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技術 白髪防止剤

出願人 辻堂化学株式会社
発明者 山田さおり
出願日 2008年11月27日 (11年7ヶ月経過) 出願番号 2008-301982
公開日 2010年6月10日 (10年0ヶ月経過) 公開番号 2010-126475
状態 未査定
技術分野 化粧料
主要キーワード トリノール 毛髪処置 プラスタ ポリラクタム 乾燥重 白髪改善効果 PG化合物 メントール誘導体
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2010年6月10日)のものです。
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課題

従来技術は、15位に2つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物活性成分として含む育毛促進組成物、および、15−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする発毛育毛剤を開示している。しかし、上記2つの化合物白髪防止および予防に有効であることを、従来技術は何ら開示または示唆していない。本発明の課題は、白髪の発生防止および予防にとくに有効である白髪防止剤を提供することにある。

解決手段

15位に2つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物を有効成分とする白髪防止剤。15−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする白髪防止剤。

概要

背景

特許文献1は、15位に2つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物活性成分として含む育毛促進組成物を開示している。
また特許文献2は、15−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする発毛育毛剤を開示している。
しかし、上記2つの化合物白髪防止および予防に有効であることを、従来技術は何ら開示または示唆していない。
特表2007−518685号公報
特開平10−287532号公報

概要

従来技術は、15位に2つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物を活性成分として含む育毛促進用組成物、および、15−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする発毛・育毛剤を開示している。しかし、上記2つの化合物が白髪防止および予防に有効であることを、従来技術は何ら開示または示唆していない。本発明の課題は、白髪の発生防止および予防にとくに有効である白髪防止剤を提供することにある。 15位に2つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物を有効成分とする白髪防止剤。15−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする白髪防止剤。 なし

目的

本発明の目的は、白髪の発生防止および予防にとくに有効である白髪防止剤を提供することにある。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

15位に2つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物を有効成分とする白髪防止剤

請求項2

15−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする白髪防止剤。

技術分野

0001

本発明は、白髪防止剤に関する。

背景技術

0002

特許文献1は、15位に2つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物活性成分として含む育毛促進組成物を開示している。
また特許文献2は、15−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする発毛育毛剤を開示している。
しかし、上記2つの化合物白髪防止および予防に有効であることを、従来技術は何ら開示または示唆していない。
特表2007−518685号公報
特開平10−287532号公報

発明が解決しようとする課題

0003

本発明の目的は、白髪の発生防止および予防にとくに有効である白髪防止剤を提供することにある。

課題を解決するための手段

0004

請求項1に記載の発明は、15位に2つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物を有効成分とする白髪防止剤である。
請求項2に記載の発明は、15−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする白髪防止剤である。

発明の効果

0005

本発明によれば、白髪の発生防止および予防にとくに有効である白髪防止剤を提供することができる。

発明を実施するための最良の形態

0006

まず、15位に2つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物について説明する。
なお、本明細書および特許請求の範囲において用いるPG化合物の命名に際しては、特許文献1に記載の内容に従う。以下、引用する。下記式(A)に示すプロスタン酸の番号が用いられる。

0007

0008

前記式(A)はC−20の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、式(A)においてPG化合物の基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を1とし5員環に向かって順に2〜7までをα鎖上の炭素に、8〜12までを5員環の炭素に、13〜20までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、2位から順次番号を抹消して命名する。炭素数がα鎖上で増加する場合、カルボキシル基(C−1)の代わりに2位において対応する置換基を有する置換化合物として命名する。同様に炭素数がω鎖上で減少する場合、20位から順次番号を抹消して命名する。また、炭素数がω鎖上で増加する場合、21番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特に断りのない限り、上記基本骨格(A)の有する立体配置に従うものとする。

0009

また、例えばPGD、PGE、PGFは、9位および/または11位に水酸基を有するPG化合物をいうが、本発明では、9位および/または11位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、9−デヒドロキシ−9−置換−PG化合物あるいは11−デヒドロキシ−11−置換−PG化合物の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有するPG化合物は、単に9−あるいは11−デヒドロキシ−PG化合物と称する。

