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課題

医薬組成物哺乳動物被験者の下部胃腸管送達し、食物若しくは飲料と共に又は食物若しくは飲料なしでビスホスホネート医薬的に有効な吸収を提供する。

解決手段

ビスホスホネート、キレート剤、及び下部胃腸管でビスホスホネートおよびキレート剤の遅延放出を実施する手段を含む、安全且つ有効な量の医薬組成物から構成されるビスホスホネートの経口剤形

概要

背景

ビスホスホネートは、最初、硬水中カルシウム錯体化して、洗剤の性能を改善するために開発された。ビスホスホネートは、それ以来、異常なカルシウム及びリン酸の代謝により特徴付けられる疾患又は状態の治療及び予防に有用であることが見出されてきた。そのような状態は、大きく2つに分類される可能性がある:
1.カルシウム及びリン酸の異常な動員により特徴付けられ、全身的な若しくは特定の骨減少又は体液中の過剰に高いカルシウム及びリン酸の濃度をもたらす状態。そのような状態は、本明細書において時々病理学硬組織鉱質化と呼ばれる。
2.体内の異常なカルシウム及びリン酸の沈着を引き起こすか、又はその結果もたらされる状態。これらの状態は、本明細書において時々病理学的石灰化と呼ばれる。

第1の分類には、骨硬組織が新たな硬組織の発生に対して不均衡に失われる状態である、骨粗鬆症が挙げられる。不可欠な量の海綿骨が失われ、と骨の空間が大きくなり、海綿骨強度の低減をもたらす。また骨は密度が低下し、脆弱になる。骨粗鬆症は、老年性薬剤誘発(例えば、副腎コルチコイド(adrenocorticoid)、ステロイド類の治療で起こることがある)、疾患誘発(例えば、関節炎及び腫瘍)などと下位分類できるが、発現は類似している。第1の分類の別の状態は、パジェット病変形性骨炎)である。この疾患では、正常な骨の溶解が起こり、次に軟質無機化不足組織により漫然と置き換えられるので、骨が特に脛骨及び大腿骨において体重負荷の圧力で変形する。副甲状腺機能亢進症悪性高カルシウム血症、及び溶骨性骨転移も、第1の分類に含まれる状態である。

異常なカルシウム及びリン酸の沈着により発現された状態に関わる第2の分野には、進行性骨化性筋炎汎発性石灰沈着症、及び関節炎、神経炎滑液包炎腱炎のような苦痛、並びに関わる組織がリン酸カルシウムの沈着を受けやすくなるようにする他の炎症性の状態が挙げられる。

ビスホスホネート類は、骨組織の吸収を阻害する傾向があり、これは、過剰な骨減少に苦しむ患者に有益である。しかし、エタン−1,1−ジホスホン酸(EHDP)、プロパン−3−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸(APD)、及びジクロロメタンジホスホン酸(Cl2MDP)のような、初期のビスホスホネート類のうち多くのものは、高投与レベル投与される時、骨無機化を阻害する傾向を有する。より低投与レベルで投与できる生物学的により強力なビスホスホネート類が存在するが(例えば、1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)−エチリデン−1,1−ビスホスホン酸リセドロネート)、アレンドロネートイバンドロネート、及びゾレドロネート)、ビスホスホネート類の経口投与は、時々、投与のすぐ後に患者の症訴をもたらす。これらの症訴は、通常、胸やけ食道の灼熱、嚥下時の疼痛及び/又は困難、並びに/あるいは背中及び/又は胸骨中央に存在する疼痛として患者により特徴付けられる。この刺激は、上皮及び粘膜組織に付着しているビスホスホネート錠剤よってもたらされ、結果としてその局所刺激を生じるという、仮説が立てられる。胃腸上部を刺激する可能性を避けるために、ビスホスホネートを摂取している患者は、薬剤コップ満杯の水と共に摂取し、ビスホスホネートの経口用量を摂取した後、少なくとも30分間直立したままでいることを指示される。

ビスホスホネート類の経口投与は、胃腸(GI)管での吸収がよくないことが(経口用量の1%未満)知られている。非特許文献1を参照すること。幾つかの手法が、GI管全体を通して経口ビスホスホネートの吸収を増大させるために提案されてきた。これらの手法には、腸粘膜浸透性を変えること(例えば、吸収増強剤の使用によって)、又はビスホスホネート化合物それ自体の物理的若しくは化学的特性を変えること(例えば、プロドラッグ類によって)が挙げられる。

高用量で腸の浸透性を増大させるエチレンジアミン四酢酸EDTA)のような吸収増強剤の使用が、経口ビスホスホネートの吸収を増大させる方法として提案されているが、ヒトの薬物療法における剤としてのEDTAの適用性は、EDTAの粘膜一体性に対する作用の見地から「不可能」であると考えられてきた。非特許文献2を参照すること。さらに他の者たちは、GI吸収の増大を生じるために必要とされる多量のEDTAが、この剤を経口ビスホスホネート治療に用いる候補として除外すると結論付けた。非特許文献3を参照すること。

ビスホスホネート吸収の一次作用点小腸であるが、リセドロネートのようなビスホスホネート類は、それがどこに放出されたかに関係なく小腸の全体にわたって同様に吸収される。非特許文献4を参照すること。従って、小腸へのビスホスホネート単独の標的送達が、ビスホスホネートの吸収又は効能を増大することはないであろう。しかし、他の者たちは、報告された吸収部位へのキレート剤及びビスホスホネートの微粒子送達を介して腸粘膜の浸透性を増大させることで、ビスホスホネートの吸収を増大させることを試みてきた(特許文献1)。

リセドロネート及びアレンドロネートのようなビスホスホネート類は、種々の骨の病理の治療に有効であると、多数の規制当局によって承認されてきた。しかし、ビスホスホネート類と、食物及びミネラル類(特に、カルシウム、マグネシウムアルミニウムのようなカチオン類、及び鉄含有食物又は栄養補助食品)との間の相互作用は、より少ないビスホスホネートしか吸収のために利用可能としない。例えば、非特許文献5では、食事の30分以内でのリセドロネートの投与は、空腹時での投与と比較して、吸収量を50%減少したことが示された。この食物の作用を低減するために、経口ビスホスホネート製品のラベルは、患者にその日の最初の食物の少なくとも30分前、イバンドロネート(Ibandonate)の場合では少なくとも60分前に薬剤を摂取するように指示し、患者は、カルシウム栄養補助食品をその日の別の時間か、又は経口用量のビスホスホネートを摂取していない日に摂取するように指示される。これらの投与指示は、患者にとって複雑で不便であると思われることがあり、患者が服薬をあまり順守しないことがある。

概要

医薬組成物哺乳動物被験者の下部胃腸管へ送達し、食物若しくは飲料と共に又は食物若しくは飲料なしでビスホスホネートの医薬的に有効な吸収を提供する。ビスホスホネート、キレート剤、及び下部胃腸管でビスホスホネートおよびキレート剤の遅延放出を実施する手段を含む、安全且つ有効な量の医薬組成物から構成されるビスホスホネートの経口剤形。なし

目的

生成定数の実際的な意義は、金属イオンとキレート剤の当量が存在するとき、高い対数K値は、キレート化された金属イオンとキレート化されない(遊離)金属イオンの大きな比率を意味することである

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

安全且つ有効な量の医薬組成物を含むビスホスホネート(但しリセドロネートを除く)の経口剤形であって、(a)10mg〜1000mgのキレート剤と、(b)下部胃腸管でビスホスホネートおよびキレート剤を放出する腸溶性コーティングとを含有することを特徴とする、経口剤形。

請求項2

ビスホスホネートが、アレンドロネートパミドロネートチルドロネート、シマドロネート、イバンドロネートクロドロネートゾレドロネート、及び塩類エステル類水和物類多形体類、半水和物類、溶媒和物類、並びにこれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載の経口剤形。

請求項3

キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸EDTA)、クエン酸リンゴ酸酒石酸乳酸アスパラギン酸グルタミン酸リジンヘキサメタリン酸ナトリウム、これらの塩、及びこれらの組み合わせから選択され、好ましくはEDTA、クエン酸、ヘキサメタリン酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせから選択され、より好ましくはキレート剤がEDTA二ナトリウムである、請求項1または2に記載の経口剤形。

請求項4

持続放出性製剤をさらに含み、ビスホスホネート及びキレート剤が、小腸で始まって大腸まで続く特定の時間にわたって放出されるようにする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の経口剤形。

請求項5

ビスホスホネート及びキレート剤がボーラス量で放出される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の経口剤形。

請求項6

キレート剤及びビスホスホネートが、下部胃腸管内の異なる位置で別々に放出される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の経口剤形。

請求項7

腸溶性コーティングが、大腸においてビスホスホネート及びEDTAの放出をもたらす、請求項1〜6のいずれか1項に記載の経口剤形。

請求項8

異常なカルシウム及びリン酸の代謝により特徴付けられる疾患を治療又は予防するのに用いられ、好ましくは疾患が、骨粗鬆症パジェット病副甲状腺機能亢進症悪性高カルシウム血症、及び溶骨性骨転移から選択され、より好ましくは疾患が骨粗鬆症である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の経口剤形。

請求項9

経口剤形が、毎日毎週、毎月3回、毎月2回、毎月1回から成る群から選択される投与間隔を有する継続的なスケジュールに従って投与され、好ましくは経口剤形が毎週投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の経口剤形。

請求項10

経口剤形が、食物と共に又はなしで患者に投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の経口剤形。

請求項11

(a)請求項1〜10のいずれか1項に記載の経口剤形の1つまたは複数と、(b)服薬順守を促進する手段とを含有することを特徴とする、キット

請求項12

栄養素の1つまたは複数の服用量を更に含む、請求項11に記載のキット。

技術分野

0001

本発明は、ビスホスホネート、ビスホスホネート活性成分食物又は飲料と共に投与することができるようにするキレート剤、下部胃腸管でビスホスホネートおよびキレート剤の遅延放出を実施する手段、及び1つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤を含む、安全且つ有効な量の医薬組成物から構成されるビスホスホネートの経口剤形に関する。本発明の経口剤形は、医薬組成物を哺乳動物被験者の下部胃腸管へ送達し、食物若しくは飲料と共に又は食物若しくは飲料なしで投与される時、ビスホスホネートが医薬的に有効に吸収されるようにする。本発明は、更に、異常なカルシウム及びリン酸の代謝により特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、その必要のあるヒト又は他の哺乳動物に本明細書で記載される経口剤形を投与することを含む方法に関する。

背景技術

0002

ビスホスホネートは、最初、硬水中でカルシウムを錯体化して、洗剤の性能を改善するために開発された。ビスホスホネートは、それ以来、異常なカルシウム及びリン酸の代謝により特徴付けられる疾患又は状態の治療及び予防に有用であることが見出されてきた。そのような状態は、大きく2つに分類される可能性がある:
1.カルシウム及びリン酸の異常な動員により特徴付けられ、全身的な若しくは特定の骨減少又は体液中の過剰に高いカルシウム及びリン酸の濃度をもたらす状態。そのような状態は、本明細書において時々病理学硬組織鉱質化と呼ばれる。
2.体内の異常なカルシウム及びリン酸の沈着を引き起こすか、又はその結果もたらされる状態。これらの状態は、本明細書において時々病理学的石灰化と呼ばれる。

0003

第1の分類には、骨硬組織が新たな硬組織の発生に対して不均衡に失われる状態である、骨粗鬆症が挙げられる。不可欠な量の海綿骨が失われ、と骨の空間が大きくなり、海綿骨強度の低減をもたらす。また骨は密度が低下し、脆弱になる。骨粗鬆症は、老年性薬剤誘発(例えば、副腎コルチコイド(adrenocorticoid)、ステロイド類の治療で起こることがある)、疾患誘発(例えば、関節炎及び腫瘍)などと下位分類できるが、発現は類似している。第1の分類の別の状態は、パジェット病変形性骨炎)である。この疾患では、正常な骨の溶解が起こり、次に軟質無機化不足組織により漫然と置き換えられるので、骨が特に脛骨及び大腿骨において体重負荷の圧力で変形する。副甲状腺機能亢進症悪性高カルシウム血症、及び溶骨性骨転移も、第1の分類に含まれる状態である。

0004

異常なカルシウム及びリン酸の沈着により発現された状態に関わる第2の分野には、進行性骨化性筋炎汎発性石灰沈着症、及び関節炎、神経炎滑液包炎腱炎のような苦痛、並びに関わる組織がリン酸カルシウムの沈着を受けやすくなるようにする他の炎症性の状態が挙げられる。

0005

ビスホスホネート類は、骨組織の吸収を阻害する傾向があり、これは、過剰な骨減少に苦しむ患者に有益である。しかし、エタン−1,1−ジホスホン酸(EHDP)、プロパン−3−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸(APD)、及びジクロロメタンジホスホン酸(Cl2MDP)のような、初期のビスホスホネート類のうち多くのものは、高投与レベルで投与される時、骨無機化を阻害する傾向を有する。より低投与レベルで投与できる生物学的により強力なビスホスホネート類が存在するが(例えば、1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)−エチリデン−1,1−ビスホスホン酸リセドロネート)、アレンドロネートイバンドロネート、及びゾレドロネート)、ビスホスホネート類の経口投与は、時々、投与のすぐ後に患者の症訴をもたらす。これらの症訴は、通常、胸やけ食道の灼熱、嚥下時の疼痛及び/又は困難、並びに/あるいは背中及び/又は胸骨中央に存在する疼痛として患者により特徴付けられる。この刺激は、上皮及び粘膜組織に付着しているビスホスホネート錠剤よってもたらされ、結果としてその局所刺激を生じるという、仮説が立てられる。胃腸上部を刺激する可能性を避けるために、ビスホスホネートを摂取している患者は、薬剤コップ満杯の水と共に摂取し、ビスホスホネートの経口用量を摂取した後、少なくとも30分間直立したままでいることを指示される。

