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課題

香料としても植物様香りを有する化合物であり、当該化合物にはメラニン生成抑制作用を有しており、かつ香粧品品質を損なうことなく香粧品に対して任意の量を配合することが可能であって、しかも安全であり、美白香粧品としての使用目的に適うメラニン生成抑制剤を提供することにある。

解決手段

以下に示す一般式(1)

化1

で表される化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤、および当該メラニン生成抑制剤を含有する香粧品。

概要

背景

従来、メラニンの生成を抑制するものとしては、細胞毒性によるメラニン生成抑制作用を示すもの、メラノサイト内でのチロシナーゼ活性を抑制するもの、チロシナーゼの発現を抑制するもの、チロシナーゼ活性により生成したドーパキノンから自動酸化によりメラニンに至る経路を抑制するものが知られている。

例えば、システイングルタチオンビタミンCコウジ酸等であったり、トリコデルマ属に属する微生物産生物(特許文献1)、絹蛋白質アルカリ分解物(特許文献2)、乳蛋白質加水分解物(特許文献3)、コウジ酸のアミノ酸誘導体ペプチド誘導体(特許文献4)、メラニン生成抑制機能を有する香料化合物群(特許文献5)、チロシナーゼ活性阻害機能を有する香料化合物群(特許文献6、特許文献7)、各種植物抽出物等のメラニン生成抑制作用が知られている。

しかしながら、これら従来のメラニン生成抑制剤は、ハイドロキノンの様に安全性に問題のあるものや、効果が実用上において満足できないものであったり、自然界に存在しないものであったり、さらには自然界に見つかったとしても、副作用が強く化粧品イメージそぐわないものであったり、真に満足できるものとはいえなかった。

また有機化学の合成研究や香料の研究において、自然界の植物等に含有される成分を特定する試みが行われており、本願発明化合物(4−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)−3−ブテン−2オン)などもその対象として合成方法等も報告されている(特許文献8,非特許文献1,2)。

しかしながら、上記化合物単独での香料使用や本化合物のメラニン生成抑制については未だ報告されていない。

特開平2−145189号公報
特公昭58−017763号公報
特開平5−320068号公報
特開平4−187618号公報
特開2000−302642号公報
特開2001−163719号公報
特開2001−240528号公報
特公昭46−021015号公報
J.Adda(Editor)Progress in Flavour Research 1984 P281-300
CANADIAN JOURNALOF CHEMISTRY.VOL.49,1971

概要

香料としても植物様香りを有する化合物であり、当該化合物にはメラニン生成抑制作用を有しており、かつ香粧品品質を損なうことなく香粧品に対して任意の量を配合することが可能であって、しかも安全であり、美白香粧品としての使用目的に適うメラニン生成抑制剤を提供することにある。以下に示す一般式(1)で表される化合物を有効成分とするメラニン生成抑制剤、および当該メラニン生成抑制剤を含有する香粧品。なし

目的

本発明の目的は、安全で、かつ香粧品中に香粧品の品質を損なうことなく、任意の量を配合することができ、香粧品としての使用目的に適うメラニン生成抑制剤を提供することにある。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

下記一般式(1)で表される化合物(4−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)−3−ブテン−2オン)からなるメラニン生成抑制剤

請求項2

請求項1に記載のメラニン生成抑制剤を含有する香粧品

技術分野

0001

本発明は、メラニン生成抑制剤、およびそれらを含有する香粧品に関するものである。

背景技術

0002

従来、メラニンの生成を抑制するものとしては、細胞毒性によるメラニン生成抑制作用を示すもの、メラノサイト内でのチロシナーゼ活性を抑制するもの、チロシナーゼの発現を抑制するもの、チロシナーゼ活性により生成したドーパキノンから自動酸化によりメラニンに至る経路を抑制するものが知られている。

0003

例えば、システイングルタチオンビタミンCコウジ酸等であったり、トリコデルマ属に属する微生物産生物(特許文献1)、絹蛋白質アルカリ分解物(特許文献2)、乳蛋白質加水分解物(特許文献3)、コウジ酸のアミノ酸誘導体ペプチド誘導体(特許文献4)、メラニン生成抑制機能を有する香料化合物群(特許文献5)、チロシナーゼ活性阻害機能を有する香料化合物群(特許文献6、特許文献7)、各種植物抽出物等のメラニン生成抑制作用が知られている。

