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課題

小型化され、かつ、溶出性の優れたリバビリン錠剤を開発すること。

解決手段

リバビリンを70〜90%という高濃度で含有し、かつ崩壊剤としてカルメロースカルシウムを含有し、好ましくは、更に賦形剤として結晶セルロースを含有することにより、一錠当たり200mgのリバビリンを含むリバビリン錠剤の総質量を、285mg以下にすることができ、該リバビリン錠剤を従来品に比して小型化することでき、患者服用感を向上させることができる。

概要

背景

1−β−D−リボフラノシル−1、2、4−トリアゾール−3−カルボキサミド(一般名:リバビリン)は、核酸構造類似化合物であり、種々のRNAウイルスDNAウイルスに対し、幅広抗ウイルス活性を示す。リバビリンは現在、インターフェロン類とともに投与される抗ウイルス剤として、慢性C型肝炎感染症などの治療に広く用いられている。
リバビリンをC型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善を目的として用いる場合には、通常、インターフェロン類と併用して、成人1人あたり、リバビリンとして、1日600〜1000mgを、1日2回に分けて経口投与する。これを連日、24週間、朝夕食後経口投与する。投与の際の剤形投与方法、1日当たり投与回数及び投与期間は、症状の程度、体重及び年齢等によって適宜変更される。

リバビリンは上記のように、1日投与量がかなり多いことから、一回での投与量も200mg〜600mgと多い。そのため、現在、リバビリン含有製剤としては、1カプセル又は1錠当たりリバビリンを200mg含む、カプセル剤商品名:レベトールRTM(上付きのRTMは登録商標を表す。以下同じ。)、シェリングプラウ株式会社製)又は錠剤(商品名:コペガスRTM錠、中外製薬株式会社製)が市販されている。
我が国においては、一般的にカプセル剤よりも錠剤のほうが服用者にとって好まれる傾向にある。加えて、工業的な観点からは、製造が容易であり安価である点で、錠剤が好ましい。

しかしながら、リバビリンを錠剤化するには、錠剤への成形のために、通常、結合剤賦形剤及び崩壊剤等が必要とされる。そのため、1錠当たりリバビリンを200mg含む錠剤を、糖類等を賦形剤として用いて常法により錠剤にすると、錠剤としてはかなり大きめな錠剤となってしまう欠点がある。現在市販されているリバビリン錠剤は、1錠あたりリバビリンを200mg含み、総量で364mgあり、長径12.5mm、短径6.7mm及び厚さ4.9mmの大きさを有し、錠剤としては大きめである。そのため、原薬の含量はそのままとし、全体の質量を減じて、錠剤を小型化し、服用を容易にすることが望まれる。

特許文献1には、リバビリン含有顆粒の製造方法、及びリバビリン含有錠剤の製造方法が開示され、リバビリン含有量が200mgに相当する最終混合物約300mgを機械圧縮して、高さ4.5〜5.5mm、直径約10±1.2mm、好ましくは9.0〜9.7mmの両面凸状の錠剤を形成し、さらに該錠剤をフィルム被覆してコーティング錠とすることが開示されている。しかし、具体的に好ましいと記載されている直径9.0〜9.7mmの大きさの錠剤を製造した例は示されていない。該実施例1には、リバビリン、結合剤としてポリビニルピロリドン親水性又は膨潤性固体補助剤として微結晶セルロース、崩壊剤としてクロスポピドン、その他の添加物として分散性酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを含み、一錠300mgの錠剤に、200mgのリバビリンを含む錠剤が記載されている。そして、図1及び図2に示される試験に用いた錠剤の大きさは10.4mmであることが記載されている。特許文献1では、該錠剤を製造法の工夫により得ている。該製造法においては、結合剤をイソプロパノール/水またはエタノール/水の混合液と混合して、顆粒溶液として用いて、湿式造粒を行うもので、該混合液におけるイソプロパノールまたはエタノールの含量が65重量%から85重量%であることを特徴としている。特許文献1の錠剤は、一錠300mgの錠剤に200mgのリバビリンを含み、その直径が10.4mmとすると、現在の市販の上記錠剤に比べると小型化されているが、直径が10mmを超えており、服用性が十分に改善されているとは言い難い。
特許文献2は、カプセル剤充填用のリバビリン高含有組成物に関するものである。湿式造粒法を用いて、造粒するもので、組成物全重量に対してリバビリンを少なくとも80重量%含む旨記載されているが、その実施例1における組成物は糖類を含み、リバビリン含量は71%である。また、該組成物はカプセル充填用であり、錠剤用の組成物ではない。
特表2006−502961号
特表2005−511587号

