図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2010年1月28日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (0)

図面はありません

課題

医薬品の輸送のためのリポソーム成分として、水中で溶解が困難な医薬品のための溶解媒介剤として使用できる新規リン脂質類化合物を提供する。

解決手段

一般式(I)で示される化合物。本化合物は新規であり、かつリポソーム成分、溶解媒介剤および医薬品として適切である。

概要

背景

従来のリポソームは、血清中で最大5時間までの滞留時間を有する。しかし特にリポソームを製剤学的作用物質のためのキャリアとして使用する場合、血液循環中で、特に選択された目的細胞中での収容に関連してリポソームのできる限り長い滞留時間が望まれる。

さらにいわゆる「ステルスリポソーム(stealth-Liposomen)」が開発されたが、これは延長された寿命を有する。この「ステルスリポソーム」は、ホスファチジル化合物ベースとして構成されており、これは延長されたポリエチレングリコール基を有している。該ポリエチレングリコール基は、目標とされる延長された寿命にとって分子量2000〜3000の場合に最も有効であることが判明した。ポリエチレングリコール基を有するこの「ステルスリポソーム」もしくはホスファチジル化合物の実質的な欠点は特に、これが正確に定義された化合物ではないことである。というのもポリエチレングリコール基は種々の鎖長を有しているからである。しかしいわゆる「ステルスリポソーム」は、ホスフェート基に基づいてリポソーム膜中に常に負の表面電荷を有している。従って本出願以前の特許出願第19622224.9号の課題は、リポソームの寿命を向上し、かつ正確に記載することができる組成を有し、同様にホスフェートエステルひいては負の電荷を使用した化合物を提供することであった。

概要

医薬品の輸送のためのリポソーム成分として、水中で溶解が困難な医薬品のための溶解媒介剤として使用できる新規リン脂質類似化合物を提供する。一般式(I)で示される化合物。本化合物は新規であり、かつリポソーム成分、溶解媒介剤および医薬品として適切である。なし

目的

従って本出願以前の特許出願第19622224.9号の課題は、リポソームの寿命を向上し、かつ正確に記載することができる組成を有し、同様にホスフェートエステルひいては負の電荷を使用した化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

一般式(I):[式中、Aは、または(上記式中、R1およびR2は、相互に無関係に水素飽和または不飽和のアシル基またはアルキル基を表し、該基は場合により分枝鎖状であるか、および/または置換されていてもよく、かつアシルおよびアルキル中炭素原子の和は16〜44C原子であり、sは、0〜8の整数を表す)c=式RO−の第一級または第二級アルコールの基であり、その際、Rは主として12〜30個の炭素原子のシス−二重結合を有する飽和または不飽和のアルキル基を表し、nは、2〜8の整数を表し、R3は、a=1,2−ジヒドロキシプロピルであってもよく、またはz>0の場合、b=1〜3個のC原子を有するアルキルであってもよく、またはn≠2およびz=0の場合、c=1〜3個のC原子を有するアルキルであってもよく、m=1または2であり、x=0〜8の整数であり、z=1〜5に関しては、y=1であるか、またはz=1に関しては、1〜4であり、z=0〜5の整数を表す]の化合物

請求項2

m=1である、請求項1記載の化合物。

請求項3

m=1、x=0、y=1、z=1である、請求項2記載の化合物。

請求項4

m=1、x=0、y=1、z=2である、請求項2記載の化合物。

請求項5

m=1、x=0、y=1、z=3である、請求項2記載の化合物。

請求項6

m=1、x=0、y=1、z=4である、請求項2記載の化合物。

請求項7

m=1、x=1〜3、z=0である、請求項2記載の化合物。

請求項8

m=1、x=1、z=0である、請求項7記載の化合物。

請求項9

n=2〜6である、請求項1から8までのいずれか1項記載の化合物。

請求項10

n=2〜4である、請求項9記載の化合物。

請求項11

R3が、CH3基を表す、請求項1から10までのいずれか1項記載の化合物。

請求項12

Aが、式aの基を表す、請求項1から11までのいずれか1項記載の化合物。

請求項13

Aが、式aの基を表し、かつR1およびR2の1つが、Hまたは1〜3個のC原子を有するアルキル鎖である、請求項1から11までのいずれか1項記載の化合物。

請求項14

Aが、式aの基を表し、かつn=3〜6である、請求項1から13までのいずれか1項記載の化合物。

請求項15

n=3である、請求項14記載の化合物。

請求項16

n=4である、請求項14記載の化合物。

請求項17

Aが、式bの基を表す、請求項1から11までのいずれか1項記載の化合物。

請求項18

n=2である、請求項14または15記載の化合物。

請求項19

n=3である、請求項1から11までのいずれか1項記載の化合物。

請求項20

n=4である、請求項1から11までのいずれか1項記載の化合物。

請求項21

Aが、式cの基を表す、請求項1から11までのいずれか1項記載の化合物。

請求項22

n=3である、請求項21記載の化合物。

請求項23

リン脂質および/またはアルキルリン脂質、場合によりコレステリンおよび請求項1記載の一般式(I)の化合物またはその塩1〜50モル%を含有するリポソームであり、その際、コレステリン、リン脂質、アルキルリン脂質および式(I)の化合物は合計で100モル%である。

請求項24

遺伝子輸送媒体としての請求項1記載の一般式(I)の化合物の使用。

請求項25

水不溶性作用物質のための溶剤としての請求項1記載の一般式(I)の化合物の使用。

請求項26

R1が、エルシン酸基を表す、請求項25記載の使用。

技術分野

0001

本発明は、医薬品の輸送のためのリポソーム成分として、水中で溶解が困難な医薬品のための溶解媒介剤として、およびまた例えばガンおよびリーシュマニア症のような病気に対する作用物質自体として使用することができる新規リン脂質類化合物、この新規化合物を含有しているリポソーム、このリポソームを含有している医薬品組成物、および医薬品の製造方法に関する。

0002

本発明は特に、定義される親水基を含有しているホスファチジル化合物、ならびに血清中で短縮または延長された寿命を有し、かつ適切に特定の細胞、例えば腫瘍細胞により収容されうるリポソームに関する。

背景技術

0003

従来のリポソームは、血清中で最大5時間までの滞留時間を有する。しかし特にリポソームを製剤学的な作用物質のためのキャリアとして使用する場合、血液循環中で、特に選択された目的細胞中での収容に関連してリポソームのできる限り長い滞留時間が望まれる。

