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技術 バソプレッシンV1a拮抗薬

出願人 バンテイア・リミテツド
発明者 ロマン・バツト・アンジエイアンドリユー・ジヨン・バクスターセリーヌ・ヒーニーマーテイン・リー・ストツクリーマイケル・ブライアン・ローピーター・ハドソンレイチエル・ハンデイ
出願日 2010年7月26日 (9年9ヶ月経過) 出願番号 2010-167210
公開日 2010年12月24日 (9年4ヶ月経過) 公開番号 2010-285442
状態 拒絶査定
技術分野 ジアゼピン系化合物 その他のIN系複素環式化合物 窒素含有縮合複素環(3) N,O含有複素環式化合物 複数複素環系化合物 Nおよび(O又はS)縮合複素環 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 溶液室 ガラス繊維紙 ハドソン 生理障害 分岐基 シリルケテンアセタール 羽毛状 ジメチルブチルアルデヒド
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2010年12月24日)のものです。
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課題

月経困難症原発性月経困難症および/または続発性月経困難症)、早期陣痛高血圧レイノー病脳浮腫乗り物酔い高脂血症小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症肝硬変および鬱血性心不全などの治療薬として有用なバソプレッシンV1a受容体拮抗薬の提供。

解決手段

下記一般式1bで表される化合物

概要

背景

脳下垂体(neurophyseal)ホルモンであるバソプレッシン(VP)およびオキシトシン(OT)は、下垂体後葉によって分泌される環状ノナペプチド類である。

こでまでにOT受容体特性決定されているものは1種類しかないが、VP受容体は3種類知られている。これらは、V1a、V1bおよびV2受容体と称される。

バソプレッシンは、血管で作用し、そこでは強力な血管収縮剤であり、さらには腎臓で作用して、そこでは水の再取り込みを促進することで抗利尿効果を生じる。

V1a、V1bおよびV2受容体、ならびにOT受容体は、G−タンパク質結合受容体として知られる7種類の膜横断受容体のスーパーファミリー構成員である。V1a受容体は、ホスホリパーゼC活性化および細胞カルシウム可動化に介在する。受容体局在箇所には、血小板、血管、肝細胞、脳および子宮頸などがある。従って、V1a拮抗薬は、これら組織のいずれかまたは全てに対して効果を有する可能性がある。例えば、選択的V1a拮抗薬は、月経困難症早期陣痛高血圧レイノー病脳浮腫乗り物酔い高脂血症小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症肝硬変および鬱血性心不全における臨床的有用性を有すると言われている。

概要

月経困難症(原発性月経困難症および/または続発性月経困難症)、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全などの治療薬として有用なバソプレッシンV1a受容体拮抗薬の提供。下記一般式1bで表される化合物。なし

目的

本発明による医薬組成物は、当業界で公知のいかなる形態でも提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

下記一般式1aで表される化合物または該化合物の互変異体もしくは製薬上許容される塩である化合物。[式中、Gは、下記一般式2a、3a、4a、5aおよび6a:から選択される基であり;A1は、CH2、CH(OH)、NH、N−アルキル、OおよびSから選択され;A2は、CH2、CH(OH)、C(=O)およびNHから選択され;A3およびA12は、S、NH、N−アルキル、−C(R8)=CH−、−C(R8)=N−、−N=C(R8)−および−CH=C(R8)−から独立に選択され;A4およびA13は、C(R9)およびNから独立に選択され;A5およびA14は、C(R10)およびNから独立に選択され;A6は、CH2、NH、N−アルキルおよびOから選択され;A7およびA11は、CおよびNから独立に選択され;A8およびA9は、CH、N、NH、N(CH2)b−R11およびSから独立に選択され;A10は、−CH=CH−、CH、N、NH、N−(CH2)b−R11およびSから選択され;A7、A8、A9、A10およびA11によって構築される環は芳香族であり;R1、R2およびR3は、H、アルキル、O−アルキル、NO2、F、ClおよびBrから独立に選択され;R4は、H、アルキル、アリールヘテロアリール、−(CH2)c−R12およびから選択され;R5およびR6は、アルキル、アリール、−(CH2)f−アリールおよび−(CH2)f−ヘテロアリールから独立に選択され;R7は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−(CH2)g−R14から選択され;R8、R9およびR10は、H、アルキル、アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、NH(アルキル)、N(アルキル)2から独立に選択され;ただし、Gが3aであり、R4がH、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−(CH2)c−R12である場合、A3、A4およびA5を含む環は、少なくとも一つの位置で、アルキル、アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、NH(アルキル)またはN(アルキル)2によって置換されており;Gが4aであり、R4がH、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−(CH2)c−R12であり、A8がNH、NCH3またはSである場合、A3、A4およびA5を含む環は、少なくとも一つの位置でアルキル、アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、NH(アルキル)またはN(アルキル)2によって置換されており;R11およびR12は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、F、OH、O−アルキル、S−アルキル、O−アシル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、NH−アシル、N(アルキル)−アシル、CO2H、CO2−アルキル、CONH2、CONH−アルキル、CON(アルキル)2、CNおよびCF3から独立に選択され;R13は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)h−R15およびZ−R16から選択され;R14およびR15は、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、F、OH、O−アルキル、S−アルキル、O−アシル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、NH−アシル、N(アルキル)−アシル、CO2H、CO2−アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CONH2、CONH−アルキル、CON(アルキル)2、アルケニル−CO2−アルキル、アルケニル−アリール、CNおよびCF3から独立に選択され;R16は、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、0−アリール、−(CH2)i−R17、シクロプロピル−アリールおよびO−(CH2)i−R17から選択され;R17は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、F、OH、O−アルキル、S−アルキル、O−アシル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、NH−アシル、N(アルキル)−アシル、CO2H、CO2−アルキル、CONH2、CONH−アルキル、CON(アルキル)2、CNおよびCF3から選択され;Wは、OおよびNHから選択され;Xは、(CH2)m、C(=O)およびS(=O)jから選択され;Yは、O、S、NHおよびN−アルキルから選択され;Zは、−C(=O)、−C(=O)−Oおよび−S(=O)kから選択され;aは、1および2から選択され;bおよびcは、0、1、2および3から独立に選択され;d、eおよびfは、1および2から独立に選択され;g、hおよびiは、1、2および3から独立に選択され;jおよびkは、1および2から独立に選択され;mおよびnは、0、1および2から独立に選択される。]

請求項2

Gが下記のものから選択される請求項1に記載の化合物。

請求項3

Gが下記のものから選択される請求項1に記載の化合物。

請求項4

R1、R2およびR3のうちの少なくとも一つが水素以外であり、好ましくはR1、R2およびR3のうちの一つがメチル塩素およびフッ素から選択され、他のものが水素である請求項1に記載の化合物。

請求項5

WがNHである請求項1に記載の化合物。

請求項6

R4がアルキルである請求項1に記載の化合物。

請求項7

dが2であり、eが2である請求項1に記載の化合物。

請求項8

R13がアルキルである請求項1に記載の化合物。

請求項9

nが0である請求項1に記載の化合物。

請求項10

下記式18aに示すようにR2がHであり、R4がピペリジンであり(dは2であり、eは2である。)、WがNHであり、XがC(=O)であり、nが0である請求項1に記載の化合物。[式中、R1はメチル、塩素およびフッ素から選択され、R3はHであり;または、R1はHであり、R3はメチル、塩素およびフッ素から選択され、R13はアルキルである。]

請求項11

下記式19aに示したように、XがC(=O)であり、nが0であり、R4がピペリジンであり、dが2であり、eが2である請求項1に記載の化合物。[式中、Gは一般式7a〜17aから選択され、R13はアルキルである。]

請求項12

下記式20aに示したようにR2がHであり、WがNHである請求項1に記載の化合物。[式中、R1がメチル、塩素およびフッ素から選択され、R3はHであるか、またはR1がHであり、R3がメチル、塩素およびフッ素から選択され;Gは一般式7a〜17aから選択される。]

請求項13

下記式21aに示したようにR2がHであり、WがNHであり、XがC(=O)である請求項1に記載の化合物。[式中、R1はメチル、塩素およびフッ素から選択され、R3はHであり;または、R1はHであり、R3はメチル、塩素およびフッ素から選択され;R4はアルキルである。]

請求項14

下記式22aに示したように、XがC(=O)である請求項1に記載の化合物。[式中、Gは一般式7a〜17aから選択され、R4はアルキルである。]

請求項15

下記式23aに示したように、R2およびR3がいずれもHであり、WがNHであり、XがC(=O)である請求項1に記載の化合物。[式中、Gは一般式9a、10a、15a、16aおよび17aから選択され;R1は、メチル、塩素およびフッ素から選択され;R4はアルキルである。]

請求項16

下記式24aに示したように、R2およびR3がいずれもHであり、R4がピペリジンであり、dが2であり、eが2であり、WがNHであり、XがC(=O)であり、nが0である請求項1に記載の化合物。[式中、Gは一般式9a、10a、15a、16aおよび17aから選択され、R1はメチル、塩素およびフッ素から選択され、R13はアルキルである。]

請求項17

1−(3,3−ジメチルブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸2−クロロ−4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸2−クロロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸2−クロロ−4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸2−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸2−メチル−4−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,3,6−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−カルボニル)−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸2−メチル−4−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−1−オキサ−3,6−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−カルボニル)−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸3−クロロ−4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸3−クロロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸3−クロロ−4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸3−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸3−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−メチル−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−フルオロ−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−メチル−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−フルオロ−ベンジルアミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸4−[(4−クロロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−2−メチル−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸2−クロロ−4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸2−クロロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸2−クロロ−4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸2−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸3−クロロ−4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸3−クロロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸3−クロロ−4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸3−フルオロ−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸3−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−メチル−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−フルオロ−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−メチル−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−フルオロ−ベンジルアミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸4−[(4−クロロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−2−メチル−ベンジルアミド;シクロブタンカルボン酸2−クロロ−4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;シクロブタンカルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド;シクロブタンカルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド;シクロペンタンカルボン酸2−クロロ−4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;シクロペンタンカルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド;シクロペンタンカルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド;シクロプロパンカルボン酸2−クロロ−4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;シクロプロパンカルボン酸2−クロロ−4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;シクロプロパンカルボン酸3−クロロ−4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;シクロプロパンカルボン酸3−クロロ−4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;シクロプロパンカルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;シクロプロパンカルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド;シクロプロパンカルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−フルオロ−ベンジルアミド;シクロプロパンカルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−メチル−ベンジルアミド;シクロプロパンカルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;シクロプロパンカルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−フルオロ−ベンジルアミド;シクロプロパンカルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド;シクロプロパンカルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−メチル−ベンジルアミド;N−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジル]−プロピオンアミド;N−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;N−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジル]−イソブチルアミド;N−[2−クロロ−4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジル]−ブチルアミド;N−[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−プロピオンアミド;N−[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;N−[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−イソブチルアミド;N−[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−ブチルアミド;N−[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−プロピオンアミド;N−[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;N−[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−イソブチルアミド;N−[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−アセトアミド;N−[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−ブチルアミド;N−[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−ホルムアミド;N−[4−(6−クロロ−3−エチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−プロピオンアミド;シクロプロパンカルボン酸4−(6−クロロ−3−エチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド;N−[2−フルオロ−4−(6−フルオロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジル]−プロピオンアミド;N−[2−フルオロ−4−(6−フルオロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジル]−イソブチルアミド;シクロプロパンカルボン酸2−フルオロ−4−(6−フルオロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;およびN−[4−(9−クロロ−2−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,3,6−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−カルボニル)−2−メチル−ベンジル]−イソブチルアミドからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。

請求項18

下記一般式1bで表される化合物または該化合物の互変異体もしくは製薬上許容される塩である化合物。[式中、G1は、下記一般式2b、3b、4bおよび5b:から選択される二環式もしくは三環式の縮合ピペリジンまたはアゼピン誘導体であり;A1は、CH2、CH(OH)、NH、N−アルキル、OおよびSから選択され;A2は、CH2、CH(OH)、C(=O)およびNHから選択され;A3は、S、NH、N−アルキル、−C(R7)=CH−、−C(R7)=N−、−N=C(R7)−および−CH=C(R7)−から選択され;A4は、C(R8)およびNから選択され;A5は、C(R9)およびNから選択され;A6は、CH2、NH、N−アルキルおよびOから選択され;A7およびA11は、CおよびNから独立に選択され;A8およびA9は、CH、N、NH、N(CH2)dR5およびSから独立に選択され;A10は、−CH=CH−、CH、N、NH、N−(CH2)d−R5およびSから選択され;A12は、S、NH、N−アルキル、−C(R10)=CH−、−C(R10)=N−、−N=C(R10)−および−CH=C(R10)−から選択され;A13は、C(R11)およびNから選択され;A14は、C(R12)およびNから選択され;X1は、OおよびNHから選択され;X2は、O、S、NHおよびN−アルキルから選択され;R1、R2およびR3は、H、アルキル、O−アルキル、F、ClおよびBrから独立に選択され;R4は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)e−R6およびY−R15から選択され;R13およびR15は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−(CH2)f−R14から独立に選択され;R5、R6およびR14は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、F、OH、O−アルキル、S−アルキル、O−アシル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、NH−アシル、N(アルキル)−アシル、CO2H、CO2−アルキル、CONH2、CONH−アルキル、CON(アルキル)2、CNおよびCF3から独立に選択され;R7、R8およびR9は、H、アルキル、アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、NH(アルキル)およびN(アルキル)2から独立に選択され;R10、R11およびR12は、H、アルキル、アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、NH(アルキル)およびN(アルキル)2から独立に選択され;Yは、C=OおよびS(=O)gから選択され;aは、1および2から選択され;bは、1、2および3から選択され;cは、1および2から選択され;dは、0、1、2および3から選択され;eは、1、2および3から選択され;fは、1、2および3から選択され;gは、1および2から選択され;ただし、一般式2bおよび3bで表されるA3、A4およびA5を含む環は、少なくとも一つの位置で、アルキル、アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、NH(アルキル)またはN(アルキル)2によって置換されており;ただし、A7、A8、A9、A10およびA11によって構築された環は芳香族である。]