概要

小型化され、かつ、溶出性の優れたリバビリン錠剤を開発すること。リバビリンを70〜90%という高濃度で含有し、かつ崩壊剤としてカルメロースカルシウムを含有し、好ましくは、更に賦形剤として結晶セルロースを含有することにより、一錠当たり200mgのリバビリンを含むリバビリン錠剤の総質量を、285mg以下にすることができ、該リバビリン錠剤を従来品に比して小型化することでき、患者服用感を向上させることができる。なし

目的

上記のように、一錠中に、リバビリン200mgを含み、且つ服用性が充分に改善された小型化されたリバビリン錠剤は開発されていない。
本発明者らの検討によると、リバビリンはそれ自体比容が大きく、リバビリン含量を増やし、糖類などを賦形剤として錠剤とした場合、打錠性等の成形性や、錠剤硬度、更には得られた錠剤からのリバビリンの放出性等に問題が生ずるため、リバビリン含量が錠剤組成全体に対して70%を超すような高含量錠剤は得られない。また、特許文献1では、顆粒の製造法を工夫すると共に、賦形剤として糖類を用いることなく、結合剤、微結晶セルロース、崩壊剤、及び高分散性二酸化ケイ素を用いて、リバビリン含量を従来品より高めたリバビリン錠剤を開示しているが、リバビリン含量は66重量%程度に留まっている。
従って、本発明は、一錠中に、リバビリン200mgを含み、かつ、70質量%を超える高濃度でリバビリンを含有した、服用性の改善されたリバビリン錠剤を提供することを目的とするものである。

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

錠剤の総量に対してリバビリンを70〜90質量%含み、且つ、崩壊剤としてカルメロースカルシウムを含むことを特徴とするリバビリン経口用錠剤。

請求項2

更に、結晶セルロース賦形剤として含有することを特徴とする請求項1に記載のリバビリン経口用錠剤。

請求項3

リバビリンの含有量(質量)が一錠当たり200mgであり、一錠の錠剤総量が225〜285mgであることを特徴とする請求項1又は2に記載のリバビリン経口用錠剤。

請求項4

押し出し造粒により、リバビリン、カルメロースカルシウム及び賦形剤を含み、且つリバビリン含量造粒物全体の70〜90質量%である造粒物を製造する工程、及び得られた造粒物を打錠し錠剤とする工程を含み、且つ、得られた錠剤が、一錠当たり200mgのリバビリンを含有し、総質量が225〜285mgの錠剤であることを特徴とするリバビリン経口用錠剤の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、抗ウイルス剤として使用されているリバビリンを含有した小型化リバビリン経口用錠剤に関するものである。

背景技術

0002

1−β−D−リボフラノシル−1、2、4−トリアゾール−3−カルボキサミド(一般名:リバビリン)は、核酸構造類似化合物であり、種々のRNAウイルスDNAウイルスに対し、幅広抗ウイルス活性を示す。リバビリンは現在、インターフェロン類とともに投与される抗ウイルス剤として、慢性C型肝炎感染症などの治療に広く用いられている。
リバビリンをC型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善を目的として用いる場合には、通常、インターフェロン類と併用して、成人1人あたり、リバビリンとして、1日600〜1000mgを、1日2回に分けて経口投与する。これを連日、24週間、朝夕食後経口投与する。投与の際の剤形投与方法、1日当たり投与回数及び投与期間は、症状の程度、体重及び年齢等によって適宜変更される。

0003

リバビリンは上記のように、1日投与量がかなり多いことから、一回での投与量も200mg〜600mgと多い。そのため、現在、リバビリン含有製剤としては、1カプセル又は1錠当たりリバビリンを200mg含む、カプセル剤商品名:レベトールRTM(上付きのRTMは登録商標を表す。以下同じ。)、シェリングプラウ株式会社製)又は錠剤(商品名:コペガスRTM錠、中外製薬株式会社製)が市販されている。
我が国においては、一般的にカプセル剤よりも錠剤のほうが服用者にとって好まれる傾向にある。加えて、工業的な観点からは、製造が容易であり安価である点で、錠剤が好ましい。

0004

しかしながら、リバビリンを錠剤化するには、錠剤への成形のために、通常、結合剤賦形剤及び崩壊剤等が必要とされる。そのため、1錠当たりリバビリンを200mg含む錠剤を、糖類等を賦形剤として用いて常法により錠剤にすると、錠剤としてはかなり大きめな錠剤となってしまう欠点がある。現在市販されているリバビリン錠剤は、1錠あたりリバビリンを200mg含み、総量で364mgあり、長径12.5mm、短径6.7mm及び厚さ4.9mmの大きさを有し、錠剤としては大きめである。そのため、原薬の含量はそのままとし、全体の質量を減じて、錠剤を小型化し、服用を容易にすることが望まれる。