0006

ビスホスホネート類の経口投与は、胃腸(GI)管での吸収がよくないことが(経口用量の1%未満)知られている。非特許文献1を参照すること。幾つかの手法が、GI管全体を通して経口ビスホスホネートの吸収を増大させるために提案されてきた。これらの手法には、腸粘膜浸透性を変えること(例えば、吸収増強剤の使用によって)、又はビスホスホネート化合物それ自体の物理的若しくは化学的特性を変えること(例えば、プロドラッグ類によって)が挙げられる。

0007

高用量で腸の浸透性を増大させるエチレンジアミン四酢酸EDTA)のような吸収増強剤の使用が、経口ビスホスホネートの吸収を増大させる方法として提案されているが、ヒトの薬物療法における剤としてのEDTAの適用性は、EDTAの粘膜一体性に対する作用の見地から「不可能」であると考えられてきた。非特許文献2を参照すること。さらに他の者たちは、GI吸収の増大を生じるために必要とされる多量のEDTAが、この剤を経口ビスホスホネート治療に用いる候補として除外すると結論付けた。非特許文献3を参照すること。

0008

ビスホスホネート吸収の一次作用点小腸であるが、リセドロネートのようなビスホスホネート類は、それがどこに放出されたかに関係なく小腸の全体にわたって同様に吸収される。非特許文献4を参照すること。従って、小腸へのビスホスホネート単独の標的送達が、ビスホスホネートの吸収又は効能を増大することはないであろう。しかし、他の者たちは、報告された吸収部位へのキレート剤及びビスホスホネートの微粒子の送達を介して腸粘膜の浸透性を増大させることで、ビスホスホネートの吸収を増大させることを試みてきた(特許文献1)。

0009

リセドロネート及びアレンドロネートのようなビスホスホネート類は、種々の骨の病理の治療に有効であると、多数の規制当局によって承認されてきた。しかし、ビスホスホネート類と、食物及びミネラル類(特に、カルシウム、マグネシウムアルミニウムのようなカチオン類、及び鉄含有食物又は栄養補助食品)との間の相互作用は、より少ないビスホスホネートしか吸収のために利用可能としない。例えば、非特許文献5では、食事の30分以内でのリセドロネートの投与は、空腹時での投与と比較して、吸収量を50%減少したことが示された。この食物の作用を低減するために、経口ビスホスホネート製品のラベルは、患者にその日の最初の食物の少なくとも30分前、イバンドロネート(Ibandonate)の場合では少なくとも60分前に薬剤を摂取するように指示し、患者は、カルシウム栄養補助食品をその日の別の時間か、又は経口用量のビスホスホネートを摂取していない日に摂取するように指示される。これらの投与指示は、患者にとって複雑で不便であると思われることがあり、患者が服薬をあまり順守しないことがある。

0010

BR2001−006601
米国特許第5,583,122号
米国特許第6,410,520B2号
米国特許第4,621,077号
米国特許第6,281,381B1号
米国特許第6,008,207号
米国特許第5,849,726号
米国特許公報2001/0021705A1
米国特許第4,922,007号
米国特許第5,019,651号
米国特許第4,639,338号
米国特許第4,876,248号
米国特許第3,422,021号
米国特許第4,970,335号
米国特許第4,927,814号
米国特許第4,761,406号
米国特許第4,812,311号

先行技術

0011

ズラ(Ezra)ら、先進薬剤送達レビュー(Adv. Drug Del. Rev.)42:175〜95(2000)
エズラ(Ezra)ら、先進薬剤送達レビュー(Adv. Drug Del. Rev.)42:185(2000)
ヤナー(Janner)ら、国際石灰化組織(Calcif. Tissue Int.)49:280〜83(1991)
ミッチェル(Mitchell)ら、薬理学研究(Pharm Res.)、第15巻、No.2:228〜232(1998)
ミッチェル(Mitchell)ら、臨床薬理学英国ジャーナル(Br. J. Clin. Pharmacol.)48:536〜542(1999)
カーク・オスマーの工業化学百科事典(Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology)(第4版2001年)
マエ(Mahe)、J.ら、ヒトにおける牛乳摂取後回腸窒素及び電解質移動(Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestion in humans)、米国臨床栄養ジャーナル(Am. J. Clin. Nutr.)56:410〜16(1992)
ワッツ(Watts)、ピーター(Peter)J.及びイルム(Illum)、リスベス(Lisbeth)、薬剤開発及び産業製薬(Drug Dev. and Indus. Pharm.)、23(9):893〜917(1997)
カツマ(Katsuma)ら、薬学ジャーナル(J. of Pharm. Sci.)93(5):1287〜99(2004)
医薬賦形剤ハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第4版、医薬プレス(Pharmaceutical Press)2003)

発明が解決しようとする課題

0012

患者が選択し、且つ胃腸上部を刺激しない、食物若しくは飲料と共に又は食物若しくは飲料なしで摂取できる(すなわち、食物又は飲料摂取に関係なく医薬的に有効な吸収を有する)ビスホスホネートの経口剤形を開発する、継続的な必要性がある。

0013

ビスホスホネート、食物中のイオン類及びミネラル類に結合する十分な量のキレート剤、並びに下部胃腸管でビスホスホネート及びキレート剤の遅延放出を実施する手段を含む医薬組成物は、ビスホスホネートの下部胃腸管への送達をもたらすこと、並びに食物若しくは飲料と共に又は食物若しくは飲料なしで投与された時、ビスホスホネートの医薬的に有効な吸収をもたらすことに有用であることが見出された。本発明の経口剤形は、食物若しくは飲料と共に又は食物若しくは飲料なしで摂取されてもよく、従ってビスホスホネート治療療法を簡素化し、患者の服薬順守及び利便性の増大をもたらす。更に、本発明の経口剤形は、下部胃腸管においてビスホスホネート及びキレート剤の遅延放出をもたらし、これは、他の経口ビスホスホネート剤形で経験する胃腸上部の刺激及び用量投与後30分間直立したままでいる必要性を軽減する可能性がある。

課題を解決するための手段

0014

本発明は、安全且つ有効な量の医薬組成物を含むビスホスホネート活性成分の経口剤形であって、
(a)ビスホスホネートと、
(b)約10mg〜約1000mgのキレート剤と、
(c)下部胃腸管でビスホスホネート及びキレート剤を放出する遅延放出機構
を含む経口剤形に関する。

0015

本発明の剤形は、ビスホスホネート及びキレート剤を、哺乳動物被験者の下部胃腸管へ送達し、食物若しくは飲料と共に又は食物若しくは飲料なしで投与された時、医薬的に有効に吸収されるようにする。

0016

本発明は、ビスホスホネート類と食物との間の相互作用を実質的に軽減するが、この相互作用は、ビスホスホネート活性成分の吸収の低下をもたらす。従って、得られる新規経口剤形は、食物若しくは飲料と共に又は食物若しくは飲料なしで摂取されてもよいが、これは、以前の複雑な治療レジメンを簡素化し、ビスホスホネート療法への服薬順守の増大を可能にし、患者が協力的である場合は、患者の疾患をより良好に治療できる。本発明は、ビスホスホネート及びキレート剤が下部胃腸管に達するまでビスホスホネート活性成分の放出を遅延することにより、ビスホスホネート類の経口剤形の即時放出に関する胃腸上部の刺激の可能性を更に軽減する。

0017

本発明は更に、異常なカルシウム及びリン酸の代謝により特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、その必要のあるヒト又は他の哺乳動物に本明細書で記載される経口剤形を投与することを含む方法に関する。

0018

本発明は、更に、本発明の1つまたは複数の経口剤形及び本発明の方法による服薬順守を促進する手段を含むキットに関する。

0019

用語の定義及び用法
本明細書で使用する時、用語「ボーラス」は、相当な量のビスホスホネート類及び/又はキレート剤の放出が、開始/放出部位で達成されることを意味する。

0020

本明細書で使用する時、用語「継続的な」又は「継続的に」は、定期的な特定の間隔を意味する。例えば、毎週1度の投与レジメンに従った継続的なスケジュールは、活性物質が、週に1回不特定の時間の間、又は治療が必要な限り与えられることを意味する。

0021

本明細書で使用する時、用語「栄養素」は、ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸類ハーブ類若しくは他の植物類、又は濃縮物代謝産物類、構成成分類抽出物類、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されないあらゆる栄養補助剤又は栄養補助食品を意味する。

0022

本明細書で使用する時、用語「医薬組成物」は、安全且つ有効な量のビスホスホネート活性成分と、少なくとも1つのキレート剤を含む1つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤から構成される経口剤形を意味する。本明細書で記載される医薬組成物は、0.5%〜75%、好ましくは1%〜40%のビスホスホネート活性成分と、25%〜99.5%、好ましくは60%〜99%の、少なくとも1つのキレート剤を含む製薬上許容できる賦形剤から構成される。

0023

本明細書で使用する時、「安全且つ有効な量」は、健全医学的判断の範囲内で、治療される症状及び/又は状態を著しくよい方向に変えるのに十分多いが、深刻な副作用を回避するのに(妥当な危険性/受益性比率で)十分に少ない、化合物又は組成物の量を意味する。本明細書の発明の方法で用いる活性成分の安全且つ有効な量は、治療される特定の状態、治療される患者の年齢及び身体的状態、状態の重篤度、治療の持続時間、併用療法性質、用いられる特定の活性成分、利用される特定の製薬上許容できる賦形剤などの要因によって、主治医の知識及び専門的技術の範囲内で変わる。

0024

用語「持続放出性」は、ビスホスホネート及び/又はキレート剤が開始の部位で実質的に放出されるのではなく、開始部位からGI管の残りの部分の全体にわたって放出され続けることを意味する。

0025

本明細書で使用する時、用語「医薬的に有効な吸収」は、キレート化合物の量が、食物中で金属イオン類及びミネラル類に著しく結合するほど多いが、空腹時での吸収と比較して、ビスホスホネートの吸収を著しく変えないほど少ないことを意味する。すなわち、吸収は、食物と共であっても、食物なしでも同様である。ビスホスホネート吸収の高い変動性を考えると、空腹時の暴露の約50%以内の摂食時暴露が、医薬的に有効な吸収であると予測される。

0026

本明細書で使用する時、用語「経口剤形」は、ヒト又は他の哺乳動物の下部胃腸管へ、前記ヒト又は他の哺乳動物の口を介して投与されることが意図されるあらゆる医薬組成物を意味する。本発明の目的において、送達形態は、ビスホスホネート及びキレート剤の顆粒又は粒子を含有する圧縮錠剤、ビスホスホネート及びキレート剤のビーズ、粒子又は懸濁液を含有するカプセル剤(例えば、デンプン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る軟質ゼラチン又は硬質ゼラチン)、あるいは水で再構成懸濁液を作製するための、ビスホスホネート及びキレート剤の顆粒又は粒子を含有するドライミックスの形態(例えば、サッシュ)であることができる。

0027

用語「服用量」又は「単位投与量」は、健全な医療行為に従った、単回用量での投与に好適な医薬活性物質又は栄養素の量を含有する剤形を意味する。本発明は、錠剤又はカプセル剤の形態での服用量の投与に特に有用である。

0028

本明細書で使用する時、用語「胃腸管」又は「GI管」は、消化管に関し、すなわち、口から肛門まで伸びている、長さ約30フィート(約9メートル)の菌粘膜管に関する。本明細書で使用する時、用語「上部胃腸管」は、口腔咽頭、食道、及び胃を意味する。本明細書で使用する時、用語「下部胃腸管」は、小腸及び大腸を意味する。

0029

本明細書で使用する時、用語「小腸」は、十二指腸空腸、及び回腸から成る下部胃腸管の部分、すなわち、胃の基底部十二指腸括約筋のすぐ遠位から大腸の近位までの部分を意味する。

0030

本明細書で使用する時、用語「大腸」は、盲腸から始まり、上行結腸横行結腸下行結腸S状結腸、及び直腸を含む、小腸のすぐ遠位の下部胃腸管の部分を意味する。

0031

ビスホスホネート活性成分
本明細書で使用する時、用語「ビスホスホネート」及び「ジホスホネート」は、その酸類塩類エステル類水和物類多形体類、半水和物類、溶媒和物類、及び誘導体類包含する。本発明のビスホスホネート類は、窒素原子を含有するこれらの好ましい化合物を包含する。本明細書で有用なビスホスホネート類の非限定例には、以下が挙げられる:特許文献2(ベネディクト(Benedict)ら、1996年12月10日発行);特許文献3(カゼル(Cazer)ら、2002年6月25日発行)で記載されている1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)−エチリデンー1,1−ビスホスホン酸(リセドロネート);特許文献4(ロッシーニ(Rosini)ら、1986年11月4日発行);特許文献5(フィンケルスタイン(Finkelstein)ら、2001年8月28日発行);特許文献6(ブレナー(Brenner)ら、1999年12月28日発行);特許文献7(ブレナー(Brenner)ら、1998年12月15日発行);特許文献8(ブレナー(Brenner)ら、2001年9月13日公開);特許文献9、キーチャコフスキ(Kieczykowski)ら、1990年5月1日発行);特許文献10(キーチャイコフスキ(Kieczykowski)、1991年5月28日発行)で記載されている4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸(アレンドロン酸又はアレンドロネート);特許文献11(スタール(Stahl)ら、1987年1月27日発行)で記載されている3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(パミドロネート);特許文献12(ブレリール(Breliere)ら、1989年10月24日発行)で記載されている(4−クロロフェニルチオメタン−1,1−ジホスホン酸(チルドロネート);特許文献13で記載されている1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジホスホン酸(クロドロネート);特許文献14(イソムラ(Isomura)ら、1990年11月13日発行)で記載されているシクロヘプチルアミノメチレン−1,1−ビスホスホン酸(シマドロネート);特許文献15(1990年5月22日発行)で記載されている1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−ペンチルアミノ)プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(イバンドロネート);1−ヒドロキシ−2−(イミダゾール−1−イル)エタン−1,1−ビスホスホン酸(ゾレドロネート);及び1−(N−フェニルアミノチオカルボニル)メタン−1,1−ビスホスホン酸。