請求項19

G1が下記のものから選択される請求項18に記載の化合物。

請求項20

G1が、下記一般式6b、7b、8b、9b、10b、11b、12b、13b、14b、15b、16bおよび17bから選択される請求項19に記載の化合物。

請求項21

R1、R2およびR3のうちの少なくとも一つが水素以外である請求項18、19または20に記載の化合物。

請求項22

R1、R2およびR3のうちの一つがメチル、塩素およびフッ素から選択され;他のものが水素である請求項21に記載の化合物。

請求項23

X1がNHである請求項18〜22のいずれか1項に記載の化合物。

請求項24

aが1であり、bが2である請求項18〜23のいずれか1項に記載の化合物。

請求項25

R4がアルキルである請求項18〜24のいずれか1項に記載の化合物。

請求項26

R1がメチル、塩素およびフッ素から選択され;R4がアルキルである下記一般式18bを有する請求項18に記載の化合物。

請求項27

R1がメチル、塩素およびフッ素から選択される下記一般式19bを有する請求項20に記載の化合物。

請求項28

R4がアルキルである下記一般式20bを有する請求項20に記載の化合物。

請求項29

R1がメチル、塩素およびフッ素から選択され;R4がアルキルである下記一般式21bを有する請求項20に記載の化合物。

請求項30

4−(2、2−ジメチル−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;4−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−クロロ−4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−クロロ−4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,3,6−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−カルボニル)−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−1−オキサ−3,6−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−カルボニル)−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(3−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(8−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸3−クロロ−4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸3−クロロ−4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−フルオロ−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−メチル−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3−クロロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−フルオロ−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−メチル−ベンジルアミド;4−(3−メチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;4−(3−メチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;4−シクロペンチルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;4−シクロペンチルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸2−クロロ−4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸2−クロロ−4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸3−クロロ−4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸3−クロロ−4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド;4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−フルオロ−ベンジルアミド;4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−メチル−ベンジルアミド;4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド;4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−フルオロ−ベンジルアミド;4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−3−メチル−ベンジルアミド;4−イソブチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;4−イソブチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;4−プロピル−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;4−プロピル−ピペラジン−1−カルボン酸4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−メチル−4−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−3−チア−1,6−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−カルボニル)−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸2−フルオロ−4−(6−フルオロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−ベンジルアミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3、7−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−メチル−ベンジルアミド;および4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,5−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミドから選択される請求項18に記載の化合物。

請求項31

下記一般式1cによる化合物または該化合物の互変異体もしくは製薬上許容される塩である化合物。[式中、Gは、下記一般式2c、3c、4cおよび5c:から選択される基であり;A1は、CH2、CH(OH)、NH、N−アルキル、OおよびSから選択され;A2は、CH2、CH(OH)、C(=O)およびNHから選択され;A3は、S、NH、N−アルキル、−C(R3)=CH−、−C(R3)=N−、−N=C(R3)−および−CH=C(R3)−から選択され;A4は、C(R4)およびNから選択され;A5は、C(R5)およびNから選択され;A6は、CH2、NH、N−アルキルおよびOから選択され;A7およびA11は、CおよびNから独立に選択され;A8およびA9は、CH、N、NH、N(CH2)cR6およびSから独立に選択され;A10は、−CH=CH−、CH、N、NH、N−(CH2)C−R6およびSから選択され;A7、A8、A9、A10およびA11によって構築される環は芳香族であり;R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキル−アリール、アルケニル−アリール、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)d−R7、から選択され;R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−(CH2)j−R10から選択され;R3、R4およびR5は、H、アルキル、アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、NH(アルキル)およびN(アルキル)2から独立に選択され;R6およびR7は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、F、OH、O−アルキル、S−アルキル、O−アシル、O−アリール、O−アルキル−アリール、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、NH−アシル、N(アルキル)−アシル、CO2H、CO2−アルキル、CONH2、CONH−アルキル、CON(アルキル)2、CNおよびCF3から独立に選択され;R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)k−R11およびY−R12から独立に選択され;R10およびR11は、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、F、OH、O−アルキル、S−アルキル、O−アシル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、NH−アシル、N(アルキル)−アシル、CO2H、CO−アルキル、CO−アリール、CO2−アルキル、CONH2、CONH−アルキル、CON(アルキル)2、アルケニル−CO2−アルキル、アルケニル−アリール、CNおよびCF3から独立に選択され;R12は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−(CH2)l−R13から選択され;R13は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、F、OH、O−アルキル、S−アルキル、O−アシル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、NH−アシル、N(アルキル)−アシル、CO2H、CO2−アルキル、CONH2、CONH−アルキル、CON(アルキル)2、CNおよびCF3から選択され;Wは、CH2、C(=O)、C(=O)−OおよびS(=O)mから選択され;Xは、O、S、NHおよびN−アルキルから選択され;Yは、C(=O)、C(=O)−Oおよび−S(=O)nから選択され;bは、1および2から選択され;cおよびdは、0、1、2および3から独立に選択され;eは、0、1および2から選択され;f、g、hおよびiは、1および2から独立に選択され;j、lおよびlは、1、2および3から独立に選択され;mおよびnは、1および2から独立に選択される。]

請求項32

Gが下記のものから選択される請求項31に記載の化合物。

請求項33

Gが下記のものから選択される請求項31に記載の化合物。

請求項34

R8がアルキルである請求項31に記載の化合物。

請求項35

R9がアルキルである請求項31に記載の化合物。

請求項36

R1が下記のものから選択される請求項31に記載の化合物。

請求項37

R1が下記のものから選択される請求項36に記載の化合物。

請求項38

VがNHである請求項31に記載の化合物。

請求項39

WがC(=O)である請求項31に記載の化合物。

請求項40

aが1である請求項31に記載の化合物。

請求項41

下記式16cに示したように、VがNHであり、WがC(=O)であり、aが1である請求項31に記載の化合物。[式中、R1は一般式12c〜15cから選択され、好ましくはR1は14cおよび15cから選択される。]

請求項42

下記式17cに示したように、VがNHであり、WがC(=O)であり、aが1である請求項31に記載の化合物。[式中、Gは一般式6c〜11cから選択される。]

請求項43

下記式18cに示した請求項31に記載の化合物。[式中、Gは一般式6c〜11cから選択され、R1は一般式12c〜15cから選択され;好ましくはR1は14cおよび15cから選択される。]

請求項44

VがNHであり、WがC(=O)であり、aが1である下記式19cに示した請求項31に記載の化合物。[式中、Gは一般式6c〜11cから選択され、R1は一般式12c〜15cから選択され;好ましくはR1は14cおよび15cから選択される。]

請求項45

1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;4−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;4−(3−メチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]アミド;4−(3−メチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;4−シクロペンチルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;4−シクロペンチルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]アミド;4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;4−イソブチル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;4−イソブチル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;4−プロピル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;4−プロピル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;シクロプロパンカルボン酸[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;シクロプロパンカルボン酸[4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;およびシクロプロパンカルボン酸[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミドからなる群から選択される請求項31に記載の化合物。

請求項46

下記一般式1dの化合物または該化合物の互変異体もしくは製薬上許容される塩である化合物。[式中、Gは、下記一般式2d、3d、4d、5dおよび6d:から選択される基であり;A1は、CH2、CH(OH)、NH、N−アルキル、OおよびSから選択され;A2は、CH2、CH(OH)、C(=O)およびNHから選択され;A3は、S、NH、N−アルキル、−C(R8)=CH−、−C(R8)=N−、−N=C(R8)−および−CH=C(R8)−から選択され;A4は、C(R9)およびNから選択され;A5は、C(R10)およびNから選択され;A6は、CH2、NH、N−アルキルおよびOから選択され;A7およびA11は、CおよびNから独立に選択され;A8およびA9は、CH、N、NH、N(CH2)cR11およびSから独立に選択され;A10は、−CH=CH−、CH、N、NH、N−(CH2)c−R11およびSから選択され;A7、A8、A9、A10およびA11によって構築される環が芳香族であり;R1、R2およびR3は、H、アルキル、O−アルキル、NO2、F、ClおよびBrから独立に選択され;R4は、から選択され;R5およびR6は、アルキル、アリールおよび−(CH2)g−アリールから独立に選択され;R7は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−(CH2)h−R17から選択され;R8、R9およびR10は、H、アルキル、アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、NH(アルキル)およびN(アルキル)2から独立に選択され;R11は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、F、OH、O−アルキル、S−アルキル、O−アシル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、NH−アシル、N(アルキル)−アシル、CO2H、CO2−アルキル、CONH2、CONH−アルキル、CON(アルキル)2、CNおよびCF3から選択され;R12は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)i−R18およびZ−R19から選択され;R13およびR14は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−(CH2)j−R20から独立に選択され;R15、R16およびR23は、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、CH(CH2OH)(CH2)k−R21、CH(アルキル)(CH2)k−R21、CH(アルキル)CO−アリール、CH(CO2−アルキル)(CH2)k−R21、(CH2)k−CH(アリール)−R21、置換されていても良いピペリジン、置換されていても良いインダンおよび−(CH2)k−R21から独立に選択され;R17およびR18は、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、F、OH、O−アルキル、S−アルキル、O−アシル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、NH−アシル、N(アルキル)−アシル、CO2H、CO2−アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CONH2、CONH−アルキル、CON(アルキル)2、アルケニル−CO2−アルキル、アルケニル−アリール、CNおよびCF3から独立に選択され;R19は、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、O−アリール、−(CH2)l−R22、シクロプロピル−アリールおよびO−(CH2)l−R22から選択され;R20、R21およびR22は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換されていても良いピペリジン、F、OH、O−アルキル、S−アルキル、O−アシル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、NH−アシル、N(アルキル)−アシル、CO2H、CO2−アルキル、CONH2、CONH−アルキル、CON(アルキル)2、CNおよびCF3から独立に選択され;R24、R25およびR26は、H、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、CO2−アルキル、CONH2、CONH−アルキル、CON(アルキル)2、CH2−アリールおよびから独立に選択されるか;またはR24およびR25が一緒になって、縮合アリールもしくは置換されていても良いアリール環を形成しているか、または一緒になって縮合シクロヘキシル環を形成しているか;またはR25およびR26が一緒になって、縮合アリールもしくは置換されていても良いアリール環を形成しているか、または一緒になって縮合シクロヘキシル環を形成しており;R27およびR28は、Hおよびアルキルから独立に選択され;Uは、CH=CH、OおよびCH2から選択され;Vは、CH2、C(=O)およびS(=O)mから選択され;Wは、O、S、NHおよびN−アルキルから選択され;Xは、NおよびCHから選択され;Yは、CH−R26、C=R26、(CH2)n、C=O、OおよびSから選択され;Zは、C=OおよびS(=O)pから選択され;aは、0、1、2および3から選択され;bは、1および2から選択され;cは、0、1、2および3から選択され;dおよびeは、1および2から独立に選択され;fは、0および1から選択され;gは、1および2から選択され;h、i、j、kおよびlは、1、2および3から独立に選択され;mは、1および2から選択され;nは、0、1および2から選択され;pは、1および2から選択される。]

請求項47

Gが下記のものから選択される請求項46に記載の化合物。

請求項48

下記のものから選択される請求項46に記載の化合物。

請求項49

R1、R2およびR3のうちの少なくとも一つが水素以外であり;好ましくはR1、R2およびR3のうちの一つがメチル、塩素またはフッ素であり、他のものが水素である請求項46に記載の化合物。

請求項50

R12がアルキルである請求項46に記載の化合物。

請求項51

R4が、下記のものから選択される請求項46に記載の化合物。

請求項52

R4が、下記のものから選択される請求項46に記載の化合物。

請求項53

UがOであり、VがC(=O)であり、aが1である請求項46に記載の化合物。

請求項54

UがCH2であり、VがC(=O)であり、aが1および2から選択される請求項46に記載の化合物。

請求項55

UがOであり、VがCH2であり、aが1および2から選択される請求項46に記載の化合物。

請求項56

下記式18dに示したように、R2およびR3がいずれもHであり、UがOであり、VがC(=O)であり、aが1である請求項46に記載の化合物。[式中、R1はメチル、塩素およびフッ素から選択され;R4は、一般式13d、15dおよび16dから選択され;好ましくはR4は16dである。]

請求項57

下記式19に示したように、R2およびR3がいずれもHであり、UがCH2であり、VがC(=O)であり、aが1である請求項46に記載の化合物。[式中、R1はメチル、塩素およびフッ素から選択され;好ましくはR1はメチルであり;R4は、一般式13d、15dおよび16dから選択され;好ましくはR4は16dである。]

請求項58

下記式20dに示したように、R2およびR3がいずれもHであり、UがOであり、VがCH2である請求項46に記載の化合物。[式中、R1はメチル、塩素およびフッ素から選択され;R4は一般式13d〜17dから選択され;好ましくはR4は一般式16dおよび17dから選択される。]

請求項59

下記式21dに示したように、R2およびR3がいずれもHであり、UがOであり、VがCH2であり、aが2である請求項46に記載の化合物。[式中、R1はメチル、塩素およびフッ素から選択され;R4は一般式13d〜17dから選択され;好ましくはR4は一般式16dおよび17dから選択される。]

請求項60

下記式22dに示したように、UがOであり、VがCH2である請求項46に記載の化合物。[式中、Gは一般式7d〜12dから選択され;好ましくはR4は一般式13d〜17dから選択され、より好ましくはR4は一般式16dおよび17dから選択される。]

請求項61

下記式23dに示したように、UがOであり、VがCH2であり、aが2である請求項46に記載の化合物。[式中、Gは一般式7d〜12dから選択され;好ましくはR4は一般式13d〜17dから選択され、より好ましくはR4は一般式16d〜17dから選択される。]

請求項62

下記式24dに示したように、UがCH2であり、VがC(=O)であり、aが1である請求項46に記載の化合物。[式中、Gは一般式7d〜12dから選択され;好ましくはR4は一般式13d、15dおよび16dから選択され;より好ましくはR4は16dである。]

請求項63

下記式25dに示したように、UがOであり、VがC(=O)であり、aが1である請求項46に記載の化合物。[式中、Gは一般式7d〜12dから選択され;好ましくはR4は一般式13d、15dおよび16dから選択され;より好ましくはR4は16dである。]

請求項64

下記式26dに示したように、R2およびR3がいずれもHである請求項46に記載の化合物。[式中、R1はメチル、塩素およびフッ素から選択され;Gは一般式7d〜12dから選択される。]

請求項65

下記式27dに示したように、R2およびR3がいずれもHであり、UがOであり、VがCH2である請求項46に記載の化合物。[式中、R1はメチル、塩素およびフッ素から選択され;Gは一般式7d〜12dから選択され;好ましくはR4は一般式13d〜17dから選択され;より好ましくはR4は16dおよび17dから選択される。]

請求項66

下記式28に示したように、R2およびR3がいずれもHであり、UがOであり、VがCH2であり、aが2である請求項46に記載の化合物。[式中、R1はメチル、塩素およびフッ素から選択され;Gは一般式7d〜12dから選択され;好ましくはR4は一般式13d〜17dから選択され;より好ましくはR4は16dおよび17dから選択される。]

請求項67

下記式29dに示したように、R2およびR3がいずれもHであり、UがCH2であり、VがC(=O)であり、aが1である請求項46に記載の化合物。[式中、R1はメチル、塩素およびフッ素から選択され;好ましくはR1はメチルであり;Gは一般式7d〜12dから選択され;好ましくはR4は一般式13d、15dおよび16dから選択され;より好ましくはR4は16dである。]

