてチャネルのコンダクタンスを上昇させることが示されており、機構としては、KCNQ2/3チャネルの活性化ゲートの結合が考えられる。非特許文献10。加えてレチガビンは、神経M電流を上昇させることと、KCNQ2/3チャネルのチャネル開口確率を上昇させることとが示されている。非特許文献11;非特許文献12。

0005

治療に対して最も抵抗性であった発作型は、いわゆる「複雑部分発作」である。レチガビンは、上で示したような薬物抵抗型てんかんを含む複数の発作モデルで有効である。レチガビンの広範囲の活性およびその珍しい分子機構のために、治療に対して抵抗性であった複雑部分発作を含む複数の発作型の管理に、レチガビンが有効であろうという期待がある。非特許文献13。

0006

レチガビンがカリウムチャネル開口薬として認識され、レチガビンと共通する構造特徴を備えた化合物の中での、カリウムチャネルの開口に影響を与えうるか、またはそうでなければカリウムチャネルを調節しうる他の化合物の調査がを引き起こしている。

0007

米国特許第5,384,330号明細書

先行技術

0008

Bialer,M.ら、Epilepsy Research 1999,34,1−41
Blackburn−Munro and Jensen,Eur.J.Pharmacol.2003,460,109−116
Wickenden,A.D.ら、Expert Opin.Ther.Patents,2004,14(4)
Biervert,C.ら、Science 1998,27,403−06
Singh,N.A.,ら、Nat.Genet.1998,18,25−29
Charlier,C.ら、Nat.Genet.1998,18,53−55
Rogawski,Trendsin Neurosciences 2000,23,393−398
Wickenden,A.D.ら、Mol.Pharmacol.2000,58,591−600
Main,M.J.ら、Mol.Pharmcol.2000,58,253−62
Wuttke,T.V.ら、Mol.Pharmacol.2005
Delmas,P.およびBrown,D.A.Nat.Revs Neurosci.,vol.6,2005,850−62
Tatulian,L.およびBrown,D.A.,J.Physiol,(2003)549,57−63
Porter,R.J.,Nohria,V.,and Rundfeldt,C,Neurotherapeutics,2007,vol.4,149−154

課題を解決するための手段

0009

(発明の要旨)
下に示すベンジルアミン誘導体

0010

である、レチガビンより優れたカリウムチャネル調節化合物を設計する取り組みにおいて、本発明者らは、下の式IAの構造の、一連テトラヒドロイソキノリン誘導体、特にパラ−N−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリルアニリドおよびカルバメート、ならびにその複数の硫黄類似物質における驚くべき、そして非常に有望な特性を発見した。

0011

これらのテトラヒドロイソキノリン誘導体はもちろん、ベンジル窒素フェニル環縮合された第2環の一員であるために、特定の配座に限定されたベンジルアミンである。その上、本発明者らは、レチガビンの1級アミノ基の、ハロゲン、C1〜C3アルキル、OC1〜C3アルキル、およびトリフルオロメチルなどの置換基による置換も驚くべき、そして所望の特性を付与することをさらに見出した。

0012

それゆえ一実施形態において、本発明は式IA

0013

の化合物を提供または考慮して、式中、R1およびR2は独立して、H、CN、ハロゲン、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1〜C6アルキル、C(=O)C1〜C6アルキル;NH2、NH−C1〜C6アルキル;N(C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH2、C(=O)NH−C1〜C6アルキル、SO2NH2、NHSO2−C1〜C6アルキル;C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、SC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、(CH2)mC3〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar、(CH2)mチエニル、(CH2)mフリル、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、または(CH2)mピリミジルであり、シクロアルキルおよび前記シクロアルケニル基は、O、N、およびSより独立して選択された1または2個のヘテロ原子を場合により含有して、後述のように場合により置換され;mは、0、1、または2であり、Arは、N、O、およびSより独立して選択された1〜4個の環へテロ原子を場合により含有する、5〜10員単環式または2環式芳香族基であり;あるいはR1およびR2はそれらが結合する環炭素原子と共に、環が飽和、不飽和、または芳香族であり、O、N、およびSより独立して選択された1または2個のヘテロ原子を場合により含有し、後述のように場合により置換された、5または6員縮合環を形成し;R’は、H、ハロゲン、フェニル、2−(N,N−ジメチルアミノエチル、CF3、OC1〜C3アルキルまたはC1〜C3アルキルであり;R3およびR4は独立して、H、CN、ハロゲン、CF3、OCF3、OC1〜C3アルキル、またはC1〜C6アルキルであり;X=OまたはS;Yは、OまたはSであり;q=1または0;R5は、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、CH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、w=0、1、2、または3、Arは、N、O、およびSより独立して選択された1〜4個の環へテロ原子を場合により含有する、5〜10員単環式または2環式芳香族基であり;
R6は、HまたはC1〜C3アルキルであり;すべてのシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、N、O、およびSより独立して選択された1または2個の環ヘテロ原子を場合により含有し;R1、R2、R’、R3、R4、R5、R6、およびArにおけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基は、C1〜C3アルキル、ハロゲン、CN、OH、OMe、OEt、CN、CH2F、およびトリフルオロメチルより独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換され;加えて、すべてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、カルボニル基によって場合により置換される。このような化合物は、カリウムチャネルアクチベータまたはモジュレータである。

0014

式IAにおける複数の変数の本質的にすべての組合せが、本発明により考慮される。

0015

別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体または希釈剤および次の少なくとも1つ:式IAの化合物の医薬的有効量、式IAの化合物の医薬的に許容される塩、式IAの化合物の医薬的に許容される溶媒和物、および式IAの化合物の医薬的に許容されるエステルを含む組成物を提供または考慮する。

0016

また別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体または希釈剤、小児用シロップおよび次の少なくとも1つ:式IAの化合物の医薬的有効量、式IAの化合物の医薬的に許容される塩、式IAの化合物の医薬的に許容されるエステル、および式IAの化合物の医薬的に許容される溶媒和物を含む、小児用医薬組成物を提供または考慮する。