0004

さらにいわゆる「ステルスリポソーム(stealth-Liposomen)」が開発されたが、これは延長された寿命を有する。この「ステルスリポソーム」は、ホスファチジル化合物をベースとして構成されており、これは延長されたポリエチレングリコール基を有している。該ポリエチレングリコール基は、目標とされる延長された寿命にとって分子量2000〜3000の場合に最も有効であることが判明した。ポリエチレングリコール基を有するこの「ステルスリポソーム」もしくはホスファチジル化合物の実質的な欠点は特に、これが正確に定義された化合物ではないことである。というのもポリエチレングリコール基は種々の鎖長を有しているからである。しかしいわゆる「ステルスリポソーム」は、ホスフェート基に基づいてリポソーム膜中に常に負の表面電荷を有している。従って本出願以前の特許出願第19622224.9号の課題は、リポソームの寿命を向上し、かつ正確に記載することができる組成を有し、同様にホスフェートエステルひいては負の電荷を使用した化合物を提供することであった。

先行技術

0005

特許出願第19622224.9号

発明が解決しようとする課題

0006

これに対して本発明の課題は、この負の表面電荷を回避し、かつオリゴグリセリン基または糖基が、窒素原子を介して構造に結合する化合物を提供することである。窒素基の正の電荷によりホスフェートの負の電荷は相殺されるか、または分子中で2個の窒素原子を使用する場合には過剰補償される。

課題を解決するための手段

0007

この課題は本発明により、一般式I:



[式中、Aは、



であり、その際、R1およびR2は、相互に無関係に水素飽和または不飽和のアシル基またはアルキル基を表し、該基は場合により分枝鎖状であるか、および/または置換されていてもよく、その際、アシルおよびアルキル中炭素原子の和は16〜44C原子であり、
sは、0〜8の整数を表し、
cは、式RO−の第一級または第二級アルコールの基であり、その際、Rは主として12〜30個の炭素原子のシス−二重結合を有する飽和または不飽和アルキル基を表し、
nは、2〜8の整数を表し、
R3は、
aは、1,2−ジヒドロキシプロピルであってもよく、または
bは、z>0の場合、1〜3個のC原子を有するアルキルであってもよく、または
cは、n≠2およびz=0の場合、1〜3個のC原子を有するアルキルであってもよく、
mは、1または2であり、
xは、0〜8の整数であり、
yは、z=1〜5に関しては1であるか、または
z=1に関しては1〜4であり、
zは、0〜5の整数を表す]の化合物により解決される。

0008

式中で同時に、



m=1、n=2、x=0、z≠0ではなく、かつR3がアルキル基を表す化合物は有利である。

0009

ここに記載された物質中で使用される構造要素は、任意で変化してもよく、かつその都度の使用に応じて適合させることができる。

0010

構造パラメータAを介して、例えば脂肪酸およびアルキル基の鎖長により、主として分子の無極の割合を変化させることができる。極性の割合の変性は、ホスフェート基、窒素原子およびこれらと結合したオリゴグリセリンにより可能である。

0011

一般式Iにより包括される化合物は、優れた生物学的特性を有しており、かつ
1)目的細胞中での作用物質の適切な富化のためのリポソーム成分、
2)静脈内適用が困難な物質、例えばタキソールのための溶解媒介剤、
3)ガンおよび原虫症に対する作用物質
として使用される。

0012

異なった適用範囲において特に重要である化合物を、以下に詳細に説明する。この場合、交差が存在する。というのも構造特徴Aを有する二置換されたグリセリンは、膜安定化特性(R1+R2>20C原子)も、膜不安定化特性(R1+R2<20C原子)も有していることができるからである。特に膜形成およびミセル形成境界範囲は、ここでは特に興味が持たれる。

0013

第一級または第二級アミンエポキシドとの反応により新規の分子を容易に製造できることは、すべての構造に共通している。例えば1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(N−メチル)−エタノールアミンからベンジルグリシドールを用いて、窒素のところでの触媒による脱ベンジル化およびメチル化により、レシチンに類似した構造を有するリン脂質が生じ、これをリポソーム成分として使用する。

0014

長鎖のアルキル基またはアシル基を1つだけ有する化合物は、第一級または第二級アミンを介してエポキシドに結合する場合には、別の興味深い特性を有しており、これは以下の記載から明らかになる。これは静脈内適用が困難な作用物質のための優れた溶解媒介剤であり、それどころかガンおよびリーシュマニア症に対する直接的な作用物質でもある。

0015

式Iのホスファチジル化合物の親水基の、この本発明の根底にある段階的な構成は、正確に定義された該化合物の組成を得ることを可能にする。

0016

従って式Iの本発明による化合物は、特定されていない組成および鎖長の種々の分子の混合物ではなく、適切に所望の構造が得られるものである。このことは所望の生成物が、式I中でy=1およびz=2を有するN,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−O,O−ジヒドロキシプロピル)−アンモニウム誘導体である場合、該化合物は化学的に定義されており、かつy=1およびz=1またはy=1およびz=3などの割合を有していないことを意味する。有利には実質的にその他の鎖長を有していない、完全に特定された鎖長のヒドロキシプロピル誘導体を使用する。

0017

本発明によれば、式Iの化合物は、定義された構造の単一の化合物である。有利には該化合物は、zの値に関して99%以上が一貫している。しかしzの値に関して99.9%以上の単一性を有する化合物を提供することもまた可能である。

0018

有利には該化合物は、窒素に1〜5個のヒドロキシプロピレン単位、有利には1〜3個のヒドロキシプロピレン単位を有するヒドロキシプロピレン誘導体である。この場合、2−ヒドロキシプロピル基を介して窒素原子と結合している1,3−結合した直鎖状のオリゴグリセリン基が有利である。

0019

式RO−を有するA=cのための基は、第一級または第二級アルコールから誘導される。RO−が第二級アルコールに由来する場合、C2原子、C3原子またはC4原子に酸素を有している基が有利である。

0020

基R1およびR2は、本発明により有利には相互に無関係に水素、飽和または不飽和アシル基またはアルキル基を表し、該基は場合により分枝鎖状であるか、および/または置換されていてもよく、その際、アシルおよびアルキル中の炭素原子の和は16〜44である。

0021

本発明のもう1つの対象は、リン脂質および/またはアルキルリン脂質、場合によりコレステリンおよび1〜50モル%の一般式Iの化合物を含有するリポソームである。

0022

リン脂質および/またはアルキルリン脂質は、例えば定義された構造のジアシルグリセロホスホ化合物であってもよい。一般に脂質のこれらの成分を定義された構造の化合物として使用することができる。

0023

y>1の場合、基−CH2(CHOH)y−CH2−OHは、有利にはy=2に関して3個のヒドロキシル基、y=3に関して4個のヒドロキシル基およびy=4に関して5個のヒドロキシル基を有する糖アルコールに由来する。このような基の例は、y=4に関してはマンニット誘導体、y=3に関してはリキシト誘導体(Lyxitderivate)およびy=2に関してはトレイト誘導体(Threitderivate)である。

0024

本発明によるリポソームは、血液循環中で明らかに変化した半減期を有する。m=1を有するリポソームは、外側へ向かって中性であり、かつ血液中での高められた滞留時間を有しており、他方、m=2を有するリポソームは正の過剰電荷に基づいて膜中で、短時間循環するのみである。