0005

特許文献1には、リバビリン含有顆粒の製造方法、及びリバビリン含有錠剤の製造方法が開示され、リバビリン含有量が200mgに相当する最終混合物約300mgを機械圧縮して、高さ4.5〜5.5mm、直径約10±1.2mm、好ましくは9.0〜9.7mmの両面凸状の錠剤を形成し、さらに該錠剤をフィルム被覆してコーティング錠とすることが開示されている。しかし、具体的に好ましいと記載されている直径9.0〜9.7mmの大きさの錠剤を製造した例は示されていない。該実施例1には、リバビリン、結合剤としてポリビニルピロリドン親水性又は膨潤性固体補助剤として微結晶セルロース、崩壊剤としてクロスポピドン、その他の添加物として分散性酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを含み、一錠300mgの錠剤に、200mgのリバビリンを含む錠剤が記載されている。そして、図1及び図2に示される試験に用いた錠剤の大きさは10.4mmであることが記載されている。特許文献1では、該錠剤を製造法の工夫により得ている。該製造法においては、結合剤をイソプロパノール/水またはエタノール/水の混合液と混合して、顆粒溶液として用いて、湿式造粒を行うもので、該混合液におけるイソプロパノールまたはエタノールの含量が65重量%から85重量%であることを特徴としている。特許文献1の錠剤は、一錠300mgの錠剤に200mgのリバビリンを含み、その直径が10.4mmとすると、現在の市販の上記錠剤に比べると小型化されているが、直径が10mmを超えており、服用性が十分に改善されているとは言い難い。
特許文献2は、カプセル剤充填用のリバビリン高含有組成物に関するものである。湿式造粒法を用いて、造粒するもので、組成物全重量に対してリバビリンを少なくとも80重量%含む旨記載されているが、その実施例1における組成物は糖類を含み、リバビリン含量は71%である。また、該組成物はカプセル充填用であり、錠剤用の組成物ではない。
特表2006−502961号
特表2005−511587号

発明が解決しようとする課題

0006

上記のように、一錠中に、リバビリン200mgを含み、且つ服用性が充分に改善された小型化されたリバビリン錠剤は開発されていない。
本発明者らの検討によると、リバビリンはそれ自体比容が大きく、リバビリン含量を増やし、糖類などを賦形剤として錠剤とした場合、打錠性等の成形性や、錠剤硬度、更には得られた錠剤からのリバビリンの放出性等に問題が生ずるため、リバビリン含量が錠剤組成全体に対して70%を超すような高含量錠剤は得られない。また、特許文献1では、顆粒の製造法を工夫すると共に、賦形剤として糖類を用いることなく、結合剤、微結晶セルロース、崩壊剤、及び高分散性二酸化ケイ素を用いて、リバビリン含量を従来品より高めたリバビリン錠剤を開示しているが、リバビリン含量は66重量%程度に留まっている。
従って、本発明は、一錠中に、リバビリン200mgを含み、かつ、70質量%を超える高濃度でリバビリンを含有した、服用性の改善されたリバビリン錠剤を提供することを目的とするものである。

課題を解決するための手段

0007

そこで本発明者らは、上記目的とするリバビリン含有錠剤を開発するべく種々検討の結果、意外にも、カルメロースカルシウムを崩壊剤として含む場合、錠剤の成形性、錠剤硬度及び薬剤溶出性等に問題を起こすことなく、目的とする、一錠中に、リバビリン200mgを含み、かつ、70質量%を超える高濃度でリバビリンを含有した、服用性の改善されたリバビリン錠剤を得ることができることを見出し、本発明を完成した。本発明の錠剤では、通常錠剤に含まれる糖類は賦形剤として含む必要は無く、賦形剤として、好ましくは結晶セルロース等のセルロース系の賦形剤を含み、カルメロースカルシウムを崩壊剤として含むことにより、錠剤総質量を、従来品よりも3割弱少なくすることに成功した。該錠剤は従来品と同等な溶出性を示すと共に、従来品よりも小型化され、錠剤の成形性及び錠剤硬度においても何ら問題を生じないものである。

0008

即ち本発明は
(1)錠剤の総量に対してリバビリンを70〜90質量%含み、且つ、崩壊剤としてカルメロースカルシウムを含むことを特徴とするリバビリン経口用錠剤、
(2) 更に、結晶セルロースを賦形剤として含有することを特徴とする上記(1)に記載のリバビリン経口用錠剤、
(3) リバビリンの含有量(質量)が一錠当たり200mgであり、一錠の錠剤総量が225〜285mgであることを特徴とする上記(1)又は(2)に記載のリバビリン経口用錠剤、
(4)押し出し造粒により、リバビリン、カルメロースカルシウム及び賦形剤を含み、且つリバビリン含量が造粒物全体の70〜90質量%である造粒物を製造する工程、及び得られた造粒物を打錠し錠剤とする工程を含み、且つ、得られた錠剤が、一錠当たり200mgのリバビリンを含有し、総質量が225〜285mgの錠剤であることを特徴とするリバビリン経口用錠剤の製造方法、
に関する。