0017

また別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体または希釈剤、および次の少なくとも1つ:式IAの化合物の医薬的有効量、式IAの化合物の医薬的に許容される塩、式IAの化合物の医薬的に許容される溶媒和物、および式IAの化合物の医薬的に許容されるエステルを含む、小児医薬用途に適切なチュアブル錠剤を提供または考慮する。

0018

また別の実施形態において、本発明は、活性化電位型カリウムチャネルによって影響される疾患または障害を予防または治療する方法を提供または考慮し、その予防または治療の必要がある患者に式IAの化合物あるいはその塩またはエステルまたは溶媒和物の治療有効量を投与するステップを含む。

0019

本発明は、本発明の化合物の互変異性体および塩すべてを含む。本発明は、1個以上の原子がその放射性同位体によって置換された本発明の化合物すべても含む。

0020

本発明は、式NH−C(=X)−(Y)q−R5が次の:NHC(=O)R5、NHC(=O)OR5、NHC(=S)R5、NHC(=S)SR5、NHC(=S)OR5、およびNHC(=O)SR5のそれぞれである、式IAの化合物を提供また考慮する。

0021

それゆえ一実施形態において、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)R5である、式IAの化合物を提供または考慮する。

0022

別の実施形態において、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=S)R5である、式IAの化合物を提供または考慮する。

0023

別の実施形態において、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=S)SR5である、式IAの化合物を提供または考慮する。

0024

別の実施形態において、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)OR5である、式IAの化合物を提供または考慮する。

0025

別の実施形態において、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=S)OR5である、式IAの化合物を提供または考慮する。

0026

別の実施形態において、本発明は、NH−C(=X)−(Y)q−R5がNHC(=O)SR5である、式IAの化合物を提供または考慮する。

0027

別の一般的な実施形態において、本発明は、qが0であり、R5が、C1〜C6アルキル、または(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0028

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、H、メチル、エチル、またはハロゲンである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0029

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がフェニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0030

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がOC1〜C3アルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0031

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’が2−ジメチルアミノエチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0032

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がHである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0033

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がハロゲンである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0034

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がメチルまたはエチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0035

別の準一般的な実施形態において、R1は下に示すように位置する。

0036

別の準一般的な実施形態において、R1は下に示すように位置する。

0037

別の準一般的な実施形態において、R1は下に示すように位置する。

0038

別の準一般的な実施形態において、R1は下に示すように位置する。

0039

別の準一般的な実施形態において、本発明は、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0040

別の準一般的な実施形態において、本発明は、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0041

さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C5〜C6アルキルまたは(CH2)wC5〜C6シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0042

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C5〜C6アルキルまたは(CH2)wC5〜C6シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0043

別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチルまたはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0044

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチルまたはメトキシであり、R5が、C5〜C6アルキルまたは(CH2)wC5〜C6シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0045

なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C5〜C6アルキルまたは(CH2)wC5〜C6シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0046

別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチルまたはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0047

別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチルまたはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0048

なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C5〜C6アルキルまたは(CH2)wC5〜C6シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0049

別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチル、Cl、CF3、OCF3、またはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0050

なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が。C5〜C6アルキルまたは(CH2)wC5〜C6シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0051

別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチル、Cl、CF3、OCF3、またはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0052

さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C5〜C6アルキルまたは(CH2)wC5〜C6シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0053

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C5〜C6アルキルまたは(CH2)wC5〜C6シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0054

また別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、(CH2)wArまたはC3〜C6アルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0055

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチル、Cl、CF3、OCF3、またはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0056

さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチル、Cl、CF3、OCF3、またはメトキシであり、R5が、(CH2)wArまたはC3〜C6アルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0057

別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、(CH2)wArまたはC3〜C6アルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0058

また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチル、Cl、CF3、OCF3、またはメトキシであり、R5が、(CH2)wArまたはC3〜C6アルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。

0059

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R2がHである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0060

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R2がハロゲンである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0061

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R2が、ClまたはFである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0062

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R2がトリフルオロメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0063

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、Cl、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはメトキシである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0064

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、qが0であり、R3およびR4が、Cl、エチル、メトキシまたはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0065

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、qが0であり、R3およびR4がどちらもメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0066

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がメチル、ハロゲン、またはHであり;R3およびR4が独立して、H、Cl、エチル、メトキシ、またはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0067

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がメトキシであり;R3およびR4が独立して、H、Cl、エチル、メトキシ、またはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0068

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がHであり;R3およびR4が独立して、H、Cl、エチル、またはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0069

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がHであり、qが0であり、R5が、C1〜C6アルキル、または(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0070

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がHであり;qが1であり;YがOであり;R5が、C1〜C6アルキル、または(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0071

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がHであり;qが1であり;YがSであり;R5が、C1〜C6アルキル、または(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0072

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’およびR2がHであり、R5が、C1〜C6アルキル、または(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0073

さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’およびR2がHであり、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0074

さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’およびR2がHであり、R5が(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0075

さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’およびR2がHであり、R5が、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキルまたはCH=CR6−C3〜C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0076

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がハロゲンであり、R3およびR4が、H、Cl、エチルまたはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0077

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がClまたはFであり;R3およびR4が、H、Cl、エチルまたはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0078

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がClまたはFであり;R3およびR4が、H、Cl、エチルまたはメチルであり;R5が、C1〜C6アルキル、または(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0079

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換されたフェニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0080

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された1−フェニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0081

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された4−フェニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0082

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換されたフェニルであり、R5が、C1〜C6アルキル、または(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0083

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がNH−C1〜C6アルキル、N(C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル、C(O)NH−C1〜C6アルキル、NH−C(=O)C1〜C6アルキル;O−C1〜C6アルキル、C(=O)−C1〜C6アルキル、C(=O)−OC1〜C6アルキル、またはOC(=O)C1〜C6アルキルであり;R’が場合により置換されたフェニルであり、R5が、C1〜C6アルキル、または(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0084