0025

本発明のもう1つの対象は、上記のリポソームと該リポソーム中包接された1種または複数の製薬学的な作用物質を、場合により製薬学的に通例の希釈剤助剤担体および充填剤一緒に含有している製薬学的組成物である。

0026

作用物質として通例、リポソームを用いて一般に血漿中に導入することができるすべての作用物質を使用することができる。有利な有効物質群は、一方では細胞増殖抑制剤、特にアントラクリン(Anthracyclin)抗生物質、例えばドキソルビシン(Doxorubicin)、エピルビシン(Epirubicin)またはダウノマイシンであり、その際、ドキソルビシンが特に有利である。その他の有利な細胞増殖抑制剤は、イダルビシン(Idarubicin)、ヘキサデシルホスホコリン、1−オクタデシル−2−メチル−ラク−グリセロ−3−ホスホコリン5−フルオロウラシル、シス−白金錯体、例えばカルボプラチンおよびノバントロン(Novantron)ならびにマイトマイシンである。

0027

その他の有利な作用物質群は、免疫変性物質、例えばサイトキンであり、その際、これらのなかでも再びインターフェロンおよび特にα−インターフェロンが特に有利であり、抗真菌性の作用を有する物質(例えばアンホテリシンB)および原虫症(マラリアトリパノソーマ症およびリーシュマニア症の感染)に対する作用物質である。タキソールは作用物質として同様に有利である。

0028

もう1つの有利な作用物質群は、細胞崩壊性の作用物質であり、これは例えばDE4132345A1号に記載されている。ミルテフォシン(Miltefosin)、エーデルフォシン(Edelfosin)、イルモフォシン(Ilmofosin)ならびにSRI62−834は有利である。拡大されたアルキル鎖を有するアルキルホスホコリン、例えばエルシルホスホコリンおよび拡大されたホスホ−窒素−間隔を有するエルシルホスホコリンは特に有利である。

0029

本発明のもう1つの対象は、抗腫瘍剤を製造するための本発明によるリポソームの使用であり、この場合、作用物質は特に有利にはドキソルビシンである。

0030

本発明のもう1つの対象は、細胞増殖に影響を与えるための薬剤を製造するための本発明によるリポソームの使用であり、その際、作用物質はサイトカイン、特に有利にはα−インターフェロンである。

0031

本発明によるリポソームは、自体公知の方法によりこのために通例の装置を用いて製造することができる。一般に式Iの化合物1〜50モル%を含有する溶液を含めてリポソームの種々の成分を脂質懸濁液にし、次いで該懸濁液を高圧下でノズルまたは穿孔板を介してプレスし、その際、穿孔板の開口部の大きさにより、得られるリポソームの大きさを制御することができる。リポソーム中の脂質懸濁液の変換のための適切な措置は当業者に公知である。有利には一般式Iの化合物5〜55モル%を、コレステリン35〜60モル%およびリン脂質および/またはアルキルリン脂質40〜60モル%を、脂質懸濁液に変換し、該懸濁液を次いで適切な措置により自体公知の方法でリポソームにする。このような公知の方法は、本発明によるリポソームおよび1種または複数種製薬学的作用物質を含有する製薬学的な調製物の製造のためにも使用することができる。水不溶性作用物質の包接のために、この場合、作用物質を脂質成分と一緒に溶解させ、他方、水溶性作用物質の包接のために脂質フィルムに、水溶性作用物質を含有している水溶液を添加する。

0032

出発リン脂質を、文献に記載の方法により製造する(DE3130867A1号、Eibl et al., Chem. Phys. Lipids28 (1981), 1-5, 41 (1986), 53-63および47 (1988), 47-53)。特にここでは1997年2月17日出願のPCT/EP97/00749号に記載されている方法をあげることができる。従って式Iの本発明による化合物は以下のようにして製造することができる:
例(A=a;n=2;m=1;y=1;z=2)
(1,2−ジプラミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(N−メチル)−エタノールアミンと1,2−イソプロピリデン−グリセロ−グリシドールとの反応)

0033

n=3〜10;m=1;y=1;z=1〜5を有する化合物も相応する反応を実施することができる。x=2および3に関する出発化合物は、ケファリンおよびN−メチルケファリンであり、その表示は詳細に記載した。その製造がドイツ特許出願第19622224号の「ホスファチジルオリゴグリセリン」に記載されている相応するグリシドールとの反応は、所望の生成物へとつながり、その際、2相系THF−Na2CO3/NaHCO3 1:1(H2O中0.5M、pH9〜10)における付加を実施する。しかしこのpH値の場合、脂肪酸エステル加水分解は観察されない。

0034

ジオレオイル化合物の表示のために、1,2−ジオレイオール−sn−グリセロ−3−ホスホ−(N−メチル)−エタノールアミンを製造しなくてはならない。これは以下の反応式により達成される:

0035

同様にして不飽和化合物を一般に製造する。

0036

相応してn=4〜8を有する化合物を製造することができる。というのも相応する末端アルカノールアミンは市販されており、かつN−BOC保護された化合物に変換させることができるからである。

0037

従って本出願の実験の部により裏付けられるリポソーム成分の合成のための例を記載することができる。実施例から明らかであるように、鎖長、シス−二重結合の数および分岐度において異なっている任意の脂肪酸エステル−およびアルキルエーテル組合せを製造することができる。

0038

例化合物1〜279のRF値を、CHCl3/CH3OH(酢酸/H2O:100/60/20/5体積%)系中で測定した。該値はグループごとに極めて密集しており、以下の通りである:
RF 化合物番号:
0.10〜0.15 129〜135
0.15〜0.20 117〜128;167、172;209〜216
0.20〜0.25 70〜84;98〜116;151〜166;197〜208
0.25〜0.30 45〜69;136〜150;183〜196;262〜272
0.30〜0.35 25〜44;173〜182;255〜261;273〜279
0.35〜0.40 1〜24
0.40〜0.45 85〜97
0.30〜0.40 217〜240
0.20〜0.30 241〜254

0039

A)エルコイルプロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N,N−トリメチルプロピルアンモニウムの製造(例176)
エルコイル−プロパンジオール−(1,3)
プロパンジオール−(1,3)153g(分子量76.1;2モル)をTHF1l中に溶解させ、トリエチルアミン60g(分子量101.2;0.6モル)および4−ジメチルアミノピリジン7.3g(分子量122.2;0.06モル)を添加し、かつ水浴中で20℃に温度処理する。恒常的な撹拌下に反応混合物中で温度が30℃を越えないように、THF500ml中の塩化エルコイル178g(分子量35.0;0.5モル)を徐々に滴加する。滴加後にさらに30分間30℃に加熱し、ジイソプロピルエーテル1.5lおよび1NのHCl 1.5lを添加する。良好な振とうおよび相分離の後で、上部のエーテル相を再度1%のNaCl溶液を用いて洗浄し、真空下に45℃で回転蒸発させる。残留物ヘキサン2l中に取り、かつ−20℃に冷却する。白色の結晶吸引濾過し、かつ真空下で乾燥させる。純粋なエルコイル−プロパンジオール−(1,3)の収量は123g(分子量396.7;62%)である。該物質は薄層クロマトグラフィーによれば純粋である(エーテルペンタン/酢酸200/200/2中でのRf値0.3;体積%)。

