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技術 I型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤

出願人 丸善製薬株式会社
発明者 野嶋潤周艶陽岩橋弘恭
出願日 2008年10月10日 (13年2ヶ月経過) 出願番号 2008-264589
公開日 2010年4月22日 (11年8ヶ月経過) 公開番号 2010-090093
状態 特許登録済
技術分野 化粧料 植物物質含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 合成力 フラバノン配糖体 コーニファイドエンベロープ ヤエヤマアオキ 粗砕機 鉱泉水 水分保持 プロフィラグリン
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課題

解決手段

ノニ(Morinda citrifolia)の抽出物を含有することを特徴とするI型コラーゲン産生促進剤、ノニ(Morinda citrifolia)の抽出物を含有することを特徴とするフィラグリン産生促進剤、ノニ(Morinda citrifolia)の抽出物を含有することを特徴とするインボルクリン産生促進剤、及びノニ(Morinda citrifolia)の抽出物を含有することを特徴とするトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤である。

概要

背景

皮膚の表皮及び真皮は、表皮細胞皮膚線維芽細胞、及び、これらの細胞の外にあって皮膚構造を支持するコラーゲン等の細胞外マトリックスにより構成されている。若い皮膚においては、これら皮膚組織相互作用恒常性を保つことにより、水分保持、柔軟性、弾力性等が確保され、肌は外見的にも張りがあってみずみずしい状態に維持される。
ところが、紫外線(UV−A、UV−B)の照射、空気の著しい乾燥、過度皮膚洗浄過酸化水素との接触等の外的因子の影響があったり、加齢が進んだりすると、コラーゲン等の細胞外マトリックスの産生量が減少すると共に、架橋による弾力低下を起こす。その結果、皮膚は保湿機能や弾力性が低下し、角質は異常剥離を始めるため、肌は張りや艶を失い、荒れシワ等の老化症状を呈するようになる。
このように皮膚の老化に伴う変化、即ち、シワ、くすみ、きめ消失、弾力性の低下等には、コラーゲン等の真皮マトリックス成分の減少乃至変性関与していることが知られている。
コラーゲンの中でもI型コラーゲンは、最も多く体内に含まれるコラーゲンであり、皮膚の真皮にも多く含まれ、皮膚の強さを生み出す役割を果たしていることが知られている。

また、天然保湿因子(Natural Moisturizing Factors;NMF)の主成分であるアミノ酸は、ケラトヒアリン顆粒由来するフィラグリン角質層内で分解されて産生される。このフィラグリンは、角質層直下の顆粒層に存在する表皮ケラチノサイトプロフィラグリンとして発現する。その後、直ちにリン酸化し、ケラトヒアリン顆粒に蓄積され、脱リン酸加水分解を経てフィラグリンへと分解され、角質層に移行して、ケラチンフィラメント凝集効率を高め、角質細胞の内部構築に関与することが報告されている(非特許文献1参照)。
近年、このフィラグリンが皮膚の水分保持に非常に重要かつ必要不可欠であること、及び乾燥などの条件によってフィラグリンの合成力が低下し、角質層におけるアミノ酸量が低下することが報告されている(非特許文献2参照)。
従って、表皮ケラチノサイトにおいてプロフィラグリンmRNA発現促進を通じて、フィラグリンの合成を促進することによって角質層内のアミノ酸量を増大させ、角質層の水分環境を本質的に改善できることが期待される。
このため、フィラグリン合成促進剤としては、例えば、カンゾウ抽出物(特許文献1参照)、天然植物中に含まれるフラバノン配糖体として知られるリクイリチン(特許文献2参照)、プロフィラグリン及びフィラグリン蛋白産生促進剤の少なくともいずれかとして、Citrus属に属する植物エキス又は酵母エキス(特許文献3参照)、などが提案されている。