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、H、メチル、またはエチルであり;R1が、NH−C1〜C6アルキル、N(C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル、C(=O)NH−C1〜C6アルキル、またはNH−C(=O)C1〜C6アルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0085

また別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がH、メチル、またはエチルであり;R1が、C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、またはOC1〜C6アルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0086

別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、R’が、メチルまたはエチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0087

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、R’がフェニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0088

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、R’がFである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0089

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、メトキシ、メトキシメチルエトキシメチルまたはメトキシエチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0090

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはメトキシエチルであり、R2が、H、メチル、またはハロゲンであり;R3が、メチルまたはClである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0091

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された4−フェニルであり、R2が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0092

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がCF3またはC1〜C3アルキルであり、R2が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0093

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がメトキシであり、R2が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0094

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が2−ジメチルアミノエチルであり、R2が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0095

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、qが0であり、R2が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、R’が場合により置換された1−フェニルであり;R3およびR4が、H、Cl、エチルまたはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0096

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、qが0であり、R2が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、R’が場合により置換された4−フェニルであり;R3およびR4が、H、Cl、エチルまたはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0097

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、qが0であり、R2がH、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり;R’がCF3またはC1〜C3アルキルであり;R3およびR4が、H、Cl、エチルまたはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0098

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、qが0であり、R2が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、R’がメトキシであり;R3およびR4が、H、Cl、エチルまたはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0099

別の準一般的な実施形態において、本発明は、qが0であり;R’が(2−ジメチルアミノ)エチルであり;R2が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり;R3およびR4が、H、Cl、エチルまたはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0100

さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、下の式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0101

別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、下の式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0102

別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、下の式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0103

別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、下の式IA−4の化合物を提供または考慮する

0104

別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、下の式IA−5の化合物を提供または考慮する。

0105

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R2が、H、アルキル、またはハロゲンであり;R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1または式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0106

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が(CH2)mC3〜C6シクロアルキルであり;R2が、H、アルキル、またはハロゲンであり;R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1または式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0107

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、メトキシ、メトキシメチル、またはメトキシエチルであり;R2が、H、アルキル、またはハロゲンであり;R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1または式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0108

また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明はR5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0109

また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0110

また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0111

また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R2およびR’がHであり;R3がメチルであり;R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0112

なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、またはトリフルオロメチルであり;R3がメチルであり;R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wCH2C5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0113

なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wCH2C5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、またはトリフルオロメチルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0114

別のなおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、またはトリフルオロメチルであり;R2が、H、メチル、またはFであり;R1がHまたはメチルであり;R3がメチルであり;R5がC4〜C6アルキル、(CHR6)wCH2C5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0115

別のさらに一般的な実施形態において、本発明は、R1が、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、または(CH2)mC3〜C6シクロアルケニルであり;R’がハロゲンであり;R3が、メチルまたはClである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0116

別のさらに準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、(CH2)mC3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、または(CH2)mC3〜C6シクロアルケニルであり;R’が、FまたはClである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0117

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはメトキシエチルであり、R2が、HまたはFであり;R3がメチルであり;R4が、メチルまたはClであり;R5が、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニルまたは(CHR6)wArである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0118

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が場合により置換されたフェニルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0119

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、メチル、ハロメチル、エチルまたはハロエチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0120

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’が2−(ジメチルアミノ)エチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0121

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、1−メチルまたは1−エチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0122

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が1−フルオロであり、R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wCH2C5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0123

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が4−フルオロであり、R5が、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0124

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、(CH2)mフリル、(CH2)mチエニル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、または(CH2)mピリミジルであり;R2およびR’がHである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0125

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、(CH2)mイミダゾリル、(CH2)mピラジル、(CH2)mフリル、(CH2)mチエニル、(CH2)mオキサゾリル、(CH2)mイソキサゾリル、(CH2)mチアゾリル、(CH2)mイソチアゾリル、(CH2)mフェニル、(CH2)mピロリル、(CH2)mピリジル、または(CH2)mピリミジルであり;R’が場合により置換された4−フェニルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0126

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、CF3またはC1〜C3アルキルであり;R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1がH、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0127

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が4−メチルまたは4−エチルであり;R5がC4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0128

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、メトキシまたエトキシであり;R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0129

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された1−フェニルであり;R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0130

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された4−フェニルであり;R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0131

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、CF3またはC1〜C3アルキルであり、R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0132

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、4−メチルまたは4−エチルであり;R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0133

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、メトキシまたエトキシであり;R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0134

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルであり;R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−4の化合物を提供または考慮する。

0135

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R2が、H、F、またはメチルあり;R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−4の化合物を提供または考慮する。

0136

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がHである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0137

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がハロゲンである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0138

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がFである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0139

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、メチルまたはエチルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0140

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、メチルまたはエチルあり;R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0141

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がハロゲンであり;R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0142

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がHであり;R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0143

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された1−フェニルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0144

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された4−フェニルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0145

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、CF3またはC1〜C3アルキルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0146

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がHであり;R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0147

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がFであり;R5がC4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1がH、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0148

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された1−フェニルであり;R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0149

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された4−フェニルであり;R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0150

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、CF3またはC1〜C3アルキルであり;R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0151

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が独立して、H、CN、F、Cl、Br、CH2CN、OCH3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、またはC1〜C6アルキルであり、R5が、C1〜C6アルキルまたはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル(式中、w=0、1、または2)である、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0152

別のなおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、H、CN、F、Cl、Br、CH2CN、OCH3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、またはC1〜C6アルキルであり;R2が、H、F、Cl、またはメチルであり;R3が、メチルまたはクロロであり;R5が、C1〜C6アルキルまたはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル(式中、R6がHまたはメチルであり、w=1または2)である、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0153