発明の効果

0009

本発明のリバビリン経口錠剤は、従来のリバビリン製剤と同量のリバビリンを含みながら、小型化され、実用的な錠剤としての十分な硬度を有し、かつ、溶出性にも優れ、従来のカプセル剤と同等な放出性を有しており、従来のリバビリンカプセル剤及びリバビリン錠剤と比較して服用しやすいという特徴を有する。さらに本発明のリバビリン経口錠剤は、従来のカプセル剤と比較して、製造が容易で安価である利点を有する。

発明を実施するための最良の形態

0010

本発明を以下により詳しく説明する。
本発明のリバビリン経口錠剤(以下、本発明のリバビリン錠剤又は本発明の錠剤ともいう。)において、有効成分のリバビリン(1−β−D−リボフラノシル−1、2、4−トリアゾール−3−カルボキサミド)は通常医療上使用されるリバビリンが使用される。本発明のリバビリン錠剤における、素錠又はコーティング錠の組成物全体に対するリバビリンの含有割合は、通常70〜90質量%、好ましくは75〜85質量%という高含量であることを特徴とし、更に、崩壊剤として、カルメロースカルシウムを含むことを特徴する。残部はその他の医薬用添加剤である。
以下特に断りのない限り、「%」は質量%を、「部」は質量部をそれぞれ表す。
本発明のリバビリン錠剤は、錠剤の総量に対してリバビリンを70〜90質量%含み、且つ、崩壊剤としてカルメロースカルシウムを含む錠剤であれば何れも含まれるが、通常は、1錠当たりリバビリンを200mg(質量)含有する錠剤として製造される。

0011

本発明の錠剤で崩壊剤として使用されるカルメロースカルシウム(カルボキシメチルセルロースカルシウム)は第十五改正日本薬局方に定められており、通常カルメロースカルシウムとして市販されているものは、何れも使用可能である。
またカルメロースカルシウム以外の崩壊剤と併用することもでき、そのような崩壊剤としては、例えばカルメロース低置換度ヒドロキシプロピルセルロースクロスカルメロースカルシウムクロスポビドン及びカルボキシメチルスターチナトリウムなどを挙げることができる。本発明の錠剤においては、上記崩壊剤としてカルメロースカルシウムを単独で使用するのがより好ましい。
本発明の錠剤におけるカルメロースカルシウムの含有割合は通常、リバビリン100部に対して、0.1〜10部程度、好ましくは0.5〜5部程度、更に好ましくは0.5〜3部程度である。またカルメロースカルシウムの錠剤全体に対する含有割合は、0.07〜9%程度、好ましくは0.3〜4%程度、より好ましくは0.5〜3%程度、更に好ましくは0.5〜2%程度である。なお、カルメロースカルシウムと他の崩壊剤を併用するときには、カルメロースカルシウムの含有割合の範囲内で、カルメロースカルシウムの1部を他の崩壊剤で置換するのが好ましい。
従って、本発明錠剤における好ましい1つの態様は、錠剤の総量に対してリバビリンを70〜90質量%、より好ましくは75〜85質量%含み、且つ、崩壊剤としてカルメロースカルシウムを好ましくは0.3〜4%程度、より好ましくは0.5〜3%含み、残部にその他の医薬添加剤を含む錠剤である。該錠剤の一例として、例えば、リバビリンの含有量(質量)が一錠当たり200mgであり、一錠(素錠若しくはコーティング錠)の錠剤総量が225〜285mg、好ましくは235〜265mgである錠剤を挙げることができる。