0010

前述のように、PG化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、上記化合物がプロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「PG」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が2個延長されたPG化合物、すなわちα鎖の骨格炭素数が9であるPG化合物は、2−デカルボキシ−2−(2−カルボキシエチル)−PG化合物と命名する。同様に、α鎖の骨格炭素数が11であるPG化合物は、2−デカルボキシ−2−(4−カルボキシブチル)−PG化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が2個延長されたPG化合物、すなわちω鎖の骨格炭素数が10であるPG化合物は、20−エチル−PG化合物と命名する。なお、命名はこれをIUPAC命名法に基づいて行うことも可能である。

0011

アナログ置換体を含む)または誘導体の例は、上記PG類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、α鎖が延長された化合物、それらの生理学的に許容し得る塩、2−3位の炭素結合が2重結合あるいは5−6位の炭素結合が3重結合を有する化合物、3位、5位、6位、16位、17位、18位、19位および/または20位の炭素に置換基を有する化合物、9位および/または11位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等である。

0012

本発明において3位、17位、18位および/または19位の好適な置換基としては、例えば炭素数1〜4のアルキル基が挙げられ、特にメチル基エチル基が挙げられる。16位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシが挙げられる。17位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシが挙げられる。20位の好適な置換基としては、C1−4アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、C1−4アルコキシのような低級アルコキシ基、C1−4アルコキシ−C1−4アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。5位の好適な置換基としては、塩素、フッ素などのハロゲン原子を含む。6位の好適な置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。9位および/または11位にヒドロキシ基、低級アルキルまたはヒドロキシ(低級)アルキル置換基を有する場合のPG類の立体配置はα、βまたはそれらの混合物であってもかまわない。

0013

さらに、上記アナログまたは誘導体は、ω鎖が天然のPG類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロアルキル基シクロアルキルオキシ基フェノキシ基フェニル基等の置換基を有する化合物であってもよい。

0014

本発明において用いられる好適なプロスタグランジン化合物群は、特許文献1に記載された化合物と同様である。以下、引用する。すなわち、好適なプロスタグランジン化合物は、下記式(I)で表される:

0015

0016

[式中、L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ(ここでLおよびMの少なくとも1つは水素以外の基であり、五員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよい);
Aは、−CH3、または−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体
Bは、−CH2−CH2−、−CH=CH−または−C≡C−;
Z1およびZ2は、酸素窒素または硫黄
R2およびR3は置換されていてもよい低級アルキルであり、一緒につながって低級アルキレンを形成してもよい;
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和二価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい;そして、
Raは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基;低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;複素環基または複素環オキシ基]。

0017

本発明において用いられるより好ましいプロスタグランジン化合物は、式(II)で表される:

0018

0019

[式中、LおよびMは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ(ただし、LおよびMの基のうちの少なくとも1つは、水素以外の基であり、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよい);
Aは、−CH3または−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体;
Bは、−CH2−CH2−、−CH=CH−または−C≡C−;
Z1およびZ2は、酸素、窒素または硫黄;
R2およびR3は置換されていてもよい低級アルキルであり、一緒につながって低級アルキレンを形成してもよい;,
X1およびX2は、水素、低級アルキルまたはハロゲン;
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい;
R4は、単結合または低級アルキレン;そして、
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ基]。

0020

上記式中、R1およびRaの定義における「不飽和」の語は、主鎖および/または側鎖の炭素原子間の結合として、1つまたはそれ以上の二重結合および/または三重結合孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する2つの位置間の不飽和結合は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない2つの位置間の不飽和結合は両方の位置番号を表示して示す。

0021

「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素原子数1〜14の直鎖または分枝鎖(ただし、側鎖は炭素原子数1〜3のものが好ましい)を有する炭化水素基を意味し、好ましくは炭素原子数1〜10、特に1〜8の炭化水素基である。

0022

「ハロゲン原子」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。

0023

「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数1〜6を有する基を包含するものである。

0024

「低級アルキル」の語は、炭素原子数1〜6の直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピルイソプロピルブチルイソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。

0025

「低級アルキレン」の語は、炭素原子数1〜6の直鎖または分枝状の二価飽和炭化水素基を意味し、例えばメチレンエチレンプロピレンイソプロピレンブチレンイソブチレン、t−ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。

0026

「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−O−基を意味する。

0027

「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチルおよび1−メチル−1−ヒドロキシエチルが挙げられる。

0028

「低級アルカノイルオキシ」の語は、式RCO−O−(ここで、RCO−は上記のような低級アルキル基が酸化されて生じるアシル基、例えばアセチル)で示される基を意味する。

0029

「シクロ(低級)アルキル」の語は、炭素原子3個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基を意味し、例えばシクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルを含む。