0004

しかしながら、これら従来のメラニン生成抑制剤は、ハイドロキノンの様に安全性に問題のあるものや、効果が実用上において満足できないものであったり、自然界に存在しないものであったり、さらには自然界に見つかったとしても、副作用が強く化粧品イメージそぐわないものであったり、真に満足できるものとはいえなかった。

0005

また有機化学の合成研究や香料の研究において、自然界の植物等に含有される成分を特定する試みが行われており、本願発明化合物(4−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)−3−ブテン−2オン)などもその対象として合成方法等も報告されている(特許文献8,非特許文献1,2)。

0006

しかしながら、上記化合物単独での香料使用や本化合物のメラニン生成抑制については未だ報告されていない。

特開平2−145189号公報
特公昭58−017763号公報
特開平5−320068号公報
特開平4−187618号公報
特開2000−302642号公報
特開2001−163719号公報
特開2001−240528号公報
特公昭46−021015号公報
J.Adda(Editor)Progress in Flavour Research 1984 P281-300
CANADIAN JOURNALOF CHEMISTRY.VOL.49,1971

発明が解決しようとする課題

0007

本発明の目的は、安全で、かつ香粧品中に香粧品の品質を損なうことなく、任意の量を配合することができ、香粧品としての使用目的に適うメラニン生成抑制剤を提供することにある。

課題を解決するための手段

0008

本発明は、一般式(1)

0009

で表される化合物(4−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)−3−ブテン−2−オン)を有効成分とするメラニン生成抑制剤にある。

発明の効果

0010

本発明のメラニン生成抑制剤は、植物様香気を有すると共に、メラニン生成抑制効果が高く、安全で、複数の化合物を組み合わせることができるため、香粧品中に香粧品の品質を損なうことなく任意の量を配合することができ、香粧品のイメージを高めることもできるものである。

発明を実施するための最良の形態

0011

本発明のメラニン生成抑制剤は、一般式(1)

0012

で表される化合物(4−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)−3−ブテン−2−オン)を有効成分とするメラニン生成抑制剤である。

0013

本化合物は単独で使用してもよく、またアルブチン、コウジ酸、アスコルビン酸等、公知のメラニン生成抑制剤と組み合わせて使用することもできる。

0014

本化合物(4−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)−3−ブテン−2−オン)の合成方法は、いくつかの方法が既に知られているが、アルファヨノンを3−クロ過安息香酸MCPBA)で酸化して得られるアルファ—ヨノンのエポキシ体中間体として得た後、アルコキシドエポキシ環開環物とした後、引き続き脱水して目的の4−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)−3−ブテン−2−オンとする合成方法(参考文献1:Helv.Chim.Acta.,vol89,2006,1110-1122)により容易に入手することができる。合成経路を以下に示す。
<合成経路>

0015

実際の合成例について詳細を以下に示す。
<中間体;4−(1,3,3−トリメチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル)−3−ブテン−2−オンの合成>
攪拌子を入れた200mlの四頚フラスコ還流冷却器温度計をセットし、のひとつを固体添加口とした反応装置を組み、電磁攪拌機上の水浴中にセットする。この反応フラスコ中に7.7g(0.04モル)のアルファ−ヨノンをクロロホルム(120ml)に溶解した溶液をいれ、水浴中で攪拌しながら8.3g(0.048モル)の3−クロロ過安息香酸(MCPBA)を、約30分で4回に分けて加える。加え終わったら、水浴の温度を徐々に上げて、2時間還流させる。途中結晶析出するので室温に冷却し、析出した結晶をろ過して除き、クロロホルム層を5%亜硫酸ナトリウム水溶液の100ml、200lmの5%炭酸カリウム水溶液でそれぞれ1回ずつ洗浄する。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、クロロホルム層を濃縮すると8.5gの黄色の油状物ガスクロマトグラフィー面積百分率で73%)が得られる。さらにこれを減圧下(1mmHg)に蒸留すると、130−140℃の沸点を持つ無色透明油状物7.2gが得られる。これはガスクロマトグラフィー面積百分率(以下GC純度と表す)で90.1%を示した。この物質は、文献(先述の参考文献1)の方法に従って合成し、赤外線分析装置
による測定データ・GC−MS装置による測定データが文献(参考文献2:J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1, 1999, 271-278. JosefinaAleu)に記載の値によく一致することから、目的とするアルファ−ヨノンのエポキシ体である中間体、すなわち4−(1,3,3−トリメチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル)−3−ブテン−2−オンであることを確認した。

IRνmax(neat):1698,1680,1623,1251
MS(m/z):208(M+、6%)、165(30)、109(69)、95(49)、43(100).