0040

マイクロ分析
C25H48O3計算値:C 75.70;H 12.20;O 12.10
測定値:C75.81;H12.16;=、−
エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N−メチル−プロピルアンモニウム
THF15ml中の塩化酸化リン24.2g(分子量153.33;0.16モル)を氷浴中で0℃に冷却する。撹拌下で、反応混合物中の温度が15℃を越えないように、THF250ml中のエルコイル−プロパンジオール−(1,3)60g(分子量396.7;0.15モル)およびトリエチルアミン17.2g(分子量101.19;0.17モル)の溶液を滴加する。該溶液の滴加後に反応混合物の温度を20℃にし、かつさらに30分間撹拌する。

0041

生じたエルコイル−プロパンジオール−(1,3)−二塩化燐酸目的生成物への変換を、N−メチルプロパノールアミンとの反応により中間的な六員環を経由して行う。このために温度が35℃を越えないように、該反応混合物に撹拌下でTHF250ml中のN−メチルプロパノールアミン16g(分子量89.14;0.18モル)およびトリエチルアミン35.4g(分子量101.19;0.35モル)を滴加する。滴加後に該反応混合物をさらに30分間、25℃に保持する。沈殿した塩酸トリエチルアミンを濾別する。濾液中間生成物(CHCl3/酢酸エステル1:1中でのRf0.25;体積%)を含有しており、これを2NのHCl 60mlの添加により開環下でエルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N−メチル−プロピルアンモニウム(CHCl3/CH3OH/酢酸/H2O 100/80/10/5中でのRf0.45、体積%)に変換させる。生成物のTHF溶液に0.2Mのリン酸ナトリウム溶液(pH〜8.0)200mlを添加し、かつpH6〜7にする。アセトン1lの添加により生成物を沈殿させ、かつ4℃での吸引濾過により結晶を単離する。エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N−メチル−プロピルアンモニウムは、時としてわずかに不純物を含有している。精製のためにシリカゲルでCHCl3/CH3OH/H2Oを用いたクロマトグラフィーを使用する。エルコイル−プロパンジオール−(1,3)に対する純粋な生成物の収量は65gである(分子量547.8;79%)。

0042

マイクロ分析
C29H58NO6P計算値:C 63.59、H 10.67、N 2.56、
O 17.53、P 5.66
測定値:C 63.34、H 10.49、N 2.49、
O −、P 5.59
エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N−メチル−プロピルアンモニウム54.8g(分子量547.8;0.1モル)に、THF800mlおよびH2O 800ml中のK2CO3 83g(0.6モル)を添加する。50℃に加熱し、かつ2相の溶液が得られる。強撹拌下でTHF200ml中のトルエンスルホン酸メチルエステル74.5g(分子量186.23;0.4モル)を滴加し、かつ還流下で煮沸する。反応は60分後に終了する。生成物としてエルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム(CHCl3/CH3OH/酢酸/H2O 100/80/10/5中でのRf値0.1、体積%)がTHF相からアセトン1.2lを用いて沈殿し、該沈殿物をCHCl3 300ml中に取り、濾過し、かつ再度アセトン1.2lで沈殿する。生成物が完全に純粋でない場合、精製のためにシリカゲルでCHCl3/CH3OH/H2Oを用いてクロマトグラフィーを使用することができる。N−メチル−化合物に対する純粋な生成物の収率は、49g(分子量575.8M85%)である。

0043

マイクロ分析
C31H62NO6P計算値:C 64.66;H 10.85;N 2.43;
O 16.67;P 5.38
測定値:C 64.38;H 10.81;N 2.39;
O −;P 5.27
B)エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(ヒドロキシプロピル−ジヒドロキシプロピル)−プロピルアンモニウム(例155)の製造
この化合物を製造するために中間生成物エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N−メチル−プロピルアンモニウムを使用することができる。1回の反応でまずエポキシドと反応させ、かつ直接さらに最終生成物にメチル化する。

0044

エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N−メチル−プロピルアンモニウム54.8g(分子量547.8;0.1モル)に、THF800mlおよびH2O 800ml中のK2CO3 83g(0.6モル)を添加する。50℃に加熱し、かつ2相の溶液が得られる。強撹拌下でTHF200ml中の1,2−イソプロピリデン−グリセロ−3,1−グリシドール21g(分子量188.2;0.11モル)からなる溶液を滴加し、かつ温度を60℃に上昇させる。反応混合物をわずかな還流下で2時間煮沸し、かつTHF100ml中のトルエンスルホン酸メチルエステル37g(分子量186.23、0.2モル)を添加する。還流下で2時間の煮沸後に反応は終了する。THF相を45℃で十分に回転蒸発させ、かつイソプロピリデン保護基の除去のために70%の酢酸300mlと共に残留物を60〜65℃に加熱する。該反応混合物に、CHCl3 1l/CH3OH 1l/1%のNaCl溶液1lからなる混合物を添加し、良好に振とうし、かつ真空下で下部のCHCl3相から溶剤を除去する。残留物をCHCl3 400ml中に取り、かつアセトン1.6lを用いて沈殿させる。精製のために、シリカゲルでCHCl3/CH3OH/H2Oを用いてクロマトグラフィーを使用することができる。エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(ヒドロキシプロピル−3,1−ジヒドロキシプロピル)−プロピルアンモニウム(分子量709.94;65%)が得られる。

0045

以下に記載する化合物はすべてこの一般的な製造方法により、窒素のところでヒドロキシル化された化合物でもヒドロキシル化されていない化合物でも製造することができる。

0046

2鎖のグリセロ−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピルアルキルアンモニウム−化合物のための例
(A=a;n=2〜6;R3、CH3;m=1;x=0;y=1;z=1)
式I:



1)1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
(R1、R2=CO−(CH2)14−CH3)
C42H84NO10P (794.10)
2)1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
(R1、R2=CO−(CH2)16−CH3)
C46H92NO10P (850.20)
3)1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
(R1、R2=CO−(CH2)12−CH3)
C38H76NO10P (737.99)
4)1,2−ジエルシル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
(R1、R2=CO−(CH2)11−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C54H104NO10P (958.39)
5)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
(R1、R2=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C46H88NO10P (846.17)
6)1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
(R1=CO−(CH2)16−CH3;R2=CO−(CH2)17−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C46H90NO10P (848.19)
7)1−ステアロイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
(R1=CO−(CH2)16−CH3;R2=CO−(CH2)12−CH3)
C42H84NO10P (794.10)
8)1−ステアロイル−2−ラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
(R1=CO−(CH2)16−CH3;R2=CO−(CH2)10−CH3)
C40H80NO10P (766.04)
9)1−ラウロイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
(R1=CO−(CH2)10−CH3;R2=CO−(CH2)16−CH3)
C40H80NO10P (766.04)
10)1−エルコイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
(R1=CO−(CH2)11−CH=CH−(CH2)7−CH3)
(R2=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C50H96NO10P (902.28)
11)1−オレオイル−2−エルシル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
(R1=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
(R2=CO−(CH2)11−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C50H96NO10P (902.28)
12)1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=3)
(R1、R2=Cl−(CH2)14−CH3)
C43H86NO10P (808.12)
13)1,2−ジエルシル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=3)
(R1、R2=CO−(CH2)11−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C55H106NO10P (972.413)
14)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=3)
(R1、R2=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C47H90NO10P (860.20)
15)1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=3)
(R1=CO−(CH2)16−CH3;R2=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C47H92NO10P (862.21)
16)1−ステアロイル−2−ラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=3)
(R1=CO−(CH2)16−CH3;R2=CO−(CH2)10−CH3)
C41H82NO10P (780.07)
17)1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ブチルアンモニウム(n=4)
(R1、R2=CO−(CH2)14−CH3)
C44H88NO10P (822.15)
18)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ブチルアンモニウム(n=4)
(R1、R2=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C48H92NO10P (874.23)
19)1,2−ジエルシル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ブチルアンモニウム(n=4)
(R1、R2=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C56H108NO10P (986.44)
20)1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ブチルアンモニウム(n=4)
(R1=CO−(CH2)16−CH3、R2=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C48H94NO10P (876.24)
21)1−ステアロイル−2−ラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ブチルアンモニウム(n=4)
(R1=CO−(CH2)16−CH3、R2=CO−(CH2)10−CH3)
C42H84NO10P (794.10)
22)1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ヘキシルアンモニウム(n=6)
(R1、R2=CO−(CH2)14−CH3)
C42H84NO10P (794.10)
23)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ヘキシルアンモニウム(n=6)
(R1、R2=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C50H96NO10P (902.28)
24)1,2−ジエルシル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ヘキシルアンモニウム(n=6)
(R1、R2=CO−(CH2)11−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C58H112NO10P (1014.49)。

0047

2鎖のグリセロ−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−アルキルアンモニウム−化合物のための例
(A=a;n=2〜6;R3、O3;m=1;x=0;y=1;z=2)
式I:



25)1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−エチルアンモニウム(n=2)
(R1、R2=CO−(CH2)14−CH3)
C45H90NO12P (868.18)
26)1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−エチルアンモニウム(n=2)
(R1、R2=CO−(CH2)16−CH3)
C49H98NO12P (924.28)
27)1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−エチルアンモニウム(n=2)
(R1、R2=CO−(CH2)11−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C57H110NO12P (1032.47)
28)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−エチルアンモニウム(n=2)
(R1、R2=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C49H94NO12P (920.25)
29)1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−エチルアンモニウム(n=2)
(R1=CO−(CH2)16−CH3、R2=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C49H96NO12P (922.27)
30)1−ステアロイル−2−ラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−エチルアンモニウム(n=2)
(R1=CO−(CH2)16−CH3、R2=CO−(CH2)10−CH3)
C43H86NO12P (840.12)
31)1−エルコイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−エチルアンモニウム(n=2)
(R1=CO−(CH2)11−CH=CH−(CH2)7−CH3;
(R2=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C53H102NO12P (976.36)
32)1−オレオイル−2−エルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−エチルアンモニウム(n=2)
(R1=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3;
(R2=CO−(CH2)11−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C53H102NO12P (976.36)
33)1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−プロピルアンモニウム(n=3)
(R1、R2=CO−(CH2)14−CH3)
C46H92NO12P (882.20)
34)1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−プロピルアンモニウム(n=3)
(R1、R2=CO−(CH2)16−CH3)
C50H100NO12P (938.31)
35)1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−プロピルアンモニウム(n=3)
(R1、R2=CO−(CH2)11−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C58H112NO12P (1046.49)
36)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−プロピルアンモニウム(n=3)
(R1、R2=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C50H96NO12P (934.28)
37)1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−プロピルアンモニウム(n=3)
(R1=CO−(CH2)16−CH3、R2=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C50H98NO12P (936.29)
38)1−ステアロイル−2−ラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−プロピルアンモニウム(n=3)
(R1=CO−(CH2)16−CH3、R2=CO−(CH2)10−CH3)
C44H88NO12P (854.15)
39)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−ブチルアンモニウム(n=4)
(R1、R2=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C51H98NO12P (948.30)
40)1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−ブチルアンモニウム(n=4)
(R1、R2=CO−(CH2)11−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C59H114NO12P (1060.52)
41)1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−ブチルアンモニウム(n=4)
(R1=CO−(CH2)16−CH3、R2=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C51H100NO12P (950.32)
42)1−ステアロイル−2−ラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−ブチルアンモニウム(n=4)
(R1=CO−(CH2)16−CH3、R2=CO−(CH2)10−CH3)
C45H90NO12P (868.175)
43)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−ヘキシルアンモニウム(n=6)
(R2、R2=CO−(CH2)7−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C53H102NO12P (976.358)
44)1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−ヘキシルアンモニウム(n=6)
(R1、R2=CO−(CH2)11−CH=CH−(CH2)7−CH3)
C61H118NO12P (1088.57)。

0048

2鎖のグリセロ−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−アルキルアンモニウム−化合物のための例
(A=a;n=2〜8;R3、CH3;m=1;x=0;y=1;z=3)
式I:



45)1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−2−ヒドロキシプロピル−3,1−ジヒドロキシプロピル)−エチルアンモニウム(n=2)
(以下ではN−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−2−ヒドロキシプロピル−3,1−ジヒドロキシプロピル)をN−(HP1−HP2−diHP3)と省略する)
C48H96NO14P (942.25)
46)1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−エチルアンモニウム(n=2)
C52H104NO14P (998.36)
47)1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−エチルアンモニウム(n=2)
C60H116NO14P (1106.54)
48)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−エチルアンモニウム(n=2)
C52H100NO14P (994.33)
49)1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−エチルアンモニウム(n=2)
C52H102NO14P (996.35)
50)1−ステアロイル−2−ラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−エチルアンモニウム(n=2)
C46H92NO14P (914.20)
51)1−パルミトイル−2−ラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−エチルアンモニウム(n=2)
C44H88NO14P (886.15)
52)1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−プロピルアンモニウム(n=3)
C49H98NO14P (956.28)
53)1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−プロピルアンモニウム(n=3)
C53H106NO14P (1012.39)
54)1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−プロピルアンモニウム(n=3)
C61H118NO14P (1120.57)
55)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−プロピルアンモニウム(n=3)
C53H102NO14P (1008.36)
56)1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−プロピルアンモニウム(n=3)
C53H104NO14P (1010.37)
57)1−ステアロイル−2−ラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−プロピルアンモニウム(n=3)
C47H94NO14P (928.23)
58)1−パルミトイル−2−ラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−プロピルアンモニウム(n=3)
C45H90NO14P (900.17)
59)1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−ブチルアンモニウム(n=4)
C50H100NO14P (970.31)
60)1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−ブチルアンモニウム(n=4)
C54H108NO14P (1026.41)
61)1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−ブチルアンモニウム(n=4)
C62H120NO14P (1134.60)
62)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−ブチルアンモニウム(n=4)
C54H104NO14P (1022.38)
63)1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−ヘキシルアンモニウム(n=6)
C52H104NO14P (998.36)
64)1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−ヘキシルアンモニウム(n=6)
C56H112NO14P (1054.47)
65)1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−ヘキシルアンモニウム(n=6)
C64H124NO14P (1162.65)
66)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−ヘキシルアンモニウム(n=6)
C56H108NO14P (1050.44)
67)1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−オクチルアンモニウム(n=8)
C58H116NO14P (1082.52)
68)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−オクチルアンモニウム(n=8)
C58H112NO14P (1078.49)
69)1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−オクチルアンモニウム(n=8)
C66H128NO14P (1190.70)。

0049

2鎖のグリセロ−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−アルキルアンモニウム−化合物のための例
(A=a;n=2、3;R3、O3;m=1;x=0;y=1;z=4)
式I:



70)1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ヒドロキシプロピル−3,1−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
(以下ではN−[2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル]をN−(HP1−HP2−HP3−diHP4)と省略する。

0050

C51H102NO16P (1016.33)
71)1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−HP3−diHP4)−エチルアンモニウム(n=2)
C55H110NO16P (1072.44)
72)1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−HP3−diHP4)−エチルアンモニウム(n=2)
C63H122NO16P (1180.62)
73)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−HP3−diHP4)−エチルアンモニウム(n=2)
C55H106NO16P (1068.41)
74)1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−HP3−diHP4)−エチルアンモニウム(n=2)
C55H108NO16P (1070.42)
75)1−ステアロイル−2−ラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−HP3−diHP4)−エチルアンモニウム(n=2)
C49H98NO16P (988.28)
76)1−パルミトイル−2−ラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−HP3−diHP4)−エチルアンモニウム(n=2)
C47H94NO16P (960.23)
77)1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−HP3−diHP4)−プロピルアンモニウム(n=3)
C52H104NO16P (1030.36)
78)1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−HP3−diHP4)−プロピルアンモニウム(n=3)
C56H112NO16P (1086.47)
79)1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−HP3−diHP4)−プロピルアンモニウム(n=3)
80)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−HP3−diHP4)−プロピルアンモニウム(n=3)
C56H108NO16P (1082.43)
81)1−ステアロイル−2−ラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−HP3−diHP4)−プロピルアンモニウム(n=3)
C50H100NO16P (1002.31)
82)1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−HP3−diHP4)−プロピルアンモニウム(n=3)
C56H110NO16P (1084.45)
83)1−アラキノイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−HP3−diHP4)−プロピルアンモニウム(n=3)
C58H114NO16P (1112.50)
84)1−ベヘノイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−HP3−diHP4)−プロピルアンモニウム(n=3)
C60H118NO16P (1140.56)。

0051

窒素のところでヒドロキシル化されていない2鎖のグリセロ−ホスホ−化合物のための例
(A=a;n=2〜6;m=1;x=1;z=0)
式I:



85)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C45H86NO8P (800.15)
86)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−ブチルアンモニウム
C46H88NO8P (814.17)
87)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−ペンチルアンモニウム
C47H90NO8P (828.20)
88)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−ヘキシルアンモニウム
C48H92NO8P (842.23)
89)1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C45H88NO8P (802.16)
90)1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−ブチルアンモニウム
C46H90NO8P (816.19)
91)1−パルミトイル−2−ラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C37H74NO8P (691.97)
92)1−オレオイル−2−ラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C39H76NO8P (718.00)
93)1−エルコイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C49H94NO8P (856.26)
94)1−エルコイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−ブチルアンモニウム
C50H96NO8P (870.28)
95)1−エルコイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−ヘキシルアンモニウム
C52H100NO8P (898.34)
96)1−ネルボノイル−2−ラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C45H88NO8P (802.16)
97)1−ネルボノイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C51H98NO8P (884.31)。

0052

2)溶解媒介剤
ここに記載した化合物からの特定の物質、特にエタノール中に溶解性のものは、水中で難溶性の物質のための優れた溶解媒介剤であることが判明した。従って例えばタキソールを容易な方法で静脈内に適用できる形にすることができる。同様に、例えばタキソテールシクロスポリン、コレステリンおよびこれらの誘導体、ステロイドコルチゾンおよび類似体、エルシルホスホコリン(ゲル状の構造の溶解)が良好に可溶性であることが判明した。

0053

特にここでホスフェートとアンモニウムとの間に3個のC原子の間隔を有する(一般式I中でn=3)物質、例えば例14、85、111、139、144、176からの物質が有利であることが証明された。この目的のために単純な物質、1−エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N,N−トリメチルプロピルアンモニウム(176)が著しく好適である。この物質はトン単位の規模で高い収率で製造することができる。

0054

有利には該溶解媒介剤は単鎖状の化合物、つまりA=aの場合、R1およびR2の1つが水素であるか、または1〜3個のC原子を有するアルキルである。

0055

静脈内適用のためのタキソール
無水エタノール7.95g中のタキソール0.3gおよび物質No.176 1.75gの溶液を製造する。該溶液を無菌濾過し、かつ使用まで4℃で保管する。

0056

静脈内投与のために、母液生理食塩水を用いて1:10〜1:100に希釈する。

0057

単鎖状のグリセロ−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−アルキルアンモニウム−化合物のための例
(A=a;n=2〜6;R3、CH3;m=1、x=0、y=1、z=1)