請求項68

下記式30dに示したように、R2およびR3がいずれもHであり、UがOであり、VがC(=O)であり、aが1である請求項46に記載の化合物。[式中、R1はメチル、塩素およびフッ素から選択され;Gは一般式7d〜12dから選択され;好ましくはR4は一般式13d、15dおよび16dから選択され;より好ましくはR4は16である。]

請求項69

(2−クロロ−4−{3−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;(2−クロロ−4−{3−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−フェニル)−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;(2−クロロ−4−{3−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−フェニル)−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−{3−メチル−4−[3−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−メタノン;(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−{4−[3−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−メチル−フェニル}−メタノン;(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−(3−メチル−4−{3−[4−(3−メチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−フェニル)−メタノン;(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−(4−{3−[4−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−3−メチル−フェニル)−メタノン;(3−クロロ−4−{3−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;(3−クロロ−4−{3−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−フェニル)−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;(3−クロロ−4−{3−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−フェニル)−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;(3−フルオロ−4−{3−[4−(3−メチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;(4−{2−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−3−メチル−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;(4−{3−[4−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−3−フルオロ−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;(4−{3−[4−(2−エチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−3−フルオロ−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;(4−{3−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−2−フルオロ−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;(4−{3−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−2−フルオロ−フェニル)−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;(4−{3−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−3−フルオロ−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;(4−{3−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−3−フルオロ−フェニル)−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;(4−{3−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−3−メチル−フェニル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;(4−{3−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−3−メチル−フェニル)−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−(4−{3−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−3−メチル−フェニル)−メタノン;(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−(4−{3−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−3−フルオロ−フェニル)−メタノン;(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−(4−{3−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−プロポキシ}−2−フルオロ−フェニル)−メタノン;{2−クロロ−4−[3−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;{2−クロロ−4−[3−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;{3−フルオロ−4−[3−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;{3−フルオロ−4−[3−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;{4−[3−(4−シクロペンチルメチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−フルオロ−フェニル}−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;{4−[3−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−フルオロ−フェニル}−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;{4−[3−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−メチル−フェニル}−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;{4−[3−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−3−フルオロ−フェニル}−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン;1−(4−ベンジルアミノ−ピペリジン−1−イル)−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−(4−シクロブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−(4−シクロブチルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−(4−シクロブチルメチル−ピペラジン−1−イル)−4−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−ブタン−1−オン;1−(4−シクロヘキシルアミノ−ピペリジン−1−イル)−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−(4−シクロペンチルアミノメチル−ピペリジン−1−イル)−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−(4−シクロペンチルアミノメチル−ピペリジン−1−イル)−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−(4−シクロペンチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−(4−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン−1−イル)−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−(4−ヘキシルアミノ−ピペリジン−1−イル)−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−(4−イソブチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−[4−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−[4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−2−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェノキシ]−エタノン;1−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−2−[4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェノキシ]−エタノン;1−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−4−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−ブタン−1−オン;1−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−5−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−ペンタン−1−オン;1−[4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルメチル)−ピペリジン−1−イル]−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−[4−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−[4−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−[4−(ベンジル−ブチル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−ピペリジン−1−イル]−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−[4−(イソブチルアミノ−メチル)−ピペリジン−1−イル]−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−{4−[(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−イル}−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−{4−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−イル}−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;1−{4−[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン;3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−1−[4−(2−オキソ−2−p−トリル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オン;3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−1−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−1−オン;3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−1−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−1−オン;3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−1−(4−フェネチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン;3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−1−{4−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−1−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−1−オン;3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−1−[4−(フェネチルアミノ−メチル)−ピペリジン−1−イル]−プロパン−1−オン;3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−1−(4−チオモルホリン−4−イルメチル−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン;および3−[2−メチル−4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−フェニル]−プロピオン酸ピペリジン−4−イルメチルエステルからなる群から選択される請求項46に記載の化合物。

請求項70

請求項1〜69のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物

請求項71

好ましくは錠剤カプセルまたはサシェ剤として経口投与用に製剤された請求項70に記載の医薬組成物。

請求項72

月経困難症早期陣痛高血圧レイノー病脳浮腫乗り物酔い高脂血症小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症肝硬変および鬱血性心不全から選択される状態の治療用である、請求項70または71に記載の医薬組成物。

請求項73

月経困難症、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全から選択される状態の治療用の医薬を製造する上での、請求項1〜69のいずれか1項に記載の化合物の使用。

請求項74

処置を必要とする対象者に対して有効量の請求項1〜69のいずれか1項に記載の化合物を投与する段階を有する、月経困難症、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全から選択される障害治療方法

技術分野

0001

本発明は、バソプレッシンV1a拮抗薬活性を有する化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、レイノー病および月経困難症原発性月経困難症および/または続発性月経困難症)などのある種の生理障害治療におけるバソプレッシンV1a拮抗薬の使用に関するものでもある。

0002

EP特許出願第04104062号および米国特許出願第60/603557号(いずれも、2004年8月24日出願)から優先権が主張される。

背景技術

0003

脳下垂体(neurophyseal)ホルモンであるバソプレッシン(VP)およびオキシトシン(OT)は、下垂体後葉によって分泌される環状ノナペプチド類である。

0004

こでまでにOT受容体特性決定されているものは1種類しかないが、VP受容体は3種類知られている。これらは、V1a、V1bおよびV2受容体と称される。

0005

バソプレッシンは、血管で作用し、そこでは強力な血管収縮剤であり、さらには腎臓で作用して、そこでは水の再取り込みを促進することで抗利尿効果を生じる。

0006

V1a、V1bおよびV2受容体、ならびにOT受容体は、G−タンパク質結合受容体として知られる7種類の膜横断受容体のスーパーファミリー構成員である。V1a受容体は、ホスホリパーゼC活性化および細胞カルシウム可動化に介在する。受容体局在箇所には、血小板、血管、肝細胞、脳および子宮頸などがある。従って、V1a拮抗薬は、これら組織のいずれかまたは全てに対して効果を有する可能性がある。例えば、選択的V1a拮抗薬は、月経困難症、早期陣痛高血圧、レイノー病、脳浮腫乗り物酔い高脂血症小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症肝硬変および鬱血性心不全における臨床的有用性を有すると言われている。

発明が解決しようとする課題

0007

月経困難症に関しては、月経時に月経困難症がある女性では、子宮筋活動性が顕著に高くなることが提案されている。子宮収縮強化によって生じる子宮筋虚血によって月経痛が説明され得ることが提案されている。さらに、月経初日に、対照と比較して月経困難症女性の方が、バソプレッシンの血漿濃度が高く測定されている。

0008

月経困難症のない健常女性において、リジン−バソプレッシンの静脈注入によって、子宮血流の低下、子宮収縮の増強および軽度ないし中等度の月経困難症様疼痛が生じており、これらの効果は選択的ヒトV1a受容体拮抗薬によって阻害されている(Bossmar, T. et al., BRITISH JOURNALOF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY
(1997 Apr), 104(4), 471-7)。さらに、バソプレッシンが、用量依存的かつV1a介在的にヒト子宮動脈収縮させることが知られている。

0009

上記の証拠は、V1a拮抗薬が月経困難症(原発性月経困難症および/または続発性月経困難症)の適切かつ効果的な治療法であることを示唆している。さらに別の証拠が、選択的V1a拮抗薬SR49059に関して行われた臨床試験から得られている(″Effect of SR49059, an orally active Via vasopressin receptor
antagonist, in the prevention of dys-menorrhea″.
Brouard, R. et al., BRITISH JOURNALOF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY (2000),
107(5), 614-619)。プラシーボを摂取した患者と比較して、疼痛に用量関連の低下があり、別の鎮痛薬摂取量に用量関連の低下があることが認められた。

0010

2003年2月27日公開国際特許出願WO03/016316A1には、オキシトシン作働薬であり、男性勃起不全の治療に有用であると謳われる多くの化合物が開示されている。V1a拮抗薬活性は報告されていない。2004年8月25日公開の欧州特許出願EP1449844A1には、V1a拮抗薬であり、原発性月経困難症の治療に有用であると謳われる多くの化合物が開示されている。

0011

V1a受容体に関連する状態の治療に関するニーズが存在する。さらに現在もなお、大体のV1a拮抗薬が必要とされている。簡単な合成および経口での利用可能性が、別の望まれる特徴である。

課題を解決するための手段

0012

1態様によれば、本発明は、化合物、好ましくはVP拮抗薬、特にはV1a受容体の特異的拮抗薬およびそれらの製薬上許容される塩に関するものである。

0013

別の態様によれば、本発明は、これら化合物を含む医薬組成物であって、特に月経困難症(原発性月経困難症および/または続発性月経困難症)の治療において有用な組成物に関するものである。

0014

別の態様によれば、本発明は、月経困難症の治療用の医薬組成物を製造する上での前記化合物の使用に関するものである。

0015

さらに別の態様によれば、本発明は、上記化合物および組成物の医学的使用ならびにそれらの治療法における使用、ならびに上記化合物および組成物を用いる治療方法に関するものでもある。

0016

1態様において本発明は、下記一般式1aで表される化合物またはそれの互変異体もしくは製薬上許容される塩である化合物に関するものである。

0017

式中、
Gは、下記一般式2a、3a、4a、5aおよび6a:

0018

から選択される基であり;
A1は、CH2、CH(OH)、NH、N−アルキル、OおよびSから選択され;
A2は、CH2、CH(OH)、C(=O)およびNHから選択され;
A3およびA12は、S、NH、N−アルキル、−C(R8)=CH−、−C(R8)=N−、−N=C(R8)−および−CH=C(R8)−から独立に選択され;
A4およびA13は、C(R9)およびNから独立に選択され;
A5およびA14は、C(R10)およびNから独立に選択され;
A6は、CH2、NH、N−アルキルおよびOから選択され;
A7およびA11は、CおよびNから独立に選択され;
A8およびA9は、CH、N、NH、N(CH2)b−R11およびSから独立に選択され;
A10は、−CH=CH−、CH、N、NH、N−(CH2)b−R11およびSから選択され;
A7、A8、A9、A10およびA11によって構築される環は芳香族であり;
R1、R2およびR3は、H、アルキル、O−アルキル、NO2、F、ClおよびBrから独立に選択され;
R4は、H、アルキル、アリールヘテロアリール、−(CH2)c−R12および

0019

から選択され;
R5およびR6は、アルキル、アリール、−(CH2)f−アリールおよび−(CH2)f−ヘテロアリールから独立に選択され;
R7は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび−(CH2)g−R14から選択され;
R8、R9およびR10は、H、アルキル、アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、NH(アルキル)、N(アルキル)2から独立に選択され;
ただし、Gが3aであり、R4がH、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−(CH2)c−R12である場合、A3、A4およびA5を含む環は、少なくとも一つの位置で、アルキル、アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、NH(アルキル)またはN(アルキル)2によって置換されており;
Gが4aであり、R4がH、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−(CH2)c−R12であり、A8がNH、NCH3またはSである場合、A3、A4およびA5を含む環は、少なくとも一つの位置でアルキル、アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、NH(アルキル)またはN(アルキル)2によって置換されており;
R11およびR12は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、F、OH、O−アルキル、S−アルキル、O−アシル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、NH−アシル、N(アルキル)−アシル、CO2H、CO2−アルキル、CONH2、CONH−アルキル、CON(アルキル)2、CNおよびCF3から独立に選択され;
R13は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)h−R15およびZ−R16から選択され;
R14およびR15は、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、F、OH、O−アルキル、S−アルキル、O−アシル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、NH−アシル、N(アルキル)−アシル、CO2H、CO2−アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CONH2、CONH−アルキル、CON(アルキル)2、アルケニル−CO2−アルキル、アルケニル−アリール、CNおよびCF3から独立に選択され;
R16は、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、0−アリール、−(CH2)i−R17、シクロプロピル−アリールおよびO−(CH2)i−R17から選択され;
R17は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、F、OH、O−アルキル、S−アルキル、O−アシル、NH2、NH−アルキル、N(アルキル)2、NH−アシル、N(アルキル)−アシル、CO2H、CO2−アルキル、CONH2、CONH−アルキル、CON(アルキル)2、CNおよびCF3から選択され;
Wは、OおよびNHから選択され;
Xは、(CH2)m、C(=O)およびS(=O)jから選択され;
Yは、O、S、NHおよびN−アルキルから選択され;
Zは、−C(=O)、−C(=O)−Oおよび−S(=O)kから選択され;
aは、1および2から選択され;
bおよびcは、0、1、2および3から独立に選択され;
d、eおよびfは、1および2から独立に選択され;
g、hおよびiは、1、2および3から独立に選択され;
jおよびkは、1および2から独立に選択され;
mおよびnは、0、1および2から独立に選択される。

0020

1態様によれば、R16はさらに、O−アルキルおよびO−アルケニルから選択されても良く;Zは−C(=O)−Oとは異なる。

0021

請求項1の式1aの化合物には、下記の制約があると思われる。Gが3aであり、R4がH、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−(CH2)c−R12である場合、A3、A4およびA5を含む環は、少なくとも一つの位置で、アルキル、アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、NH(アルキル)またはN(アルキル)2によって置換されている。Gが4aであり、R4がH、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−(CH2)c−R12であり、A8がNH、NCH3またはSである場合、A3、A4およびA5を含む環は、少なくとも一つの位置で、アルキル、アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、NH(アルキル)またはN(アルキル)2によって置換されている。A7、A8、A9、A10およびA11によって構成される環は芳香族であることから、その基は一定の要件満足しなければならない。A10が−CH=CH−である場合、その環は6員環である。従って、それは−C(R)=および−N=型の原子のみを有することができる。従って、A7およびA11はいずれもCでなければならず、A8およびA9はCHまたはNでなければならない。A10が−CH=CH−ではない場合、その環は5員環である。この場合、環中の原子のうちの1個および1個のみがSおよびSまたはトリゴナル(trigonal)窒素でなければならない。この文脈において、「トリゴナル窒素」とは、3つの異なる原子に共有結合的に連結された窒素原子である。これらの原子のうちの2個は、5員環における窒素原子に直接隣接するものである。第3の原子は、水素炭素または5員間に連結された他の原子である。従って結果的に、A10が−CH=CH−以外である場合、A7、A8、A9、A10およびA11のうちの一つ(一つのみ)がSまたはトリゴナル窒素でなければならないことになる。従って、A7、A8、A9、A10およびA11の選択については、下記の制約がある。A10が−CH=CH−ではない場合、A8、A9およびA10のうちの一つがNH、N−(CH2)b−R11またはSであるか、A7およびA11のうちの一つがNである。A8、A9およびA10のうちで、NH、N−(CH2)b−R11またはSであることができるのは1個以下である。A7およびA11は両方同時にNであることはできない。A8、A9およびA10のうちの一つがNH、N−(CH2)b−R11またはSである場合、A7およびA11のいずれもNであることはできない。