0016

<目的とする本願発明化合物;4−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)−3−ブテン−2−オンの合成>
得られた中間体、(4−(1,3,3−トリメチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル)−3−ブテン−2−オン)は、それ以上精製することなく次の反応に使用できる。すなわち、攪拌子を入れた300mlの三頚フラスコ空冷冷却器、温度計、滴下ロートをセットし、ナトリウムメトサイド(2g)のメタノール(150ml)溶液を加えた。これを氷水浴であらかじめ10℃以下に冷却しておき、上で得られた90.1%のGC純度を持つ2,3−エポキシヨノン(5.4g)のメタノール(150ml)溶液を30分で滴下した。滴下後、徐々に室温まで温度を上げ、そのまま一夜攪拌を継続した。

0017

メタノールを減圧下に濃縮して除き、濃縮残部にトルエン(100ml)を加えトルエン層飽和食塩水(50ml×3回)で洗浄する。トルエン層を乾燥剤で乾燥した後、ろ過して乾燥剤を除き、温度計、還流冷却器を付けたディーン・スターク水分分離器攪拌機を付けた300mlの三頚フラスコに、上記トルエン溶液、p−TsOH(0.01g
)を加え、加熱して還流下に脱水して水を除く。2時間還流を続け、水の留出が止んだ時点で加熱を止め、冷後トルエン層を飽和食塩水(45ml×2回)で洗浄し、更に乾燥剤で乾燥した後乾燥剤を除く。トルエンを減圧下に濃縮すると1.52gの黄色油状物(GC純度90.3%)が得られる。これをシリカゲルカラムクロマトグラムによって精製すると、GC純度96.4%の淡黄色油状物(0.78g)が得られる。シリカゲルカラムクロマトグラムによる精製を再度繰り返し、濃縮物ガラスチューブオーブンで蒸留することで0.58g(沸点:1mmHg下152−153℃、GC保持時間:30.9分、GC純度:99.4%)の微黄色油状物が得られる。得られたこの物質の赤外線分析装置による測定データおよび、GC−MS装置による測定データが文献(参考文献3:Tetrahedron 1994年,50巻,559-572. Pher G Andersson)記載の値に一致することから、この化合物は文献既知目的物(4−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)−3−ブテン−2−オン)であることを確認した。

IRνmax(neat):1668,1596,1580,984
MS(m/z):190(M+、29%)、175(100)、157(14)、147(27)、131(26)、115(17)、105(19)、91(19)、77(10)、65(6)、43(44).

0018

測定に使用した装置:
(1)ガスクロマトグラフィー装置GC装置);「GC−2010」(島津製作所製)、測定カラム「TC−WAX 60m×0.32mm I.D.0.25μm」(ジー・エルサイエンス社製)、カラム温度「80℃から200℃まで毎分3℃ずつ昇温
(2)赤外吸収スペクトル測定装置(IR装置);「270−30」(日立製作所製)
(3)ガスクロマトグラフィー/質量分析装置(GC−MS装置);「6890」/「5973」(アジレント・テクノロジー製)

0019

本発明のメラニン生成抑制剤は、ビタミン抗酸化剤抗炎症剤紫外線吸収剤冷感剤など、その他の有効成分と組み合わせて使用することもできる。

0020

本発明のメラニン生成抑制剤は、乳液ローションクリームパウダーパック剤皮膚洗浄剤ペースト剤ファンデーション化粧水ゲル剤シャンプーリンスボディーソープ洗顔料等の化粧品や石鹸洗剤その他皮膚外用剤、香料、フレグランスなどの香粧品に好適に用いることができる。

0021

本発明のメラニン生成抑制剤の香粧品への添加量は特に限定されないが、一般に0.00001〜20質量%、好ましくは0.0001〜20質量%、より好ましくは0.005〜15質量%、最も好適には0.1〜10質量%である。

0022

試験方法
B16メラノーマ細胞培地にて5×104個/mlの懸濁に調整し、3ml(1.5×105個)を6ウェルプレート分注した。24時間後に、テオフィリンと各濃度サンプルを添加した培地3mlに交換し、3日間培養した。サンプルとしては本発明の化合物(4−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)−3−ブテン−2−オン)と、陽性コントロールとしてPTU(Phenyl−thiourea)を使用し、公知のメラニン生成抑制剤としてのコウジ酸も比較対照とした。その後、細胞内外のメラニンを測定し、その合計量からメラニン生成抑制率を求めた。尚、メラニン生成抑制率は、陰性コントロール(テオフィリン添加、サンプル無添加)に対する相対メラニン生成量として算出した。