98)1−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−エチルアンモニウム(n=2)
C26H54NO9P (555.69)
99)1−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−エチルアンモニウム(n=2)
C28H58NO9P (583.74)
100)1−アラキノイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−エチルアンモニウム(n=2)
C30H62NO9P (611.79)
101)1−ベヘニオール−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−エチルアンモニウム(n=2)
C32H66NO9P (639.85)
102)1−エルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−エチルアンモニウム(n=2)
C32H64NO9P (637.83)
103)1−ネルボノイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−エチルアンモニウム(n=2)
C34H68NO9P (665.88)
104)1−O−ヘキサデシル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−エチルアンモニウム(n=2)
105)1−O−オクタデシル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−エチルアンモニウム(n=2)
C28H60NO8P (569.76)
106)1−O−エイコサニル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−エチルアンモニウム(n=2)
C30H64NO8P (597.81)
107)1−O−ベヘニル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−エチルアンモニウム(n=2)
C32H68NO8P (625.86)
108)1−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−プロピルアンモニウム(n=3)
C27H56NO9P (569.71)
109)1−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−プロピルアンモニウム(n=3)
C29H60NO9P (597.77)
110)1−ベヘノイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−プロピルアンモニウム(n=3)
C33H68NO9P (653.87)
111)1−エルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−プロピルアンモニウム(n=3)
C33H66NO9P (651.86)
112)1−ネルボノイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−プロピルアンモニウム(n=3)
C35H70NO9P (679.91)
113)1−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−ブチルアンモニウム(n=4)
C30H62NO9P (611.79)
114)1−エルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−ブチルアンモニウム(n=4)
C34H68NO9P (665.88)
115)1−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−ヘキシルアンモニウム(n=6)
C32H66NO9P (639.85)
116)1−エルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(diHP)−ヘキシルアンモニウム(n=6)
C36H72NO9P (693.94)。

0058

単鎖のグリセロ−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−アルキルアンモニウム−化合物のための例
(A=0;n=2〜6;R3、CH3;m=1;x=0;y=1;z=2)
式I:



117)1−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−エチルアンモニウム(n=2)
C31H64NO11P (657.82)
118)1−アラキノイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−エチルアンモニウム(n=2)
C33H68NO11P (685.87)
119)1−エルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−エチルアンモニウム(n=2)
C35H70NO11P (711.91)
120)1−ネルボノイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−エチルアンモニウム(n=2)
C37H74NO11P (739.96)
121)1−O−オクタデシル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−エチルアンモニウム(n=2)
C31H66NO10P (643.83)
122)1−O−ベヘニル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−エチルアンモニウム(n=2)
C35H74NOP (699.94)
123)1−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−プロピルアンモニウム(n=3)
C32H66NO11P (671.84)
124)1−エルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−プロピルアンモニウム(n=3)
C36H72NO11P (725.94)
125)1−エルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−ブチルアンモニウム(n=4)
C37H74NO11P (739.98)
126)1−エルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−ヘキシルアンモニウム(n=6)
C39H78NO11P (768.04)
127)1−ネルボノイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−プロピルアンモニウム(n=3)
C38H76NO11P (754.01)
128)1−ネルボノイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−ブチルアンモニウム(n=4)
C39H78NO11P (768.04)。

0059

単鎖のグリセロ−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,10−0,0−2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−アルキルアンモニウム−化合物のための例
(A=a;n=2〜6;R3、CH3;n=1;x=0;y=1;z=3)
式I:



129)1−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−エチルアンモニウム(n=2)
C34H70NO13P (731.90)
130)1−エルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−エチルアンモニウム(n=2)
C38H76NO13P (785.99)
131)1−ネルボノイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−エチルアンモニウム(n=2)
C40H80NO13P (814.04)
132)1−エルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−プロピルアンモニウム(n=3)
C39H78NO13P (800.01)
133)1−ネルボノイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−プロピルアンモニウム(n=3)
C41H82NO13P (828.07)
134)1−エルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−ブチルアンモニウム(n=4)
C40H80NO13P (814.04)
135)1−エルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−ヘキシルアンモニウム(n=6)
C42H84NO13P (842.09)。

0060

窒素のところでヒドロキシル化されていない単鎖のグリセロ−ホスホ−化合物のための例
(A=a;n=3;R3、CH3;m=1;x=1;z=0)
式I:



136)1−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム(n=3)
C25H52NO7P (509.66)
137)1−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム(n=3)
C27H56NO7P (537.71)
138)1−ベヘノイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム(n=3)
C31H64NO7P (593.82)
139)1−エルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム(n=3)
C31H62NO7P (591.81)
140)1−ネルボノイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム(n=3)
C33H66NO7P (619.86)。

0061

ω,ω′−アルカンジオール−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−アルキルアンモニウム−化合物のための例
(A=b;n=2〜4;R3、CH3;m=1;x=0;y=1;z=1)
式I:



141)1−ステアロイル−エチレングリコール−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
C27H56NO8P (553.71)
142)1−ベヘノイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
C32H66NO8P (623.85)
143)1−ステアロイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
C28H58NO8P (567.74)
144)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
C32H64NO8P (621.83)
145)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−プロピルアンモニウム(n=3)
C33H66NO8P (635.86)
146)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ブチルアンモニウム(n=4)
C34H68NO8P (649.88)。

0062

アルカンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−アルキルアンモニウム−化合物のための例
(A=b;n=2〜4;R3、CH3;m=1;x=0;y=1;z=1)
式I:



147)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C32H64NO8P (621.33)
148)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C32H64NO8P (621.33)
149)2−エルコイル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−プロピルアンモニウム
C33H66NO8P (635.86)
150)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ブチルアンモニウム
C34H68NO8P (649.88)。

0063

ω,ω′−アルカンジオール−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル)−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−アルキルアンモニウム−化合物のための例
(A=b;n=2〜4;R3、CH3;m=1;x=0;y=1;z=2)
式I:



151)1−ステアロイル−エチレングリコール−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−エチルアンモニウム
C30H62NO10P (627.79)
152)1−ベヘノイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−エチルアンモニウム
C35H72NO10P (697.93)
153)1−ステアロイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル)−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C31H64NO10P (641.82)
154)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−エチルアンモニウム
C35H70NO10P (695.91)
155)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−プロピルアンモニウム
C36H72NO10P (709.94)
156)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−ブチルアンモニウム
C37H74NO10P (723.96)
157)1−エルコイル−ブタンジオール−(1,4)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−プロピルアンモニウム
C37H74NO10P (723.96)
158)1−エルコイル−ヘキサンジオール−(1,6)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−プロピルアンモニウム
C39H78NO10P (752.02)
159)1−エルコイル−オクタンジオール−(1,8)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−プロピルアンモニウム
C41H82NO10P (780.07)。

0064

アルカンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−アルキルアンモニウム−化合物のための例
(A=b;n=2〜4;R3、CH3;m=1;x=0;y=1;z=2)
式I:



160)2−エルコイル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−エチルアンモニウム
C35H70NO10P (695.91)
161)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−エチルアンモニウム
C35H70NO10P (695.91)
162)2−エルコイル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−プロピルアンモニウム
C36H72NO10P (709.94)
163)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−ブチルアンモニウム
C37H74NO10P (723.96)
164)1−エルコイル−ブタンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−プロピルアンモニウム
C37H74NO10P (723.96)
165)1−エルコイル−ヘキサンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−プロピルアンモニウム
C39H78NO10P (752.02)
166)1−エルコイル−オクタンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−プロピルアンモニウム
C41H82NO10P (780.07)。