0012

本発明の錠剤においては、賦形剤として、結晶セルロースを用いるのが好ましい。
一般に、結晶セルロースとは、α−セルロース鉱酸により部分的に解重合加水分解)して非結晶領域を除去し、結晶領域を持つセルロースを精製、乾燥することによって得られた白色〜灰白色結晶性粉末のことであり、本発明においては医薬グレードのものであれば何れも使用し得る。通常平均重合度は100〜350程度である。
本発明の錠剤に使用する結晶セルロースとしては、微結晶セルロースといわれているものも含み、通常医薬製剤に使用されるものであれば、適宜、種々の平均粒子径及び嵩密度等を有する各種グレードのものを用いることができる。しかし、好ましいものとしては、例えば、平均重合度100〜300程度、嵩密度0.1〜0.5g/cm3程度、平均粒度20〜100μm程度のものを挙げることができる。これらのうち、本発明の錠剤により適する結晶セルロースとしては、平均重合度100〜300程度、より好ましくは200〜300程度、嵩密度が0.13〜0.28g/cm3程度、より好ましくは0.16〜0.25g/cm3程度であるものを挙げることができる。具体的な製品としては例えば、セオラスRTMKG−802(旭化成ケミカルズ株式会社製)等が好ましい。
本発明の錠剤における賦形剤、好ましくは結晶セルロースの含量割合は、リバビリン100部に対して、1〜35部程度、好ましくは10〜35部程度、更に好ましくは15〜30部程度である。また結晶セルロースの錠剤全体に対する含有割合は、錠剤の全体の組成から、リバビリン含量割合及びカルメロースカルシウム含量割合、更に滑沢剤を含む場合はその含量割合を引いた残部(コーティング錠の場合は、更にコーティング剤の含量割合を引いた残部)であるが、通常1〜29%程度、好ましくは5〜25%程度、より好ましくは10〜24%程度、更に好ましくは14〜22%程度である。

0013

賦形剤として、結晶セルロースとともに水溶性高分子又は/及びその他の賦形剤を併用してもよい。
水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロースヒプロメロースヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ヒドロキシエチルセルロースメチルセルロースポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコール等を挙げることができる。これらは一種又は二種以上を併用してもよい。結晶セルロースと併用する水溶性高分子として好ましいものとしては、例えばヒドロキシプロピルセルロース又はヒプロメロース等の水溶性セルロース誘導体を挙げることができる。

0014

結晶セルロース及び水溶性高分子以外の賦形剤としては通常錠剤に使用される賦形剤は何れも使用でき、それらの中で好ましい賦形剤としては乳糖及び澱粉を挙げることができる。澱粉としては何れの澱粉も使用できるがトウモロコシデンプンがより好ましい。
本発明の錠剤においては、賦形剤として通常錠剤で使用される糖類等を併用する必要はなく、結晶セルロースを単独で使用するのが好ましい。
本発明における最も好ましい態様しては、崩壊剤としてカルメロースカルシウムを使用し、賦形剤として結晶セルロースを使用する場合である。
また、本発明の錠剤においては、水溶性高分子などの結合剤を使用すること無く、好ましい錠剤を得ることができる。

0015

更に本発明においては、上記の他に、所望により、流動化剤、滑沢剤、凝集防止剤等の通常医薬製剤分野で常用される添加剤を更に含んでいてもよい。
本発明の錠剤においては滑沢剤を含む方が好ましい。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムなど、通常使用されているものから適宜選択して使用すればよいが、本発明においてはステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤の錠剤全体に対する含有割合は0〜5%程度、好ましくは0.5%〜5%程度、より好ましくは0.5〜3%程度である。滑沢剤以外の成分は、通常本発明錠剤の場合、含む必要は無い。

0016

本発明のリバビリン錠剤は、リバビリンを錠剤全体に対して通常70〜90%、好ましくは75〜85%含有することから、カルメロースカルシウム及び、賦形剤等の医薬用添加剤成分(より好ましくは結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウム)の合計量の錠剤全体に対する含有割合は、通常10〜30%であり、好ましくは15〜25%である。

0017

本発明のリバビリン錠剤においては、崩壊剤としてカルメロースカルシウム、および賦形剤として結晶セルロースの両者を組み合わせて用いるのが好ましい。この崩壊剤と賦形剤の組み合わせにより、本発明の目的である錠剤の小型化が最適化される。
従って本発明の錠剤組成を、好ましい場合も含めて例示すれば下記の通りである。
リバビリン:70〜90%、より好ましくは75〜85%
カルメロースカルシウム:0.3〜4%、より好ましくは0.5〜3%、更に好ましくは0.5〜2%
滑沢剤(好ましくはステアリン酸マグネシウム):0〜5%、好ましくは0.5%〜5%程度、より好ましくは0.5〜3%
任意成分:0〜29%、好ましくは0〜24%、より好ましくは0〜10%
賦形剤(好ましくは結晶セルロース):残部、より好ましくは10〜24%
なお、任意成分は、上記のリバビリン、カルメロースカルシウム、滑沢剤(好ましくはステアリン酸マグネシウム)及び賦形剤(好ましくは結晶セルロース)以外の成分をである。