細胞外メラニン量測定方法
培養終了後、培地を遠心分離上澄み100mlを得た。得られた上澄みは、分光光度計にて405nmの吸光度を測定し、細胞外に分泌したメラニン量を算出した。

<細胞内メラニン量測定方法>
ウェル接着している細胞をリン酸緩衝食塩液PBS)で洗浄し、trypsin−EDTA液100μlを加え静置する。剥離した細胞をPBSで回収遠心し、上清を除去した。得られた細胞ペレットはリン酸緩衝食塩液(PBS)で洗浄後に遠心し、細胞懸濁液をNaOH溶液にて処理し、細胞を溶解させた。溶解液は分光光度計にて405nmの吸光度を測定し、細胞内のメラニン量を算出した。

<メラニン生成抑制率(相対メラニン生成量)の計算式
メラニン生成抑制率(%)=(A−B)/A×100
A:サンプル無添加時(陰性コントロール)の細胞当たりのメラニン合成量
B:サンプル添加時の細胞当たりのメラニン合成量
※メラニン生成量=細胞外メラニン量+細胞内メラニン量
メラニン生成を50%阻害する濃度(以後、IC50値と称す)算出>
サンプル濃度から算出したメラニン生成抑制率のデータから、縦軸には
メラニン生成抑制率、横軸にはサンプルのモル濃度対数プロットし、各
サンプルにおけるIC50値を算出した。

0023

結果を表1に示す。
B16メラノーマ細胞を用いたメラニン生成抑制試験結果

0024

0025

表1の結果から明らかなように、本発明のメラニン生成抑制剤は、既知のメラニン生成抑制剤であるコウジ酸に比べても優れたメラニン生成抑制効果を示し、陽性コントロールであるPTUとほぼ同等のメラニン生成抑制作用を示した。

0026

本発明の化合物(4−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)−3−ブテン−2−オン)を用いた香料組成物処方例1と、本発明の化合物を用いない香料組成物比較例1について、以下の表2に示す処方にてフローラル系調合香料組成物を作製した。尚、ここに示した香料組成物は単に一例に過ぎず、この香調に限定されずバラティに富んだ魅力的香りを発現できる。

0027

0028

本発明の化合物(4−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)−3−ブテン−2−オン)、または表2に示した香料組成物を含有するスキンローションを以下の方法で調整し、その美白効果および皮膚刺激性について評価を実施した。調整した処方及び美白効果及び皮膚刺激性試験の結果について、表3に示す。

0029

<スキンローションの調製法
水相アルコール相を各々均一に溶解し、そして水相とアルコール相とを混合攪拌分散し可溶化を行い、次いで容器充填する。使用時には内容物を均一に振盪分散して使用する。

0030

<試験方法>
夏期太陽光に3時間(1日1.5時間で2日間)曝された被験者20名の前腕屈側部の皮膚を試験部位として、左前腕屈側部皮膚には太陽光に曝された日より試料を、右前腕屈側部皮膚には試料を含まないベース朝夕それぞれ1回ずつ13週間連続塗布した。連用塗布前後における美白効果、及び塗布期間中における皮膚刺激性について専門判定員により評価した。尚、美白効果の評価結果ついては、ベース塗布部より試料塗布部において美白効果が確認された被験者の人数として示した。皮膚刺激性については、塗布部の肌に異常(紅斑浮腫痂皮)があったりピリピリ感を感じた被験者が存在した場合に「刺激性有り」とし、存在しない場合には「刺激性無し」と判断した。

0031

スキンローション:実施例1〜4及び比較例1,2

0032

0033

表3に示した結果より明らかなように、本発明に係る化合物(4−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)−3−ブテン−2−オン)を有効成分として含有する実施例に示したスキンローションは美白効果が確認され、メラニン生成抑制効果が伺われた。それに対し本発明に係る化合物を含有しない比較例では、美白効果がほとんど確認されなかった。

0034

本発明のメラニン生成抑制剤は、安全で、かつ香粧品の品質を損なうことなく、香粧品に任意の量を配合することができる。また香粧品以外であっても、医薬品や飲食品への応用も期待できる。

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