0030

「シクロ(低級)アルキルオキシ」の語は、シクロ(低級)アルキルが上述と同意義であるシクロ(低級)アルキル−O−基を意味する。

0031

「アリール」の語は、非置換または置換の芳香族炭化水素環基を包含し、(好ましくは単環式基の)、例えばフェニルトリルキシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン原子、ハロ(低級)アルキル(ここで、ハロゲン原子および低級アルキルは前記の意味)が含まれる。

0032

「アリールオキシ」の語は、式ArO−(ここで、Arは上記のようなアリール)で示される基を意味する。

0033

「複素環基」の語としては、置換されていてもよい炭素原子および、窒素原子酸素原子および硫黄原子から選ばれる1種または2種のヘテロ原子を1〜4個、好ましくは1〜3個含む、5〜14員環、好ましくは5〜10員環の、単環式〜3環式、好ましくは単環式の複素環基が含まれる。複素環基としては、フリル基チエニル基ピロリル基オキサゾリル基イソキサゾリル基、チアゾリル基イソチアゾリル基、イミダゾリル基ピラゾリル基フラニル基、ピラニル基、ピリジル基ピリダジニル基ピリミジル基ピラジニル基、2−ピロリニル基、ピロリジニル基、2−イミダゾリニル基イミダゾリジニル基、2−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基ピペラジニル基モルホリノ基、インドリル基ベンゾチエニル基、キノリル基イソキノリル基プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味)が例示される。

0034

「複素環オキシ基」の語は、式HcO−(ここでHcは上記のような複素環基)で示される基を意味する。

0035

Aの「官能性誘導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、エーテルエステルおよびアミド類を含む。

0036

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩ナトリウム塩カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩カルシウム塩マグネシウム塩等)、アンモニウム塩;または有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩エチレンジアミン塩エタノールアミン塩ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノエタン塩、モノメチルモノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例えばアルギニン塩リジン塩等)、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。

0037

エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテルエチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテルブチルエーテル、イソブチルエーテル、t−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、1−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル;オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル;オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテルビニルエーテルアリルエーテル等の低級アルケニルエーテルエチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル;ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ(低級)アルキルエーテル;メトキシメチルエーテル、1−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエーテル;例えばフェニルエーテルトシルエーテル、t−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、3,4−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル;およびベンジルエーテルトリチルエーテルベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。

0038

エステルとしては、メチルエステルエチルエステルプロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステルイソブチルエステル、t−ブチルエステル、ペンチルエステル、1−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステルビニルエステルアリルエステル等の低級アルケニルエステル;エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル;ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ(低級)アルキルエステルメトキシメチルエステル、1−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエステルのような脂肪族エステル;および例えばフェニルエステル、トリルエステル、t−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、3,4−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステルベンジルエステルトリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール(低級)アルキルエステルが挙げられる。

0039

Aのアミドは、式−CONR’R''(式中、R’およびR''はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニル)で示される基を意味し、例えばメチルアミドエチルアミドジメチルアミドジエチルアミド等の低級アルキルアミドアニリドトルイジド等のアリールアミドメチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。

0040

好ましいLおよびMの例は、ヒドロキシ、オキソを含み、特にMおよびLがヒドロキシであるいわゆるPGFタイプと称される5員環構造を有するものを含む。

0041

好ましいAは、−COOH、その医薬上許容し得る塩、エステルまたはアミドである。

0042

好ましいBは−CH2−CH2−であり、いわゆる13,14−ジヒドロタイプと称されるものである。

0043

好ましいX1およびX2の例はフッ素であり、いわゆる16,16−ジフルオロタイプと称されるものである。

0044

好ましいR1は、炭素原子数1〜10であり、特に好ましくは炭素原子数6〜10の炭化水素残基である。脂肪族炭化水素における少なくとも1の炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい。

0045

R1の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる:
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−O−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−O−CH2−、
−CH2−C≡C−CH2−O−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、および、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−。

0046

好ましいRaは、1−10炭素原子、より好ましくは1−8炭素原子を有する炭化水素である。Raは1の炭素原子を有する1または2の側鎖を有していてもよい。

0047

好ましいZ1およびZ2は酸素である。

0048

R2およびR3は好ましくは一緒につながってC2またはC3アルキレンを形成する。

0049

上記式(I)および(II)における環、および、α−および/またはω−鎖の配置は、天然PG類の配置と同じであっても異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然タイプの配置を有する化合物と非天然タイプの配置を有する化合物の混合物も包含する。