また、表皮は、角化細胞分裂とその後の分化により、常に新しい角質細胞を作り出すことで、外界からの種々の刺激から皮膚を守る防御機能を有する。特に、角化細胞の分化過程において、有棘層から顆粒層にかけてインボルクリン等のタンパク質が発現し、酵素トランスグルタミナーゼ−1の作用によって架橋され、角化細胞を包み込む不溶性細胞膜構造体であるコーニファイドエンベロープ(CE)を形成し、角質細胞の細胞骨格及び構造の安定性に寄与する。
しかし、様々な要因で表皮におけるトランスグルタミナーゼ−1或いはインボルクリンの産生量が減少すると、コーニファイドエンベロープ(CE)形成が不完全な状態となり、角化が正常に行われなくなる。その結果、角質バリア機能及び皮膚の保湿機能が低下し、肌荒れ乾燥肌等の皮膚症状を呈するようになると考えられる。
このようなことから、角化細胞の表皮におけるインボルクリンやトランスグルタミナーゼ−1の産生を高め、コーニファイドエンベロープの形成を促進して角化を正常化することによれば、乾燥や紫外線等の外部刺激に伴う皮膚バリア機能の低下を抑制し、肌の乾燥や肌荒れなど、様々な皮膚症状を予防・改善することができると考えられる。

また、ノニ(Morinda citrifolia)の抽出物は、コラゲナーゼ活性阻害作用(特許文献4参照)、及びグリケーション阻害作用(特許文献5参照)を有することが知られているが、I型コラーゲン産生促進作用フィラグリン産生促進作用インボルクリン産生促進作用、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進作用を有することは知られていない。

このように、I型コラーゲン、フィラグリン、インボルクリン、及びトランスグルタミナーゼ−1の産生を促進することのできる物質は、非常に有用であることが考えられる。しかしながら、現在までのところ、前記したような産生促進作用を有し、かつ安全性が高く、そのため、皮膚外用剤美容用飲食品、研究用試薬などの成分として広く利用が可能な優れた物質は、未だ提供されておらず、その速やかな提供が強く求められているのが現状である。

特開2002−363054号公報
特開2003−146886号公報
特開2001−261568号公報
特開2005−145945号公報
特開2004−250445号公報
フレグランスジャーナル臨時増刊 Vol.17、p14−19、2000年発行
「Arch. Dermatol. Res.」Vol.288、p.442−446、1996年発行

概要

優れた作用を有し、かつ安全性の高い、I型コラーゲン産生促進剤フィラグリン産生促進剤インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤の提供。ノニ(Morinda citrifolia)の抽出物を含有することを特徴とするI型コラーゲン産生促進剤、ノニ(Morinda citrifolia)の抽出物を含有することを特徴とするフィラグリン産生促進剤、ノニ(Morinda citrifolia)の抽出物を含有することを特徴とするインボルクリン産生促進剤、及びノニ(Morinda citrifolia)の抽出物を含有することを特徴とするトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤である。なし

目的

本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、第1に、優れたI型コラーゲン産生促進作用を有し、かつ安全性の高いI型コラーゲン産生促進剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、第2に、優れたフィラグリン産生促進作用を有し、かつ安全性の高いフィラグリン産生促進剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、第3に、優れたインボルクリン産生促進作用を有し、かつ安全性の高いインボルクリン産生促進剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、第4に、優れたトランスグルタミナーゼ−1産生促進作用を有し、かつ安全性の高いトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤を提供することを目的とする。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
3件

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請求項1

ノニ(Morindacitrifolia)の抽出物を含有することを特徴とするI型コラーゲン産生促進剤

請求項2

ノニ(Morindacitrifolia)の抽出物を含有することを特徴とするフィラグリン産生促進剤

請求項3

ノニ(Morindacitrifolia)の抽出物を含有することを特徴とするインボルクリン産生促進剤

請求項4

ノニ(Morindacitrifolia)の抽出物を含有することを特徴とするトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤

技術分野

背景技術

0002

皮膚の表皮及び真皮は、表皮細胞皮膚線維芽細胞、及び、これらの細胞の外にあって皮膚構造を支持するコラーゲン等の細胞外マトリックスにより構成されている。若い皮膚においては、これら皮膚組織相互作用恒常性を保つことにより、水分保持、柔軟性、弾力性等が確保され、肌は外見的にも張りがあってみずみずしい状態に維持される。
ところが、紫外線(UV−A、UV−B)の照射、空気の著しい乾燥、過度皮膚洗浄過酸化水素との接触等の外的因子の影響があったり、加齢が進んだりすると、コラーゲン等の細胞外マトリックスの産生量が減少すると共に、架橋による弾力低下を起こす。その結果、皮膚は保湿機能や弾力性が低下し、角質は異常剥離を始めるため、肌は張りや艶を失い、荒れシワ等の老化症状を呈するようになる。
このように皮膚の老化に伴う変化、即ち、シワ、くすみ、きめ消失、弾力性の低下等には、コラーゲン等の真皮マトリックス成分の減少乃至変性関与していることが知られている。
コラーゲンの中でもI型コラーゲンは、最も多く体内に含まれるコラーゲンであり、皮膚の真皮にも多く含まれ、皮膚の強さを生み出す役割を果たしていることが知られている。