0022

本発明の態様によれば、本発明の別のおよび好ましい実施形態は、説明および特許請求の範囲で下記に記載の通りである。

0023

「アルキル」という用語は、下記のものを有する飽和炭化水素残基を含む。

0024

−10以下の原子(C1〜C10)の直鎖基。そのようなアルキル基の例には、C1−メチル、C2−エチル、C3−プロピルおよびC4−n−ブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0025

−3〜10個の原子(C3〜C10)の分岐基。そのようなアルキル基の例には、C3−イソ−プロピル、C4−sec−ブチル、C4−イソ−ブチル、C4−tert−ブチルおよびC5−ネオペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0026

−3〜8個の原子の(C3〜C8)環状基。そのような基の例には、C3−シクロプロピル、C4−シクロブチル、C5−シクロペンチルおよびC6−シクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0027

−直鎖、分岐および環状基の組み合わせ。そのような基の例には、

0028

などがあるが、これらに限定されるものではない。

0029

「アルコキシ」という用語は、O−アルキル基を表すのに用いられる。

0030

「アルケニル」という用語は、下記のものなどのモノ不飽和炭化水素残基を含む。

0031

−2〜6個の原子(C2〜C6)を有する直鎖基。そのようなアルケニル基例には、C2−ビニル、C3−1−プロペニル、C3−アリルおよびC4−2−ブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0032

−3〜8個の原子(C3〜C8)の分岐基。そのようなアルケニル基の例には、C4−2−メチル−2−プロペニルおよびC6−2,3−ジメチル−2−ブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0033

−3〜8個の原子(C3〜C8)の環状基。そのような基の例には、C5−3−シクロペンテニルおよびC6−1−シクロヘキセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0034

「アリール」という用語は、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良いナフチルを含む。そのようなアリール基の例には、フェニル、2−トリル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2、5−ジフルオロフェニル、1−ナフチルおよび2−ナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0035

「ヘテロアリール」という用語は、置換されていても良い複素環を含む。そのようなヘテロアリール基には、ピリジル、2−クロロピリジル、4−メチルピリジル、チエニル、3−クロロチエニル、2,3−ジメチルチオフェニル、フリル、2−メチルフリルピロール、N−メチルピロールオキサゾールイミダゾールピラゾールおよびトリアゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0036

「アシル」という用語は、基R−C(=O)を示し、RはH、炭素原子7個以下の飽和もしくは不飽和炭化水素部分または置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジルもしくは置換されていても良いチエニル基である。アシル基の例には、ホルミルアセチル、ピバロイルベンゾイルおよびニコチノイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

0037

本発明のある種の化合物は、酸または塩基と塩を形成することができる。例えば、1以上塩基性窒素原子を有する化合物は、塩酸硫酸リン酸酢酸トリフルオロ酢酸メタンスルホン酸クエン酸および安息香酸などの鉱酸および有機酸付加塩を形成することができる。酸性基を有する化合物は、塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例としては、ナトリウム塩カリウム塩カルシウム塩トリエチルアンモニウム塩およびテトラエチルアンモニウム塩などがある。さらに、酸性基と塩基性基の両方を有する化合物は、分子内塩両性イオン)を形成することができる。これらの塩が製薬上許容される限りにおいては、それらは本発明の範囲に包含される。

0038

本発明の範囲に包含されるある種の化合物は、互変異体として存在し得る。例えば、G1が一般式4a(4b、4c、4d)であり、X2がNHである場合、得られたイミダゾールは、一般式5a(5b、5c、5d)としてのG1およびNHとしてのX2によって規定されるそれの互変異体として存在し得る。そのような互変異体はいずれも、本発明の範囲に包含されると考えられる。

0039

本発明による化合物は、1以上の立体中心(「不斉炭素原子」)を有していても良いことから、光学異性を示す可能性がある。本発明の範囲には、単独の異性体、混合物およびラセミ体などの、本発明による化合物の全てのエピマーエナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。

0040

1態様によれば、Gは下記のものから選択されることが好ましい。

0041

0042

1態様によれば、Gは下記のものから選択されることがさらに好ましい。

0043

0044

1態様によれば、R1、R2およびR3のうちの少なくとも一つが水素以外であること、好ましくはR1、R2およびR3のうちの一つがメチル、塩素およびフッ素から選択され、他のものが水素であることが好ましい。

0045

異なる態様によれば、WがNHであり;R4がアルキルであり;dが2であり、eが2であり;R13がアルキルであり;および/またはnが0であることが好ましい。

0046

1態様によれば、下記式18aに示すようにR2がHであり、R4がピペリジンであり(dは2であり、eは2である。)、WがNHであり、XがC(=O)であり、nが0であることが好ましい。

0047

式中、R1はメチル、塩素およびフッ素から選択され、R3はHであり;または、R1はHであり、R3はメチル、塩素およびフッ素から選択され、R13はアルキルである。

0048

1態様によれば、下記式19aに示したように、XがC(=O)であり、nが0であり、R4がピペリジンであり、dが2であり、eが2であることが好ましい。

0049

式中、Gは一般式7a〜17aから選択され、R13はアルキルである。

0050

1態様によれば、下記式20aに示したようにR2がHであり、WがNHであることが好ましい。

0051

式中、R1がメチル、塩素およびフッ素から選択され、R3はHであるか、またはR1がHであり、R3がメチル、塩素およびフッ素から選択され;Gは一般式7a〜17aから選択される。

0052

1態様によれば、下記式21aに示したようにR2がHであり、WがNHであり、XがC(=O)であることが好ましい。

0053

式中、R1はメチル、塩素およびフッ素から選択され、R3はHであり;または、R1はHであり、R3はメチル、塩素およびフッ素から選択され;R4はアルキルである。

0054

1態様によれば、下記式22aに示したように、XがC(=O)であることが好ましい。

0055

式中、Gは一般式7a〜17aから選択され、R4はアルキルである。

0056

1態様によれば、下記式23aに示したように、R2およびR3がいずれもHであり、WがNHであり、XがC(=O)であることが好ましい。

0057

式中、Gは一般式9a、10a、15a、16aおよび17aから選択され;R1は、メチル、塩素およびフッ素から選択され;R4はアルキルである。

0058

1態様によれば、下記式24aに示したように、R2およびR3がいずれもHであり、R4がピペリジンであり、dが2であり、eが2であり、WがNHであり、XがC(=O)であり、nが0であることが好ましい。

0059

式中、Gは一般式9a、10a、15a、16aおよび17aから選択され、R1はメチル、塩素およびフッ素から選択され、R13はアルキルである。

0060

1態様によれば、特に好ましい化合物は請求項17に提供されている。

0061

本発明の1態様によれば、それは請求項18の化合物の関係する。1態様によれば、一般式2bおよび3bによるA3、A4およびA5を有する環は、少なくとも一つの位置で、アルキル、アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NH2、NO2、NH(アルキル)またはN(アルキル)2によって置換されている。

0062

請求項18の式1bの化合物には、下記の制約があるように思われる。A7、A8、A9、A10およびA11によって構成される環は芳香族であることから、その基は一定の要件を満足しなければならない。A10が−CH=CH−である場合、その環は6員環である。従って、それは−C(R)=および−N=型の原子のみを有することができる。従って、A7およびA11はいずれもCでなければならず、A8およびA9はCHまたはNでなければならない。A10が−CH=CH−ではない場合、その環は5員環である。この場合、環中の原子のうちの1個および1個のみがSおよびSまたはトリゴナル窒素でなければならない。この文脈において、「トリゴナル窒素」とは、3つの異なる原子に共有結合的に連結された窒素原子である。これらの原子のうちの2個は、5員環における窒素原子に直接隣接するものである。第3の原子は、水素、炭素または5員間に連結された他の原子である。従って結果的に、A10が−CH=CH−以外である場合、A7、A8、A9、A10およびA11のうちの一つおよび一つのみがSまたはトリゴナル窒素でなければならないことになる。従って、A7、A8、A9、A10およびA11の選択については、下記の制約がある。A10が−CH=CH−ではない場合、A8、A9およびA10のうちの一つがNH、N−(CH2)d−R5またはSであるか、A7およびA11のうちの一つがNである。A8、A9およびA10のうちで、NH、N−(CH2)d−R5またはSであることができるのは1個以下である。A7およびA11は両方同時にNであることはできない。A8、A9およびA10のうちの一つがNH、N−(CH2)d−R5またはSである場合、A7およびA11のいずれもNであることはできない。

0063

1態様によれば、特に好ましい化合物は請求項30に提供されている。

0064

本発明の1態様によれば、それは請求項31の化合物の関係する。請求項31の式1cの化合物には、下記の制約があるように思われる。A7、A8、A9、A10およびA11によって構成される環は芳香族であることから、その基は一定の要件を満足しなければならない。A10が−CH=CH−である場合、その環は6員環である。従って、それは−C(R)=および−N=型の原子のみを有することができる。従って、A7およびA11はいずれもCでなければならず、A8およびA9はCHまたはNでなければならない。A10が−CH=CH−ではない場合、その環は5員環である。この場合、環中の原子のうちの1個および1個のみがSおよびSまたはトリゴナル窒素でなければならない。この文脈において、「トリゴナル窒素」とは、3つの異なる原子に共有結合的に連結された窒素原子である。これらの原子のうちの2個は、5員環における窒素原子に直接隣接するものである。第3の原子は、水素、炭素または5員間に連結された他の原子である。従って結果的に、A10が−CH=CH−以外である場合、A7、A8、A9、A10およびA11のうちの一つおよび一つのみがSまたはトリゴナル窒素でなければならないことになる。従って、A7、A8、A9、A10およびA11の選択については、下記の制約がある。A10が−CH=CH−ではない場合、A8、A9およびA10のうちの一つがNH、N−(CH2)c−R6またはSであるか、A7およびA11のうちの一つがNである。A8、A9およびA10のうちで、NH、N−(CH2)c−R6またはSであることができるのは1個以下である。A7およびA11は両方同時にNであることはできない。A8、A9およびA10のうちの一つがNH、N−(CH2)c−R6またはSである場合、A7およびA11のいずれもNであることはできない。

0065

1態様によれば、特に好ましい化合物は請求項45に提供されている。

0066

本発明の1態様によれば、それは請求項46の化合物の関係する。請求項46の式1dの化合物には、下記の制約があるように思われる。A7、A8、A9、A10およびA11によって構成される環は芳香族であることから、その基は一定の要件を満足しなければならない。A10が−CH=CH−である場合、その環は6員環である。従って、それは−C(R)=および−N=型の原子のみを有することができる。従って、A7およびA11はいずれもCでなければならず、A8およびA9はCHまたはNでなければならない。A10が−CH=CH−ではない場合、その環は5員環である。この場合、環中の原子のうちの1個および1個のみがSおよびSまたはトリゴナル窒素でなければならない。この文脈において、「トリゴナル窒素」とは、3つの異なる原子に共有結合的に連結された窒素原子である。これらの原子のうちの2個は、5員環における窒素原子に直接隣接するものである。第3の原子は、水素、炭素または5員間に連結された他の原子である。従って結果的に、A10が−CH=CH−以外である場合、A7、A8、A9、A10およびA11のうちの一つおよび一つのみがSまたはトリゴナル窒素でなければならないことになる。従って、A7、A8、A9、A10およびA11の選択については、下記の制約がある。A10が−CH=CH−ではない場合、A8、A9およびA10のうちの一つがNH、N−(CH2)c−R11またはSであるか、A7およびA11のうちの一つがNである。A8、A9およびA10のうちで、NH、N−(CH2)c−R11またはSであることができるのは1個以下である。A7およびA11は両方同時にNであることはできない。A8、A9およびA10のうちの一つがNH、N−(CH2)c−R11またはSである場合、A7およびA11のいずれもNであることはできない。

0067

1態様によれば、特に好ましい化合物は請求項69に提供されている。

0068

本発明の特に好ましい化合物は、高活性のV1a拮抗薬である。

0069

1態様によれば、下記に挙げた化合物のうちの少なくとも一つは本発明に含まれない。すなわち、US6583141の請求項1および実施例286の(3−ピリジン−3−イル−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−カルボン酸[4−(4−ジメチルアミノベンジルカルバモイル)−フェニル]−アミド);WO02/04403の実施例5および6である(N−[4−(N−メチル−N−フェニルアミノカルボニル)−フェニルメチル]−3−(4′−トリフルオロメチルビフェニル−2−カルボニルアミノ安息香酸アミドおよびN−[4−(N−メチル−N−フェニルアミノカルボニル)−フェニルメチル]−3−(ビフェニル−2−カルボニルアミノ)安息香酸アミド);J.Org.Chem.USSR、vol.18、no.6、1982の要約、p.1115〜1119(p−(N,N−ジエチルカルバモイルオキシ)−N,N−ジエチルベンズアミド);WO01/29005のp.3、1.16〜p.4、1.11、実施例1〜4、11および14〜19;WO02/00626のp.3、1.9〜p.5、1.23、実施例11、28〜31、38および71〜77;およびWO03/016316のp.3、1.1〜p.4、1.17、実施例12〜18である。

0070

1態様によれば本発明は、活性薬剤として本発明による化合物を含む医薬組成物に関するものである。本発明はさらに、V1a拮抗薬として使用される本発明による化合物を組み込んだ医薬組成物であって、月経困難症(原発性月経困難症および/または続発性月経困難症)、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全の治療などの医学的適応症に特に有用な組成物に関するものでもある。

0071

使用される賦形剤は、製剤の所期性質によって決まるものであり、その性質は所期の投与経路によって決まる。投与は、経口、経粘膜下、口腔腹腔内、および直腸など)、経皮または注射(皮下注射筋肉注射および静脈注射など)であることができる。経口投与が一般に好ましい。経口投与の場合、製剤は錠剤カプセルまたはサシェ剤であることができる。他の製剤には、乾燥粉末液剤、懸濁液、坐剤などがある。

0072

1態様によれば本発明は、月経困難症(原発性月経困難症および/または続発性月経困難症)、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全から選択される疾患の治療用の医薬を製造する上での本発明の化合物の使用に関するものである。

0073

本発明による化合物は、いくつかの疾患、障害および状態の治療において有用となり得る。本明細書で使用される「治療」という用語は、疾患、障害もしくは状態を治癒または改善するための処置と、疾患、障害もしくは状態の発症を予防するための処置の両方に関するものである。治療は、急性的にまたは慢性的に行うことができる。治療を受けるヒトまたは動物、すなわち患者は、本発明による治療を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物であることができる。