0032

本発明の1つの実施形態において、ビスホスホネートは、リセドロネート、アレンドロネート、パミドロネート、チルドロネート、シマドロネート、イバンドロネート、クロドロネート、ゾレドロネート、並びにこれらの塩類、エステル類、水和物類、半水和物類、多形体類、及び溶媒和物類、並びにこれらの組み合わせから成る群から選択される。

0033

本発明の治療薬を参照して本明細書で使用する時、用語「ビスホスホネート」及び「ビスホスホネート類」は、ジホスホネート類、ビスホスホン酸類(biphosphonic acids)、及びジホスホン酸類、並びにこれらの物質の塩類、エステル類、水和物類、多形体類、半水和物類、溶媒和物類、及び誘導体類を包含することも意図することが留意されるべきである。

0034

本明細書で有用なビスホスホネート塩類の非限定例には、アルカリ金属アルカリ土類金属(alkaline metal)、アンモニウム、及びモノ−、ジ−、トリ−、又はテトラ−C1〜C30−アルキル置換アンモニウムから成る群から選択されるものが挙げられる。好ましい塩類は、ナトリウムカリウム、及びアンモニウム塩から成る群から選択されるものである。

0035

本発明の経口剤形に含有されるビスホスホネート活性成分の量は、選択される特定のビスホスホネート及びビスホスホネートが患者に投与される継続的な投与スケジュールに左右される。毎日、毎週、毎月2回、月に3回、及び毎月1回の継続的な投与スケジュールは、本発明の経口剤形の使用に好適な投与レジメンの非限定例である。用語「月に3回」又は「毎月3回」は、経口剤形が毎月のの期間に3度、すなわち3回投与されることを意味する。毎月3回のスケジュールでは、経口剤形は、3日間連続して、又は約9〜11日毎に1回投与されてもよい。用語「月に2回」又は「毎月2回」は、経口剤形が毎月の暦の期間に2度、すなわち2回投与されることを意味する。毎月2回のレジメンでは、経口剤形は、連続した日にちで又は約14〜16日毎に1回投与されてもよい。用語「毎月」又は「毎月1回」は、経口剤形が毎月の暦の期間に1度、すなわち1回、換言すると約28〜31日毎に投与されることを意味する。

0036

ビスホスホネート又はビスホスホネート類を参照する特定の命名法の使用は、特に指示のない限り、本発明の範囲を制限することを意図していない。混合命名法が当業者によって現在使用されており、例えば、ビスホスホネート活性成分の特定の重量又は百分率への参照は、リセドロネートでは無水一ナトリウム塩に基づき、アレンドロネートでは無水遊離酸に基づく。本発明では、語句「リセドロネート、製薬上許容できるその塩類、及びこれらの混合物から成る群から選択される、無水一ナトリウム塩に基づいて約35mgの骨吸収阻害ビスホスホネート」は、選択されるビスホスホネート化合物の量が、約35mgの無水リセドロネート一ナトリウム塩に基づいて計算されることを意味する。語句「アレンドロネート、製薬上許容できるその塩類、及びこれらの混合物から成る群から選択される、無水酸に基づいて約70mgの骨吸収阻害ビスホスホネート」は、選択されるビスホスホネート化合物の量が、約70mgの無水アレンドロン酸に基づいて計算されることを意味する。

0037

一般に、本発明の経口剤形は、無水重量に基づき、約1mg〜約500mgのビスホスホネートを含有する。ビスホスホネートが毎日投与されるとき、経口剤形は、無水重量に基づき、約1mg〜約100mgのビスホスホネートを含有する。ビスホスホネートが毎週投与されるとき、経口剤形は、無水重量に基づき、約10mg〜約200mgのビスホスホネートを含有する。ビスホスホネートが毎月2回投与されるとき、経口剤形は、無水重量に基づき、約20mg〜約300mgのビスホスホネートを含有する。ビスホスホネートが月に3回投与されるとき、経口剤形は、無水重量に基づき、約15mg〜約250mgのビスホスホネートを含有する。ビスホスホネートが毎月投与されるとき、経口剤形は、無水重量に基づき、約50mg〜約500mgを含有する。

0038

ビスホスホネート活性成分がリセドロネートのとき、毎日の本発明の経口剤形は、リセドロネート無水一ナトリウム塩に基づき約1mg〜約10mgのリセドロネートを含有する。毎週の経口剤形は、リセドロネート無水一ナトリウム塩に基づき、約10〜約50mgのリセドロネートを含有する。毎月2回の経口剤形は、リセドロネート無水一ナトリウム塩に基づき、約20〜約100mgのリセドロネート、好ましくは約75mgを含有する。月に3回投与される経口剤形は、リセドロネート無水一ナトリウム塩に基づき、約15〜約75mgのリセドロネート、好ましくは約50mgのリセドロネートを含有する。毎月の経口剤形は、リセドロネート無水一ナトリウム塩に基づき、約50〜約200mgのリセドロネート、好ましくは約100〜約175mgのリセドロネート、より好ましくは約150mgのリセドロネートを含有する。

0039

キレート剤
本明細書で使用する時、用語「キレート剤」は、単一の金属イオン配位結合を形成できる2つ以上の電子供与原子を含有する分子を意味する。用語「キレート剤」は、キレート剤、並びにその塩類を包含することが理解される。例えば、用語「キレート剤」は、クエン酸、並びにその塩形態を包含する。

0040

最も一般的であり、広く使用されているキレート剤は、酸素若しくは窒素供与原子、又はその両方を介して金属原子配位する。他のあまり一般的ではないキレート剤は、−SH(チオール又はメルカプト)基の形態の硫黄を介して配位する。(最初の配位結合が形成された後、結合した供与原子それぞれが連続して、金属原子を含有する環を作る。キレート剤は、金属原子に結合できる2個、3個、4個又はそれ以上の供与原子を含有するかどうかによって、二座、三座、四座などであってもよい。非特許文献6を参照のこと。

0041

均質希釈溶液において、溶媒和金属イオン(例えば、カルシウム)及びキレート剤からの、その完全に解離した形態での錯体の形成における平衡定数は、生成定数又は安定度定数Kと呼ばれる。生成定数の実際的な意義は、金属イオンとキレート剤の当量が存在するとき、高い対数K値は、キレート化された金属イオンとキレート化されない(遊離)金属イオンの大きな比率を意味することである。ほぼ全ての金属イオンをビスホスホネートとではなくキレート剤と錯化させるために、キレート剤とビスホスホネートの錯化定数の高い比率(又はKが対数単位で表されている場合は、差異)が好ましい。例えば、ビスホスホネートとキレート剤の両方の当モル量では、金属イオンがキレート剤と99%錯化するために、キレート剤は、ビスホスホネート−金属イオン錯体よりも少なくとも4単位高い対数Kを有さなければならない。ビスホスホネート−金属イオン錯体よりもキレート剤−金属イオン錯体を優先するために使用できる他の技術は、キレート剤−金属イオン錯体の形成を優先するため、質量作用の法則によってキレート剤の過剰モル量を添加することである。

0042

pH及び溶液濃度は生成定数に影響を与えるが、一般に、キレート剤の対数Kは、好ましくはビスホスホネートのものと少なくとも等しい。他の場合では、キレート剤の対数Kは、ビスホスホネートのものよりも2〜5単位高い。他の場合では、キレート剤は、ビスホスホネートのものよりも過剰モル量で存在する。そのような場合、キレート剤は、キレート剤とビスホスホネートの少なくとも2:1モル比で存在する。

0043

キレート剤は、食物中で金属イオンと錯化するのに容易に利用可能である限り、胃腸管で可溶性又は不溶性であってもよい。1つの場合では、胃腸管で可溶性であるキレート剤が使用されるが、それは、可溶性の乏しいキレート剤は、利用可能になるのが遅すぎて、同時投与された食物中のカルシウムの相当な部分と錯化できないからである。他の場合では、キレート剤は、ビスホスホネートの濃度と少なくとも等しい濃度でその錯化形態で存在できるように、ビスホスホネートの溶解度に相当するか又はそれを超える溶解度を有するべきである。

0044

種々の部類のキレート剤が本発明における使用に適している。これらの部類の非限定例には、ポリホスフェート類(例えば、トリポリリン酸ナトリウムヘキサメタリン酸酸性ピロリン酸ナトリウムピロリン酸ナトリウムピロリン酸四ナトリウムヘキサメタリン酸ナトリウムメタリン酸ナトリウム);アミノカルボン酸類(例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、1,2−ビス(2−アミノ−フェノキシ)エタン−N,N,N’N’−四酢酸(EGTA)、エチレンビスオキシエチレンニトリロ)四酢酸(BAPTA)、N−(ヒドロキシエチル)−エチレンジアミン三酢酸HEDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、N−ジヒドロキシエチルグリシン(2−HxG)、エチレンビス(ヒドロキシフェニルグリシン)(EHPG)、グルタミン酸アスパラギン酸、グリシン、リジン);1,3−ジケトン類(例えば、アセチルアセトントリフルオロアセチルアセトンテノイルトリフルオロアセトンアスコルビン酸);ヒドロキシカルボン酸類(例えば、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸グルコン酸フェルラ酸乳酸グルクロン酸);ポリアミン類(例えば、ジエチレントリアミン、トリエチレントリアミン);アミノアルコール類(例えば、トリエタノールアミン、N−ヒドロキシエチレン−ジアミンアミノエチルエタノールアミンAEEA);フェノール類(例えば、ジスルホピロカテコールクロモトロプ酸);アミノフェノール類(例えば、オキシンスルホン酸);シッフ塩基(例えば、ジサリチルアルデヒド1,2−プロピレンジイミン);テトラピロール類(例えば、テトラフェニルポルフィンフタロシアニン);ケイ酸塩類ケイ酸カルシウムアルミニウム(aluminum calcium silicate)、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウムアルミノケイ酸カルシウムナトリウム(sodium calcium aluminosilicate)(水和物類)、ケイ酸三カルシウム);硫黄化合物(例えば、エチルキサントゲン酸カリウム(potassium ethyl xanate)、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム(sodium diethyldithiocarbamate)、ジエチルジチオリン酸チオ尿素硫酸マグネシウム);合成大環式化合物(例えば、ヘキサメチル−〔14〕−4,11−ジエンN4、2.2.2−クリプタート);ポリマー類(例えば、ポリエチレンイミン類ポリメタクリロイルアセトンポリ(p−ビニルベンジルイミノ二酢酸))、リン酸類(例えば、ニトリロトリメチレンリン酸、エチレンジアミンテトラ−(メチレンリン酸)、ヒドロキシエチリデン二リン酸)が挙げられる。

0045

1つの実施形態において、キレート剤は、EDTA、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、アジピン酸コハク酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、ヘキサメタリン酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される。別の実施形態において、キレート剤は、EDTA、クエン酸、又はヘキサメタリン酸ナトリウムである。

0046

本発明の別の実施形態において、多くの場合に金属イオン錯体として沈殿する単座キレート剤が、多座キレート剤の代わりに使用されてもよい。好適な単座錯化剤には、リン酸塩類(例えば、リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムアルミニウム、リン酸ナトリウム、リン酸二カリウムリン酸二ナトリウム一塩基性)及びカルボン酸類(例えば、酢酸)が挙げられるが、これらに限定されない。

0047

本発明の経口剤形に存在するキレート剤の量は、選択される特定のキレート剤又は複数のキレート剤(すなわち、キレート剤の混合物)、経口剤形に存在するビスホスホネート活性成分の量、並びにキレート剤及び/又はビスホスホネート活性成分の放出が望ましい下部GI管の特定の部分に左右される。牛乳の摂取後、小腸から始まって、大腸の末端部まで続く、下部GI管の長さにわたってカルシウムの濃度が低下することが当該技術分野において証明されている。非特許文献7。従って、例えば、ビスホスホネート活性成分が同じ用量であるとすると、同じ濃度の特定のキレート剤が、ビスホスホネートの回腸終末部への送達に必要とされるのに比較して、低濃度の特定のキレート剤が、ビスホスホネートの横行結腸への送達に必要とされる可能性がある。

0048

一般に、本発明の経口剤形は、所望のキレート化効果、すなわち、送達の部位で食物から胃腸管の中に現れる残留金属イオンを、まるで食物が存在しないように、ビスホスホネートの吸収に有意な影響を与えないでキレート化を達成するのに好適な、安全且つ有効な量のキレート剤を含有する。1つの実施形態において、経口剤形は、服用量当たり約10mg〜約1000mgのキレート剤を含有する。別の実施形態において、経口剤形は、服用量当たり約10mg〜約500mgのキレート剤を含有する。キレート剤がEDTA二ナトリウムのとき、好ましい範囲は、服用量当たり約55mg〜約500mg、好ましくは約75mg〜約250mgである。キレート剤がクエン酸であるとき、好ましい範囲は、服用量当たり約100mg〜約1000mg、好ましくは約250mg〜約500mgである。