0050

本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。

0051

本発明において、好ましいプロスタグランジン化合物は、13,14-ジヒドロ-15,15-エチレンジオキシ-20-エチル-PGF2αイソプロピルエステル、13,14-ジヒドロ-15,15-エチレンジオキシ-17-フェニル-18,19,20-トリノール-PGF2αイソプロピルエステル、13,14-ジヒドロ-15,15-トリメチレンジオキシ-20-エチル-PGF2αイソプロピルエステル、13,14-ジヒドロ-15,15-ジメトキシ-20-エチル-PGF2α イソプロピルエステルおよび13,14-ジヒドロ-15,15-エチレンジオキシ-20-エチル-PGF2αエチルエステルである。特に、13,14-ジヒドロ-15,15-エチレンジオキシ-20-エチル-PGF2αエチルエステルが好ましく用いられる。

0052

次に、15−ケト−プラスタグラジン化合物について説明する。当該化合物は、公知の化合物であり、国際公開WO2005/018646号パンフレットに記載され、好ましい範囲も同様である。以下、引用する。
本発明において用いられる15−ケトPG類は15位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるPG誘導体類であり得、13−14位に1つの2重結合を有する15−ケト−PGタイプ1化合物類、13−14位と5−6位に2つの2重結合を有する15−ケト−PGタイプ2化合物類、5−6位、13−14位、および17−18位に3つの2重結合を有する15−ケト−PGタイプ3化合物類、あるいはこれら化合物の13−14位の2重結合が単結合となった13,14−ジヒドロ−15−ケト−PG化合物類などが例示される。
置換体または誘導体の例は、上記PG化合物のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許容し得る塩、2−3位の炭素結合が2重結合あるいは5−6位の炭素結合が3重結合を有する化合物、3位、5位、6位、16位、17位、18位、19位および/または20位の炭素に置換基を有する化合物、9/11位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等である。
本発明において3位、17位、18位および/または19位の炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数1〜6のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。16位の炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。17位の炭素原子の置換基としては、塩素、フッ素等のハロゲン原子が挙げられる。20位の炭素原子に結合する置換基としては、C1−4アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、C1−4アルコキシのような低級アルコキシ基、C1−4アルコキシ−C1−4アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。5位の炭素原子の置換基としては、塩素、フッ素などのハロゲン原子を含む。6位の炭素原子の置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。9位および11位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級(ヒドロキシ)アルキル置換基を有する場合、これらの基の立体配置はα,βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のPG類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロヘキシル基シクロヘキシルオキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有するものであってもよい。
特に好ましい化合物としては、13−14位の炭素結合が単結合となった13,14−ジヒドロ−15ケト−PG化合物、20位の炭素に低級アルキル(特にエチル)基を有する化合物(15−ケト−20−低級アルキル(特にエチル)−PG化合物)、5員環の9位および11位の炭素に水酸基を有する化合物(15−ケト−PGF化合物)があげられる。
本発明で使用される好ましい化合物は、下記式(I)によって示されるものである:

0053

0054

[式中、L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ(ただし、LおよびMの基のうちの少なくとも1つは、水素以外の基であり、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよい);
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体;
Bは、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−;
Zは、

0055

0056

(R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシあるいはヒドロキシ(低級)アルキル、但しR4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシとなることはない);
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基(脂肪族炭化水素の少なくとも1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい);そして、
Raは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基(脂肪族炭化水素の少なくとも1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい);シクロ(低級)アルキル基;シクロ(低級)アルキルオキシ基アリール基;アリールオキシ基;複素環基;複素環オキシ基]。
上記化合物のうち、特に好ましい化合物の一群としては、式(II)で表されるものである:

0057

0058

[式中、LおよびMは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ(ただし、LおよびMの基のうちの少なくとも1つは、水素以外の基であり、5員環は少なくとも1つの二重結合を有していてもよい);
Aは、−CH3、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体;
Bは、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C≡C−CH2−または−CH2−C≡C−;
Zは、