0074

本発明の組成物の投与は通常、医師の管理下で行う。医師は、患者の身体的状態および治療目的を考慮して、投与される組成物の量および投与計画を決定する。

0075

本発明の別の態様は、上記疾患、障害または状態を治療する方法に関するものである。本発明の方法によれば、治療上有効量の上記化合物または医薬組成物を、その治療を必要とする患者に投与する。本発明の異なる態様によれば、本発明は、月経困難症(原発性月経困難症および/または続発性月経困難症)、早期陣痛、高血圧、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、抑鬱、不安、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全から選択される障害の治療方法に関するものである。

0076

「治療上有効量」という用語は、所望の治療効果を生じる量に関するものである。治療上有効量は、全ての適切な要素を考慮して、担当医が決定するものである。通常、単一両方は、0.1mg〜1000mg、好ましくは1mg〜250mgの本発明による活性化合物を含む。その用量は、単回または繰り返しで投与することができる。繰り返し投与する場合、それは1日1回、2回もしくは3回などの定期的間隔で、または治療対象の状態に従って必要に応じて投与することができる。

0077

本発明による医薬組成物は、当業界で公知のいかなる形態でも提供することができる。例えば、製剤は、錠剤、カプセル、坐剤、クリーム、液剤もしくは懸濁液または粘着性貼付剤などのより複雑な形態で提供することができる。製剤は通常、希釈剤増量剤結合剤分散剤溶媒保存剤香味剤などの1以上の賦形剤を含む。製剤はさらに、1以上の別の薬理活性化学種を含むこともできる。好ましくは製剤は、そのような別の活性薬剤を含まない。

0078

治療薬として用いる場合、本発明の組成物は、当業界で公知の適切な経路によって投与することができる。例えばそれらは、経口、口腔、舌下、直腸、膣内、経鼻または経皮の経路によって投与することができる。あるいはそれらは、静脈注射、皮下注射および筋肉注射などの注射によって投与することができる。

0079

本発明の化合物は、標準的な化学的手法を用いて製造することができる。それらについては、WO03/016316A1、12〜17頁(Hudson, P. J. et al., ″Diazacycloalkanes as
Oxytocin Agonists″)に詳細に記載されている。

0080

下記の実施例は、本発明を実施可能とするが、本発明を限定するものと見なすべきではない。

0081

下記の略称を用いる。

0082

AIBN:2,2′−アゾビスイソブチロニトリル
Boc:カルボン酸tert−ブチルエステルまたはtert−ブトキシカルボニルアミノ
Bu:ブチル−アルキル残基はさらに、n(ノルマル、すなわち未分岐)、i(イソ)およびt(ターシャリー)と記述することができる。

0083

IEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMFジメチルホルムアミド
Et:エチル
EtOAc:酢酸エチル
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC高速液体クロマトグラフィー
H:時間
Me:メチル
Min:分
MS:質量スペクトラム
MR核磁気共鳴スペクトラムNMRスペクトラムは、別段の断りがない限り、周波数270MHzでCDCl3中にて記録した。

0084

OVA:オルニチンバソトシン類縁体
pet.:沸点範囲60〜80℃の石油エーテル
エーテル
Ph:フェニル
Pn:ペンチル
Pr:プロピル
THF:テトラヒドロフラン
Tos:トルエン−4−スルホニル
WSCD:水溶性カルボジイミド(N−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩

0085

実施例E1〜E125には、本発明の中間体および化合物の合成について記載している。実施例Aは、無傷細胞に対するAVP刺激の細胞での結果を阻害する能力に基づいて化合物のアッセイを行うことができる方法について説明している。実施例Bには、本発明による化合物を含む経口投与用の錠剤について説明している。

0086

(実施例E1)
6−クロロ−3−メチル−3,4,9,10−テトラヒドロ−2,3,4,9−テトラアザベンゾ[f]アズレン
実施例E1.1
5−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウムオイル中60%分散品、7.28g、180mmol)を少量ずつ、5−アミノ−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(21.8g、148mmol)の脱水THF溶液に0℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、1時間攪拌した。4−クロロ−2−フルオロニトロベンゼン(22.8g、129mmol)の脱水THF(50mL)溶液滴下した。得られた深紫色溶液を室温で18時間攪拌し、氷冷した1N塩酸に投入した。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し(200mLで2回)、合わせた有機抽出液ブライン洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー溶離液;60%石油エーテル:40%EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(27.5g、62%)。

0087

実施例E1.2
5−(2−アミノ−4−クロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
亜鉛粉末(26.17g、400mmol)を、実施例E1.1からの5−(4−クロロ−2−ニトロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(26.0g、80mmol)のメタノール/酢酸(10:1,330mL)懸濁液に室温で加えた。その後の発熱反応が終わった後、得られた懸濁液を室温で18時間攪拌してから、セライト登録商標フィルター剤で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、溶液を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;65%EtOAc:35%石油エーテルから80%EtOAc:20%石油エーテル)によって精製して、標題化合物を得た(18.41g、78.0%)。

0088

実施例E1.3
6−クロロ−3−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−10−オン
ナトリウムメチルスルフィニルメタニド(53.4mmol)を、水素化ナトリウム(オイル中60%分散品、2.14g、53.4mmol)および脱水ジメチルスルホキシド(35mL)から、溶液が認められるまで65℃で加熱することで製造した。それに、実施例E1.2からの5−(2−アミノ−4−クロロ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(9.02g、30.5mmol)の脱水ジメチルスルホキシド(20mL)溶液を加え、攪拌を65℃で30分間続けた。混合物を(200mL)に投入し、得られた固体回収し、メタノール/EtOAcからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た(5.56g、73.3%)。

0089

実施例E1.4
6−クロロ−3−メチル−3,4,9,10−テトラヒドロ−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン
実施例E1.3からの6−クロロ−3−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−10−オン(5.56g、22.4mmol)の脱水THF(200mL)懸濁液に0℃で、水素化リチウムアルミニウム(4.24g、112mmol)を加え、得られた懸濁液を18時間加熱還流し、放冷して室温とした。追加量の水素化リチウムアルミニウム(4.24g、112mmol)を加え、混合物を18時間加熱還流した。混合物を冷却して0℃とし、35%アンモニア溶液(10mL)を15分間かけて滴下し、混合物を室温で30分間攪拌した。得られた懸濁液をセライト(登録商標)フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;0.5%(35%アンモニア):5%メタノール:塩化メチレン)によって精製して、標題化合物を得た(3.88g、74%)。

0090

(実施例E2)
3,6−ジメチル−3,4,9,10−テトラヒドロ−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン
実施例E2.1
1−メチル−5−(4−メチル−2−ニトロ−フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム(オイル中60%分散品、7.28g、180mmol)を少量ずつ、5−アミノ−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(21.8g、148mmol)の脱水THF溶液に0℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、1時間攪拌してから、3−フルオロ−4−ニトロトルエン(20g、129mmol)の脱水THF(50mL)溶液を滴下した。得られた深紫色溶液を室温で18時間攪拌し、氷冷した1N塩酸に投入した。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し(200mLで2回)、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;60%石油エーテル:40%EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(28.00g、61%)。

0091

実施例E2.2
5−(2−アミノ−4−メチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
塩化スズ(II)(86.65g、457.0mmol)を、実施例E2.1からの1−メチル−5−(4−メチル−2−ニトロ−フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(28.00g、91.4mmol)のメタノール溶液に加え、混合物を3日間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をEtOAc(400mL)に取り、冷却して0℃とした。35%アンモニア溶液を加えてpH14とし、混合物を15分間攪拌してから、セライト(登録商標)フィルター剤で濾過した。濾液を2M NH3およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;6%メタノール:94%塩化メチレンから10%メタノール:90%塩化メチレン)によって精製して、標題化合物を得た(12.8g、52%)。

0092

実施例E2.3
3,6−ジメチル−4,9−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−10−オン
ナトリウム(メチルスルフィニル)メタニド(22.7mmol)を、水素化ナトリウム(オイル中60%分散品、912mg、22.7mmol)および脱水ジメチルスルホキシド(5.5mL)から、溶液が認められるまで65℃で加熱することで製造した。これに、実施例E2.2からの5−(2−アミノ−4−メチル−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3.56g、13.0mmol)の脱水ジメチルスルホキシド(10mL)溶液を加え、攪拌を65℃で30分間続けた。混合物を氷(200mL)に投入し、得られた固体を回収し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;10%メタノール:90%塩化メチレン)によって精製して、標題化合物を得た(1.12g、38%)。

0093

実施例E2.4
3,6−ジメチル−3,4,9,10−テトラヒドロ−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン
実施例E2.3からの3,6−ジメチル−4,9−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−10−オン(2.35g、10.3mmol)の脱水THF(100mL)懸濁液に0℃で、水素化リチウムアルミニウム(1.56g、41.2mmol)を加え、得られた懸濁液を18時間加熱還流し、放冷して室温とした。追加の水素化リチウムアルミニウム(781mg、20.6mmol)を加え、混合物を3時間加熱還流した。混合物を冷却して0℃とし、35%アンモニア溶液(10mL)を15分間かけて滴下し、混合物を室温で30分間攪拌した。得られた懸濁液をセライト(登録商標)フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;10%メタノール:90%塩化メチレン)によって精製して、標題化合物を得た(1.60g、72%)。

0094

実施例E2a〜gについては、WO03/016316A1、(ハドソン(Hudson,P.)ら「オキシトシン作働薬としてのジアザシクロアルカン類」)、26〜31頁に記載されている。

0095

実施例E2h
4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−メチル−安息香酸
実施例E2h.1
4−シアノ−3−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例E2dからの4−シアノ−3−メチル−安息香酸(1.5g、9.3mmol)および塩化チオニル(5mL、68.5mmol)の塩化メチレン(20mL)中混合物を、2時間加熱還流し、溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレン(25mL)に再度溶かした。メタノール(10mL)を加え、溶液を室温で2時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに再度溶かし、飽和NaHCO3と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(1.6g、100%)。

0096

実施例E2h.2
4−アミノメチル−3−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例E2h.1からの4−シアノ−3−メチル−安息香酸メチルエステル(1.6g、9.3mmol)のメタノール(50mL)溶液を0℃としたものを、塩化コバルト(II)・6水和物(5.1g、18.6mmol)で処理した。混合物を室温で15分間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム(3.5g、93mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を90分間攪拌してから、濃NH3(5mL)を滴下した。混合物を30分間かけて昇温させて室温とし、セライト(登録商標)フィルター剤で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;1%(35%アンモニア):10%メタノール:89%塩化メチレン)によって精製して、標題化合物を得た(670mg、37%)。

0097

実施例E2h.3
4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−メチル−安息香酸メチルエステル
ジ−tert−ブチルジカーボネート(900mg、4.1mmol)を、実施例E2h.2からの4−アミノメチル−3−メチル−安息香酸メチルエステル(670mg、3.7mmol)の塩化メチレン(50mL)およびトリエチルアミン(pH9まで)溶液に室温で加えた。混合物を1時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、EtOAcに再度溶かし、0.3N KHSO4と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(1.04g、100%)。

0098

実施例E2h.4
4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−メチル−安息香酸
実施例E2h.3からの4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−メチル−安息香酸メチルエステル(1.04g、3.7mmol)を、ジオキサン(20mL)に溶かした。1N NaOH溶液(5.6mL、5.6mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに再度溶かし、1N KHSO4と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(800mg、81%)。

0099

(実施例E3)
4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−フルオロ−安息香酸
実施例E3.1
3−フルオロ−4−メチル安息香酸メチルエステル
塩化チオニル(9.62g、81mmol)を、3−フルオロ−4−メチル安息香酸(5.0g、32.4mmol)のトルエン(50mL)溶液に加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、3時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメタノール(30mL)およびCH2Cl2(30mL)に取り、18時間攪拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をEtOAc(50mL)に取り、飽和NaHCO3溶液で洗浄し(75mLで3回)、脱水し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た(4.5g、83%)。

0100

実施例E3.2
4−ブロモメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステル
実施例E3.1からの3−フルオロ−4−メチル安息香酸メチルエステル(4.5g、26.6mmol)を四塩化炭素(150mL)に溶かした。AIBN(457mg、2.7mmol)およびN−ブロモコハク酸イミド(5.2g、29.3mmol)を加え、混合物を18時間加熱還流した。混合物を放冷し、追加のAIBN(457mg、2.7mmol)およびN−ブロモコハク酸イミド(5.2g、29.3mmol)を加えた。混合物を56時間加熱還流した。混合物を放冷し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;10%EtOAc:90%石油エーテル)によって精製して、標題化合物を得た(2.7g、41%)。

0101

実施例E3.3
4−アジドメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステル
アジ化ナトリウム(609mg)を、実施例E3.2からの4−ブロモメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステル(2.1g、8.5mmol)のDMF(30mL)溶液に加えた。混合物を18時間攪拌し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される無色油状物を得た(1.8g、100%)。

0102

実施例E3.4
4−アミノメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステル
10%パラジウム/炭素を含む実施例E3.3からの4−アジドメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステル(2.11g、10mmol)のメタノール溶液を脱気したものに、水素を2時間流した。反応混合物をセライト(登録商標)フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される無色油状物を得た(1.51g、83%)。

0103

実施例E3.5
4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−フルオロ安息香酸メチルエステル
実施例E3.4からの4−アミノメチル−3−フルオロ安息香酸メチルエステル(1.5g、8.2mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.3g、11mmol)およびトリエチルアミン(1.4mL、10mmol)を加えた。混合物を18時間攪拌し、0.3M KHSO4およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;10%EtOAc:90%石油エーテル)によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た(1.4g、60%)。

0104

実施例E3.6
4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−フルオロ安息香酸
実施例E3.5からの4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−フルオロ安息香酸メチルエステル(640mg、2.25mmol)のジオキサン(40mL)溶液に、1N NaOH(4.5mL、4.5mmol)を加えた。混合物を18時間攪拌し、EtOAcで希釈し、1N KHSO4、水およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、標題化合物と同定されるを得た(608mg、100%)。

0105

(実施例E4)
1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン・2塩酸塩
実施例E4.1
4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−boc−ピペラジン(8.19g、43.9mmol)のメタノール/酢酸(99:1、体積比、100mL)溶液に、3,3−ジメチルブチルアルデヒド(4.0g、40.0mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(3.27g、51.9mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、得られた溶液を飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;5%メタノール:95%EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(9.1g、84%)。

0106

実施例E4.2
1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン・2塩酸塩
実施例E4.1からの4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(9.1g、31.8mmol)のメタノール(100mL)溶液を、4N HCl/ジオキサン(100mL)で処理し、混合物を室温で30分間攪拌してから、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル磨砕し、得られた固体をメタノール/ジエチルエーテルから再結晶して、1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン・2塩酸塩を得た(7.4g、90%)。