また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0154

また別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0155

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0156

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が独立して、メチル、エチル、F、Cl、CF3、メトキシまたはメトキシメチルであり、R’がメチルであり、R5が、C4〜C6アルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルキルである、式IA−1、IA−2、IA−3、IA−4、またはIA−5の化合物を提供または考慮する。

0157

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0158

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5がハロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0159

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5がハロアルキルである、式IA−Iの化合物を提供または考慮する。

0160

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5がハロアルキルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0161

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5がハロアルキルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0162

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5がメトキシアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0163

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5がシアノアキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0164

さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5がハロアルキルである、式IA−4の化合物を提供または考慮する。

0165

さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、CH2−シクロアルキルまたはCH2CH2−シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0166

さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、CH2−シクロアルキルまたはCH2CH2−シクロアルキルである、式IA−4の化合物を提供または考慮する。

0167

さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、CH2−シクロアルキルまたはCH2CH2−シクロアルキルである、式IA−5の化合物を提供または考慮する。

0168

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、R5がCH2−シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0169

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、R5がハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはメトキシアルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0170

別のさらに準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、R5がメトキシアルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0171

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、R5がシクロアルキルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0172

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、R5がメトキシアルキルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0173

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4がどちらもメチルであり、R5は2−(2−ハロシクロペンチル)エチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0174

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4がどちらもメチルであり、R5が2−(2−フリル)エチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0175

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4がどちらもメチルであり、R5が2−(2−テトラヒドロフリル)エチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0176

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4がどちらもメチルであり、R5が2−フェニルエチルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0177

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4がどちらもメチルであり、R5が3−フェニルプロピルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0178

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4がどちらもメチルであり、R5が2−フェニルプロピルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0179

また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルであり;R’が、ハロゲンまたはC1〜C3アルキルであり;R1がハロゲンである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0180

また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルであり;R’が、ハロゲンまたはC1〜C3アルキルであり;R2が、Hまたはハロゲンであり;R1がハロゲンである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0181

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルであり;R’が場合により置換されたフェニルであり;R2が、Hまたはハロゲンであり;R1がハロゲンである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0182

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルであり;R’が、ハロゲンまたはC1〜C3アルキルであり;R2が、Hまたはハロゲンであり;R1がハロゲンである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0183

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルであり;R’が、ハロゲンまたはC1〜C3アルキルであり;R1がハロゲンである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0184

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルであり;R’が、ハロゲンまたはC1〜C3アルキルであり;R1がハロゲンである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0185

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0186

また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IAの化合物を提供または考慮する。

0187

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R3およびR4が、Cl、メトキシ、またはメチルであり;R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0188

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、C1〜C3アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、CH2CR6−C3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C4〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0189

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、C1〜C3アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、CH2CR6−C3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C4〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0190

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、C1〜C3アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、CH2CR6−C3〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C4〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0191

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、C1〜C3アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、CH2CR6−C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6アルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0192

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、C1〜C3アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R3およびR4がH、メチル、またはClであり;R5が、CH2CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0193

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンまたはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R5が、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0194

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンまたはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R5が、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0195

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンまたはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R3およびR4が、Cl、メトキシ、またはメチルであり;R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0196

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がハロゲンまたはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R5が、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0197

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、メチル、フルオロ、またはフルオロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0198

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、Cl、F、またはCF3であり;R2が、HまたはFであり;R’が、HまたはCH3であり;R5が、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0199

さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、Cl、F、またはCF3であり;R2が、HまたはFであり;R’が、HまたはCH3であり;R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0200

また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、R3およびR4がH、メチル、またはClであり;R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−4の化合物を提供または考慮する。

0201

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4がH、メチル、またはClであり;R5がCR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−5の化合物を提供または考慮する。

0202

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;隣接する炭素上のR1およびR2が6員環を形成する、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0203

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、C2〜C6アルキル、CH2−C5〜C6シクロアルキル、CH2CH2−C5〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6アルケニルであり;隣接する炭素上のR1およびR2が、どちらもH以外である、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0204

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、C2〜C6アルキル、CH2−C5〜C6シクロアルキル、CH2CH2−C5〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6アルケニルであり;隣接する炭素上のR1およびR2が、どちらもハロゲンである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0205

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4がH、メチル、またはClであり;R5がC2〜C6アルキル、CH2−C5〜C6シクロアルキル、CH2CH2−C5〜C6シクロアルキル、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、またはC2〜C6アルケニルであり;隣接する炭素上のR1およびR2が、どちらもフッ素である、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0206

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、F、メチル、またはHであり;R3およびR4が、H、メチルまたはClであり;R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0207

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、F、メチル、またはHであり;R5が、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0208

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がハロゲンであり;R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0209

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が隣接する炭素原子上にあり、どちらもH以外である、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0210

さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、隣接する炭素原子上のR1およびR2が独立して、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり;R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0211

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0212

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がハロゲンであり、R2がHであるか、あるいは隣接する炭素原子上のR1およびR2が独立して、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり;R5が、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0213

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Ar1である、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0214

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、R2がHであるか、あるいは隣接する炭素原子上のR1およびR2が独立して、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり;R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0215

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、XがSであり、q=1、YがOであり、R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0216

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、XがSであり、q=1、YがOであり、R5が、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0217

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、XがSであり、q=1、YがOであり、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0218

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、XがSであり、q=0、R5が、C1〜C6アルキル、(CHR6)wC3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wCH2C3〜C6シクロアルキル、またはCH2(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0219

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、XがSであり、q=0、R5が、CR6=CH−C3〜C6シクロアルキル、CH=CR6−C3〜C6シクロアルキル、(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、CH2(CHR6)wC5〜C6シクロアルケニル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0220

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0221

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0222

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、R2がHであるか、あるいは隣接する炭素原子上のR1およびR2が独立して、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり;R5が、C1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0223