0018

本発明のリバビリン錠剤は、素錠のまま使用することも、また、必要に応じて、通常医薬品として用いられる錠剤と同様に、適宜錠剤をコーティング(例えばフィルムコーティング)して使用することもできる。通常、本発明のリバビリン錠はコーティング錠とするのが好ましい。該コーティングにより、錠剤の光による変色から保護したり、薬剤の味等を隠蔽したり、リバビリンが小腸吸収部位に達するまでに胃酸によって分解するのを防ぐこと等が出来、また、小分け包装時の作業者や服用時の患者がリバビリンと直接接触することが無いという利点が挙げられる。
該コーティングとしては、フィルムコーティングが好ましい。フィルムコーティングのためのフィルム形成成分としては、通常使用されている水溶性高分子を使用することができる。該水溶性高分子の例としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース酢酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒプロメロースなどを挙げることができ、中でもヒプロメロースが好適である。光などによる変色等を防ぐために、コーティング剤中に不透明化剤着色剤を含有させてもよく、本発明においてはこれらを含む方が好ましい。フィルム形成成分のコーティング成分固形成分)総量に対する含有割合は、通常40〜85%、好ましくは50〜80%程度である。

0019

リバビリンが小腸の吸収部位に達するまでに胃酸によって分解されるのを防ぐためには、腸溶性コーティングを適用すればよい。腸溶性コーティング用のフィルム形成剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートセルロースアセテートフタレートポリ酢酸ビニルフタレートカルボキシメチルエチルセルロース、共重合メタクリル酸メタクリル酸メチルエステルオイドラギット(Eudragit)RTM、ロームファーマ(Rohm Pharma)社製〕などが挙げられる。また、腸溶性物質でコーティングした後に、更に通常の不透明フィルムでのコーティングを適用してもよい。
フィルムコーティングに際して、前記フィルム形成剤の他に、フィルムに柔軟性を与えたり、光などによる変色等を防ぐための遮光又は着色を行う等の目的で、必要に応じて、他の成分をフィルムコーティング剤中に添加してもよい。該他の成分としては、ポリエチレングリコール(例えばポリエチレングリコール6000)、クエン酸トリエチルフタル酸ジエチルプロピレングリコールグリセリンフタル酸ジブチルなどの可塑剤や、不透明化剤(例えば酸化チタン)、着色剤(例えば三二酸化鉄タール色素)等が挙げられる。それらはいずれも目的に応じて、該目的を達成する範囲で使用すればよい。可塑剤、不透明化剤及び着色剤のコーティング成分総量に対する組成比率は特に限定されないが、例えばコーティング成分(固形成分)総量に対してそれぞれ5〜20%程度である。
本発明のリバビリン錠剤のコーティング剤におけるコーティング成分(固形成分)の使用量は、素錠の総量に対して約1〜10%程度、好ましくは3〜6%程度である。

0020

以下に上記本発明のリバビリン錠剤の製造方法を具体的に説明する。
本発明のリバビリン錠剤は、リバビリン、カルメロースカルシウム及び賦形剤を含む打錠用末造粒機、好ましくは押出造粒機で造粒し、リバビリンを70〜90%含む造粒物とし、必要に応じて、整粒及び、滑沢剤との混合を行い打錠用末とし、次いで、打錠することにより素錠を得ることができ、必要に応じて、該素錠をコーティングすることにより、コーティング錠とすることができる。
本発明のリバビリン錠剤の製造に使用する打錠用末は、常法によりリバビリン及びカルメロースカルシウム、及びその他の医薬品添加剤(例えば、賦形剤等)を混合し、造粒機で造粒し、必要に応じて打錠用末への調製を行うことにより、得ることができる。造粒方法としては、造粒が比較的容易であり、また、造粒し難いリバビリンを含む本発明錠剤の製剤用組成物を打錠に適する粒状物(以下場合により顆粒ともいう)に造粒することができることから、押し出し造粒が好ましい。例えば、リバビリン、崩壊剤としてのカルメロースカルシウム、及び結晶セルロース等の賦形剤、及び、更に、必要に応じてその他の添加剤(滑沢剤を除く)を均一に混合した後、水又はエタノールを含む水性溶媒と共に、混合若しくは練合した後、押し出し造粒機等を用いて造粒し、乾燥することにより、該顆粒を得ることができる。このときの押し出し造粒機には、口径が、例えば0.2〜3mm程度、好ましくは0.5〜2mm程度、より好ましくは0.7〜1.5mm程度、最適には0.9〜1.3mm程度であるスクリーンを用いるのが好ましい。上記の乾燥は、造粒機での乾燥でも、棚式乾燥機等による乾燥の何れでもよく、乾燥時間は乾燥温度等の条件により異なるので一概には言えないが、10分〜20時間程度である。乾燥の目安としては、造粒により得られた顆粒の水分含量が3〜4%になるまで乾燥するのが好ましい。
該押し出し造粒により得られた顆粒は、通常、整粒するのが好ましい。整粒は、顆粒の最長径が、0.5〜3mm程度、好ましくは0.5〜1mm程度となるように、整粒機で整粒するのが好ましい。
該押し出し造粒により得られた造粒物又は整粒された顆粒に、好ましくは、滑沢剤を加えて均一に混合して、打錠用末が調製される。