0003

また、天然保湿因子(Natural Moisturizing Factors;NMF)の主成分であるアミノ酸は、ケラトヒアリン顆粒由来するフィラグリン角質層内で分解されて産生される。このフィラグリンは、角質層直下の顆粒層に存在する表皮ケラチノサイトプロフィラグリンとして発現する。その後、直ちにリン酸化し、ケラトヒアリン顆粒に蓄積され、脱リン酸加水分解を経てフィラグリンへと分解され、角質層に移行して、ケラチンフィラメント凝集効率を高め、角質細胞の内部構築に関与することが報告されている(非特許文献1参照)。
近年、このフィラグリンが皮膚の水分保持に非常に重要かつ必要不可欠であること、及び乾燥などの条件によってフィラグリンの合成力が低下し、角質層におけるアミノ酸量が低下することが報告されている(非特許文献2参照)。
従って、表皮ケラチノサイトにおいてプロフィラグリンmRNA発現促進を通じて、フィラグリンの合成を促進することによって角質層内のアミノ酸量を増大させ、角質層の水分環境を本質的に改善できることが期待される。
このため、フィラグリン合成促進剤としては、例えば、カンゾウ抽出物(特許文献1参照)、天然植物中に含まれるフラバノン配糖体として知られるリクイリチン(特許文献2参照)、プロフィラグリン及びフィラグリン蛋白産生促進剤の少なくともいずれかとして、Citrus属に属する植物エキス又は酵母エキス(特許文献3参照)、などが提案されている。

0004

また、表皮は、角化細胞分裂とその後の分化により、常に新しい角質細胞を作り出すことで、外界からの種々の刺激から皮膚を守る防御機能を有する。特に、角化細胞の分化過程において、有棘層から顆粒層にかけてインボルクリン等のタンパク質が発現し、酵素トランスグルタミナーゼ−1の作用によって架橋され、角化細胞を包み込む不溶性細胞膜構造体であるコーニファイドエンベロープ(CE)を形成し、角質細胞の細胞骨格及び構造の安定性に寄与する。
しかし、様々な要因で表皮におけるトランスグルタミナーゼ−1或いはインボルクリンの産生量が減少すると、コーニファイドエンベロープ(CE)形成が不完全な状態となり、角化が正常に行われなくなる。その結果、角質バリア機能及び皮膚の保湿機能が低下し、肌荒れ乾燥肌等の皮膚症状を呈するようになると考えられる。
このようなことから、角化細胞の表皮におけるインボルクリンやトランスグルタミナーゼ−1の産生を高め、コーニファイドエンベロープの形成を促進して角化を正常化することによれば、乾燥や紫外線等の外部刺激に伴う皮膚バリア機能の低下を抑制し、肌の乾燥や肌荒れなど、様々な皮膚症状を予防・改善することができると考えられる。

0005

また、ノニ(Morinda citrifolia)の抽出物は、コラゲナーゼ活性阻害作用(特許文献4参照)、及びグリケーション阻害作用(特許文献5参照)を有することが知られているが、I型コラーゲン産生促進作用フィラグリン産生促進作用インボルクリン産生促進作用、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進作用を有することは知られていない。

0006

このように、I型コラーゲン、フィラグリン、インボルクリン、及びトランスグルタミナーゼ−1の産生を促進することのできる物質は、非常に有用であることが考えられる。しかしながら、現在までのところ、前記したような産生促進作用を有し、かつ安全性が高く、そのため、皮膚外用剤美容用飲食品、研究用試薬などの成分として広く利用が可能な優れた物質は、未だ提供されておらず、その速やかな提供が強く求められているのが現状である。

0007

特開2002−363054号公報
特開2003−146886号公報
特開2001−261568号公報
特開2005−145945号公報
特開2004−250445号公報
フレグランスジャーナル臨時増刊 Vol.17、p14−19、2000年発行
「Arch. Dermatol. Res.」Vol.288、p.442−446、1996年発行