0107

(実施例E5)
2−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン
実施例E5.1
2−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル
アントラニル酸メチル(110g、0.73mol)を塩化メチレン(1リットル)に0℃で溶かし、トリエチルアミン(115mL、0.8mol)を加えた。トシルクロライド(133g、0.745mol)を少量ずつ0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間、室温で64時間攪拌した。混合物を減圧下に減量した。残留物をEtOAcに溶かし、有機層を5%KHCO3(水溶液)溶液、1N HCl溶液およびブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を得た(181g、81%)。

0108

実施例E5.2
2−[(3−エトキシカルボニル−プロピル)−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−安息香酸メチルエステル
実施例E5.1からの2−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(100g)をDMF(250mL)に溶かした。炭酸カリウム(125g)および4−ブロモブタン酸エチル(60g)を加え、混合物を80℃で18時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に減量した。残留物を、クロロホルムと1M HCl溶液との間で分配した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、EtOAc/ヘキサンから結晶化させて、真空乾燥機で60℃にて3時間乾燥させて、標題化合物を得た(98.6g、72%)。

0109

実施例E5.3
5−ヒドロキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸メチルエステルおよび5−ヒドロキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸エチルエステル
実施例E5.2からの2−[3−エトキシカルボニル−プロピル)−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−安息香酸メチルエステル(98.6g、0.235mol)を温トルエン(600mL)に取り、カリウムtert−ブトキサイド(40g)のトルエン(1リットル)中混合物をディーン−スターク条件下にて還流させたものに滴下した。混合物をディーン−スターク条件下にてさらに1時間加熱還流し、冷却して室温とした。それをEtOAc(500mL)で希釈し、1M HCl溶液、飽和NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物を、EtOAc/ヘキサンから沈澱させ、真空乾燥機で乾燥させて、5−ヒドロキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸メチルエステルおよび5−ヒドロキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸エチルエステルの混合物を得た(53.5g)。

0110

実施例E5.4
1−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン
実施例E5.3からの5−ヒドロキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸メチルエステルおよび5−ヒドロキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸エチルエステルの混合物を、エタノール(100mL)、酢酸(300mL)、濃HCl(100mL)および水(50mL)の混合物中で18時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、水(800mL)で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物をメタノールから2回結晶化させて、標題化合物を得た(44g、2段階で60%)。

0111

実施例E5.5
1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン
ポリリン酸(25g)を、それが攪拌できるまで窒素下に100℃で加熱した。実施例E5.4からの1−(トルエン−4−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン(2.6g、8.26mmol)を少量ずつ加え、反応混合物を100℃で1.5時間加熱した。それを氷に投入し、2M NaOH(水溶液)で塩基性とした。水層を塩化メチレンで2回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に減量した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;40%EtOAc:60%ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(1.05g、79%)。

0112

実施例E5.6
1−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン
実施例E5.5からの1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン(480mg、2.98mmol)を、塩化メチレン(30mL)およびトリエチルアミン(1.3mL)の混合物に溶かした。ベンゾイルクロライド(0.46g、3.28mmol)を加え、反応混合物を2時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下に減量した。残留物をEtOAcに溶かし、1M KHSO4(水溶液)、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;50%EtOAc:50%ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(440mg、56%)。

0113

実施例E5.7
1−ベンゾイル−4−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン
実施例E5.6からの1−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン(54.2g、205mmol)、N−ブロモコハク酸イミド(3.6g、20.4mmol)および臭素(11.1mL、214.7mmol)を、塩化メチレン(1.0リットル)に溶かした。トリエチルアミン(30mL、215mmol)を30分間かけて滴下し、反応混合物を4時間加熱還流した。追加の臭素(1.1mL、21.5mmol)およびトリエチルアミン(3.0mL、21.5mmol)を加え、反応混合物をさらに4時間加熱還流した。追加の臭素(1.1mL、21.5mmol)およびトリエチルアミン(3.0mL、21.5mmol)を再度加え、反応混合物をさらに4時間加熱還流した。冷却して室温としてから、反応溶液を5%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、水相を水(600mL)で希釈した。有機相を分離し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液をEtOAc(100mL)で希釈し、シリカ層(溶離液;CH2Cl2)で濾過し、減圧下に減量して、標題化合物を得て(73.6g)、それをそれ以上精製せずに用いた。

0114

実施例E5.8
6−ベンゾイル−2−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン
実施例E5.7からの1−ベンゾイル−4−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン(67.5g、200mmol)、アセトアミジン塩酸塩(92.7g、980mmol)および炭酸カリウム(136.0g、980mmol)をアセトニトリル(2.0リットル)に懸濁させ、窒素下に17時間加熱還流した。追加のアセトアミジン塩酸塩(18.5g、200mmol)および炭酸カリウム(21.1g、200mmol)を加え、反応混合物をさらに6時間加熱還流した。追加のアセトアミジン塩酸塩(18.5g、200mmol)および炭酸カリウム(21.1g、200mmol)を再度加え、反応混合物をさらに6時間加熱還流した。冷却して室温としてから、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン(1.4リットル)に取り、水(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;45%EtOAc:45%アセトニトリル:10%メタノール)によって精製して、標題化合物(26.7g、34%)および6−ベンゾイル−2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1−オキサ−3,6−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン(3.3g、4%)を得た。

0115

実施例E5.9
2−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン
実施例E5.8からの6−ベンゾイル−2−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン(160mg、0.53mmol)を、6M HCl/ジオキサン溶液(50mL)に溶かし、18時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に減量した。残留物をEtOAcと飽和NaHCO3(水溶液)との間で分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に減量して、標題化合物を得た(69mg、66%)。

0116

(実施例E5a)
1−ベンジル−2−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン
実施例E5a.1
(1−ベンジル−2−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,3,6−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−イル)−フェニル−メタノン
水素化ナトリウム(オイル中60%分散品、905mg、22.5mmol)を脱水THF(200mL)に入れ、冷却して0℃とした。実施例E5.8からの6−ベンゾイル−2−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン(4.9g、16.1mmol)を滴下し、混合物を1時間室温で攪拌した。臭化ベンジル(2.31mL、19.3mmol)およびヨウ化カリウム(1.34g、8.0mmol)を加え、混合物を16時間攪拌した。溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(5.73g、90%)。

0117

実施例E5a.2
1−ベンジル−2−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−1,3,6−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン
実施例E5a.1からの(1−ベンジル−2−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−1,3,6−トリアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−イル)−フェニル−メタノン(5.73g、14.6mmol)をメタノール(50mL)に入れ、6MHCl水溶液(200mL)を加えた。反応混合物を18時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、飽和NaHCO3で塩基性とし、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(3.30g、78%)。

0118

(実施例E6)
2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1−オキサ−3,6−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン
実施例E5.9について記載のものと同様の手順を用いて、実施例E5.8からの6−ベンゾイル−2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1−オキサ−3,6−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン(1.0g、3.25mmol)を6M HCl/ジオキサン溶液(100mL)と反応させて、標題化合物を得た(540mg、82%)。

0119

(実施例E7)
2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−3−チア−1,6−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン
実施例E7.1
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−3−チア−1,6−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−イル)−フェニル−メタノン
実施例E5.7からの1−ベンゾイル−4−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−5−オン(1.0g、2.9mmol)のエタノール(50mL)溶液に、チオアセトアミド(0.75g、10mmol)を加えた。溶液を16時間攪拌した。得られた懸濁液を溶媒留去によって減量し、冷却した。沈澱を濾過によって回収し、固体を冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得たを白色固体として得た(0.65g、70%)。

0120

実施例E7.2
2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−3−チア−1,6−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン
実施例E7.1からの(2−メチル−4,5−ジヒドロ−3−チア−1,6−ジアザ−ベンゾ[e]アズレン−6−イル)−フェニル−メタノン(0.42g、1.3mmol)の6M塩酸(45mL)懸濁液を16時間加熱還流した。溶液を冷却し、飽和NaHCO3(水溶液)(100mL)で処理した。溶液が塩基性となるまで、追加の固体NaHCO3を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を脱水し、減圧下に減量して、標題化合物を黄色油状物として得た(0.21g、76%)。

0121

(実施例E8)
4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド
実施例E8.1
[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例E3.1からの4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−3−フルオロ安息香酸(538mg、2.0mmol)およびDMAP(220mg、1.8mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液を室温で、DIEA(0.93mL、5.4mmol)およびWSCD(460mg、2.4mmol)で処理し、得られた溶液を室温で1時間攪拌した。実施例E2からの3,6−ジメチル−3,4,9,10−テトラヒドロ−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン(385mg、1.8mmol)を加え、得られた溶液を20時間加熱還流し、放冷して室温とした。溶液を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLC(溶離液10%メタノール:90%塩化メチレン)によって精製して、標題化合物を得た(265mg、32%)。

0122

実施例E8.2
(4−アミノメチル−3−フルオロ−フェニル)−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン塩酸塩
実施例E4.2について記載のものと同様の手順を用いて、実施例E8.1からの[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(237mg、0.51mmol)を、4N HCl/ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た(205mg、100%)。

0123

実施例E8.3
4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−2−フルオロ−ベンジルアミド
DIEA(0.10mL、0.60mmol)および1,1′−カルボニルジイミダゾール(28mg、0.17mmol)を、実施例E8.2からの(4−アミノメチル−3−フルオロ−フェニル)−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン塩酸塩(57mg、0.14mmol)のDMF(5.0mL)溶液に加え、混合物を室温で4時間攪拌した。実施例E4からの1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン・2塩酸塩(38mg、0.16mmol)を加え、混合物を室温で24時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、得られた溶液をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLC(溶離液;10%メタノール:90%塩化メチレン)によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た(45mg、56%)。

0124

(実施例E9)
4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸
4−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸(20.0g、127.39mmol)のジオキサン(400mL)溶液に、1N KHCO3(300mL、300mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(33.3g、129.57mmol)を加えた。混合物を18時間攪拌し、減圧下に濃縮した。水系残留物をエーテルで洗浄し、1N KHSO4で酸性とし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される白色固体を得た(31.9g、98%)。

0125

(実施例E10)
シクロプロパンカルボン酸[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド
実施例E10.1
[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例E9からの4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸(510mg、2.0mmol)の塩化メチレン(25mL)溶液を室温で、DIEA(0.70mL、4.0mmol)、PyBrop(2.40g、5.1mmol)および実施例E1からの6−クロロ−3−メチル−3,4,9,10−テトラヒドロ−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン(422mg、1.8mmol)で処理し、得られた溶液を20時間加熱還流し、放冷して室温とした。溶液を塩化メチレンで希釈し、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(775mg、91%)。

0126

実施例E10.2
(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン塩酸塩
実施例E4.2について記載のものと同様の手順を用いて、実施例E10.1からの[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(775mg、1.63mmol)の溶液を、4N HCl/ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た(655mg、100%)。

0127

実施例E10.3
シクロプロパンカルボン酸[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド
DIEA(0.50mL、2.90mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロライド(0.045mL、0.50mmol)を、実施例E10.2からの(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン塩酸塩(220mg、0.53mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に加えた。混合物を2時間攪拌してから、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLC(溶離液;0.5%(35%アンモニア)/10%メタノール/90%塩化メチレン)によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た(132mg、60%)。

0128

(実施例E11)
3−メチル−3,4,9,10−テトラヒドロ−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン
実施例E11.1
1−メチル−5−(2−ニトロ−フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム(オイル中60%分散品、7.0g、170mmol)を、5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(21.1g、125mmol)の脱水THF(300mL)懸濁液に0℃で少量ずつ加えた。混合物を昇温させて室温とし、0.75時間攪拌し、冷却して0℃とした。1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(17.6g、125mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で18時間攪拌した。EtOAcおよび0.3M KHSO4を加え、分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液50%ヘキサン/50%酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を得た(20.8g、58%)。

0129

実施例E11.2
5−(2−アミノ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル
実施例E11.1からの1−メチル−5−(2−ニトロ−フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(20.8g、72mmol)をメタノール(330mL)に溶かし、10%Pd/C触媒で4時間水素化した。混合物をセライト(登録商標)フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物と同定される白色固体を得た(16.2g、87%)。

0130

実施例E11.3
3−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−10−オン
溶液が認められるまで65℃で加熱することで、ナトリウム(メチルスルフィニル)メタニド(29.7mmol)を水素化ナトリウム(オイル中60%分散品、1.19g、29.7mmol)および脱水ジメチルスルホキシド(7mL)から製造した。これに、実施例E11.2からの5−(2−アミノ−フェニルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3.63g、16.9mmol)の脱水ジメチルスルホキシド(10mL)溶液を加え、攪拌を65℃で2.5時間続けた。混合物を氷(100mL)に投入し、得られた固体を回収し、メタノール/EtOAc/60〜80石油エーテルからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た(1.46g、40%)。

0131

実施例E11.4
3−メチル−3,4,9,10−テトラヒドロ−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン
実施例E11.3からの3−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−10−オン(3.01g、14.1mmol)の脱水THF(100mL)懸濁液に0℃で、水素化リチウムアルミニウム(2.13g、56.2mmol)を加え、得られた懸濁液を18時間加熱還流し、放冷して室温とした。混合物を冷却して0℃とし、35%アンモニア溶液(10mL)を15分間かけて滴下し、混合物を室温で30分間攪拌した。得られた懸濁液をセライト(登録商標)フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;2%メタノール:クロロホルムから5%メタノール:クロロホルム)によって精製して、標題化合物を得た(1.60g、57%)。

0132

(実施例E12)
[4−(イソブチルアミノ−メチル)−シクロヘキシル]−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン
イソブチルアルデヒド(0.36mg、0.005mmol)の1,2−ジクロロエタン(0.05mL)溶液を、実施例E10.2からの(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン塩酸塩(1.88mg、0.005mmol)の1,2−ジクロロエタン(0.05mL)およびDIEA(0.0026mL)溶液に加えた。混合物を室温で1時間攪拌してから、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(1.59mg、0.0075mmol)のDMF(0.05mL)溶液を加えた。混合物を室温で20時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。(ESI)+:[M+H]+=396.4。

0133

(実施例E13)
[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−カルバミン酸4−ニトロ−ベンジルエステル
クロルギ酸4−ニトロベンジル(1.08mg、0.005mmol)の塩化メチレン(0.05mL)溶液を(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン塩酸塩(化合物番号149)(1.95mg、0.005mmol)の塩化メチレン(0.05mL)およびトリエチルアミン(0.0035mL)溶液に加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。(ESI)+:[M+H]+=533.3。

0134

(実施例E14)
(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−(4−ヘキシルアミノメチル−シクロヘキシル)−メタノン
1−ブロモヘキサン(0.83mg、0.005mmol)のDMF(0.05mL)溶液を、実施例E10.2からの(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン塩酸塩(2.05mg、0.005mmol)のDMF(0.05mL)およびトリエチルアミン(0.0021mL)溶液に加えた。混合物を室温で20時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。(ESI)+:[M+H]+=458.4。