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、R2がHであるか、あるいは隣接する炭素原子上のR1およびR2が独立して、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり;R5が、C1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0224

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、F、Cl、またはHであり;R5が、C1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0225

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、F、Cl、またはHであり;R’がHであり;R5が、C1〜C6アルキルまたは(CHR6)wC3〜C6シクロアルキルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0226

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、モノ−ハロC1〜C6アルキル、CN、ジ−ハロC1〜C6アルキル、CF3、CN、またはO−C1〜C6アルキルであり;R’が、メチルまたはエチルであり;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6シクロアルキルである、式IA−1またはIA−2またはIA−3の化合物を提供または考慮する。

0227

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、H、ハロゲン、シアノ、CF3、またはメトキシであり、R2が、H、Fまたはメチルであり、R’がH、ハロゲン、メチル、エチル、またはメトキシであり、R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6シクロアルキルである、式IA−1またはIA−2またはIA−3の化合物を提供または考慮する。

0228

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、F、Cl、またはCF3であり;R2がHであり;R’が、ハロゲン、メチル、エチル、またはメトキシであり;R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C3〜C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0229

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンまたはCF3であり;R2が、H、F、またはメチルであり;R’がフェニルであり;R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0230

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンまたはCF3であり;R2が、H、F、またはメチルであり;R’がハロフェニルであり;R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0231

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、NH2、NH−C1〜C6アルキル;N(C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキル、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH2、C(=O)NH−C1〜C6アルキル、SO2NH2、NHSO2−C1〜C6アルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0232

さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、NH2、NH−C1〜C6アルキル;またはN(C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキルであり;R2がHまたはハロゲンである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0233

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH2、またはC(=O)NH−C1〜C6アルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0234

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH2、またはC(=O)NH−C1〜C6アルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0235

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、SO2NH2またはNHSO2−C1〜C6アルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0236

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、SO2NH2またはNHSO2−C1〜C6アルキルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0237

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、またはSC1〜C6アルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0238

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、(CH2)mC3〜C6シクロアルケニル、C2〜C6シクロアルケニル、またはC2〜C6アルキニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0239

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OC1〜C6アルキル、またはSC1〜C6アルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0240

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、またはSC1〜C6アルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0241

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がCH2OCH3、CH2OCH2CH3、OC1〜C6アルキル、またはSC1〜C6アルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0242

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキル、またはSC1〜C6アルキルであり;R2が、H、F、またはメチルであり、R’がハロゲンまたはメチルであり;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0243

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、NH2、NH−C1〜C6アルキル;またはN(C1〜C6アルキル)−C1〜C6アルキルであり;R2がH、F、またはメチルであり、R1が、ハロゲンまたはメチルであり;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0244

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、NHC(=O)C1〜C6アルキル、C(=O)N(CH3)2、C(=O)N(Et)2、C(=O)NH2、C(=O)NH−C1〜C6アルキル、SO2NH2、またはNHSO2−C1〜C6アルキルであり;R2が、H、F、またはメチルであり、R’が、ハロゲンまたはメチルであり;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0245

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が場合により置換されたC2〜C6アルキニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0246

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合窒素含有環を形成する、式IAの化合物を提供または考慮する。

0247

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合酸素含有環を形成する、式IAの化合物を提供または考慮する。

0248

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合チアゾロまたはイソチアゾロ基を形成する、式IAの化合物を提供または考慮する。

0249

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が場合により置換された縮合シクロペンタンを形成する、式IAの化合物を提供または考慮する。

0250

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が場合により置換された縮合シクロヘキサンを形成する、式IAの化合物を提供または考慮する。

0251

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合窒素含有環を形成する、式IA−1またはIA−2の化合物を提供または考慮する。

0252

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合酸素含有環を形成する、式IA−1またはIA−2の化合物を提供または考慮する。

0253

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合チアゾロまたはイソチアゾロ基を形成する、式IA−1またはIA−2の化合物を提供または考慮する。

0254

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が場合により置換された縮合シクロペンタンを形成する、式IA−1またはIA−2の化合物を提供または考慮する。

0255

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が場合により置換された縮合シクロキサンを形成する、式IA−1またはIA−2の化合物を提供または考慮する。

0256

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合窒素含有環を形成し;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA−1またはIA−2の化合物を提供または考慮する。

0257

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合酸素含有環を形成し;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA−1またはIA−2の化合物を提供または考慮する。

0258

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合チアゾロまたはイソチアゾロ基を形成し;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA−1またはIA−2の化合物を提供または考慮する。

0259

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が場合により置換された縮合シクロペンタンを形成し;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA−1またはIA−2の化合物を提供または考慮する。

0260

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が場合により置換された縮合シクロへキサンを形成し;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA−1またはIA−2の化合物を提供または考慮する。

0261

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がハロゲンであり、R2が、H、F、またはメチルであり、R’がハロゲンまたはメチルであり;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0262

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がハロゲンであり;R2がH、F、またはメチルであり、R’が2−(ジメチルアミノ)エチルであり;R5がC5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0263

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がハロゲンであり;R2が、H、ハロゲン、またはメチルであり、R’がHであり;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0264

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がハロゲンであり;R2がHまたはメチルであり、R’がハロゲンまたはメチルであり;R5がC5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキル、C(=O)OC1〜C6アルキル、OC(=O)C1〜C6アルキル、OC1〜C6アルキルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0265

別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、式IA−1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がトリフルオロメチルであり;R2が、Hまたはメチルであり、R’が、ハロゲンまたはメチルであり;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0266

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がトリフルオロメチルであり;R2がHまたはメチルであり、R’がハロゲンまたはメチルであり;R5がC5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0267

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がトリフルオロメチルであり;R2が、Hまたはメチルであり、R’が、ハロゲンまたはメチルであり;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0268

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がトリフルオロメチルであり;R2が、Hまたはメチルであり、R’が、ハロゲンまたはメチルであり;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA−4またはIA−5の化合物を提供または考慮する。