0049

下部胃腸管における遅延放出
カルシウム及びリン酸の代謝に関わる疾患又は障害に苦しむヒト又は他の哺乳動物は、ビスホスホネート活性成分の、前記ヒト又は他の哺乳動物の下部GI管への送達によって、成功裏に治療できる。本明細書で記載されている新規剤形は、下部GI管へ送達し、口、咽頭、食道、及び/又は胃でのビスホスホネートの望ましくない放出を抑制し、これによって、これらの組織の上皮又は粘膜層びらん潰瘍形成、又は他の同様の刺激を抑制する。場合によっては、ビスホスホネート及びキレート剤を、小腸又は小腸の特定の区域(例えば、回腸終末部)へ送達することが望ましい可能性がある。他の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤を、小腸への送達から始まり、必要であれば大腸への送達を続ける、下部GI管全体又はGI管の区域へ送達することが望ましい可能性がある。なお別の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤を、下部GI又は下部GI管の特定の区域へボーラス送達することが望ましい可能性がある。本発明の1つの実施形態において、小腸で始まって、大腸まで続ける活性物質の送達は、当業者に既知持続放出性製剤の使用を介して達成されてもよい。そのような持続放出性製剤は、経口投与形態(oral dose form)が下部GI管を通って進むとき、ビスホスホネート及びキレート剤の放出を特定の時間の間遅くするように設計される。さらに別の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤を、大腸又はその特定の区域(例えば、上行結腸)へ送達することが望ましい可能性がある。さらに別の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤をボーラス量で大腸へ送達することが望ましい可能性がある。さらに別の場合では、キレート剤を下部GI管の一区域へ送達すること、及びビスホスホネートを下部GI管の異なる区域へ送達することが望ましい可能性がある。例えば、キレート剤を回腸終末部へ、ビスホスホネートを上行結腸へ送達することが望ましい可能性がある。

0050

本明細書で使用する時、用語「遅延放出」は、ビスホスホネート活性成分及びキレート剤の送達を意味し、これは、ビスホスホネート及びキレート剤を含む医薬組成物を、これらの放出が、ビスホスホネート及びキレート剤の送達に変化がないとすると達成されるであろう場所よりも遠位の、一般に予想される下部GI管におけるある場所で達成されるように配合することによって、達成される。

0051

本発明の別の実施形態において、ビスホスホネート及びキレート剤は、2つ以上の経口剤形によって哺乳動物の被験者に投与されてもよく、それぞれ、前記経口剤形の内容物を下部GI管に送達する手段を含む。例えば、患者は、ビスホスホネートの単位投与量を摂取し、続いてキレート剤を含有する別個の服用量を摂取してもよい。

0052

さらに別の実施形態では、キレート剤及びビスホスホネートは、急速に、可能な限り同時に近く放出される。これは、食物中の金属イオンと比べてキレート剤の局所濃度を高くする。活性物質が放出される環境におけるキレート剤の高い局所濃度は、食物中の金属をより有効に錯化し、ビスホスホネートの吸収を促進する可能性がある。これは単一の錠剤で都合よく達成できる。

0053

下部GI管におけるビスホスホネート及びキレート剤の標的放出のための種々の手段が、本発明での使用に適している。下部GI管への送達手段の非限定例には、薬剤の放出が細菌性酵素により誘発される投与形態である、pHに誘発されるデリバリーシステム、及び時間依存性デリバリーシステムが挙げられる。

0054

一部の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤の送達を、主に十二指腸及び/又は空腸で始めることが望ましい可能性がある。他の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤の送達を、主に空腸中部及び/又は回腸終末部で開始することが望ましい。なお他の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤の持続放出を、主に空腸から回腸終末部までわたって提供することが望ましい可能性がある。主な結腸送達では、ビスホスホネート及びキレート剤の放出を、上行及び/又は横行結腸で開始することが望ましい可能性がある。

0055

pHに誘発されるデリバリーシステム
本発明の1つの実施形態は、放出される胃腸液で分解されない物質により、ビスホスホネート及びキレート剤(単数又は複数)をコーティング(そうでなければ封入)し、ビスホスホネート及びキレート剤が腸管の特定の所望の地点に到達するようにすることを含む。1つの実施形態において、医薬組成物の遅延放出は、錠剤、カプセル剤、又はビスホスホネート及びキレート剤の粒子、顆粒、若しくはビーズを、pH依存性である物質、すなわち一般に下部GI管では存在するが、上部GI管(すなわち、口、口腔、咽頭、食道、又は胃)では存在しないpHで分解又は溶解される物質によりコーティングすることによって達成される。

0056

一部の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤は、小腸又は大腸の特定の位置で放出されることが望ましい可能性がある。別の場合では、ビスホスホネート及びキレート剤を下部GI管の中の独立した異なる位置で放出することが望ましい可能性がある。例えば、キレート剤を上行結腸に、ビスホスホネートを横行結腸に放出することが望ましい可能性がある。ビスホスホネート及びキレート剤の、下部GI管の中の特定の位置における一緒の又は別個の標的放出が望ましいとき、コーティング物質及び/又はコーティング方法の選択、ないしは別の方法でビスホスホネート及びキレート剤を選択されたコーティング物質と又は他の製薬上許容できる賦形剤と組み合わせることは、本明細書で記載されたように又は当業者に既知のあらゆる方法により、変更されても、改変されてもよい。

0057

下部GI管中の送達最終部位及び/又は速度は、以下のいずれかの1つまたは複数を操作するとことにより、当業者によって十分に制御できる:
(a)活性成分の適切さ
(b)崩壊剤の種類及び濃度;
(c)コーティングの種類、コーティングに添加される賦形剤の種類及び濃度、それに伴うコーティングの所望の厚さ及び浸透性(膨張性);
(d)コーティングそれ自体及び/又はコーティングされた錠剤、粒子、ビード、又は顆粒中の時間依存性の状態;
(e)造粒活性成分の粒径;並びに
(f)コーティングそれ自体及び/又はコーティングされた錠剤、粒子、ビード、又は顆粒中のpH依存性の状態。

0058

特に、酸付加塩類ホスホン酸基で形成される塩類(例えば、アルカリ金属塩類アルカリ土類金属塩類など)、及びエステル類(例えば、アルキル、アルケニルアリールアリールアルキル)のような、ビスホスホネート活性成分の異なる溶解度、酸性度、及び加水分解への感受性は、正確な選択にとっての指針として使用されてもよい。加えて、好適なpH状態は、好適な緩衝剤を所望の放出パターンに従って活性成分に添加することにより、コーティングされた錠剤、粒子、顆粒、又はビーズの中に確立される可能性がある。

0059

上記の変形のほかに、所望の放出パターンを得るため、選択された特定のビスホスホネートの活性に影響を与えない限り、賦形剤もまた変わってもよい。

0060

本発明の1つの実施形態は、部分的にメチルでエステル化されたメタクリル酸ポリマーから作製されるpH依存性の腸溶性コーティング物質を利用して、下部GI管に送達される。経口剤形は、活性成分の顆粒又は粒子から作製される腸溶圧縮錠剤の形態、あるいはそれら自体が腸溶的にコーティングされた活性成分のビーズ又は小型粒子を含有する、ゼラチンカプセル剤の形態であることができる。

0061

5.5未満のpH(すなわち、一般に、口、咽頭、食道、及び胃で見られるpH)で不溶性であるが、5.5以上のpH(すなわち、小腸及び大腸に存在するpH)で可溶性である腸溶性コーティングが、本発明の実施で使用できる。それ故に、ビスホスホネート及びキレート剤の、小腸への送達を実施することが望ましいとき、5.5未満のpHで完全に又は部分的に不溶性であり、5.5以上のpHで可溶性である、あらゆる腸溶性コーティングが適している。

0062

腸溶性コーティングは、圧縮錠剤、カプセル剤(例えば、ゼラチン、デンプン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)及び/又は活性成分のビーズ、粒子若しくは顆粒に、全てのコーティングが、5.5未満のpHで胃腸液に溶解しないが、5.5以上のpHでは溶解するように、十分な厚さで適用されなければならない。賦形剤コーティングの溶解又は離解は、一般に、コーティングされた剤形が小腸に入るまで起こらない。

0063

必須のpH依存性溶解度特性を示すあらゆるアニオン性ポリマーが、ビスホスホネート及びキレート剤を下部GI管へ送達するため、本発明の実施において腸溶性コーティングとして使用できる。選択されるコーティングは、選択される特定のビスホスホネート活性成分と適合性がなければならない。本発明での使用に好ましいポリマー類は、アニオン性カルボン酸ポリマー類である。ポリマー類は、アクリルポリマー類、より好ましくは部分的にメチルでエステル化されているメタクリル酸ポリマー類であり、遊離アニオン性カルボキシル基エステル基の比率は、約1:1であることが、特に好ましい。

0064

特に適切なメタクリル酸コポリマーは、ロームファーマ社(Rohm Pharma GmbH and Co. KG)(ドイツ、ダルムシュタット(Darmstadt))製のオイドラギット(Eudragit)L(登録商標)、特にオイドラギットL30 D−55(登録商標)及びオイドラギットL100−55(登録商標)である。オイドラギット(Eudragit)L30 D−55(登録商標)では、遊離カルボキシル基とエステル基の比率は約1:1である。更に、前記コポリマーは、5.5未満、一般に1.5〜5.5のpH、すなわち一般に上部GI管の液で存在するpHを有するGI液で不溶性であるが、5.5を超えるpH、すなわち一般に下部GI管の液で存在するpHで容易に可溶性であることが知られている。

0065

単独又は他のコーティングとの組み合わせのいずれかで、本明細書で記載される治療方法で使用できる経口剤形及び/又は活性成分の顆粒、粒子、又はビーズのコーティングの使用に好適である他のメタクリル酸コポリマーは、ローム・ファーマ社(Rohm Pharma GmbH and Co. KG)(ドイツ、ダルムシュタット(Darmstadt))製のオイドラギット(Eudragit)S(登録商標)及びオイドラギットFS30D(登録商標)である。オイドラギット(Eudragit)S(登録商標)は、遊離カルボキシル基とエステル基の比率が約1:2であることに限ってのみ、オイドラギットL30 D−55(登録商標)と異なる。オイドラギット(Eudragit)S(登録商標)はまた、オイドラギットL30 D−55(登録商標)と同様に、5.5未満のpHで実質的に不溶性であるが、オイドラギットL30 D−55(登録商標)と異なり、小腸液で存在するpHのような、5.5〜7.0のpHを有するGI液での可溶性が乏しい。オイドラギット(Eudragit)S(登録商標)は、7.0以上のpH、すなわち一般に回腸終末部及び結腸で存在するpHで可溶性である。

0066

オイドラギット(Eudragit)S(登録商標)はまた、遅延放出機構を介して、主に大腸(回腸終末部より遠位)で始まる、ビスホスホネート活性成分の到達をもたらすコーティングとして単独で使用できる。加えて、pH7.0未満の腸液での可溶性が乏しいオイドラギット(Eudragit)S(登録商標)は、腸管の種々の区域で活性成分を放出するために配合できる遅延放出組成物を生じるため、pH5.5を超える腸液で可溶性であるオイドラギットL30 D−55(登録商標)と組み合わせて使用することができ、使用されるオイドラギットL30 D−55(登録商標)が多いほど、より多くの近位放出及び送達が始まり、使用されるオイドラギットS(登録商標)が多いほど、より多くの遠位放出及び送達が始まる。

0067

コーティングは、可塑剤、並びに可能であれば、着色剤界面活性剤タルク、及び/又はステアリン酸マグネシウムのような他のコーティング賦形剤を含有することが可能であるし、また通常は含有するが、これらのうちの多くのものはコーティング技術分野で周知である。特に、アニオン性カルボン酸アクリルポリマー類は、通常10〜25重量%の可塑剤を含有し、特にクエン酸トリエチルクエン酸トリブチルクエン酸アセチルトリエチル(acteyltriethyl citrate)、フタル酸ジブチルフタル酸ジエチルポリエチレングリコールアセチル化モノグリセリド類プロピレングリコール、及びトリアセチンを含有する。流動床又はパンコーティングのような従来のコーティング技術が、コーティングを適用するために使用される。コーティング厚は、経口剤形が、下部GI管の所望の送達部位に到達するまで実質的にそのままの形を保つことを確実にするため、十分でなければならない。

0068

固形経口剤形は、ビスホスホネート活性成分及びキレート剤の粒子又は顆粒を含有するコーティングされた圧縮錠剤の形態、あるいはそれら自体が腸溶的にコーティングされているビスホスホネート活性成分及びキレート剤のビーズ若しくは粒子を含有する、コーティングされたか又はコーティングされていない軟質又は硬質カプセル剤(例えば、ゼラチン、デンプン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)の形態であってもよい。

0069

ビスホスホネート及びキレート剤の持続放出では、持続放出性ポリマーが、剤形からのビスホスホネート及びキレート剤の溶解速度を制御するために必要である。ビスホスホネート及びキレート剤の両方が可溶性である場合(水中で33mg/mL以上と定義される)、高濃度の持続放出性ポリマー類が必要となる。持続放出性ポリマー類には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropylmethycellulose)、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボマーが挙げられるが、これらに限定されない。

0070

A.腸溶錠
本発明の1つの実施形態において、経口剤形には腸溶圧縮錠剤が挙げられる。錠剤は、ビスホスホネート活性成分及びキレート剤を、スクロースマルトデキストリンラクトースセルロース微結晶セルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン、デンプン、及びグリコール酸ナトリウムデンプンが挙げられるが、これらに限定されない好適な医薬賦形剤と組み合わせるか、混合するか、ないしは別の方法でそれに加えることによって製造される。次に混合物は、当業者に既知の種々の方法を利用して錠剤に圧縮される。次に圧縮錠剤は、ポリ(メタクリル酸メチルメタクリレート1:1(オイドラギット(Eudragit)L(登録商標)100)、ポリ(メタクリル酸(methyacrylic acid,)、アクリル酸エチル1:1(オイドラギットL30 D−55(登録商標)、オイドラギットL100−55(登録商標))、ポリ(メタクリル酸、メチルメタクリレート1:2(オイドラギットS(登録商標)、オイドラギットFS30D(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニルセラックセルロースアセテートスクシネート(cellulose acetate succinate)、セルロースアセテートトリメラテート(cellulose acetate trimellatate)、ポリエチレングリコール400〜8000、トリアセチン、フタル酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド類、クエン酸トリエチル、タルク、及び酸化鉄が挙げられるが、これらに限定されない、好適な医薬賦形剤で作製された腸溶性コーティング物質でコーティングされる。次に腸溶性コーティング物質は、当業者に入手可能な数多くの噴霧技術を利用して、圧縮錠剤に適用される。