0135

(実施例E15)
1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸
実施例E15.1
1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
3,3−ジメチルブチルアルデヒド(5.26mL、42.0mmol)を、イソニペコチン酸エチル(6.6g、42.0mmol)のメタノール/酢酸(99:1、体積比、50mL)溶液に加え、混合物を室温で1時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(3.43g、54.6mmol)を加え、混合物を室温で4日間攪拌してから、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;25%EtOAc:75%シクロヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(7.16g、71%)。

0136

実施例E15.2
1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸
水酸化リチウム1水和物(1.37g、32.6mmol)を、実施例E15.1からの1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(7.16g、29.7mmol)のTHF(50mL)および水(5mL)溶液に加えた。混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、アイソリュート(isolute)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;90%塩化メチレン:9%メタノール:1%酢酸)によって精製して、標題化合物を得た(5.51g、87%)。

0137

(実施例E15a)
1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−カルボン酸
実施例E15に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物をシクロプロパンカルボキシアルデヒドおよびイソニペコチン酸エチルから製造した。

0138

(実施例E16)
1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド
実施例E16.1
4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−4−カルボン酸[4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド
HBTU(84mg、0.22mmol)を、実施例E15からの1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−カルボン酸(42mg、0.17mmol)のDMF(5mL)およびDIEA(pH9まで)溶液に加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン塩酸塩(化合物番号150)(42mg、0.11mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をEtOAcに再度溶かし、飽和NaHCO3と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLC(溶離液;10%メタノール:90%塩化メチレン)によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た(34mg、57%)。

0139

(実施例E17)
N−[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−2−ピペリジン−4−イル−アセトアミド塩酸塩
実施例E4.2について記載のものと同様の手順を用いて、4−({[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−カルバモイル}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物番号228)(259mg、0.45mmol)の溶液を、4N HCl/ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た(230mg、93%)。

0140

(実施例E18)
N−[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライド(0.57mg、0.005mmol)の塩化メチレン(0.05mL)溶液を、(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン(化合物番号149)(1.95mg、0.005mmol)の塩化メチレン(0.05mL)およびトリエチルアミン(0.0035mL)溶液に加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。(ESI)+:[M+H]+=432.1。

0141

(実施例E19)
N−[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド
メタンスルホニルクロライド(0.57mg、0.005mmol)の塩化メチレン(0.05mL)溶液を、実施例E17からのN−[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−2−ピペリジン−4−イル−アセトアミド塩酸塩(2.57mg、0.005mmol)の塩化メチレン(0.05mL)およびトリエチルアミン(0.0035mL)溶液に加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。(ESI)+:[M+H]+=557.4。

0142

(実施例E20)
2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−N−[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アセトアミド
塩化アセチル(0.39mg、0.005mmol)の塩化メチレン(0.05mL)溶液を、実施例E17からのN−[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−2−ピペリジン−4−イル−アセトアミド塩酸塩(2.57mg、0.005mmol)の塩化メチレン(0.05mL)およびトリエチルアミン(0.0035mL)溶液に加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。(ESI)+:[M+H]+=521.5。

0143

(実施例E21)
1−イソブチル−ピペリジン−4−カルボン酸[4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド
イソブチルアルデヒド(0.36mg、0.005mmol)の1,2−ジクロロエタン(0.05mL)溶液を、ピペリジン−4−カルボン酸[4−(3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド塩酸塩(化合物番号238)(2.43mg、0.005mmol)の1,2−ジクロロエタン(0.05mL)およびDIEA(0.0026mL)溶液に加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.59mg、0.0075mmol)のDMF(0.05mL)溶液を加えた。混合物を室温で20時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。(ESI)+:[M+H]+=507.4。

0144

(実施例E22)
N−[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−3−(1−ヘキシル−ピペリジン−4−イル)−プロピオンアミド
1−ブロモヘキサン(0.83mg、0.005mmol)のDMF(0.05mL)溶液を、N−[4−(6−クロロ−3−メチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−3−ピペリジン−4−イル−プロピオンアミド塩酸塩(化合物番号237)(2.57mg、0.005mmol)のDMF(0.05mL)およびトリエチルアミン(0.0021mL)溶液に加えた。混合物を室温で20時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。(ESI)+:[M+H]+=597.6/599.6。

0145

(実施例E23)
4−({[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−カルバモイル}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−ニトロ−ベンジルエステル
クロルギ酸4−ニトロベンジル(1.08mg、0.005mmol)の塩化メチレン(0.05mL)溶液を、実施例E17からのN−[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−2−ピペリジン−4−イル−アセトアミド塩酸塩(2.58mg、0.005mmol)の塩化メチレン(0.05mL)およびトリエチルアミン(0.0035mL)溶液に加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。(ESI)+:[M+H]+=658.5。

0146

(実施例E24)
4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−カルボニル)−シクロヘキシルメチル]−アミド
DIEA(0.30mL、1.7mmol)および1,1′−カルボニルジイミダゾール(39mg、0.24mmol)を、(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−(3,6−ジメチル−4,10−ジヒドロ−3H−2,3,4,9−テトラアザ−ベンゾ[f]アズレン−9−イル)−メタノン塩酸塩(化合物番号149)(78mg、0.20mmol)のDMF(4.0mL)溶液に加え、混合物を室温で2時間攪拌した。実施例E4からの1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン・2塩酸塩(56mg、0.23mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取HPLC(溶離液;10%メタノール:90%塩化メチレン)によって精製して、標題化合物と同定される白色固体を得た(32mg、29%)。

0147

(実施例E25)
3−クロロ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン
実施例E25.1
N−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ベンズアミド
2−アミノ−5−クロロフェノール(1.45g、10mmol)をEtOAc(30mL)および水(20mL)に溶かした。重炭酸ナトリウム(1.25g、15mmol)と次に塩化ベンゾイル(1.42g、10mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。層を分配し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をジ−エチルエーテルで磨砕して、標題化合物を得た(2.05g、82%)。

0148

実施例E25.2
(3−クロロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−フェニル−メタノン
実施例E25.1からのN−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ベンズアミド(1.0g、4mmol)をアセトニトリル(10mL)および塩化メチレン(15mL)に溶かした。1,3−ジブロモプロパン(3.26g、16mmol)、アリクアット(aliquat)336(170mg、0.4mmol)および水酸化ナトリウム(750mg、16mmol)を加え、混合物を60℃で3時間加熱した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;30%EtOAc:70%ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(783mg、83%)。

0149

実施例E25.3
3−クロロ−6、7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン
実施例E25.2からの(3−クロロ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−フェニル−メタノン(783mg、2.7mmol)をジオキサン(10mL)に溶かし、6MHCl水溶液(50mL)を加えた。混合物を20時間加熱還流し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をジエチルエーテルおよび水に溶かし、NaHCO3で塩基性とし、層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(280mg、47%)。

0150

(実施例E26)
N−シクロヘキシル−N′−メチル−ベンゼン−1,2−ジアミン
実施例E26.1
シクロヘキシル−(2−ニトロ−フェニル)−アミン
2−フルオロニトロベンゼン(5.0g、35.4mmol)、シクロヘキシルアミン(4.5mL、39.0mmol)および炭酸カリウム(17.1g、124mmol)のアセトニトリル(100mL)中混合物を2日間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、水と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に部分濃縮した。沈澱した固体を回収し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た(6.7g、86%)。

0151

実施例E26.2
N−シクロヘキシル−ベンゼン−1,2−ジアミン
実施例E26.1からのシクロヘキシル−(2−ニトロ−フェニル)−アミン(3.0g、13.6mmol)をメタノール(100mL)に溶かし、塩化スズ(II)(12.9g、68.1mmol)を加えた。混合物を室温で20時間攪拌し、18時間加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)に入れ、冷却して0℃とし、pHを濃NH3で14に調節した。沈澱を濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を2M NH3、水、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(2.25g、86%)。

0152

実施例E26.3
N−シクロヘキシル−N′−メチル−ベンゼン−1,2−ジアミン
炭酸カリウム(2.45g、17.7mmol)およびヨウ化メチル(0.81mL、13.0mmol)を、実施例E26.2からのN−シクロヘキシル−ベンゼン−1,2−ジアミン(2.25g、11.8mmol)のDMF(10mL)溶液に加えた。混合物を室温で6時間攪拌し、水に投入し、EtOAcで抽出した。有機層を水と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;5%EtOAc:95%ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(950mg、39%)。

0153

(実施例E27)
3−フルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル
3−フルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸(5.16g、33.1mmol)のエタノール(100mL)溶液を濃硫酸(5mL)で処理し、混合物を4日間加熱還流した。揮発分を減圧下に除去し、水系残留物を飽和NaHCO3で塩基性とし、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(5.16g、85%)。

0154

(実施例E28)
2−クロロ−4−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル
2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(5.0g、32.6mmol)のエタノール(125mL)溶液を濃硫酸(25mL)で処理し、混合物を3日間加熱還流した。濃硫酸(25mL)を加え、混合物をさらに2日間加熱還流した。揮発分を減圧下に除去し、水系残留物を飽和NaHCO3で塩基性とし、ジエチルエーテルで4回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(2.5g、38%)。

0155

(実施例E29)
4−ヒドロキシ−3−メチル−安息香酸メチルエステル
4−アミノ−3−メチル−安息香酸メチルエステル(5.25g、32.0mmol)を35%硫酸溶液(50mL)で処理し、溶解するまで混合物を攪拌および加熱し、冷却して0℃とした。亜硝酸ナトリウム(2.82g、41.6mmol)の水溶液(水50mL)を滴下し、混合物を0℃で5分間攪拌した。尿素を加えて過剰の亜硝酸塩を分解した。硝酸銅(121g、320mmol)の水溶液(水1リットル)を加え、次に酸化銅(4.25g、32.0mmol)を加えた。混合物を30分間かけて昇温させて室温とし、EtOAcで抽出した(3回)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;30%EtOAc:70%ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(2.2g、42%)。

0156

(実施例E30)
4−(3−カルボキシ−プロピル)−3−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例E30.1
4−((E)−2−tert−ブトキシカルボニル−ビニル)−3−メチル−安息香酸メチルエステル
4−ブロモ−3−メチル安息香酸メチル(9.93g、43.3mmol)、アクリル酸tert−ブチル(50mL、341.3mmol)および酢酸ナトリウム(35.8g、436.4mmol)のDMA(350mL)溶液を攪拌したものに、テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.0g、4.33mmol)を加えた。混合物を140℃で5時間加熱し、セライト(登録商標)フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに再度溶かし、0.3M KHSO4と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;15%EtOAc:85%ヘキサンから20%EtOAc:80%ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(4.81g、40%)。

0157

実施例E30.2
4−(2−tert−ブトキシカルボニル−エチル)−3−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例E30.1からの4−((E)−2−tert−ブトキシカルボニル−ビニル)−3−メチル−安息香酸メチルエステル(4.00g、14.5mmol)をメタノール(100mL)に溶かし、10%Pd/C触媒(480mg)で5時間水素化した。混合物をセライト(登録商標)フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(3.41g、84%)。

0158

実施例E30.3
4−(2−カルボキシ−エチル)−3−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例E30.2からの4−(2−tert−ブトキシカルボニル−エチル)−3−メチル−安息香酸メチルエステル(4.9g、17.6mmol)の塩化メチレン(80mL)溶液を室温で攪拌しながら、それに4−(2−カルボキシ−エチル)−3−メチル−安息香酸メチルエステルトリフルオロ酢酸(40mL)をゆっくり加えた。混合物を2時間攪拌し、減圧下に濃縮し、塩化メチレンと共沸させた。残留物をEtOAc中で再結晶させて、標題化合物を得た(2.11g、71%)。

0159

実施例E30.4
4−(3−カルボキシ−プロピル)−3−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例E30.3からの4−(2−カルボキシ−エチル)−3−メチル−安息香酸メチルエステル(500mg、2.25mmol)を脱水塩化メチレン(10mL)および数滴のDMFに溶かした。オキサリルクロライド(0.393mL、4.5mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をアセトニトリル(20mL)に再度溶かし、冷却して0℃とした。溶液2M(トリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液(2.25mL、4.5mmol)を滴下し、反応混合物を0℃で5時間、次に室温で20時間攪拌した。酢酸エチルと次に10%クエン酸溶液を加え、層を分配した。有機層を飽和NaHCO3と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;50%酢酸エチル:50%シクロヘキサン)によって精製した。得られた生成物をアセトニトリルおよび水の混合物に溶かした。安息香酸銀(103mg、0.45mmol)のトリエチルアミン(1.25mL、9mmol)溶液を徐々に加えながら、混合物を超音波浴超音波処理した。室温で30分後、溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチルおよび10%クエン酸水溶液を加え、層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;50%EtOAc:50%シクロヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(378mg、71%)。

0160

(実施例E31)
4−(4−メトキシカルボニル−ブチル)−3−メチル−安息香酸
実施例E31.1
4−ブロモ−3−メチル−安息香酸tert−ブチルエステル
4−ブロモ−3−メチル−安息香酸(2.06g、9.6mmol)および塩化チオニル(2.2mL、30.2mmol)のトルエン(50mL)溶液を2時間加熱還流し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をTHF(100mL)およびトリエチルアミン(2.8mL、20.1mmol)に溶かし、冷却して0℃とし、リチウムtert−ブトキサイド(1.24g、15.5mmol)を少量ずつ加えた。混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、1M HCl、飽和NaHCO3、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;5%EtOAc:95%石油エーテル)によって精製して、標題化合物を得た(1.86g、71%)。

0161

実施例E31.2
4−((1E,3E)−4−メトキシカルボニル−ブタ−1,3−ジエニル)−3−メチル−安息香酸tert−ブチルエステル
実施例E31.1からの4−ブロモ−3−メチル−安息香酸tert−ブチルエステル(1.86g、6.8mmol)、1−アセトキシ−1,3−ブタジエン(7.5mL、64.5mmol)および酢酸ナトリウム(5.69g、69.4mmol)のDMA(75mL)溶液を攪拌し、それにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(852mg、0.7mol)を加えた。混合物を140℃で3時間加熱し、セライト(登録商標)フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;20%EtOAc:80%石油エーテル)によって精製して、標題化合物を得た(1.54g、74%)。

0162

実施例E31.3
4−(4−メトキシカルボニル−ブチル)−3−メチル−安息香酸tert−ブチルエステル
実施例E31.2からの4−((1E,3E)−4−メトキシカルボニル−ブタ−1,3−ジエニル)−3−メチル−安息香酸tert−ブチルエステル(1.54g、5.1mmol)をメタノール(40mL)に溶かし、10%Pd/C触媒(200mg)で5時間水素化した。混合物をセライト(登録商標)フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(1.43g、92%)。