0059

0060

(R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシあるいはヒドロキシ(低級)アルキル、但しR4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシとなることはない);
X1およびX2は、水素、低級アルキルまたはハロゲン;
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基(脂肪族炭化水素の少なくとも1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい);
R2は、単結合または低級アルキレン(低級アルキレンの少なくとも1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい);そして、
R3は、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ]。
上記式中、R1およびRaにおける「不飽和」の語は、主鎖および/または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも1つまたはそれ以上の2重結合および/または3重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する2つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない2つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数1〜14の直鎖または分枝鎖(ただし、側鎖は炭素数1〜3のものが好ましい)を有する炭化水素を意味し、好ましくはR1の場合炭素数1〜10、特に6〜10の炭化水素であり、Raの場合炭素数1〜10、特に1〜8の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数1〜6を有する基を包含するものである。
「低級アルキル」の語は、炭素原子数1〜6の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−O−を意味する。
「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチルおよび1−メチル−1−ヒドロキシエチルである。
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式RCO−O−(ここで、RCO−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル)で示される基を意味する。
「シクロ(低級)アルキル」の語は、炭素原子3個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
「シクロ(低級)アルキルオキシ」の語は、シクロ(低級)アルキルが上述と同意義であるシクロ(低級)アルキル−O−を意味する。
「アリール」の語は、非置換でも置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基(ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味)が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ArO−(ここで、Arは上記のようなアリール基)で示される基を意味する。
「複素環」としては、置換基を有していてももよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1種または2種のヘテロ原子を1乃至4個、好ましくは1乃至3個含む、5乃至14員、好ましくは5乃至10員の、単環式乃至3環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、2−ピロリニル基、ピロリジニル基、2−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、2−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基(ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味)が例示される。
「複素環オキシ」の語は、式HcO−(ここでHcは上記のような複素環基)で示される基を意味する。
Aの「官能性誘導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リジン塩等)、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、t−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、1−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ(低級)アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、1−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、t−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、3,4−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、ペンチルエステル、1−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステル、1−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トリルエステル、t−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、3,4−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール(低級)アルキルエステルが挙げられる。
Aのアミドとしては、式−CONR’R”で表される基を意味する。ここで、R’およびR”はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−あるいはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジドのようなアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。
好ましいLおよびMの例は、ヒドロキシであり、いわゆるPGFタイプと称される5員環構造を有するものである。
好ましいAの例は、−COOH、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
好ましいBの例は、−CH2−CH2−であり、いわゆる13,14−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいX1およびX2は水素およびハロゲンを含み、好ましくは両方が水素であるか、または少なくとも一方がハロゲンである。X1およびX2の両方がハロゲン、特にフッ素である化合物は、いわゆる16,16−ジフルオロタイプと称される構造を有するものであり、これもまた好ましい。
好ましいR1は炭素数1〜10の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数6〜10の炭化水素である。また、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい。
R1の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−O−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−O−CH2−、
−CH2−C≡C−CH2−O−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
など。
好ましいRaは末端がアリール基またはアリールオキシ基で置換された炭素数1〜10、好ましくは1〜8の炭化水素である。ここで、少なくとも1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい。
上記式(I)および(II)中、環、αおよび/またはω鎖の配置は、天然のPG類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含する。
本発明の典型的な化合物の例は、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGF化合物あるいは13,14−ジヒドロ−15−ケト−17−フェニル−18,19,20−トリノール−プロスタグランジンF化合物およびその誘導体あるいはアナログであり、あるいは13,14−ジヒドロ−17−フェニル−18,19,20−トリノール−PGF2αイソプロピルエステル、16−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−17,18,19,20−トリノール−PGF2αイソプロピルエステルあるいは17−フェニル−18,19,20−トリノール−PGF2αN−エチルアミドである。
本発明において、PG化合物の13,14位の炭素結合が単結合であり、15位がケト(=O)である場合、11位のヒドロキシと15位のオキソ間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
例えば、X1およびX2の両方がハロゲン、特にフッ素の場合は、互変異性体として、二環式化合物が存在することが確認されている。
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明で用いるPG化合物はこれら両者を含むものとする。
さらに、本発明に用いられる15−ケト−PG化合物は、二環式化合物およびそのアナログまたは誘導体を含む。二環式化合物は下記式(III)で示される。

0061

0062

[式中、Aは−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはその官能性誘導体;
X1’およびX2’は水素、低級アルキル、またはハロゲン;
Yは