発明が解決しようとする課題

0008

本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、第1に、優れたI型コラーゲン産生促進作用を有し、かつ安全性の高いI型コラーゲン産生促進剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、第2に、優れたフィラグリン産生促進作用を有し、かつ安全性の高いフィラグリン産生促進剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、第3に、優れたインボルクリン産生促進作用を有し、かつ安全性の高いインボルクリン産生促進剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、第4に、優れたトランスグルタミナーゼ−1産生促進作用を有し、かつ安全性の高いトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0009

本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討を行ったところ、ノニ(Morinda citrifolia)の抽出物が、優れたI型コラーゲン産生促進作用、フィラグリン産生促進作用、インボルクリン産生促進作用、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

0010

本発明は、本発明者らの前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
<1>ノニ(Morinda citrifolia)の抽出物を含有することを特徴とするI型コラーゲン産生促進剤である。
<2> ノニ(Morinda citrifolia)の抽出物を含有することを特徴とするフィラグリン産生促進剤である。
<3> ノニ(Morinda citrifolia)の抽出物を含有することを特徴とするインボルクリン産生促進剤である。
<4> ノニ(Morinda citrifolia)の抽出物を含有することを特徴とするトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤である。

発明の効果

0011

本発明によると、従来における諸問題を解決することができ、前記目的を達成することができる。
即ち、本発明によると、第1に、優れたI型コラーゲン産生促進作用を有し、かつ安全性の高いI型コラーゲン産生促進剤を提供することができる。
また、本発明によると、第2に、優れたフィラグリン産生促進作用を有し、かつ安全性の高いフィラグリン産生促進剤を提供することができる。
また、本発明によると、第3に、優れたインボルクリン産生促進作用を有し、かつ安全性の高いインボルクリン産生促進剤を提供することができる。
また、本発明によると、第4に、優れたトランスグルタミナーゼ−1産生促進作用を有し、かつ安全性の高いトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤を提供することができる。

発明を実施するための最良の形態

0012

(I型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤)
本発明のI型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤は、ノニ(Morinda citrifolia)の抽出物を含有してなり、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
前記ノニの抽出物が含有する、前記各作用(I型コラーゲン産生促進作用、フィラグリン産生促進作用、インボルクリン産生促進作用、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進作用)を発揮する物質の詳細については不明であるが、前記ノニの抽出物がこのような優れた作用を有することは、従来には知られておらず、本発明者らによる新たな知見である。

0013

前記ノニ(Morinda citrifolia)は、日本名をヤエヤマアオキといい、アカネ科の植物であり、縄〜小原諸島、台湾〜中国、インド沿岸部等に分布しており、これらの地域から容易に入手可能である。
抽出原料として使用する前記ノニの部位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、花、果実果汁果皮、種子、種皮、葉、枝、枝葉樹皮、根、根茎根皮、これらの混合物などが挙げられ、これらの中でも、果実又は果汁が好ましい。
なお、前記果汁は、抽出原料として使用してもよいし、そのまま抽出物として使用してもよい。

0014

抽出原料である前記ノニは、例えば、採取した後に、そのままの状態で又は乾燥後に粗砕機等を用いて粉砕した状態で、圧搾抽出又は溶媒抽出に供することができる。前記乾燥は、例えば、天日で行ってもよいし、通常使用される乾燥機を用いて行ってもよい。なお、前記ノニは、ヘキサンベンゼン等の非極性溶媒によって脱脂等の前処理を施してから抽出原料として使用してもよい。脱脂等の前処理を行うことにより、前記ノニの極性溶媒による抽出処理を、効率よく行うことができる。

0015

前記ノニの抽出物は、植物の抽出に一般に用いられる方法を利用することによって、容易に得ることができる。また、前記ノニの抽出物としては、市販品を使用してもよい。なお、前記ノニの抽出物には、前記ノニの抽出液、該抽出液の希釈液若しくは濃縮液、該抽出液の乾燥物、又は、これらの粗精製物若しくは精製物のいずれもが含まれる。

0016

前記抽出に用いる溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、親水性有機溶媒、又は、これらの混合溶媒を、室温又は溶媒の沸点以下の温度で用いることが好ましい。前記ノニに含まれるI型コラーゲン産生促進作用、フィラグリン産生促進作用、インボルクリン産生促進作用、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進作用を示す成分は、極性溶媒を抽出溶媒とする抽出処理によって、容易に抽出することができる。

0017

前記抽出溶媒として使用し得る水としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、純水、水道水井戸水鉱泉水鉱水温泉水湧水淡水等の他、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、ろ過、イオン交換浸透圧の調整、緩衝化等が含まれる。したがって、前記抽出溶媒として使用し得る水には、精製水熱水イオン交換水生理食塩水リン酸緩衝液リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。