0269

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がトリフルオロメチルであり;R2がFであり;R’が、ハロゲンまたはメチルであり;R5が、C5〜C6アルキルまたはCH2−C5〜C6シクロアルキルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0270

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2−Arであり、Arがフェニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0271

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がFである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0272

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がClである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0273

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がBrである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0274

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がFである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0275

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がClである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0276

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がBrである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0277

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がFであり、R2が、H、OCH3、またはFである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0278

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がFであり;R3およびR4のどちらもメチルであり;R’がHである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0279

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がCF3であり;R3およびR4がどちらもメチルであり;R’がHである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0280

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2がどちらもFである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0281

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0282

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、CH2F、CHF2、またはCF3である、式IAの化合物を提供または考慮する。

0283

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がCH2Clである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0284

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がCH2Brである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0285

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2がどちらもFであり;R3およびR4がどちらもメチルであり;R’がHである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0286

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がFである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0287

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2がどちらもFである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0288

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がFである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0289

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2がどちらもFである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0290

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2−Arであり、Arが、イソキサゾリルまたはイソチアゾリルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0291

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2−Arであり、Arが、キノリルまたはイソキノリルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0292

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2−Arであり、Arが、ピリミジルまたはプリニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0293

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2−Arであり、Arが、インドリルイソインドリルまたはベンズイミダゾリルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0294

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2−Arであり、Arがハロフェニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0295

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2−Arであり、Arが、ジハロフェニルまたはジハロピリジルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0296

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2−Arであり、Arが、モノ−またはジ−ハロチエニル、モノ−またはジ−ハロフリル、モノ−またはジ−ハロベンゾチエニル、あるいはモノ−またはジ−ハロベンゾフリルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0297

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2−Arであり、Arが、o−、m−、またはp−キシリルあるいはo−、m−、またはp−アニシルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0298

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2−Arであり、Arがm−またはp−シアノフェニルあるいはm−またはp−シアノメチルフェニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。

0299

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、ハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルであり、R5がC1〜C6アルキルであり、アルキル基が、OH、OMe、OEt、F、CF3、Cl、またはCNより独立して選択された1または2個の基によって置換された、式IAの化合物を提供または考慮する。

0300

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、ハロゲン、CF3、C1〜C3アルキル、OC1〜C3アルキルであり、R5が(CH2)wC3〜C6シクロアルキルであり、wが1または2であり、シクロアルキル基が、Me、OH、OMe、OEt、F、CF3、Cl、またはCNによって置換された、式IAの化合物を提供または考慮する。

0301

さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、ハロゲン、CF3、またはC1〜C3アルキルであり、R5が、場合により置換された(CH2)w−C5〜C6シクロアルキル、または場合により置換された(CH2)w−C5〜C6ヘテロシクロアルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0302

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、CH2フェニルまたはCH2CH2−フェニルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0303

別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、Ar、CH2ArまたCH2CH2−Arであり、Arが、3,5−ジクロロフェニルまたは3,5−ジフルオロフェニルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0304

さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり;R3およびR4が、非置換であるか、HあるいはOH、OMeより選択された1または2個の基によって置換されたC1〜C6アルキル基であり;R6が、CN、CH2CN、またはハロゲンである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0305

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり;R1が、F、CH2F、CHF2、CF3、またはCF2CF3である、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0306

さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり;R1が、OC1〜C6アルキルまたはC(=O)C1〜C6アルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0307

さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり、R1が、C(=O)OC1〜C6アルキルまたはOC(=O)C1〜C6アルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0308

さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり、R1が、C2〜C6アルケニルまたはC2〜C6アルキニルであり、qが1であり、XおよびYがどちらもOである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0309

さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり、R1がSC1〜C6アルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0310

さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり、R3およびR4が、H、Cl、メトキシ、またはC1〜C3アルキルであり、R1がC1〜C6アルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0311

さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり;R3およびR4が、H、Cl、メトキシ、あるいは非置換であるか、またはOH、OMeより選択された1または2個の基によって置換されたC1〜C2アルキル基であり;R1が、CN、CH2CN、またはハロゲンである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0312

別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり;R1が、F、CH2F、CHF2、CF3、またはCF2CF3である、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0313

さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり;R1が、OC1〜C6アルキルまたはC(=O)C1〜C6アルキルである、式IA−1の化合物を提供または考慮する。

0314

さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり、R1が、OC1〜C6アルキルまたはC(=O)C1〜C6アルキルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0315

さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり;R1が、OC1〜C6アルキルまたはC(=O)C1〜C6アルキルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0316

さらに詳細な実施形態において、本発明は、R’が、フェニルまたはメトキシであり、R2がHであり、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり;R1が、C(=O)OC1〜C6アルキルまたはOC(=O)C1〜C6アルキルである、式IA−3の化合物を提供または考慮する。

0317

さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり、R1がSC1〜C6アルキルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0318

さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、(CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr、または(CHR6)wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり、R3およびR4が、H、またはC1〜C3アルキルであり、R1がC1〜C6アルキルである、式IA−2の化合物を提供または考慮する。

0319

別の実施形態において、本発明は、1日当たり2000mgまでの量での式IAの化合物の投与を含む、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節によって影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供または考慮する。

0320

別の実施形態において、本発明は、1日当たり約10mg〜約2000mgの量での式IAの化合物の投与を含む、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節によって影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供または考慮する。

0321

さらに詳細な実施形態において、本発明は、1日当たり2000mgまでの量での式IA−1の化合物の投与を含む、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節によって影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供または考慮する。

0322

さらに詳細な実施形態において、本発明は、1日当たり2000mgまでの量での式IAの化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。

0323

別の実施形態において、本発明は、1日当たり約10mg〜約2000mgの量での式IAの化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。

0324

別の実施形態において、本発明は、1日当たり約300mg〜約2000mgの量での式IAの化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。