0063

0064

R4’およびR5’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4’およびR5’は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない。
R1は非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄と置き換えられていてもよい;
Ra’は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基(脂肪族炭化水素の少なくとも1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい);シクロ(低級)アルキル基;シクロ(低級)アルキルオキシ基;アリール基;アリールオキシ基;複素環基;複素環オキシ基;
R3’は水素、低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリールまたは複素環基]。
さらに本発明に用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型構造式または命名法によって表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
本発明に使用する化合物のあるものは、米国特許第5073569号、米国特許第5166174号、米国特許第5221763号、米国特許第5212324号、米国特許第5739161号、米国特許第6242485号(これらの文献はいずれも引用により本願明細書に含まれる)等に記載の方法によって製造し得る。

0065

本発明の白髪防止剤におけるプロスタグランジン化合物の量は、十分な白髪発生防止および予防作用を提供するのに有効であり、製品の製造における困難性をもたらさない量であり得る。量は白髪防止剤の総重量当たり0.0001-10.0 wt% (乾燥重量)であり得、好ましくは、0.001 - 5.0 wt%である。

0066

本発明では、メントール誘導体を併用するのも好ましい形態である。メントール誘導体は化粧品または医薬品に用いられるいずれのメントールであってもよく、例えば、l-メントールおよびdl-メントールが挙げられる。メントール誘導体は市販されているか、または、ハッカ類(Mentha herbs)、例えばペパーミントから抽出することによって得ることが出来る。メントール誘導体は単独で用いてもよいし、組み合わせて用いてもよい。

0067

本発明の白髪防止剤におけるメントール誘導体の量は、抗炎症、抗肌荒れ、抗フケ、抗痒み、育毛促進および/または抜け毛予防効果を提供するのに有効な量であり得る。さらに量の上限は、白髪防止剤が好ましくない刺激感覚を提供せず、製品の製造における困難性をもたらさないように決定すべきである。

0068

本発明の白髪防止剤におけるメントール誘導体の量は、白髪防止剤の総量当たり0.001 - 5.0 wt%であり得、好ましくは、0.01 - 3.0 wt%である。

0069

本発明では、増粘性化合物を併用するのも好ましい形態である。増粘性化合物とは水性媒体に溶解又は分散して粘稠性を生じる高分子物質を意味する。増粘性化合物をPG化合物と配合することによって、PG化合物が有する作用効果持続性を高め、またより増強された作用効果が発現される。好ましい増粘性化合物としては、アクリル酸ポリマー類、ポリオール類セルロースポリマー類、多糖類およびポリラクタム類などがあげられる。具体的に用いられる増粘性化合物としては、カルボマー(carbomer)(商標カルボポール(carbopol)941、934、940、941,971、974、980、981など)、ポリカルボフィル(polycarbophil)(商標ノベオン(noveon)AA−1、CA−1、CA−2など)などのアクリル酸ポリマー類(なお、これらはカルボキシビニルポリマーという総称でも知られる。);ポリビニルアルコールグリセリンポリエチレングリコールなどのポリオール類;メチルセルロースメチルエチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシエチルセルロースカルボキシメチルセルロースなどのセルロースポリマー類;カラギーナンゲランガムキサンタンガムローストビーンガムなどの多糖類;およびポリビニルピロリドンなどのポリラクタム類(以下、単に増粘性化合物と称する場合がある)があげられる。特に、セルロースポリマー類および多糖類が好適に用いられる。
この増粘性化合物は必要あるいは目的に応じて2種以上を適宜組み合わせて使用してもよい。また、必要によりこの発明に用いられる増粘性化合物とそれ以外の増粘性化合物とを併用してもよい。
増粘性化合物の濃度は、PG化合物の濃度や用いる増粘性化合物の種類や分子量などによっても異なるが、通常、白髪防止剤全体に対して0.001〜30w/v%程度、好ましくは0.01〜10w/v%程度で、所望の効果が期待できる眼科用組成物を得ることができる。

0070

本発明の白髪防止剤はさらに、本発明の目的を損なわない限り、従来の頭皮および/または毛髪処置用組成物に通常添加されている活性成分を含んでいてもよい。

0071

本発明の白髪防止剤は、頭皮に外用出来る限りいかなる形態でもよく、例えば、液剤乳剤軟膏クリームゲルおよびエアロゾルが挙げられる。組成物は、所望の形態の製造に常套的に用いられる適当な基材成分を用いて製造すればよい。本発明の組成物は、医薬品、薬用化粧品または化粧品として提供することが出来る。