0018

前記抽出溶媒として使用し得る親水性有機溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メタノールエタノールプロピルアルコールイソプロピルアルコール等の炭素数1〜5の低級アルコールアセトンメチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン;1,3−ブチレングリコールプロピレングリコールグリセリン等の炭素数2〜5の多価アルコールなどが挙げられ、該親水性有機溶媒と水との混合溶媒なども用いることができる。なお、前記水と前記親水性有機溶媒との混合溶媒を使用する際には、低級アルコールの場合は水10質量部に対して1質量部〜90質量部、低級脂肪族ケトンの場合は水10質量部に対して1質量部〜40質量部を混合したものを使用することが好ましい。また、多価アルコールの場合は水10質量部に対して1質量部〜90質量部を混合したものを使用することが好ましい。

0019

抽出原料である前記ノニから、I型コラーゲン産生促進作用、フィラグリン産生促進作用、インボルクリン産生促進作用、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進作用を有する抽出物を抽出するにあたって、特殊な抽出方法を採用する必要はなく、室温又は還流加熱下で、任意の抽出装置を用いて抽出することができる。
具体的には、抽出溶媒を満たした処理槽内に、前記抽出原料を投入し、更に必要に応じて時々攪拌しながら、30分〜4時間静置して可溶性成分溶出した後、ろ過して固形物を除去し、得られた抽出液から抽出溶媒を留去し、乾燥することにより抽出物を得ることができる。抽出溶媒量は通常、抽出原料の5倍量〜15倍量(質量比)である。抽出条件は、抽出溶媒として水を用いた場合には、通常50℃〜95℃にて1時間〜4時間程度である。また、抽出溶媒として水とエタノールとの混合溶媒を用いた場合には、通常40℃〜80℃にて30分間〜4時間程度である。なお、溶媒で抽出することにより得られる抽出液は、抽出溶媒が安全性の高いものであれば、そのまま本発明のI型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤の有効成分として用いることができる。

0020

抽出により得られる前記ノニの抽出液は、該抽出液の希釈液若しくは濃縮液、該抽出液の乾燥物、又はこれらの粗精製物若しくは精製物を得るため、常法に従って希釈濃縮、乾燥、精製等の処理を施してもよい。なお、得られる前記ノニの抽出液は、そのままでもI型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤の有効成分として使用することができるが、濃縮液又はその乾燥物としたものの方が利用しやすい。抽出液の乾燥物を得るにあたっては、常法を利用することができ、また、吸湿性を改善するためにデキストリンシクロデキストリン等のキャリアーを添加してもよい。また、抽出原料である前記ノニは特有の匂いと味を有している場合があり、そのため、前記ノニの抽出物に対しては、生理活性の低下を招かない範囲で、脱色、脱臭等を目的とする精製を行うことも可能であるが、例えば皮膚化粧料に添加する場合などには大量に使用するものではないから、未精製のままでも実用上支障はない。なお、精製は、具体的には、活性炭処理吸着樹脂処理イオン交換樹脂処理等によって行うことができる。

0021

以上のようにして得られる前記ノニの抽出物は、優れたI型コラーゲン産生促進作用、フィラグリン産生促進作用、インボルクリン産生促進作用、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進作用を有し、これらの作用に基づき、本発明のI型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤の有効成分として好適に利用可能なものである。

0022

前記I型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤中の前記ノニの抽出物の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、また、前記I型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤は、前記ノニの抽出物そのものであってもよい。

0023

また、前記I型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤中に含まれ得る、前記ノニの抽出物以外のその他の成分としても、本発明の効果を損なわない範囲内であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記ノニの抽出物を所望の濃度に希釈等するための、生理食塩液などが挙げられる。
また、前記I型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤は、前記その他の成分として、I型コラーゲン産生促進作用、フィラグリン産生促進作用、インボルクリン産生促進作用、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進作用を有する、前記ノニの抽出物以外の天然抽出物等を含んでいてもよい。前記I型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤中の前記その他の成分の含有量にも、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

0024

また、前記I型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤は、必要に応じて製剤化することにより、粉末状、顆粒状、錠剤状等、任意の剤形とすることができる。この際、助剤としては、例えば、賦形剤結合剤崩壊剤滑沢剤、安定剤、矯臭剤等を用いることができる。