0163

実施例E31.4
4−(4−メトキシカルボニル−ブチル)−3−メチル−安息香酸
トリフルオロ酢酸(20mL)を、実施例E31.3からの4−(4−メトキシカルボニル−ブチル)−3−メチル−安息香酸tert−ブチルエステル(1.43g、4.7mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液に加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、塩化メチレンと共沸させて、標題化合物を得た(1.07g、92%)。

0164

(実施例E32)
4−カルボキシメチル−3−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例E32.1
4−tert−ブトキシカルボニルメチル−3−メチル−安息香酸メチルエステル
フッ化銅(II)(4.08g、40.1mmol)およびビス−[トリ−(o−トリル)ホスフィン]パラジウムジクロライド(473mg、0.6mmol)を、4−ブロモ−3−メチル安息香酸メチル(4.60g、20.1mmol)のTHF(30mL)溶液に加えた。混合物を加熱還流してから、シリルケテンアセタール(18.5g、80.3mmol)を加えた。混合物を2日間加熱還流し、Et2Oで希釈した。NH4Cl水溶液(250mL)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。層を分配し、水層をEt2Oで2回抽出した。有機層を合わせ、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;5%EtOAc:95%ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(2.84g、53%)。

0165

実施例E32.2
4−カルボキシメチル−3−メチル−安息香酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸(15mL)を、実施例E32.1からの4−tert−ブトキシカルボニルメチル−3−メチル−安息香酸メチルエステル(2.84g、10.7mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液に加えた。混合物を室温で90分間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物をEtOAcおよびヘキサンから再結晶して、標題化合物を得た(1.81g、81%)。

0166

(実施例E33)
4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ピペリジン
実施例E33.1
4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
4−ピペリジンメタノール(5.0g、43mmol)を、0℃で塩化メチレン(100mL)およびトリエチルアミン(12mL、86mmol)に溶かした。クロルギ酸ベンジル(6.8mL、47.3mmol)を加え、混合物を室温で20時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をEtOAcに再度溶かし、1M KHSO4、水、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(8.33g、77%)。

0167

実施例E33.2
4−ホルミル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
実施例E33.1からの4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(8.33g、33mmol)の塩化メチレン(100mL)溶液に室温で、デス−マーチン試薬(17g、39.6mmol)を少量ずつ加えた。混合物を不活性雰囲気下に3時間攪拌し、クロロホルムおよび水で希釈し、層を分配した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;40%EtOAc:60%ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(5.5g、66%)。

0168

実施例E33.3
4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
エチレングリコール(5mL)および触媒量のp−トルエンスルホン酸を、実施例E33.2からの4−ホルミル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(5.6g、22.6mmol)のトルエン(100mL)溶液に加え、混合物をディーン−スターク条件下にて2.5時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をEtOAcに再度溶かし、飽和NaHCO3、次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;50%EtOAc:50%石油エーテル)によって精製して、標題化合物を得た(5.14g、78%)。

0169

実施例E33.4
4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ピペリジン
実施例E33.3からの4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(5.14g、17.7mmol)をメタノール(100mL)に溶かし、10%Pd/C触媒(551mg)で4時間水素化した。混合物をセライト(登録商標)フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(2.84g、100%)。

0170

(実施例E34)
4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(26.5g、142mmol)のアセトン(300mL)溶液を室温で、3−ブロモ−プロパン−1−オール(14.5mL、156.2mmol)、炭酸カリウム(50g、361.8mmol)およびヨウ化カリウム(2.4g、14.2mmol)で処理し、混合物を18時間加熱還流し、放冷して室温とした。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;5%メタノール:95%塩化メチレン)によって精製して、標題化合物を得た(21.1g、80%)。

0171

(実施例E35)
1−シクロプロピルメチル−イミダゾリジン・2トリフルオロ酢酸塩
実施例E35.1
[2−(シクロプロピルメチル−アミノ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
炭酸水素カリウム塩(220mg、2.2mmol)および(ブロモエチル)シクロプロパン(270mg、2.0mmol)を、tert−ブチル−N−(2−アミノエチルカーバメート(320mg、2.0mmol)のTHF(10mL)溶液に加えた。混合物を66℃で20時間加熱し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムに溶かし、水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;1%トリエチルアミン:4%メタノール:95%クロロホルム)によって精製して、標題化合物を得た(130mg、30%)。

0172

実施例E35.2
1−シクロプロピルメチル−イミダゾリジン・2トリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸(5mL)を、実施例E35.1からの[2−(シクロプロピルメチル−アミノ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(180mg、0.84mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液に加え、混合物を室温で75分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物を水(10mL)に入れ、ホルムアルデヒド(37重量%溶液、0.10mL、1.36mmol)を加えた。混合物を室温で6日間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンおよび次に石油エーテルと共沸させて、標題化合物を得た(255mg、86%)。

0173

(実施例E36)
2−ピペラジン−1−イル−1−p−トリル−エタノン・2塩酸塩
実施例E36.1
4−(2−オキソ−2−p−トリル−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−ブロモ−4−メチルアセトフェノン(572mg、2.68mmol)を、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg、2.68mmol)の塩化メチレン(5mL)およびトリエチルアミン(0.45mL、3.22mmol)溶液に加えた。混合物を室温で3日間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;40%ヘキサン:60%EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(661mg、77%)。

0174

実施例E36.2
2−ピペラジン−1−イル−1−p−トリル−エタノン2塩酸塩
実施例E36.1からの4−(2−オキソ−2−p−トリル−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(661mg、2.08mmol)を4M HClのジオキサン溶液(25mL)に0℃で溶かし、混合物を室温で45分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルと共沸させて、標題化合物を得た(536mg、88%)。

0175

(実施例E37)
2−ブロモ−1−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン
ブロモアセチルブロマイド(0.52mL、6.0mmol)を、実施例E4からの1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン塩酸塩(1.5g、5.7mmol)の塩化メチレン(20mL)およびトリエチルアミン(3.57mL、25.6mmol)溶液に0℃で加えた。混合物を室温で20時間攪拌し、飽和NaHCO3で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;5%メタノール:95%塩化メチレン)によって精製して、標題化合物を得た(220mg、13%)。

0176

(実施例E38)
シクロプロピル−ピペリジン−4−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例E38.1
4−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
シクロプロピルアミン(1.4g、24.4mmol)および酢酸(0.5mL)を、実施例E33.2からの4−ホルミル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(5.5g、22.2mmol)のメタノール(49.5mL)溶液に加え、混合物を室温で1時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(1.84g、28.9mmol)を加え、混合物を不活性雰囲気下に室温で20時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3および次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;10%メタノール:90%塩化メチレン)によって精製して、標題化合物を得た(3.0g、47%)。

0177

実施例E38.2
4−[(tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
DMAP(127mg、1.04mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(3.4g、12.5mmol)を、実施例E38.1からの4−シクロプロピルアミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(3.0g、10.4mmol)の塩化メチレン(50mL)およびトリエチルアミン(pH9まで)溶液に加えた。混合物を室温で20時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;40%EtOAc:60%ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(3.67g、92%)。

0178

実施例E38.3
シクロプロピル−ピペリジン−4−イルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例E38.2からの4−[(tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(3.67g、9.4mmol)をメタノール(100mL)に溶かし、10%Pd/C触媒(3g)で1時間水素化した。混合物をセライト(登録商標)フィルター剤で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(2.07g、87%)。

0179

(実施例E39)
4−[3−(4−カルボキシ−2−フルオロ−フェノキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例E39.1
4−[3−(4−エトキシカルボニル−2−フルオロ−フェノキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
トリフェニルホスフィンポリスチレン(負荷量1.0mmol/g、11g、11.0mmol)およびDEAD(2.45g、11.0mmol)を、実施例E27からの3−フルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル(1.3g、7.4mmol)および実施例E34からの4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.8g、7.4mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に0℃で加えた。懸濁液を昇温させて室温とし、18時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(1.7g、57%)。

0180

実施例E39.2
4−[3−(4−カルボキシ−2−フルオロ−フェノキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例E39.1からの4−[3−(4−エトキシカルボニル−2−フルオロ−フェノキシ)−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.7g、4.1mmol)のジオキサン(25mL)溶液を、2N NaOH(3mL)で処理し、混合物を50℃で18時間攪拌した。追加の2N NaOH(2mL)を加え、攪拌を50℃で3時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;1%酢酸:9%メタノール:90%クロロホルム)によって精製して、標題化合物を得た(1.45g、92%)。

0181

(実施例E40)
4−{2−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−3−メチル−安息香酸
実施例E40.1
4−[2−(4−メトキシカルボニル−2−メチル−フェノキシ)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg、2.2mmol)をTHF(30mL)に溶かし、冷却して0℃とした。ポリマー担持トリフェニルホスフィン(2.2g、2.2mmol)、DEAD(378mg、2.2mmol)および実施例E29からの4−ヒドロキシ−3−メチル−安息香酸メチルエステル(361mg、2.2mmol)を加え、混合物を室温で20時間攪拌した。樹脂を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(495mg、60%)。

0182

実施例E40.2
3−メチル−4−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−安息香酸メチルエステル・2塩酸塩
実施例E40.1からの4−[2−(4−メトキシカルボニル−2−メチル−フェノキシ)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.53mmol)を4M HClのジオキサン溶液(5mL)に溶かした。混合物を室温で30分間攪拌し、減圧下に濃縮し、トルエンと共沸させて、標題化合物を得た(185mg、100%)。

0183

実施例E40.3
4−{2−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−3−メチル−安息香酸メチルエステル
3,3−ジメチルブチルアルデヒド(54mg、0.53mmol)を、実施例E40.2からの3−メチル−4−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−安息香酸メチルエステル2塩酸塩(146mg、0.42mmol)のメタノール/酢酸(99:1、体積比、10mL)溶液に加え、混合物を室温で1時間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(42mg、0.69mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3、水そして次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をアイソリュートによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(64mg、34%)。

0184

実施例E40.4
4−{2−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−3−メチル−安息香酸
実施例E40.3からの4−{2−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−3−メチル−安息香酸メチルエステル(42mg、0.12mmol)をジオキサン(5mL)に溶かし、1M NaOH(1mL)を加えた。混合物を2時間加熱還流し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3、水と次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(40mg、100%)。

0185

(実施例E41)
4−{2−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−3−メチル−安息香酸
実施例E41.1
4−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−3−メチル−安息香酸メチルエステル
炭酸カリウム(4.6g、33mmol)、ヨウ化カリウム(0.25g、1.5mmol)およびブロモ酢酸tert−ブチル(2.5mL、16.5mmol)を、実施例E29からの4−ヒドロキシ−3−メチル−安息香酸メチルエステル(2.5g、15mmol)のアセトン(150mL)溶液に加え、混合物を20時間加熱還流した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、1N KHSO4、水そして次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;15%EtOAc:85%ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(3.8g、90%)。

0186

実施例E41.2
4−カルボキシメトキシ−3−メチル−安息香酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸(20mL)を、実施例E41.1からの4−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−3−メチル−安息香酸メチルエステル(3.8g、13.6mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液に加え、混合物を室温で1時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、塩化メチレンと共沸させて、標題化合物を得た(3.04g、100%)。

0187

実施例E41.3
4−{2−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−3−メチル−安息香酸メチルエステル
WSCD(5.14g、27.2mmol)およびDMAP(1.64g、13.6mmol)を、実施例E41.2からの4−カルボキシメトキシ−3−メチル−安息香酸メチルエステル(3.04g、13.6mmol)の塩化メチレン(100mL)およびトリエチルアミン(5mL)溶液に加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、実施例E4からの1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン・2塩酸塩(3.67g、14.9mmol)を加えた。混合物を室温で20時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3および次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(2.8g、55%)。

0188

実施例E41.4
4−{2−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−3−メチル−安息香酸
1M三臭化ホウ素溶液(2.66mL、2.66mmol)を、実施例E41.3からの4−{2−[4−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エトキシ}−3−メチル−安息香酸メチルエステル(500mg、1.33mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に0℃で不活性雰囲気下に滴下した。混合物を室温で20時間攪拌し、冷却して0℃とした。1M三臭化ホウ素溶液(1.33mL、1.33mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;1%酢酸:5%メタノール:94%クロロホルム)によって精製して、標題化合物を得た(350mg、72%)。

0189

(実施例E41a)
4−(2−ブロモ−アセチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ブロモアセチルブロマイド(8.5mL、97mmol)のDCM(250mL)溶液に0℃で、1−Boc−ピペラジン(15.9、85.3mmol)およびトリエチルアミン(18.0mL、130mmol)のDCM(150mL)溶液を滴下した。添加完了後、混合物を室温で4時間攪拌した。溶液を氷冷した1M HCl、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;20%EtOAc:80%シクロヘキサンから50%EtOAc:50%シクロヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(15.7g、60.0%)。

0190

(実施例E41b)
2−クロロ−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
実施例E41b.1
4−アミノ−2−クロロ−安息香酸メチルエステル
4−アミノ−2−クロロ−安息香酸(5.3g、31mmol)のメタノール(100mL)溶液を、アセチルクロライド(5mL)で処理し、16時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した。残留物をEtOAcに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を紫色固体として得た。5.45g、95%。

0191

実施例E41b.2
2−クロロ−4−ヒドロキシ−安息香酸
実施例E41b.1からの4−アミノ−2−クロロ−安息香酸メチルエステル(5.45g、29.4mmol)を、35%硫酸溶液(120mL)で処理し、溶解するまで混合物を攪拌および加熱し、冷却して0℃とした。亜硝酸ナトリウム(4.30g、62.5mmol)の水溶液(水25mL)を滴下し、混合物を0℃で15分間攪拌した。尿素を加えて過剰の亜硝酸塩を分解した。硝酸銅(200mg、0.83mmol)を加え、加熱して90℃とした。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで3回抽出し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;30%EtOAc:70%ヘキサンから50%EtOAc:49%ヘキサン:1%AcOH)によって精製して、標題化合物を得た(3.7g、73%)。

0192

実施例E41b.3
2−クロロ−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
2−クロロ−4−ヒドロキシ−安息香酸(3.70g、21.4mmol)のメタノール(50mL)溶液に、塩化チオニル(2.4mL、32mmol)を滴下し、24時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:30%EtOAc:70%シクロヘキサン)によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。3.68g、92%。

0193

(実施例E41c)
4−[2−(4−カルボキシ−3−クロロ−フェノキシ)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例E41c.1
4−[2−(3−クロロ−4−メトキシカルボニル−フェノキシ)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例E41bからの2−クロロ−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(2.0g、10.9mmol)および実施例E41aからの4−(2−ブロモ−アセチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.68g、12.0mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液を、炭酸カリウム(1.6g、11.5mmol)で処理し、混合物を18時間加熱還流してから、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液;20%EtOAc:80%シクロヘキサンから50%EtOAc:50%シクロヘキサンから70%EtOAc:30%シクロヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(4.5g、100%)。

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