0072

本発明の組成物は頭皮または毛髪局所的に塗布または噴霧するとよい。成分の組合せにより、活性成分は有効に経皮的に吸収される。

0073

本発明の白髪防止剤の用量は、対象の年齢および性別、および処置すべき白髪量に応じて決定され得る。量は白髪防止剤の剤形に応じても変動しうる。一般に、成人男性について、白髪防止剤は0.0001-100mg/日/kg 体重、好ましくは、0.001-10mg/日/kg 体重のプロスタグランジン化合物の量にて適用される。量は一日2-4回に分けて分割用量で与えてもよい。

0074

本発明の白髪防止剤の有効成分の合成方法は、前述のような特許文献1をはじめとする従来技術に記載され、本発明においてもこれらに記載の技術を採用し、合成することができる。

0075

以下、本発明を実施例によりさらに説明する。
特許文献1または国際公開WO2005/018646号パンフレットに記載の合成方法に従い、以下の化合物を合成した。
化合物 A: 13,14-ジヒドロ-15,15-エチレンジオキシ-20-エチル-PGF2αイソプロピルエステル
化合物 B: 13,14-ジヒドロ-15,15-エチレンジオキシ-17-フェニル-18,19,20-トリノール-PGF2αイソプロピルエステル
化合物 C: 13,14-ジヒドロ-15,15-トリメチレンジオキシ-20-エチル-PGF2αイソプロピルエステル
化合物 D: 13,14-ジヒドロ-15,15-ジメトキシ-20-エチル-PGF2α イソプロピルエステル
化合物 E: 13,14-ジヒドロ-15,15-エチレンジオキシ-20-エチル-PGF2αエチルエステル
化合物 F:13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGF2αイソプロピルエステル
化合物 G:13,14−ジヒドロ−15−ケト−18−フェニル−19,20−ジノール−PGF2α−イソプロピルエステル
化合物 H:13,14−ジヒドロ−15−ケト−17−フェノキシ−18,19,20−トリノール−PGF2α−イソプロピルエステル

0076

特許第3660485号公報の実験方法にしたがい、上記各化合物白髪防止効果を検証した。

0077

実施例1
マウス色素細胞(B16−F10)を常法に従い24well培養プレート上(5×104 cells/well)で牛胎児血清10%を含むダルベッコMEM培地により24時間培養した後、これに表1に示す被験薬剤(濃度1重量%)と所定濃度放射性メラニン前駆物質を加え、37℃で2日間培養した。培養後、毛細胞洗浄・溶解し、放射性メラニン前駆物質の細胞取り込み量を測定した。結果は薬剤無添加時の値を100として相対値で表した(表1)。

0078

0079

実施例2
生後10週齢前後のチンチラマウスの背部毛を抜去して同部位に成長期毛を誘導し、この部位に表2に示す組成ヘアトニックを1日1回(0.1ml/回)、1ケ月間連続塗布し、塗布部の体毛の濃色度を以下に示す基準により肉眼判定した。試験は10匹/群の4群で実施し、結果は各群の平均値で表した(表2)。

0080

判定基準
3:強く濃色化している
2:やや濃色化している
1:わずかに濃色化している
0:ほとんど濃色化していない

0081

0082

なお、化合物B,C,D,E,F,G,Hの濃色度も上記と同様に調べたところ、それぞれ1.8,1.8,1.8,1.9,1.8,1.7,1.8であった。

0083

実施例3
白髪のある21名の男性(31〜52)を7名ずつ3群に分け、表3に示す組成のヘアトニックの本発明品を1群につき1種と比較品を各人の頭部の左右別々に塗布することにより、1日2回、3ケ月間使用させ、塗布部位頭髪を試験前後で比較した。比較品に対する本発明品の白髪改善効果を以下に示す基準により肉眼判定した。結果は各群の平均値で表した(表3)。

0084

(判定基準)
3:強く改善している
2:やや改善している
1:わずかに改善している
0:ほとんど改善していない

0085

0086

なお、化合物B,C,D,E,F,G,Hの濃色度も上記と同様に調べたところ、それぞれ1.7,1.7,1.7,1.8,1.7,1.6,1.8であった。

0087

なお本発明品の白髪防止剤の長期間の使用中及び使用後においても、皮膚の状態に特に異常は認められなかった。なお、本発明の上記有効成分は、他のPG化合物に比べ、顕著な白髪防止・予防効果を有する。

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