0025

前記I型コラーゲン産生促進剤は、有効成分として含有されるノニの抽出物の作用により、I型コラーゲン産生促進作用を発揮する。
前記フィラグリン産生促進剤は、有効成分として含有されるノニの抽出物の作用により、フィラグリン産生促進作用を発揮する。
前記インボルクリン産生促進剤は、有効成分として含有されるノニの抽出物の作用により、インボルクリン産生促進作用を発揮する。
前記トランスグルタミナーゼ−1産生促進剤は、有効成分として含有されるノニの抽出物の作用により、トランスグルタミナーゼ−1産生促進作用を発揮する。

0026

本発明のI型コラーゲン産生促進剤によると、優れたI型コラーゲン産生促進作用を通じて、例えば、皮膚の老化に伴う変化、即ち、シワ、くすみ、きめの消失、弾力性の低下等を改善し、皮膚の老化を予防・改善することが可能となる。ただし、本発明のI型コラーゲン産生促進剤は、これらの用途以外にもI型コラーゲン産生促進作用を発揮することに意義のある全ての用途に用いることができる。

0027

本発明のフィラグリン産生促進剤によると、優れたフィラグリン産生促進作用を通じて、例えば、角質層内のアミノ酸量を増大させ、角質層の水分環境を改善し、皮膚の老化を予防・改善することが可能となる。ただし、本発明のフィラグリン産生促進剤は、これらの用途以外にもフィラグリン産生促進作用を発揮することに意義のある全ての用途に用いることができる。

0028

本発明のインボルクリン産生促進剤によると、優れたインボルクリン産生促進作用を通じて、例えば、角化細胞を包み込む不溶性の細胞膜様構造体であるコーニファイドエンベロープ(CE)の形成を促進して角化を正常化することにより、乾燥や紫外線等の外部刺激に伴う皮膚バリア機能の低下を抑制し、肌の乾燥や肌荒れ等、様々な皮膚症状を予防・改善することができ、皮膚の老化を予防・改善することが可能となる。ただし、本発明のインボルクリン産生促進剤は、これらの用途以外にもフィラグリン産生促進作用を発揮することに意義のある全ての用途に用いることができる。

0029

本発明のトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤によると、優れたトランスグルタミナーゼ−1産生促進作用を通じて、例えば、角化細胞を包み込む不溶性の細胞膜様構造体であるコーニファイドエンベロープ(CE)の形成を促進して角化を正常化することにより、乾燥や紫外線等の外部刺激に伴う皮膚バリア機能の低下を抑制し、肌の乾燥や肌荒れ等、様々な皮膚症状を予防・改善することができ、皮膚の老化を予防・改善することが可能となる。ただし、本発明のトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤は、これらの用途以外にもトランスグルタミナーゼ−1産生促進作用を発揮することに意義のある全ての用途に用いることができる。

0030

なお、本発明のI型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、それぞれの作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物(例えば、マウスラットハムスターイヌネコウシブタサル等)に対して適用することもできる。

0031

本発明のI型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤は、優れた作用を有するとともに、皮膚に適用した場合の使用感と安全性に優れているため、例えば、皮膚外用剤に配合するのに好適である。ここで、前記皮膚外用剤としては、その区分に制限はなく、皮膚化粧料、医薬部外品医薬品等幅広く含むものであり、具体的には、例えば、軟膏クリーム乳液美容液ローションパックファンデーションリップクリーム入浴剤ヘアートニックヘアーローション、石鹸ボディシャンプー等が挙げられる。

0032

また、本発明のI型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤は、優れた作用を有するとともに、経口的に摂取した場合の安全性にも優れているため、例えば、美容用飲食品に配合するのに好適である。ここで、前記美容用飲食品としては、その区分に制限はなく、経口的に摂取される一般食品、健康食品、保健機能食品、医薬部外品、医薬品等を幅広く含むものである。

0033

また、本発明のI型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤は、優れた作用を有するので、I型コラーゲン、フィラグリン、インボルクリン、及びトランスグルタミナーゼ−1に関連する疾患の研究のための試薬としても好適に利用可能である。