0021

このようにして得られた打錠用末を常法により打錠することにより、本発明のリバビリン錠剤(素錠)が製造される。打錠工程における打錠条件については、目的とする錠剤を得ることができればどのような条件であっても、特に制限されるものではない。通常、素錠の打錠圧は100〜1000kgf程度である。

0022

上記で得られた本発明の錠剤(素錠)は、必要に応じて適宜錠剤をコーティング(例えばフィルムコーティング)して、本発明の錠剤として使用できる。
上記フィルムコーティングは常法によって行うことができる。例えば、上記コーティング成分(好ましくは水溶性高分子、酸化チタンなどの不透明化剤及びポリエチレングリコールなどの可塑剤)と、水および/又は通常の有機溶媒、例えばアルコールメチルアルコールエチルアルコールイソプロピルアルコール等)、ケトン(例えばアセトンエチルメチルケトン等)、塩素化炭化水素(例えば塩化メチレンジクロロエタン等)など(好ましくは水、又は水とエチルアルコールなどのC2−C4アルコールとの混合液、より好ましくは水)のコーティング液液体との混合液(コーティング液)を、適当なコーティング装置を用いて、本発明のリバビリン素錠にコーティングし、その後乾燥することにより、本発明のフィルムコーティング錠を得ることができる。このときのコーティング錠の乾燥は常法によって行うことができる。
得られたコーティング錠は、所望により、ポリシング艶出し)を行ってもよい。ポリシングは常法により、カルナウバロウ等のポリシングワックス投入し、フィルムコーティング錠にポリシングを行えばよい。
以上の工程により、コーティングされた本発明のリバビリン錠剤を得ることができる。

0023

以上のようにして得られる本発明のリバビリン錠剤は、錠剤全体に対するリバビリン含有量が70〜90質量%、好ましくは75〜85質量%と高含量である。従って、従来のリバビリン含有量が200mg質量/錠である錠剤を製造するとき、錠剤一錠当たりの質量を225〜285mg程度、好ましくは235〜265mg程度とすることができるため、従来のリバビリン錠剤をより小型化することができる。例えば、素錠の厚さを4.1〜4.7mm程度、好ましくは4.2〜4.6mm程度、より好ましくは4.3〜4.5mm程度とするとき、素錠の錠径を8.1〜8.7mm程度、好ましくは8.2〜8.6mm程度とすることができる。素錠に5〜15mg/錠程度のコーティングを行ったとしても、得られるコーティング錠の厚さ及び錠径ともに、上記素錠に比して0.1mm程度増加するものの、従来のリバビリンコーティング錠に比して小型化することができる。

0024

本発明のリバビリン錠の好ましい組成例を下記表1に示す。含有割合は何れも錠剤全体に対する含有割合(質量)である。本発明の好ましい錠剤は下記成分を下記の組成範囲内で含み、合計を100%に調整したものある。

0025

[表1]
リバビリン・・・・・・ 75〜85%
カルメロースカルシウム・・・・・・ 0.5〜3%
結晶セルロース・・・・・・ 10〜24%
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・ 0.5〜5%
その他の添加剤・・・・・・ 0〜24%

0026

なお、本発明の錠剤がフィルムコーティング錠の場合、素錠に対するコーティング成分総量の使用量は1〜10%程度、好ましくは2〜5%程度である。

0027

上記の様にして製造した本発明のリバビリン錠剤は、錠剤用顆粒の製造及び打錠等の工程においても、製造上のトラブルを起こすことなく、得られた錠剤は、素錠及びコーティング錠共に、硬度50〜200N、好ましくは80〜170N、更に好ましくは100〜160Nの範囲内であり、好ましい硬度を有している。また、該錠剤の崩壊性及びリバビリンの溶出性も良好で、素錠及びコーティング錠共に、15分で、100%の溶出性を示す。

0028

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

0029

実施例1
下記の処方及び製法にてリバビリン含有錠剤を得た。
リバビリン200部、カルメロースカルシウム2.5部及び結晶セルロース(セオラスRTMKG802、旭化成ケミカルズ株式会社製)45部、を均一に混合した後、95%エタノール及び水を5:5の割合で含む混合液を適宜添加して練合し、押し出し造粒機にて造粒した。造粒後、棚式乾燥機に乾燥を行い、次いで、30メッシュ篩篩過し、整粒した。得られた造粒物247.5部にステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社製)2.5部を添加し、混合することにより、打錠用末を得た。
この打錠用末を打錠機(木機械精工株式会社製)により、径8.5mm及び錠剤硬度8〜10kgにて打錠し、リバビリンを200mg含有する錠剤の素錠を製造した。得られた円形の錠剤は、錠径が8.4mm、及び、錠剤の厚みが4.4mmであり、一錠中の組成は下記表3の通りであった。