0071

錠剤の腸溶性コーティングは、口、咽頭、食道、又は胃の液で可溶性ではなく、そのため、経口剤形が下部GI管に達するまでビスホスホネート及びEDTAの放出を抑制する。メタクリレートコポリマー類を使用する本明細書で記載されているコーティング方法では、所望の送達部位が下部GI管であるとき、通常、約10〜500ミクロンのコーティング厚が必要とされることが見出された。本発明の1つの実施形態において、厚さは、約10〜30と約50ミクロンの間である。別の実施形態において、厚さは、約200〜約350ミクロンである。コーティングを特徴付ける別の方法は、元の錠剤重量に対するコーティング固形分の増量分としてコーティングの量を表すことである。本発明の1つの実施形態において、コーティング固形分の増量は、元の錠剤重量の5〜50%であり、別の実施形態では、コーティング固形分の増量は5〜15%であり、さらに別の実施形態では15〜30%であり、別では30〜50%である。

0072

B.腸溶コーティングされたビーズ又は顆粒
本発明での使用に好適な別の経口剤形は、活性成分の腸溶コーティングされたビーズ又は顆粒を含有する、ゼラチン又はデンプンカプセル剤から成る。ゼラチン又はデンプンカプセル剤は、所望であればそれ自体腸溶コーティングされる。腸溶コーティングされたビーズを含有するカプセル剤の使用は、一般に製造コスト及び難しさの観点から好ましくない。しかし、比較的高用量で与えられなければならない活性成分には、時により錠剤に圧縮するのが困難なものがある。加えて、食物と共に摂取される時、錠剤は、多くの場合、食物の消化幽門括約筋を開けて、錠剤を十二指腸へ押し出すまで、胃の中に留まっている。コーティングされていないゼラチン又はデンプンカプセル剤が使用される時、ゼラチン又はデンプンは、胃の中で分解し、腸溶コーティングされたビーズを放出する。ビーズは食物の存在と無関係に幽門を通って移動することができ、大量の活性成分が上皮及び粘膜組織と直接接触して任意の時間留まっている危険性が減少される。本明細書で使用する時、「ビーズ」は、好ましくはポリマー皮膜を使用して、ビスホスホネート活性成分及びキレート剤を不活性な基材球体又はビーズに適用することにより調製される、活性成分を含有する粒子を意味する。

0073

それ故に、基材ビードは、ビスホスホネート及びキレート剤が適用される不活性な基材として使用される。ビーズは、スクロース、マンニトール、ラクトース、デキストロースソルビトール、セルロース、及びデンプン、好ましくはスクロース及びデンプンから選択される群のうちの1つ又は混合物から作製されてもよい。本発明の1つの実施形態において、不活性基材ビーズの大きさは、0.25mm〜7.00mm、好ましくは1.00mm〜4.00mmの範囲である。加えて、好適な不活性基材ビーズは、予め製造されたものとして購入されてもよく、例えば、ペンウエスト(Penwest)(ニューヨークパターソン(Patterson))製のノンパレイPGビーズである。

0074

ビスホスホネート活性成分及びキレート剤は、不活性基材ビーズに固着していなければならない。1つの実施形態において、活性成分及びキレート剤は、ポリマー皮膜を使用して固着されている。加えて、潮解性である活性成分が選択される場合、ポリマー皮膜は、活性物質が水分を吸収することを防ぐ役割を果たす。選択された活性成分がどのようにしても不安定である場合、ポリマー皮膜は幾らかの安定性を提供する可能性がある。ポリマー皮膜は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースポリビニルピロリドン、及び/又はヒドロキシプロピルセルロースの混合物と、好適な可塑剤とを含む。皮膜での使用に好適な可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド類、フタル酸エステル類ヒマシ油ジブチルセバケート(dibutyl secabate)、クエン酸トリエチル、及び選択されるこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。1つの実施形態において、可塑剤は、ポリマー皮膜の5%〜40%、好ましくはポリマー皮膜の10%〜25%を含む。

0075

ポリマー皮膜は、本明細書で上記された、任意の充填剤顔料、及び染料を更に含んでもよい。

0076

ポリマー又はポリマーミックスは、水分吸収及び/又は酸素移動に対して保護を提供し、腸液による活性成分の迅速な放出のために設計される、あらゆる組み合わせを包含することができる。不活性基材ビーズに適用されるビスホスホネートの量は、最終製品で望まれる濃度に応じて変わってもよい。しかし、基材ビーズへ適用された皮膜の重量は、約5〜50%の増量、好ましくは5〜25%の増量である。本明細書で使用する時、用語「増量」は、基材へ適用された固形分の量の百分率としての重量の増加を意味する。

0077

不活性基材ビーズが活性成分及びキレート剤でコーティングされた後、これらは腸溶的にコーティングされなければならない。腸溶性コーティングは、当業者に既知の種々の噴霧技術を使用して適用される。コーティングは、約20〜350ミクロン、別の実施形態では約30〜100ミクロンの厚さで、活性成分のビーズに適用される。コーティング量は、ビーズの元の重量に対して、約10〜75%、別の場合では約20〜50%の増量として特徴付けができる。

0078

ビスホスホネート及びキレート剤を不活性基材ビーズに噴霧する代わりに、ビスホスホネート活性成分及びキレート剤の顆粒をコーティングすることが望ましい可能性がある。本明細書で使用する時、「顆粒」は、本明細書で上記された好適な製薬上許容できる賦形剤と組み合わせた、活性成分及びキレート剤の粒子を意味する。経口剤形としての投与のため、デンプン又はゼラチンカプセルを使用して腸溶コーティングされた顆粒を封入することが好ましいが、顆粒はまた、錠剤に圧縮されてもよい。

0079

顆粒は、湿式混練塊の押出し、続く球形化及び乾燥によって得ることができる。通常の成形による顆粒が好ましく、例えば、棒状、円筒形、又は球状である。1つの実施形態において、顆粒は、約0.3〜約1.5mm、好ましくは約0.5〜約1.25mmの直径の球状ペレット型顆粒である。

0080

本明細書で記載されている新規剤形で使用される顆粒を作製する好適な製薬上許容できる賦形剤には、ラクトース、マンニトール、セルロース、スクロース、及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。

0081

次に活性成分及びキレート剤の作製された顆粒は、当業者に既知の種々のコーティング技術を使用して、製薬上許容できる賦形剤から調製された腸溶性コーティング物質によりコーティングされる。コーティングは、約20〜350ミクロン、好ましくは約30〜100ミクロンの厚さで顆粒に適用される。コーティング量は、ビーズの元の重量に対して、約10〜75%、好ましくは約20〜50%の増量として特徴付けできる。

0082

細菌性酵素に誘発されるシステム
本発明の1つの実施形態において、ビスホスホネート及びキレート剤の下部GI管への送達は、細菌性酵素に誘発されるシステムの使用によって達成される。薬剤の放出が結腸中の細菌性酵素の作用によって誘発される経口剤形は、当該技術分野において既知である。本発明での使用に好適な細菌性誘発デリバリーシステムの種々の手段には、マトリックスコーティング剤として、二硫化ポリマー類、グリコシドプロドラッグ類、及び多糖類が挙げられる(非特許文献8)。

0083

使用に好適な細菌性誘発デリバリーシステムの更なる手段は、非特許文献9で開示されている。本発明の1つの実施形態において、結腸標的デリバリーシステムCODES(商標)(ヤマノウチ・ファーマ・テクノロジーズ、(Yamanouchi Pharma Technologies)、オクラホマ州ノーマン(Norman))が、ビスホスホネート及びキレート剤を結腸へ送達するために使用される。このシステムは、ビスホスホネート、キレート剤、及び糖を含有する錠剤コアを含み、錠剤コアは、オイドラギット(Eudragit)E(登録商標)のような酸可溶性物質でコーティングされ、次にオイドラギットL(登録商標)のような腸溶性コーティングでコーティングされる。腸溶性コーティングは、剤形を胃の中での分解から保護し、次に胃内容物排出に続いて小腸内で溶解される。酸可溶性コーティングは、剤形が小腸を通って移動する際に分解から保護する。剤形が大腸に到達すると、局所微生物相が錠剤コア中の糖を発酵させて短鎖脂肪酸にし、次に酸可溶性コーティングを溶解して、錠剤コア内容物を結腸に放出する。

0084

好適な腸溶性コーティング物質には、オイドラギット(Eudragit)L−100(登録商標)、オイドラギットS(登録商標)、オイドラギットL30 D−55(登録商標)、オイドラギットF530D(登録商標)酢酸フタル酸セルロース、セラック、又はpH5.5超で溶解するあらゆる腸溶性コーティング物質が挙げられる。腸溶性コーティングは、当業者に既知の種々の噴霧技術を使用して適用される。腸溶性コーティングは、タルク、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ツイーン(Tween)80(登録商標)(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートシグマケミカル社(Sigma Chemical CO.)、ミズーリ州セントルイス(St. Louis)から入手可能)、ヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない、1つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤を更に含んでもよい。腸溶性コーティングは、酸可溶性物質でコーティングされた錠剤コアに適用されて、2.5%〜40%の増量をもたらす。

0085

好適な酸可溶性コーティング物質は、オイドラギット(Eudragit)E−100(登録商標)、ポリビニルアセチルジエチルアミノアセテート、及びキトサンが挙げられるが、これらに限定されない、6.0未満のpHで溶解する物質を包含する。酸可溶性コーティングは、1つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤を更に含んでもよい。そのような賦形剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、オイドラギット(Eudragit)RS(登録商標)、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、トリアセチン、ポリエチレングリコール400、クエン酸トリエチル、ツイーン(Tween)80(登録商標)、及びヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。酸可溶性コーティングは、当業者に既知の種々の噴霧技術を使用して適用される。コーティングは、2.5%〜40%の増量で錠剤コアに適用される。

0086

錠剤コアは、錠剤の10重量%〜99.9重量%の量で1つまたは複数の糖を含む。下部GI管での腸内細菌の作用は、糖類をより短い鎖の脂肪酸類に分解し、次に酸可溶性コーティングを溶解する。好適な糖類には、ラクツロースラフィノースセロビオース(cellobiosc)、スタキオースフルクトオリゴ糖(fructoligosaccharide)、スクロース、グルコースキシロースフルクトースマルトースガラクトースセルロース誘導体、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。

0087

錠剤コアは、ビスホスホネート活性成分、キレート剤を含み、1つまたは複数の製薬上許容できる賦形剤を含んでもよい。好適な賦形剤には、結晶性セルロースリン酸水素カルシウム、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、デンプン、酸化マグネシウム、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。

0088

時間依存性デリバリーシステム
本発明の別の実施形態において、ビスホスホネート及びキレート剤の下部GI管への送達は、時間依存性デリバリーシステムの使用によって達成される。確立された胃内容物排出後の通過時間を考えると、薬剤及び/又はキレート剤の放出は、下部GI管の種々の区域を標的にすることができる。例えば、ビスホスホネート活性成分及びキレート剤を結腸へ標的放出するために、放出は、胃を離れた3〜4時間後まで遅らせるべきである(非特許文献8)。本発明での使用に好適な時間依存性デリバリーシステムの手法には、パルスインキャップ(Pulsincap)(商標)(シェーラー(Scherer)DDS、英国ストラスクライド州(Strathclyde))、タイムクロック(Time Clock)(商標)(ザンボングループ(Zambon Group)、イタリア、ミラノ(Milan))、及びシンクロドース(SyncroDose)(商標)(ペンウエスト(Penwest)、ニューヨーク州パターソン(Patterson))のようなデバイス、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はあらゆる好適なヒドロゲルのような、錠剤の内容物を放出するために時間をかけて分解する種々のコーティングが挙げられるが、これらに限定されない。

0089

本発明の1つの実施形態において、時間依存性デバイスであるパルスインキャップ(Pulsincap)(商標)は、活性成分及びキレート剤の下部GI管への標的送達に使用される。活性成分及びキレート剤を含む他の賦形剤が、水溶性キャップで覆われているヒドロゲルプラグによって、パルスインキャップ(Pulsincap)(商標)非水溶性カプセルの中に含有される。投与形態全体が、上部GI管を通って移動している間に分解から投与形態を保護するため、腸溶性コーティング物質で任意にコーティングされる。患者がパルスインキャップ(Pulsincap)(商標)剤形を飲み込むと、水溶性キャップが溶解し、ヒドロゲルプラグを胃及び/又は腸液に曝す。次にヒドロゲルキャップが膨張し、最終的にカプセル体から飛び出して、カプセルの内容物を放出する。カプセル内容物の放出は、ヒドロゲルプラグの性質を変更することにより、下部GI管の特定の領域を標的にすることができる(非特許文献8)。