0325

別の実施形態において、本発明は、1日当たり約300mg〜約1200mgの量での式IAの化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。

0326

別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、1日当たり2000mgまでの量での式IA−1の化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。

0327

別の実施形態において、本発明は、1日当たり約10mg〜約2000mgの量での式IA−1の化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。

0328

別の実施形態において、本発明は、1日当たり約300mg〜約2000mgの量での式IA−1の化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。

0329

別の実施形態において、本発明は、1日当たり約300mg〜約1200mgの量での式IA−1の化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。

0330

(発明の詳細な説明)
本発明によって考慮されるように、式IAの化合物は1日当たり2000mgの経口または静脈投薬のために設計されている。さらにこれらの化合物の多くの高い活性は、1日当たり1200mg未満成人におけるレチガビンの現在の予想投薬レベル−の投薬が可能であることを示している。それゆえ本発明は、経口投与用に製剤される式IAの化合物の錠剤カプセル剤液剤、および懸濁剤を含む。同様に式IAの化合物に加えて、多くの他の例の中でもソルビトールまたはプロピレングリコールなどのシロップも含む経口小児用投与に適切な液剤および懸濁剤も考慮される。さらに詳細には式IAの化合物に加えて、着色料および着香料と共にソルビトールまたはプロピレングリコールなどのシロップも含む、経口小児用投与に適切な液剤および懸濁剤も考慮される。加えて、医薬的に許容される打錠剤ならびに他の医薬的に許容される担体および賦形剤と共に式IAの化合物をチュアブルおよびノンチュアブル錠剤のどちらも考慮される。本明細書で使用するように、医薬的に許容される担体は、医薬品製剤分野で通例使用されるような、このような賦形剤、結合剤潤滑剤、打錠剤、崩壊剤保存料抗酸化剤香料および着色料を含む。このような薬剤の例としては、−これに限定されるわけではないが−デンプン炭酸カルシウム、2塩基リン酸カルシウムリン酸カルシウム微結晶性セルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースラクトースポリエチレングリコールポリソルベートグリコールベニバナ油ゴマ油ダイズ油、およびポビドンが挙げられる。加えて、ナトリウムデンプングリコラートなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムステアリン酸およびSiO2などの潤滑剤;およびシクロデキストリンなどの溶解度向上剤が、各群の他の多くの例の中でも考慮される。このような物質およびそれらを使用する方法は医薬分野で周知である。さらなる例は、Kibbe,Handbook of Pharmaceutical Excipients,London,Pharmaceutical Press,2000に挙げられている。

0331

本明細書で使用するように、「医薬的に許容される酸塩」は、非毒性アニオンを与える酸より形成された酸添加塩を指す。医薬的に許容されるアニオンとしては、これに限定されるわけではないが、他の多くの例の中でも、酢酸塩アスパラギン酸塩安息香酸塩重炭酸塩炭酸塩重硫酸塩硫酸塩、塩化物臭化物ベンゼンスルホン酸塩メチルスルホン酸塩リン酸塩、過リン酸塩、乳酸塩マレイン酸塩リンゴ酸塩マロン酸塩フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩ホウ酸塩カンシル酸塩クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸パルミチン酸塩パモ酸塩サッカリン酸塩ステアリン酸塩コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。これに限定されるわけではないが、ヘミ硫酸塩を含むヘミ塩は同様に考慮される。

0332

適切な塩についての総説は、StahlおよびWermuthによる“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley−VCH,Weinheim,Germany,2002)を参照。

0333

周知であるように、式Iの化合物の医薬的に許容される塩は、式Iの化合物の所望の酸との反応により;所望の酸または塩基を使用する、式Iの化合物の適切な前駆物質からの保護基の除去または適切な環式前駆物質、たとえばラクトンまたはラクタム開環により;適切な塩または塩基との反応による、式Iの化合物の1つの塩から別の塩への変換より、あるいは適切なイオン交換カラムへの通過により調製されうる。

0334

本明細書で使用するように、「医薬的に許容される溶媒和物」という用語は、本発明の化合物およびこれに限定されるわけではないが水およびエタノールを含む1つ以上の医薬的に許容される溶媒分子化学量論的量を含む、分子錯体を説明することを指す。それゆえ溶媒和物という用語は、一例としての水和物および別の例としてのエタノラートが挙げられる。

0335

本明細書で使用するように、イオンチャネルの調節は、イオンチャネルを活性化すること、イオンチャネルの開閉動態に影響を及ぼすこと、またはイオンチャネルのチャネル開口確率にいずれかの変化を引き起こすことを指す。

0336

(化合物の調製)
一般的な方法
セクション
式VIの化合物の調製は、便宜上、置換テトラヒドロイソキノリン

0337

が構造Vによって表される、スキーム1に概説される。

0338

このような置換テトラヒドロイソキノリンは、市販されているか、または市販物質から調製されるかのどちらかである。多くの縮合イソチアゾールピペリジノおよびピロリジン誘導体を含む、非常に多くの置換テトラヒドロイソキノリンが公知である。それゆえたとえば、R1が5−フルオロ−である式IAの化合物は、5−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから開始して調製されうる。同様に、多くの例の中で別の例として、R1またはR2が6−メチル−である式IAの化合物は、6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから開始して調製可能であり、再び多くの中でさらに2つの例において、R1およびR2がそれぞれ6−および7−クロロである式IAの化合物は、6−、7−ジクロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから開始して調製されうる;9位置に置換基を備えた化合物は、適切な9−置換テトラヒドロイソキノリンから開始して調製されうる。同様に、H以外のR’を備えた化合物は、適切な1−、3−、または4−置換テトラヒドロイソキノリンから開始して調製されうる。たとえば1−および4−位置において、R’がフェニル、メトキシ、エチル、メチル、F、または2−(N−,N−ジメチルアミノ)エチルである化合物は、市販の1−および4−置換テトラヒドロイソキノリンを介して入手できる。