0034

以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。

0035

(製造例1:ノニ果実抽出物(凍結乾燥品)の製造)
抽出原料としてノニの果実200gより、果汁を圧搾抽出し、ろ過した。ろ液凍結乾燥機で乾燥して抽出物12gを得た。

0036

(製造例2:ノニ果実50%エタノール抽出物の製造)
抽出原料としてノニの果実200gを、50質量%エタノール2,000mLに投入し、穏やかに攪拌しながら2時間、80℃に保った後、ろ過した。ろ液を40℃で減圧下にて濃縮し、更に減圧乾燥機で乾燥して抽出物20gを得た。

0037

(実施例1:I型コラーゲン産生促進作用試験
前記製造例1のノニの抽出物を被験試料として用い、下記の試験方法により、I型コラーゲン産生促進作用を試験した。

0038

ヒト正常線維芽細胞(NB1RGB)を10%FBS含有ダルベッコMEMを用いて37℃、5%CO2下で培養した後、トリプシン処理により細胞を回収した。回収した細胞を1.6×105cells/mLの濃度に上記培地で希釈した後、96穴マイクロプレートに1穴当たり100μLずつ播種し、37℃、5%CO2下で一晩培養した。培養終了後、培地を抜き、0.25%FBS含有ダルベッコMEMに溶解した被験試料を各穴に200μL添加し(試料濃度:100ppm又は25ppm)(ppm=μg/mL)で37℃、5%CO2下で3日間培養した後、上清90μLをELISAプレート移し換え、4℃、一晩でプレート吸着させた後、溶液を捨て、0.05%Tween−20を含むリン酸生理緩衝液PBS−T)にて、洗浄を行った。その後、1%ウシ血清アルブミンを含むリン酸生理緩衝液で、ブロッキング操作を行った。溶液を捨て、0.05%Tween−20を含むリン酸生理緩衝液(PBS−T)にて、洗浄を行い、抗ヒトコラーゲンタイプI抗体(ウサギIgG;ケミコン社製)を反応させた。溶液を捨て、0.05%Tween−20を含むリン酸生理緩衝液(PBS−T)にて、洗浄を行い、HRP標識抗ウサギIgG抗体と反応させた後、同様の洗浄操作を行い、発色反応を行った。
I型コラーゲン産生促進率は、標準品を用いて上記ELISAを行い、検量線を作成し、試料無添加時のI型コラーゲン産生量を100%として算出した。各試料のI型コラーゲン産生促進率(%)を表1に示す。なお、I型コラーゲン産生促進率の計算方法は以下のとおりである。
I型コラーゲン産生促進率(%)=A/B×100
ただし、前記式中、Aは被験試料添加時のI型コラーゲン量、Bは被験試料無添加時のI型コラーゲン量を表す。

0039

表1の結果から、ノニの抽出物が、試料濃度100μg/mLの時に有意なI型コラーゲン産生促進作用を有することが認められた。

0040

(実施例2:プロフィラグリン・フィラグリン産生促進作用試験)
前記製造例1のノニの抽出物を被験試料として用い、下記の試験方法により、フィラグリン産生促進作用を試験した。

0041

正常ヒト新生児皮膚表皮角化細胞(NHEK)を80cm2のフラスコで正常ヒト表皮角化細胞培地(KGM)にて37℃、5%CO2下で培養し、常法によりにより細胞を集めた。得られた細胞を同培地にて1.5×105cells/mLとなるように調整し、2mLずつ6穴コラーゲンコートプレートに播種して5%CO2下、37℃で3日間培養した。培養後、培地を0.5質量%DMSOに溶解した被験試料(試料濃度:50μg/mL、12.5μg/mL)を含む、又は含まない(コントロール)KGM 2mLに交換し、37℃、5%CO2下で5日間培養した。培養終了後、常法により総タンパクの調製を行った。
ウエスタンブロッティング
10μg/列に調製したサンプルをSDS−PAGEにより展開し、PVDF膜転写した。5%スキムミルクを含むPBS(−)でブロッキングを行った後、抗ヒトフィラグリンモノクローナル抗体(Harbor Bio−Products社製)、ビオチン標識抗マウスIg(Whole Ab,Amersham Biosciences社製)、及びストレプトアビジンペルオキシダーゼ複合体(CALIOCHEM社製)を、0.1%Tween20、0.3%スキムミルクを含むPBS(−)で1,000倍に希釈して順次反応させ、ECLWestern blotting detection reagents and analysis system(Amersham Biosciences社製)の発光により、プロフィラグリン及びフィラグリンを検出した。検出したバンドをKODAK 1D Image Analysis Software EDAS290 Version3.5にて定量的に測定した。
結果は、被験試料添加及び無添加で培養した細胞のそれぞれから調製したタンパク10μg中のプロフィラグリン及びフィラグリンのNet intensity(バンド強度)を合算した値を用いて、被験試料のフィラグリン産生促進作用を評価し、プロフィラグリン・フィラグリン産生促進率(%)を下記式に基づいて算出した。結果を表2に示す。
プロフィラグリン・フィラグリン産生促進率(%)=A/B×100
ただし、前記式中、Aは「被験試料添加時のNet intensity(プロフィラグリン及びフィラグリンの合計値)」を、Bは「被験試料無添加時(コントロール)のNet intensity」を表す。