0090

本発明の1つの実施形態において、時間依存性コーティングが、圧縮錠剤全体に適用され、次に腸溶性コーティングが、時間依存性コーティングの上を覆って適用される。これは、活性成分及びキレート剤の下部GI管への標的放出に使用される。活性成分及びキレート剤を含む他の賦形剤は、錠剤コアの中に含有される。投与形態全体が、時間依存性コーティング、次に腸溶性コーティングでコーティングされる。腸溶性コーティング物質は、上部GI管を通って移動する間の分解から投与形態を保護するためにある。患者が剤形を飲み込むと、腸溶性コーティングは、剤形が胃を離れた後で溶解し、次に錠剤コアが膨張し始める。最終的に、下部GI管液中で予め定められた時間において、時間依存性コーティングは、破裂して、錠剤コアの内容物を下部GI管の中に放出する。錠剤コア内容物の放出は、錠剤コア、時間依存性コーティング及び/又は腸溶性コーティングを変更することにより、下部GI管の特定の領域を標的にすることができる。

0091

製薬上許容できる賦形剤
製薬上許容できる賦形剤には、ポリマー類、樹脂類、可塑剤、充填剤、潤滑剤、希釈剤結合剤、崩壊剤、溶媒類、共溶媒類、界面活性剤、緩衝剤システム類、防腐剤甘味剤着香料医薬品等級染料又は顔料、キレート剤、粘度作用剤(viscosity agents)、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。製薬上許容できる賦形剤は、経口剤形を作製するあらゆる構成成分、すなわち錠剤コア又はコーティングで使用できる。

0092

本明細書で有用なもののうち着香料及び染料及び顔料には、非特許文献10で記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な共溶媒類には、エタノールイソプロパノール、及びアセトンが挙げられるが、これらに限定されない。

0093

好適な界面活性剤には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル類、スクロースモノエステル類シメチコンエマルション、ラウリル硫酸ナトリウム、ツイーン(Tween)80(登録商標)、並びにラノリンエステル類及びエーテル類が挙げられるが、これらに限定されない。

0095

好適な充填剤には、デンプン、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、及び微結晶セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。

0096

好適な可塑剤には、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド類、及びトリアセチンが挙げられるが、これらに限定されない。

0097

好適なポリマー類には、エチルセルロース、セルロースアセテートトリメリテート(cellulose acetate trimellitate)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、及びオイドラギット(Eudragit)(登録商標)L30−D、オイドラギット(Eudragit)(登録商標)L100−55、オイドラギット((Eudragit)登録商標)F530D及びオイドラギット(Eudragit)(登録商標)S100(ローム・ファーマ社(Rohm Pharma GmbH and Co. KG)、ドイツ、ダルムシュタット(Darmstadt))、並びにアクリル(Acryl)−EZE(登録商標)及びシュレテリック(Sureteric)(登録商標)(コロルコン社(Colorcon, Inc.)、ペンシルベニアウエストポイント(West Point))が挙げられるが、これらに限定されない。

0098

好適な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。

0099

使用方法
本発明は、更に、異常なカルシウム及びリン酸の代謝により特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法であって、その必要のあるヒト又は他の哺乳動物に、本明細書で記載されている経口剤形を介して前記ヒト又は他の哺乳動物に送達される、安全且つ有効な量の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

0100

異常なカルシウム及びリン酸の代謝により特徴付けられる疾患には、骨粗鬆症、パジェット病(変形性骨炎)、副甲状腺機能亢進症、悪性高カルシウム血症、溶骨性骨転移、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症、及び関節炎、神経炎、滑液包炎、腱炎のような苦痛、並びに関わる組織がリン酸カルシウムの沈着を受けやすくなるようにする他の炎症性の状態が挙げられるが、これらに限定されない。

0101

本発明の経口剤形は、毎日、毎週、1か月に3回、毎月2回、及び毎月の連続投与間隔に従った患者への投与に適している。

0102

キット
本発明は、本明細書で記載されている経口剤形を、毎日、毎週、1か月に3回、毎月2回、又は毎月の連続投与スケジュールに従って投与するのに特に有用であるキットを更に含む。そのようなキットは、ビスホスホネート及びキレート剤を含む1つまたは複数の経口剤形と、本発明の方法で服薬順守を促進する方法とを含む。そのようなキットは、治療を受ける被験者が適切な経口剤形を適切な投与量で適切な方法によって摂取することを確実にするための、都合がよく、且つ有効な方法を提供する。そのようなキットの服薬順守の方法には、本発明の方法に従った活性物質の投与を促進するあらゆる方法が挙げられる。そのような服薬順守の方法には、使用説明書包装、及び分配手段、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。キットは、また、曜日リスト番号付け図解、矢印、点字カレンダーステッカー注意喚起用カード、又は患者により特に選択された他の方法が挙げられるが、これらに限定されない、記憶を助ける方法を含むことができる。包装及び分配手段は当該技術分野において周知であり、特許文献16(フローラ(Flora)ら、1988年8月2日発行)及び特許文献17(ウクトマン(Uchtman)、1989年3月14日発行)で記載されているものを含む。

0103

任意に、キットは、ビスホスホネート及びキレート剤を含む少なくとも1つの経口剤形と、付随する栄養素の少なくとも1つの経口剤形とを含むことができる。好ましい栄養素は、カルシウム及び/又はビタミンDである。本発明での使用に好適なカルシウムの経口形態には、カプセル剤、圧縮錠剤、咀しゃく錠剤などが挙げられる。本発明での使用に好適なカルシウムの典型的な塩の形態には、炭酸カルシウムクエン酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、クエン酸リンゴ酸カルシウムグルビオン酸カルシウムグルセプト酸カルシウムグルコン酸カルシウム乳酸カルシウム第二リン酸カルシウム、及び第三リン酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。1つの実施形態において、本発明のキットは、400mg〜1500mgのカルシウムを含む錠剤を包含する。

0104

本明細書で使用する時、用語「ビタミンD」は、栄養素として哺乳動物に投与されてもよいあらゆる形態のビタミンDを意味する。ビタミンDは、体の中で代謝されて、しばしば「活性」型と呼ばれるビタミンDをもたらす。用語「ビタミンD」には、ビタミンDの活性型及び非活性型、並びにそのような形態の前駆体及び代謝産物を挙げることができる。これらの活性型の前駆体には、ビタミンD2(エルゴカルシフェロール、植物で生成される)及びビタミンD3(コレカルシフェロール、皮膚で生成され、動物源で見出され、食物の栄養価を高めるために使用される)が挙げられる。ビタミンD2及びD3は、ヒトにおいて同様の生物学的効能を有する。ビタミンD2及びD3の非活性化代謝産物には、ビタミンD2及びD3のヒドロキシル化形態が挙げられる。活性化ビタミンD類似体は、哺乳動物におけるその毒性のため、断続的なスケジュールにて 大用量で投与できない。しかし非活性化ビタミンD2、ビタミンD3、及びこれらの代謝産物は、毒性なしで、断続的に「活性化」形態のビタミンDよりも大用量で投与されてもよい。1つの実施形態において、本発明のキットは、100IU〜10,000IUのビタミンDを含む錠剤を包含してもよい。

0105

別の実施形態において、本発明のキットは、カルシウムとビタミンDの両方を含む1つまたは複数の栄養素錠剤を包含してもよい。更なる実施形態において、栄養素の服用量は、約600mgのカルシウム及び約400IUのビタミンDを含む。

0106

以下の非限定的例は、本発明の製剤、プロセス、及び使用を説明する。

0107

実施例I
リセドロネート及びEDTAを含有する腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネート及びEDTAを含有する腸溶コーティングされた錠剤は、コーティング組成物と、リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

0108

腸溶性コーティング組成物は、錠剤1つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される:
A.腸溶性コーティング懸濁液

0109

0110

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される:
顔料懸濁液は、ポリソルベート80粉砕酸化第二鉄、及びタルクを精製水の約2/3に、混合しながら加えることによって調製される。懸濁液は少なくとも2時間混合される。30%シメチコンエマルション及び残りの水が顔料懸濁液に添加され、少なくとも45分間混合される。オイドラギット(Eudragit)L30 D−55溶液とクエン酸トリエチルが組み合わされ、少なくとも45分間混合される。次に顔料懸濁液がオイドラギット(Eudragit)溶液に添加され、30〜60分間混合される。得られたコーティング懸濁液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。錠剤コアがコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。錠剤は、典型的なパンコーティングプロセスを使用して、必要な量のコーティング溶液が適用されるまで、コーティングされる。次に錠剤は、冷却され、好適な容器収集される。

0111

上記の組成物を、下記のパートBで調製される、リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、30%(総固形分)のコーティング増量が適用される。

0112

B.リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤
上記のパートAで調製された腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ240mgの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する、リセドロネートが35mgの錠剤に噴霧される:

0113

*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

0114

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される:
リセドロネートナトリウム、エデト酸二ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、及び微結晶セルロースがミルの中を通され、増圧器のバーを備えたブレンダーに添加される。混合物は、増圧器のバーが入の状態で約10分間ブレンドされる。ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムがスクリーンされ、ブレンダーに添加される。ブレンドは、増圧器のバーが切の状態で約3分間混合される。ブレンドは、好適な錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮される。

0115

実施例II
リセドロネート及びEDTAを含有する腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネートナトリウムを含有する腸溶コーティングされた錠剤は、実施例Iで記述された同様の方法を使用して、後述されるように調製される。

0116

コーティング組成物は、錠剤1つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーから調製される:

0117

0118

コーティング重量の40%の増量が、従来のパンコーティングにより、150mgのリセドロネート及び75mgのEDTAを含有する錠剤に適用されて、楕円形の錠剤がそれぞれ500mgの重量になる。それぞれの錠剤の組成は以下の通りである:

0119

*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づき計算される。

0120

実施例III
リセドロネート及びEDTAを含有する腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネート及びEDTAを含有する腸溶コーティングされた錠剤は、コーティング組成物と、リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

0121

腸溶性コーティング組成物は、錠剤1つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される:
A.腸溶性コーティング懸濁液

0122

0123

腸溶性コーティングは以下の方法を使用して調製される:
顔料懸濁液は、ポリソルベート80、粉砕酸化第二鉄、及びタルクを精製水の約2/3に、混合しながら加えることによって調製される。懸濁液は、少なくとも2時間混合される。30%シメチコンエマルション及び残りの水が顔料懸濁液に添加され、少なくとも45分間混合される。オイドラギット(Eudragit)L30 D−55溶液とクエン酸トリエチルが組み合わされ、少なくとも45分間混合される。次に顔料懸濁液がオイドラギット(Eudragit)溶液に添加され、30〜60分間混合される。得られたコーティング懸濁液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。錠剤コアがコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。錠剤は、典型的なパンコーティングプロセスを使用して、必要な量のコーティング溶液が適用されるまで、コーティングされる。次に錠剤は、冷却され、好適な容器に収集される。

0124

上記の組成物を、下記のパートBで調製される、リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、10%(総固形分)のコーティング増量が適用される。

0125

B.リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤
上記のパートAで調製された腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ230mgの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する、リセドロネートが35mgの錠剤に噴霧される:

0126

*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

0127

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される:
リセドロネートナトリウム、エデト酸二ナトリウム、ヒプロメロース、及び微結晶セルロースがミルの中を通され、増圧器のバーを備えたブレンダーに添加される。混合物は、増圧器のバーが入の状態で約20分間ブレンドされる。約50%のステアリン酸マグネシウムがスクリーンされ、ブレンダーに添加される。ブレンドは、増圧器のバーが切の状態で約3分間混合され、次に、冷却され(chilsonated)、粉砕される。残りのステアリン酸マグネシウムがスクリーンされ、造粒するブレンダーに添加される。ブレンドは、増圧器のバーが切の状態で約3分間混合される。ブレンドは、好適な錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮される。

0128

実施例IV
リセドロネート及びEDTAを含有する腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネート及びEDTAを含有する腸溶コーティングされた錠剤は、コーティング組成物と、リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

0129

腸溶性コーティング組成物は、錠剤1つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される:
A.腸溶性コーティング懸濁液

0130

0131

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される:
タルク及び黒酸化鉄が精製水の一部に添加され、均一になるまで混合される。クエン酸トリエチルが、混合を続けながら添加される。次に、粒塊を分解するために、得られた顔料懸濁液がスクリーン又は好適なミルを通される。オイドラギット(Eudragit)L30 D−55(登録商標)がスクリーンされ、次に好適な容器に添加され、精製水の一部で希釈される。次に顔料懸濁液が、希釈されたオイドラギット(Eudragit)懸濁液に添加され、均一になるまで混合される。

0132

好適なコーティングパン中で、後述される、リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤(10kg)が、約30〜35℃に温められる。腸溶性コーティング懸濁液が毎分約30グラムで錠剤に噴霧される。噴霧サイクルが完了すると、温度が低下され、錠剤が取り出され、30〜35℃で約1時間乾燥される。

0133

上記の組成物を、下記のパートBで調製される、リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、35%(総固形分)のコーティング増量が適用される。

0134

B.リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤
上記のパートAで調製された腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ240mgの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する、リセドロネートが5mgの錠剤に噴霧される:

0135

*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づき計算される。

0136

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される:
錠剤は、リセドロネート活性成分及びEDTAを微結晶セルロースの1/2と共にV形ブレンダーの中でふるい分けすることによって、調製される。次にブレンドは均一になるまで混合される。次にステアリン酸の1/2が添加され、ブレンドが更に混合される。次にブレンドがローラー圧縮され、粉砕される。残りの微結晶セルロース及びグリコール酸ナトリウムデンプンが添加され、均一になるまで混合される。次に残りのステアリン酸が添加され、適切な潤滑が達成されるまで混合される。次に錠剤は回転式錠剤プレスで圧縮される。

0137

実施例V
腸溶コーティングされた粒子を含有するカプセル剤
腸溶コーティングされた粒子を含有するカプセル剤は、リセドロネートナトリウム活性成分及びEDTAの粒子を調製し、次にそれらをゼラチンカプセルの中に封入することによって作製される。粒子は以下の組成を有する:

0138

*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

0139

リセドロネートナトリウム、EDTA、ラクトース、及び微結晶セルロースの混合物が水で湿らされ、混練され、押し出され、球形化される。次に乾燥された粒子は、実施例13で記載されるようにして調製される腸溶性コーティング物質でコーティングされる。

0140

腸溶性コーティングは、下記の組成を有する:

0141

0142

上記で記載された組成を有する粒子は、上記の組成を有するコーティング混合物により、コーティングカラム中でコーティングされる。

0143

腸溶性コーティングは、実施例13で記述される手順を利用して調製される。適切なコーティングカラム中で、粒子は約25℃に温められ、腸溶性コーティング溶液が、20%増量のコーティングを粒子に噴霧することによって、適用される。噴霧サイクルが完了すると、空気が止められ、粒子は室温に冷却される。

0144

ラッカー塗布された粒子は、タルクで粉末化され、市販のカプセル充填機により、カプセル(カプセルサイズは0)を使用して封入される。

0145

実施例VI
リセドロネート及びヘキサメタリン酸ナトリウムを含有する細菌性酵素に誘発される錠剤
リセドロネート及びヘキサメタリン酸ナトリウムを含有する細菌性酵素に誘発される錠剤は、二層コーティング組成物と、リセドロネート及びヘキサメタリン酸ナトリウム(sodium hexametaphospahte)を含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

0146

第一層(酸可溶性コーティング層)コーティング組成物は、錠剤1つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される:
A.酸可溶性コーティング層

0147

0148

酸可溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される:
タルク懸濁液は、タルクを、精製水のおよそ1/3に混合しながら加えることによって、調製される。懸濁液は、少なくとも2時間混合される。オイドラギット(Eudragit)E100B及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxyproylmethylcelluse)が残りの水及びエタノールの混合物に添加され、溶解するまで混合される。次にタルク懸濁液は、オイドラギット(Eudragit)溶液に添加され、30〜60分間混合される。得られたコーティング懸濁液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。

0149

B.腸溶性コーティング懸濁液(第二層

0150

0151

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される:
顔料懸濁液は、粉砕酸化第二鉄及びタルクを、精製水の約2/3に混合しながら加えることによって、調製される。懸濁液は、少なくとも2時間混合される。オイドラギット(Eudragit)L30 D−55溶液及びクエン酸トリエチルが組み合わされ、少なくとも45分間混合される。次に顔料懸濁液がオイドラギット(Eudragit)溶液に添加され、30〜60分間混合される。得られたコーティング懸濁液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。

0152

後述される圧縮錠剤がコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。圧縮錠剤は、典型的なパンコーティングプロセスを使用して、必要な量のコーティング溶液が適用されるまで、酸可溶性コーティングで、次に腸溶性コーティング懸濁液で、コーティングされる。次に錠剤は、冷却され、好適な容器に収集される。

0153

上記の組成物(A及びB)を、下記のパートCで調製される、リセドロネート及びヘキサメタリン酸ナトリウムを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、酸可溶性コーティングでは12%、また腸溶性コーティングでは13%のコーティング増量(錠剤コア重量と比較した総固形分)が適用される。

0154

C.リセドロネート及びヘキサメタリン酸ナトリウムを含有する圧縮錠剤
上記のパートA及びBで調製された酸性可溶性コーティング及び腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ500mgの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する、リセドロネートが35mgの錠剤に噴霧される:

0155

*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

0156

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される:
リセドロネートナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ラクツロース及びステアリン酸が、ミルの中を通され、増圧器のバーを備えたブレンダーに添加される。混合物は、増圧器のバー入で約10分間ブレンドされ、精製水で15分間造粒される。混合物は、ミルの中を通されて、30℃で一晩乾燥される。ステアリン酸マグネシウムがスクリーンされ、ブレンダーに添加される。ブレンドは、約3分間混合される。ブレンドは、好適な錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮される。

0157

実施例VII
リセドロネート及びクエン酸ナトリウムを含有する時間依存性であり、且つ腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネート及びクエン酸ナトリウムを含有する時間依存性であり、且つ腸溶コーティングされた錠剤は、二層コーティング組成物と、リセドロネート及びクエン酸ナトリウムを含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

0158

第一層(時間依存性コーティング層)コーティング組成物は、錠剤1つ当たり以下の賦形剤を含有するポリマーの形態で調製される:
A.酸可溶性コーティング層

0159

0160

酸可溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される:
溶液は、エチルセルロースを、トルエンエチルアルコール混合物の約2/3に混合しながら加えることによって、調製される。溶液は、少なくとも約2時間混合される。セバシン酸ジブチル(dibuty sebacate)が添加され、更に2時間混合される。得られたコーティング溶液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。

0161

B.腸溶性コーティング懸濁液

0162

0163

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される:
顔料懸濁液は、粉砕酸化第二鉄及びタルクを、精製水の約2/3に混合しながら加えることによって、調製される。懸濁液は少なくとも2時間混合される。オイドラギット(Eudragit)L30 D−55溶液とクエン酸トリエチルが合わされ、少なくとも45分間混合される。次に顔料懸濁液がオイドラギット(Eudragit)溶液に添加され、30〜60分間混合される。得られたコーティング懸濁液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。

0164

圧縮錠剤がコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。圧縮錠剤は、典型的なパンコーティングプロセスを使用して、必要な量のコーティング溶液が適用されるまで、時間依存性コーティングにより、次に腸溶性コーティング懸濁液により、コーティングされる。次に錠剤は、冷却され、好適な容器に収集される。

0165

上記の組成物(A及びB)を、下記のパートCで調製される、リセドロネート及びクエン酸ナトリウムを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、時間依存性コーティングでは10%、また腸溶性コーティングでは13%のコーティング増量(錠剤コア重量と比較した総固形分)が適用される。

0166

C.リセドロネート及びクエン酸ナトリウムを含有する圧縮錠剤
上記のパートA及びBで調製された酸可溶性コーティング及び腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ500mgの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する、リセドロネートが5mgの錠剤に噴霧される:

0167

*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

0168

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される:
リセドロネートナトリウム、クエン酸ナトリウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール及びポリビニルピロリドンがミルの中を通され、増圧器のバーを備えたブレンダーに添加される。混合物は、増圧器のバーが入の状態で約10分間ブレンドされ、精製水で15分間造粒される。混合物は、ミルの中を通されて、30℃で一晩乾燥される。ステアリン酸マグネシウムがスクリーンされ、ブレンダーに添加される。ブレンドは、増圧器のバーが切の状態で約3分間混合される。ブレンドは、好適な錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮される。

0169

実施例VIII
リセドロネート及びEDTAを含有する時間依存性送達錠剤
リセドロネート及びEDTAを含有する時間依存性送達錠剤は、コーティング組成物と、リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

0170

コーティング組成物は、錠剤1つ当たり以下の賦形剤を含有することによって調製される:
A.コーティング懸濁液

0171

0172

コーティングは、以下の方法を使用して調製される:
カルナウバろう蜜蝋、ポリオキシエチレン(polyoxyethlyene)ソルビタンモノオレエート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが精製水に60℃で添加され、3時間混合される。得られたコーティング混合物がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。錠剤コアがコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。錠剤は、典型的なパンコーティングプロセスを使用して、必要な量のコーティング溶液が(60℃で)適用されるまで、コーティングされる。次に錠剤は、冷却され、好適な容器に収集される。

0173

上記の組成物を、下記のパートBで調製される、リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、30%(総固形分)のコーティング増量が適用される。

0174

B.リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤
上記のパートAで調製されたコーティング懸濁液が、それぞれ500mgの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する、リセドロネートが35mgの錠剤に噴霧される:

0175

*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

0176

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される:
リセドロネートナトリウム、EDTA二ナトリウム、微結晶セルロース、噴霧乾燥ラクトース及びグリコール酸ナトリウムデンプンがミルの中を通され、増圧器のバーを備えたブレンダーに添加される。混合物は、増圧器のバーが入の状態で約10分間ブレンドされる。ステアリン酸マグネシウムがスクリーンされ、ブレンダーに添加される。ブレンドは、増圧器のバーが切の状態で約3分間混合される。ブレンドは、好適な錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮される。

0177

実施例IX
アレンドロネート及び酒石酸を含有する細菌性酵素に誘発される錠剤
アレンドロネート及び酒石酸を含有する細菌性酵素に誘発される錠剤は、錠剤ブレンドを調製し、錠剤に圧縮することによって作製される。

0178

A.アレンドロネート及び酒石酸を含有する圧縮錠剤
アレンドロネートが70mgであり、それぞれ680mgの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する:

0179

*この量はアレンドロン酸無水三水和物(alendronic acid anhydrous trihydrate)に基づき計算される。

0180

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される:
アレンドロネートナトリウムグアーガム、ヒドキプロピルメチルセルロース(hydroypropylmethylcellulose)及び酒石酸がミルの中を通され、増圧器のバーを備えたブレンダーに添加される。混合物は、増圧器のバーが入の状態で約10分間ブレンドされる。ブレンドは、回転式錠剤プレスでスラッグに圧縮される。スラッグはミルの中を通され、収集される。ステアリン酸がブレンダーに添加され、ブレンドは約3分間混合される。ブレンドは、好適な錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮される。

0181

圧縮錠剤は、実施例VIで記載された層により、同じコーティング方法を使用してコーティングされる。

0182

実施例X
アレンドロネート及びEDTAを含有する腸溶コーティングされた錠剤
アレンドロネート及びEDTAを含有する腸溶コーティングされた錠剤は、コーティング組成物と、アレンドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

0183

腸溶性コーティング組成物は、錠剤1つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される:
A.腸溶性コーティング懸濁液

0184

0185

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される:
タルク及び赤酸化鉄が精製水の一部に添加され、均一になるまで混合される。クエン酸トリエチル及びシメチコンエマルションが、混合を続けながら添加される。次に、粒塊を分解するために、得られた顔料懸濁液がスクリーン又は好適なミルを通される。オイドラギット(Eudragit)L30 D−55(登録商標)がスクリーンされ、次に好適な容器に添加され、精製水の一部で希釈される。次に顔料懸濁液が、希釈されたオイドラギット(Eudragit)懸濁液に添加され、均一になるまで混合される。

0186

好適なコーティングパンの中で、後述される、アレンドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤(10kg)が、約30〜35℃に温められる。腸溶性コーティング懸濁液が毎分約30グラムで錠剤に噴霧される。噴霧サイクルが完了すると、温度が低下され、錠剤が取り出され、30〜35℃で約1時間乾燥される。

0187

上記の組成物を、下記のパートBで調製される、アレンドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、19%(総固形分)のコーティング増量が適用される。

0188

B.アレンドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤
上記のパートAで調製された腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ300mgの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する、アレンドロネートが70mgの錠剤に噴霧される:

0189

*この量はアレンドロン酸に基づき計算される。

0190

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される:
錠剤は、アレンドロネート活性成分及びEDTAを、微結晶セルロースの1/2と共にV形ブレンダーの中でふるい分けすることによって、調製される。次にブレンドは均一になるまで混合される。次にステアリン酸マグネシウムの1/2が添加され、ブレンドは更に混合される。次にブレンドがローラー圧縮され、粉砕される。残りの微結晶セルロース及びクロスポビドンが添加され、均一になるまで混合される。次に残りのステアリン酸マグネシウムが添加され、適切な潤滑が達成されるまで混合される。次に錠剤は回転式錠剤プレスで圧縮される。

0191

実施例XI
イバンドロネート及びクエン酸を含有する腸溶コーティングされた錠剤
イバンドロネート及びクエン酸を含有する腸溶コーティングされた錠剤は、コーティング組成物と、イバンドロネート及びクエン酸を含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

0192

腸溶性コーティング組成物は、錠剤1つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される:
A.腸溶性コーティング懸濁液

0193

0194

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される:
タルク及び二酸化チタンが精製水の一部に添加され、均一になるまで混合される。クエン酸トリエチル及びシメチコンエマルションが、混合を続けながら添加される。次に、粒塊を分解するために、得られた顔料懸濁液がスクリーン又は好適なミルを通される。オイドラギット(Eudragit)L30 D−55(登録商標)がスクリーンされ、次に好適な容器に添加され、精製水の一部で希釈される。次に顔料懸濁液が、希釈されたオイドラギット(Eudragit)懸濁液に添加され、均一になるまで混合される。

0195

好適なコーティングパンの中で、後述される、イバンドロネート及びクエン酸を含有する圧縮錠剤(10kg)が約30〜35℃に温められる。腸溶性コーティング懸濁液が毎分約30グラムで錠剤に噴霧される。噴霧サイクルが完了すると、温度が低下され、錠剤が取り出され、30〜35℃で約1時間乾燥される。

0196

上記の組成物を、下記のパートBで調製される、イバンドロネート及びクエン酸を含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、17%(総固形分)のコーティング増量が適用される。

0197

B.イバンドロネート及びクエン酸を含有する圧縮錠剤
上記のパートAで調製された腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ600mgの重量の錠剤であり、それぞれ以下を含有する、イバンドロネートが100mgの錠剤に噴霧される:

0198

*この量はイバンドロン酸(ibandronic acid)に基づいて計算される。

0199

上記の組成を有する錠剤は、以下のように調製される:
錠剤は、イバンドロネート活性成分及びクエン酸を、微結晶セルロースの1/2と共にV形ブレンダーの中でふるい分けすることによって、調製される。次にブレンドは均一になるまで混合される。次にステアリン酸マグネシウムの1/2が添加され、ブレンドは更に混合される。次にブレンドがローラー圧縮され、粉砕される。残りの微結晶セルロース及びクロスポビドンが添加され、均一になるまで混合される。次に残りのステアリン酸マグネシウムが添加され、適切な潤滑が達成されるまで混合される。次に錠剤は回転式錠剤プレスで圧縮される。