0339

本手順において、芳香族アミンIは、これに限定されるわけではないが、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中でのN−ブロモスクシンイミドなどの試薬との反応を含む標準手順に従って臭素化される。反応混合物は通例、還流下で約8〜約48時間の期間にわたって加熱される。

0340

代表的な手順では、得られた臭素誘導体IIは、セライトを通じた粗反応混合物濾過によって精製される。所望ならば、フラッシュクロマトグラフィーを含む他の標準精製技法が使用されうる。

0341

次のステップでは、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中での化合物IIの適切な塩化アシルIIIとの反応が一般式IVのアミドを生成する。本反応は通例、室温にて約4〜約48時間の期間にわたって実施される。一般式IVの得られたアミドは、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製されうる。

0342

反応シーケンスの次のステップは、市販のジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルなどのホスフィンリガンドを利用する周知のパラジウムカップリング反応を使用して、一般式VIの所望の生成物を調製することである。それゆえ一般式Vのアミンは、非プロトン性溶媒中でたとえばビス(ジベンジリジンアセトン)パラジウムなどのパラジウム誘導体、カリウムtert−ブトキシドなどの塩基、およびリガンドジシクロヘキシルホスフィン−2’−(N,N,−ジメチルアミノ)ビフェニルを使用して、一般式IVの臭素誘導体にカップリングされうる。反応混合物は通例、90℃の油浴中で約8〜約48時間の期間にわたって加熱されるか、またはマイクロ波装置(Horizon unit,Biotage)を約90℃〜約250℃の範囲で使用して加熱されうる。一般式VIの所望の化合物は、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製される。それはトルエンから再結晶させることもできる。

0343

セクションII
式IXの化合物の調製はスキーム2に概説されている。

0344

セクションIIの反応では、一般式IXの化合物は、セクションIで利用されたのと同様の方法で調製される。アニリン誘導体II(セクションI)は、標準条件下でハロアルキル化合物VIIと化合されて、一般式VIIIの所望のチオエステルを生成する。反応は通例、約20℃〜約90℃の温度にて約8〜約48時間の期間にわたって、またはマイクロ波装置(Horizon unit,Biotage)内で約90℃〜約250℃の温度範囲にて実施される。先のシーケンスにおいてと同様に、チオエステルは、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製されうる。最終ステップである、一般式IXの化合物を生成するパラジウムカップリング反応は、セクションIの対応するステップに記載した反応と同じである。

0345

セクションIII
式XIIの化合物の調製はスキーム3に概説されている。

0346

セクションIIIにおいて、一般式XIのカルバメート誘導体は、標準条件を使用して一般式IIのアニリン(セクションIを参照)誘導体から得られる。通例、アニリンは、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で一般式Xの無水誘導体と反応する。反応は特定の基材に応じて、約−20℃〜約40℃の範囲の温度にて、約30分〜約48時間の期間にわたって実施される。一般式XIの得られたカルバメート誘導体は、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製されうる。セクションIおよびIIと同様に、最終ステップはパラジウムカップリングである。

0347

セクションIV
式XIIIの化合物の調製はスキーム4に概説されている。

0348

ここで、セクションIIIで得られたような一般式XIIの化合物は、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中でローソン試薬と反応して、チオカルバメートを生成する。包含された基材に応じて、反応物を室温で撹拌するか、または還流下で約2〜約48時間の期間にわたって加熱する。得られた化合物XIIIは、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製されうる。

0349

セクションV
式XIVの化合物の調製はスキーム5に概説されている。

0350

一般式XIVの化合物は、セクションIVに記載したのと同じ条件下で得られる。反応物は通例、約2〜約48時間の期間にわたって還流下で加熱または室温にて撹拌される。一般式XIVの得られた誘導体は、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製されうる。

0351

化合物例
開始物質ブロモジメチルアニリンは、AlfaAesarまたはSigma Aldrichのどちらかから入手した。

0352

市販の置換テトラヒドロイソキノリン;本明細書の反応例で使用したものは、ニュージャージー州ニューブランウィックのASW MedChem Inc.より入手した。他の置換テトラヒドロイソキノリンは、標準合成技法によって市販の開始物質より合成されうる。

0353

(実施例1)
N−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
ステップA:4−ブロモ−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)アニリン

0354

N−ブロモスクシンイミド(910mg、5.1mmol)を、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)アニリン(1.0g、5.1mmol)および酢酸(3mL)の室温のアセトニトリル(10mL)溶液に添加した。混合物を撹拌しながら18時間にわたって還流下で加熱した。次に反応混合物をセライトで濾過して濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。

0355

ステップB:N−(4−ブロモ−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド:

0356

3,3−ジメチルブタノイルクロライド(1.08g、8.0mmol)を4−ブロモ−2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)アニリン(2.0g、7.3mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を添加して、次に混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。ジクロロメタンでのカラムクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物を粉末として得た(2ステップで1.22g、65%超)。

0357

ステップC:
N−(2−クロロ−4(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド:

0358

ビス(ジベンジリジンアセトン)パラジウム(2mg、0.0035mmol)および(2’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−2−イル)−ジメチルアミン(3.3mg、0.0084mmol)を無水トルエン(10mL、アルゴンパージ)に添加して、溶液をアルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert−ブトキシド(122mg、1.08mmol)、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(87mg、0.65mmol)およびN−(2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド(200mg、0.54mmol)を次に添加して、反応混合物を90℃にて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール5%)で精製して、表題化合物を固体として得た(106mg、47%)。

0359

(実施例2)
N−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド
ステップA:N−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタンアミド

0360

3,3−ジメチルブタノイルクロライド(3.37g、3.5mL、25mmol)およびトリエチルアミン(2.53g、3.5mL、25mmol)を、4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニルアミン(5.0g、25mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿収集して、表題化合物を粉末として得た(7.46g、収率100%)。

0361

ステップB:N−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−3,3−ジメチルブタンアミド:

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