0030

[表2]
素錠組成(成分) ・・・・・・ 含量(mg)
リバビリン・・・・・・ 200.0
カルメロースカルシウム・・・・・・ 2.5
結晶セルロース・・・・・・ 45.0
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・ 2.5
全 量 ・・・・・・ 250.0

0031

実施例2
コーティング錠の製造
加温した精製水にポリエチレングリコール6000(商品名:マクロゴールRTM6000、三洋化成工業株式会社製)1.0部及びヒプロメロース5.0部を投入し攪拌溶解した後、予め酸化チタン1.0部を分散させた精製水を加え、均一に混合して、フィルムコーティング液を作製した。
実施例1により得られた素錠をフィルムコーティング装置に投入し、上記のフィルムコーティング液でコーティングした。得られたフィルムコーティング錠にカルナウバロウを適量投入してポリシングを行い、錠径が8.5mm、錠剤の厚みが4.5mm、質量が257mgである、円形のリバビリン錠剤のフィルムコーティング錠を得た。
なお、一錠当たりのコーティング組成は下記の通りであった。
ヒプロメロース 8.5mg
ポリエチレングリコール6000 2mg
酸化チタン 2mg
カルナウバロウ 微量 (0.04mg)
合計 12.5mg

0032

試験例1
溶出試験
実施例2により得られたリバビリン錠剤のフィルムコーティング錠を用いて、溶出試験を行った。
錠剤1個をとり、試験液に水900mLを用い、パドル法より、毎分50回転で試験を行った。溶出試験の開始から5、10、15及び30分後に、溶出液各10mLを測定用抜き取り、そのたびに試験中の液には、直ちに37±0.5℃に加温した水(試験液)10mLを補った。測定用に取り出した溶出液を孔径0.45μm以下のメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液5mLを除き、次のろ液1mLを正確に量り内標準溶液1mLを正確に加え、さらに水を加えて10mLとしたものを試料溶液とした。試料溶液とは別に、定量用リバビリンを105℃で5時間乾燥し、その22mgを精密に量り、水に溶かし、正確に100mLとした。この液1mLを正確に量り、内標準溶液1mLを正確に加え、水を加えて10mLとしたものを標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液20μLにつき、後記の測定条件液体クロマトグラフィーによる測定を行い、内標準物質ピーク面積に対するリバビリンのピーク面積の比から、溶出率を算出した。

0033

液体クロマトグラフィーによる測定の測定条件は下記の通り。
検出器紫外吸光光度計測定波長:207nm)
カラム内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に平均粒子径5μmの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲル充てんして使用。
カラム温度:25℃付近の一定温度。
移動相リン酸二水素ナトリウム二水和物46.8g及びリン酸7.5mLをとり、水に溶かして3000mLとした水溶液を使用。
流量:リバビリンの保持時間が約5分になるように調整した。

0034

溶出試験及び液体クロマトグラフィーによる計測試験のシステム適合性について、下記の通り確認した。
ステムの性能:標準溶液20μLにつき、上記の条件で操作するとき、リバビリン、内標準物質の順に溶出し、その分離度は8以上であった。
システムの再現性:標準溶液20μLにつき、上記の条件で試験を6回繰り返すとき、内標準物質のピーク面積に対するリバビリンのピーク面積の比の相対標準偏差は2.0%以下であった。

0035

実施例2で得られたリバビリンフィルムコーティング錠剤の溶出試験の結果、溶出試験開始から15分後には、溶出率が100%となり、該フィルムコーティング錠剤は、市販のカプセル剤と同様に、優れた溶出性を示した。

0036

試験例2
安定性試験(錠剤硬度)
実施例1及び2で得られたリバビリン素錠及びフィルムコーティング錠の検体(3ロット)について、錠剤硬度(n=60の平均値)を測定した結果、素錠で105〜120N、コーティング錠で137〜149Nの硬度であり、いずれの錠剤も十分な硬度を有していた。

0037

以上から明らかなように、本発明におけるリバビリン錠剤は、錠剤全質量を、リバビリン市販錠剤やリバビリン公知錠剤に比してかなり減少させることができ、溶出性に優れることから、錠剤が小型となり、患者の服用感を向上させることができる。また、剤形が錠剤であり、更に、打錠用顆粒押出造粒等の安価な造粒方法で製造できるので、カプセル剤に比して、安価に製造できるというメリットを有する。

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