0200

実施例XII
リセドロネート及びEDTAを含有する腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネート及びEDTAを含有する腸溶コーティングされた錠剤は、コーティング組成物と、リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

0201

腸溶性コーティング組成物は、錠剤1つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される:
A.腸溶性コーティング懸濁液

0202

0203

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される:
精製水、約80%のイソプロピルアルコール、及びオイドラギット(Eudragit)S100が、溶液を形成するために混合しながら、組み合わされる。少なくとも60分間混合した後、アセトン、フタル酸ジブチル、及び残りのイソプロピルアルコールが、混合しながら添加される。混合は、調製の残りの部分を通して続ける。酸化第二鉄及びタルクが溶液に添加され、次に得られた懸濁液は少なくとも1時間混合される。コーティング溶液は、生成の前に、少なくとも1時間混合される。錠剤コアがコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。錠剤は、典型的なパンコーティングプロセスを使用して、必要な量のコーティング溶液が適用されるまで、コーティングされる。次に錠剤は、冷却され、好適な容器に収集される。

0204

上記の組成物を、下記のパートBで調製される、リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、8.5%(総固形分)のコーティング増量が適用される。

0205

B.リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤
上記のパートAで調製された腸溶性コーティング懸濁液が、実施例IBに従って調製された、それぞれ240mgの重量の錠剤である、リセドロネートが35mgの錠剤に噴霧される。

0206

実施例XIII
腸溶コーティングされたビーズを含有するカプセル剤
腸溶コーティングされたビーズを含有するカプセル剤は、腸溶コーティングされたビーズを調製し、次にゼラチンカプセルを使用してそれらを封入することによって、調製される。ビーズは、リセドロネート及びEDTAを含有するポリマー皮膜でコーティングされる、不活性な糖球体から成り、下記のパートAの手順を使用して調製される。次にビーズは、下記のパートBで記載される手順を使用して、腸溶コーティングされる。

0207

A.リセドロネート−及びEDTA−コーティングされたビーズ

0208

*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

0209

リセドロネート−及びEDTA−コーティングされたビーズは、以下のように調製される:
精製水が加熱され、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがゆっくりと添加される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが分散されると、ポリエチレングリコールが添加され、溶液は30℃以下に冷まされる。次にリセドロネート及びEDTAがミルの中を通され、必要であればあらゆる粒塊が分解され、次にポリマー溶液と均一になるまで混合される。

0210

好適なコーティングカラムの中で、糖球体が約35℃に温められ、次に、ビーズに136%増量のコーティングを適用することによって、上記で調製された、リセドロネート及びEDTAコーティング懸濁液が噴霧される。噴霧サイクルが完了すると、空気が止められ、ビーズが室温に冷却される。

0211

B.腸溶コーティングされたビーズ

0212

0213

タルクが添加され、黄色酸化鉄が精製水の一部に添加され、均一になるまで混合される。クエン酸トリエチル及びシメチコンエマルションが、混合を続けながら添加される。次に得られた顔料懸濁液は、粒塊を分解するために、スクリーン又は好適なミルに通される。オイドラギット(Eudragit)L30 D−55(登録商標)がスクリーンされ、次に好適な容器に添加され、精製水の一部で希釈される。次に顔料懸濁液が、希釈されたオイドラギット(Eudragit)懸濁液に添加され、混合が続けられる。

0214

好適なコーティングカラムの中で、リセドロネート−及びEDTA−コーティングされたビーズが適切な温度に温められる。パートBで記載された組成を有する腸溶性コーティング懸濁液がビーズに噴霧される。噴霧サイクルが完了すると、空気が止められる。コーティングされたビーズは、封入の前に、25〜30℃で最低12時間保管される。ビーズは、適切なカプセル充填剤を使用し、硬質シェルゼラチンカプセルを利用して、封入される。

0215

実施例XIV
リセドロネート及びEDTAを含有する腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネート及びEDTAを含有する腸溶コーティングされた錠剤は、コーティング組成物と、リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤とを調製し、次に前記コーティング組成物を前記錠剤に適用することによって作製される。

0216

腸溶性コーティング組成物は、錠剤1つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される:
A.腸溶性コーティング懸濁液

0217

0218

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される:
顔料懸濁液は、ポリソルベート80、粉砕酸化第二鉄、及びタルクを、精製水の約2/3に混合しながら加えることによって、調製される。懸濁液は少なくとも2時間混合される。30%シメチコンエマルション及び残りの水が顔料懸濁液に添加され、少なくとも45分間混合される。オイドラギット(Eudragit)L30 D−55(登録商標)溶液と、クエン酸トリエチルが合わされ、少なくとも45分間混合される。次に顔料懸濁液がオイドラギット(Eudragit)溶液に添加され、30〜60分間混合される。得られたコーティング懸濁液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。錠剤コアがコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。錠剤は、典型的なパンコーティングプロセスを使用して、必要な量のコーティング溶液が適用されるまで、コーティングされる。次に錠剤は、冷却され、好適な容器に収集される。

0219

上記の組成物を、下記のパートBで調製される、リセドロネート及びEDTAを含有する圧縮錠剤に噴霧することによって、10%(総固形分)のコーティング増量が適用される。

0220

上記のパートAで調製された腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ240mgの重量の錠剤であり、実施例IBで調製される、リセドロネートが35mgの錠剤に噴霧される。

0221

実施例XV
リセドロネート及びEDTA二ナトリウムを含有する腸溶コーティングされた軟質ゼラチンカプセル
リセドロネート及びEDTAを含有する腸溶コーティングされたカプセル剤は、コーティング組成物と、リセドロネート及びEDTAを含有する軟質ゼラチンカプセルとを調製し、次に前記コーティング組成物を前記軟質ゼラチンカプセルに適用することによって作製される。

0222

腸溶性コーティング組成物は、錠剤1つ当たり以下の賦形剤を含有するラッカーの形態で調製される:

A.腸溶性コーティング懸濁液

0223

0224

腸溶性コーティングは、以下の方法を使用して調製される:
顔料懸濁液は、ポリソルベート80、粉砕酸化第二鉄、及びタルクを、精製水の約2/3に混合しながら加えることによって、調製される。懸濁液は少なくとも2時間混合される。30%シメチコンエマルション及び残りの水が顔料懸濁液に添加され、少なくとも45分間混合される。オイドラギット(Eudragit)L30 D−55溶液及びフタル酸ジブチルが合わされ、少なくとも45分間混合される。次に顔料懸濁液がオイドラギット(Eudragit)溶液に添加され、30〜60分間混合される。得られたコーティング懸濁液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。軟質ゼラチンカプセルがコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。軟質ゼラチンカプセルは、典型的なパンコーティングプロセスを使用して、必要な量のコーティング溶液が適用されるまで、コーティングされる。次にカプセルは、冷却され、好適な容器に収集される。

0225

上記の組成物を、下記のパートBで調製される、リセドロネート及びEDTAを含有する軟質ゼラチンカプセルに噴霧することによって、13%(総固形分)のコーティング増量が適用される。

0226

B.リセドロネート及びEDTAを含有する軟質ゼラチンカプセル
上記のパートAで調製された腸溶性コーティング懸濁液が、それぞれ764mgの重量であり、それぞれ以下を含有する、リセドロネートが50mgの軟質ゼラチンカプセルに噴霧される:

0227

*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

0228

上記された組成を有する軟質ゼラチンカプセルは、以下のように調製される:
オレオイルマクロゴール−6グリセリドが、オーバーヘッドミキサーを備えた懸濁タンクに添加される。リセドロネートナトリウム、EDTA二ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素がミルの中を通され、オレオイルマクロゴール−6グリセリドが、混合を続けながら添加される。混合物は約60分間ブレンドされる。次にブレンドは、脱気され、カプセルに充填する準備が整う。混合しながら、グリセリン、ソルビトール・スペシャル、及び精製水が、加熱された真空容器の中で合わされる。加熱は、温度が少なくとも80℃に達するまで適用され、次にゼラチンが添加され、75分間混合される。ゲルの塊では、粒子の完全な溶解が試験される。必要であれば、視覚的な不溶粒子の痕跡がなくなるまで、続けて加熱及び混合が適用される。ゲル塊が脱気され、次に二酸化チタン、食品、医薬品及び化粧品用赤色40号及び食品、医薬品及び化粧品用青色1号が、混合を続けながら添加される。ゲル塊が、後に続くプロセスのために、加熱されたゲル保持タンクの中に送り出される。次に充填物質が、軟質ゼラチンカプセル充填で封入される。

0229

実施例XVI
空腸でクエン酸を、上行結腸でリセドロネートを放出する腸溶コーティングされた錠剤リセドロネートナトリウムを1つの層に、クエン酸を別個の層に含有する腸溶コーティングされた層状錠剤は、クエン酸が空腸で放出され、リセドロネートが上行結腸で放出されるように、設計される。錠剤は、以下の方法に従って調製される:

0230

*この量はリセドロネート無水一ナトリウム塩に基づいて計算される。

0231

リセドロネートナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン1500、及び微結晶セルロースの混合物が、精製水により、高剪断力ミキサー湿式造粒される。次に造粒がふるい分けされ、30℃で12時間乾燥される。次にステアリン酸が添加され、低剪断力ミキサーで均一になるまで混合され、造粒が繊維ドラムの中に送り出される。

0232

0233

クエン酸、ラクトース、ポリビニルピロリドン及び微結晶セルロースの混合物が、精製水により、高剪断力ミキサーで湿式造粒される。次に造粒がふるい分けされ、30℃で12時間乾燥される。次にステアリン酸が添加され、低剪断力ミキサーで、均一になるまで混合され、次に造粒が繊維ドラムの中に送り出される。錠剤は、層錠剤プレスで620mgの重量に圧縮される。

0234

0235

クエン酸トリエチルが、精製水及びイソプロピルアルコールに、混合を続けながら添加される。オイドラギット(Eudragit)L100(登録商標)が、混合を続けながら添加される。好適なコーティングパンの中で、リセドロネートを1つの層に、クエン酸を別個の層に含有する圧縮層状錠剤(10kg)を、約30〜35℃に温める。腸溶性コーティング懸濁液が錠剤に約50グラム/分で噴霧される。噴霧サイクルが完了すると、温度が低下され、錠剤が取り出され、30〜35℃で約1時間乾燥される。

0236

実施例XVII
閉経後骨粗鬆症と診断された65kgの女性は、35mgのリセドロネート及び100mgのEDTA二ナトリウムを含む、実施例1の腸溶コーティングされた経口剤形を、毎週1回摂取するように処方される。患者は、この経口剤形を1週間に1回、朝食と共に摂取する。2年後に腸骨稜の骨の生検採取すると、この患者のベースライン生検と比較して、再造形単位の平均壁厚の増加が明らかとなる。

0237

実施例XVIII
前立腺癌及び高い骨代謝回転と診断された70kgの男性は、35mgのリセドロネート及び150mgのクエン酸を含有する、実施例1の腸溶コーティングされた経口剤形を、毎週1回摂取するように処方される。患者は、この経口剤形を1週間に1回、寝る直前に摂取する。患者は上部GI刺激又は不快感を経験しない。

0238

実施例XIX
空腹時に即時放出される経口リセドロネートナトリウム錠剤と、下部GI管の異なる位置へ送達される、摂食時及び空腹時のリセドロネートナトリウム+EDTAとの吸収を比較するために、無作為薬品表示、単回投与、単一施設、8治療、平行群試験が実施される。試験は、72時間の1期間で構成される。

0239

以下の治療が、治療群A〜Hに施される:

0240

0241

空腹時投与では、被験者は一晩絶食し、用量はに投与される。被験者は、薬剤が特定の部位で放出されるまで、絶食を続ける。

0242

摂食時投与(治療群C、E、及びG)では、被験者は軽い朝食を摂取し、約3時間後に試験薬剤を摂取する。試験薬剤が胃を通過した直後、これらの被験者は朝食を食べる。被験者は、薬剤が特定の部位で放出された2時間後まで、絶食し続ける。

0243

異なる放出部位での摂食時と空腹時の尿回収の比率

0244

0245

1に近い比率は、食物があっても又はなくても、吸収が同じであることを示す。

0246

実施例XX
リセドロネート及びEDTAを含有する腸溶コーティングされた錠剤
リセドロネートを含有する腸溶コーティングされた錠剤は、実施例Iの記載と同様な方法を使用して調製される。コーティング調製物は後述されたように調製される。

0247

A.腸溶性コーティング懸濁液

0248

0249

顔料懸濁液は、ポリソルベート80、粉砕酸化第二鉄、及びタルクを、精製水の約2/3に混合しながら加えることによって、調製される。懸濁液は少なくとも2時間混合される。30%シメチコンエマルション及び残りの水が顔料懸濁液に添加され、少なくとも45分間混合される。オイドラギット(Eudragit)FS30D溶液及びクエン酸トリエチルが合わされ、少なくとも45分間混合される。次に顔料懸濁液がオイドラギット(Eudragit)溶液に添加され、30〜60分間混合される。得られたコーティング懸濁液がスクリーンされ、コーティングプロセスを通して混合される。

0250

実施例Iで記載された圧縮リセドロネート錠剤がコーティングパンに移され、時々軽く揺り動かされながら予熱される。圧縮錠剤は、典型的なパンプロセスを使用して、必要なコーティングが適用されるまで、腸溶性コーティング懸濁液でコーティングされる。

0251

引用される全ての文献は、その関連部分において参考として本明細書に組み込まれるが、いずれの文献の引用もそれが本発明に関連する先行技術であることの容認として解釈されるべきではない。

実施例

0252

本発明の特定の実施形態が説明及び記載されてきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を行えることが当業者には明白であろう。従って、本発明の範囲内にあるそのような全ての変更及び修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。

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