0042

表2の結果から、ノニの抽出物が、フィラグリン産生促進作用を有することが認められた。

0043

(実施例3:インボルクリン産生促進作用試験)
前記製造例1のノニの抽出物を被験試料として用い、下記の試験方法により、インボルクリン産生促進作用を試験した。

0044

ヒト正常新生児皮膚表皮角化細胞(NHEK)をヒト正常新生児表皮角化細胞用培地(KGM)を用いて、37℃、5%CO2下で培養した後、トリプシン処理により細胞を回収した。回収した細胞を1×105cells/mLの濃度となるようにKGMで希釈した後、48穴プレートに1穴あたり200μLずつ播種し、37℃、5%CO2下で一晩培養した。培養終了後、培地を抜き、KGMで溶解した被験試料(試料濃度:50μg/mL、12.5μg/mL)を各穴に200μLずつ添加し、37℃、5%CO2下で48時間培養した。培養終了後、培地を抜き、細胞をプレートに固定させ細胞表面に発現したインボルクリンの量をモノクローナル抗ヒトインボルクリン抗体(SIGMA製)を用いたELISA法により測定(Bio−Teck Instruments製プレートリーダー)した。得られた測定結果から、下記式によりインボルクリン産生促進率(%)を算出した。結果を表3に示す。
インボルクリン産生促進率(%)=A/B×100
ただし、前記式中、Aは被験試料添加時の波長405nmにおける吸光度、Bは被験試料無添加時(コントロール)の波長405nmにおける吸光度を表す。

0045

表3の結果から、ノニの抽出物が、インボルクリン産生促進作用を有し、また、濃度依存的に有意なインボルクリン産生促進作用を有することが認められた。

0046

(実施例4:トランスグルタミナーゼ−1産生促進作用試験)
前記製造例1のノニの抽出物を被験試料として用い、下記の試験方法により、トランスグルタミナーゼ−1産生促進作用を試験した。

0047

ヒト正常新生児皮膚表皮角化細胞(NHEK)を、ヒト正常新生児表皮角化細胞用培地(KGM)を用いて、37℃、5%CO2下で培養した後、トリプシン処理により細胞を回収した。回収した細胞を1×105cells/mLの濃度になるようにKGMで希釈した後、96穴プレートに1穴当たり100μLずつ播種し、37℃、5%CO2下で2日間培養した。培養終了後、KGMで溶解した被験試料(試料濃度:50μg/mL、12.5μg/mL)を各穴に100μL添加し、37℃、5%CO2下で24時間培養した。培養終了後、培地を抜き、細胞をプレートに固定させ、細胞表面に発現したトランスグルタミナーゼ−1の量をモノクローナル抗ヒトトランスグルタミナーゼ−1抗体(Biomedical Technologies製)を用いたELISA法により測定(Bio−Teck Instruments製プレートリーダー)した。結果を表4に示す。
トランスグルタミナーゼ−1産生促進作用の計算方法は以下のとおりである。
トランスグルタミナーゼ−1産生促進率(%)=A/B×100
ただし、前記式中、Aは被験試料添加時の波長405nmにおける吸光度、Bは被験試料無添加時(コントロール)の波長405nmにおける吸光度を表す。

0048

表4の結果から、ノニの抽出物が、試料濃度50μg/mLの時に有意なトランスグルタミナーゼ−1産生促進作用を有することが認められた。

0049

本発明のI型コラーゲン産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進剤は、優れたI型コラーゲン産生促進作用、フィラグリン産生促進作用、インボルクリン産生促進作用、及びトランスグルタミナーゼ−1産生促進作用を有し、かつ安全性にも優れるので、例えば、皮膚外用剤、美容用飲食品中の成分や、研究用の試薬として好適に利用可能である。

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