0065

ω,ω′−アルカンジオール−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ジヒドロキシプロピル)−アルキルアンモニウム化合物のための例
略号:HP =2−ヒドロキシプロピル、
diHP=ジヒドロキシプロピル)
(A=b;n=2〜6;R、CH3;m=1;x=0;y=1;z=3)
式I:



167)1−オレオイル−エチレングリコール−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−エチルアンモニウム
C34H68NO12P (713.88)
168)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−エチルアンモニウム
C38H76NO12P (769.99)
169)1−オレオイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−プロピルアンモニウム
C35H70NO12P (727.91)
170)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−プロピルアンモニウム
C39H78NO12P (784.01)
171)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−ブチルアンモニウム
C40H80NO12P (798.04)
172)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−ヘキシルアンモニウム
C42H84NO12P (826.10)。

0066

窒素のところでヒドロキシル化されていないアルカンジオール−ホスホ−化合物のための例
(A=b;n=2〜6;R、CH3;m=1;x=1;z=0)
式I:



173)1−エルコイル−エチレングリコール−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C30H60NO6P (561.78)
174)1−アラキノイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C29H69NO6P (549.77)
175)1−ステアロイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C27H56NO6P (521.71)
176)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C31H62NO6P (575.81)
177)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−ブチルアンモニウム
C32H64NO6P (589.83)
178)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−ペンチルアンモニウム
C33H66NO6P (603.86)
179)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C31H62NO6P (575.81)
180)2−エルコイル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C31H62NO6P (575.81)
181)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−ブチルアンモニウム
C32H64NO6P (589.83)
182)1−エルコイル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−ヘキシルアンモニウム
C34H68NO6P (617.92)。
3)作用物質
アルキルホスホコリンは、ホスフェート−アンモニウムの間隔が2個のC原子である、つまりホスホコリン(一般式I中でn=2)に相応する場合にのみ抗腫瘍作用を有していることが以前の研究で確認された。n>2の間隔を有する化合物は効果がない。この以前の研究の場合、作用物質は経口投与された。

0067

意外なことに、2より大きいホスフェート−アンモニウム間隔を有するエルシルホスホ化合物は、この物質を静脈内に適用すると、以下の比較が示すような、優れた、しかもアルキルホスホコリンに勝る抗腫瘍作用を有していることを確認した。
エルシルホスホコリン(一般式I中でn=2)
該物質は水中でゲル状の構造を形成し、かつ従って比較的高い濃度では静脈内の適用が困難である。エルシルホスホコリンは動物モデル中でメチルニトロソ尿素誘発された乳ガンにわずかな長時間作用を有しているのみである。治療中断のすでに7日後に再び腫瘍成長が観察される。
エルシル−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム(n=3)
該物質は水中で易溶性であり、ゲルを形成せず、かつ問題なく静脈内に投与することができる。従って該物質は、溶解媒介剤として使用することができる。しかし上記の動物モデルでの該物質の長時間作用は特に顕著かつ印象的である。治療の中断の4週間後でさえ新たな腫瘍成長は観察されない。

0068

アルキル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−アルキルアンモニウム−化合物のための例
(A=c;n=2〜6;R3、CH3;m=1;x=0;y=1;z=1)
式I



183)ヘキサデシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C23H50NO6P (467.62)
184)オクタデシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C25H54NO6P (495.68)
185)エルシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C29H60NO6P (549.77)
186)エルシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−プロピルアンモニウム
C30H62NO6P (563.80)
187)エルシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ブチルアンモニウム
C31H64NO6P (577.82)
188)エルシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ヘキシルアンモニウム
C33H68NO6P (605.88)
189)オレイル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C25H52NO6P (493.66)
190)オレイル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−プロピルアンモニウム
C26H54NO6P (507.69)
191)オレイル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ブチルアンモニウム
C27H56NO6P (521.21)
192)(Z−11)−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C27H56NO6P (521.21)
193)(Z−11)−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−プロピルアンモニウム
C28H58NO6P (535.74)
194)(Z−11)−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ブチルアンモニウム
C29H60NO6P (549.77)
195)(Z−11)−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ペンチルアンモニウム
C30H62NO6P (563.80)
196)(Z−11)−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ヘキシルアンモニウム
C31H64NO6P (577.82)。

0069

アルキル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−1,2−ジヒドロキシプロピル)−アルキルアンモニウムのための例
(A=c;n=2〜6;R3、CH3;m=1;x=0;y=1;z=2)
式I:



197)ヘキサデシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−エチルアンモニウム
C26H56NO8P (541.70)
198)オクタデシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−エチルアンモニウム
C28H60NO8P (569.76)
199)エルシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−エチルアンモニウム
C32H66NO8P (623.85)
200)エルシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−プロピルアンモニウム
C33H68NO8P (637.87)
201)エルシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−ブチルアンモニウム
C34H70NO8P (651.90)
202)エルシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−ヘキシルアンモニウム
C36H74NO8P (679.95)
203)オレイル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−エチルアンモニウム
C28H58NO8P (567.74)
204)オレイル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−プピルアンモニウム
C29H60NO8P (581.77)
205)オレイル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−ブチルアンモニウム
C30H62NO8P (595.79)
206)(Z−11)−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−エチルアンモニウム
C30H62NO8P (595.79)
207)(Z−11)−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−プロピルアンモニウム
C30H64NO8P (609.82)
208)(Z−11)−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−ブチルアンモニウム
C32H66NO8P (623.85)。

0070

アルキル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−ヒドロキシプロピル−3,1−0,0−1,2−ジヒドロキシプロピル)−アルキルアンモニウム−化合物のための例
(A=c;n=2〜4;R3、CH3;m=1;x=0;y=1;z=3)
式I:



209)ヘキサデシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−エチルアンモニウム
C29H62NO10P (615.78)
210)オクタデシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−エチルアンモニウム
C31H66NO10P (643.83)
211)オレオール−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−エチルアンモニウム
C31H64NO10P (641.82)
212)(Z−11)−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−エチルアンモニウム
C33H68NO10P (669.87)
213)(Z−11)−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−プロピルアンモニウム
C34H70NO10P (683.90)
214)(Z−11)−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−ブチルアンモニウム
C35H72NO10P (697.93)
215)エルシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−エチルアンモニウム
C35H72NO10P (697.93)
216)エルシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−HP2−diHP3)−プロピルアンモニウム
C36H74NO10P (711.95)。

0071

窒素のところにジヒドロキシアルキル基を有していないアルキルホスホ−化合物のための例
(A=a;n=3〜6;R3、CH3;m=1;x=1〜3;z=0)



217)エルシル−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C28H58NO4P (503.74)
218)エルシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−エチル−プロピルアンモニウム
C29H60NO4P (517.77)
219)エルシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−プロピル−プロピルアンモニウム
C30H62NO4P (531.80)
220)エルシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−アリル−プロピルアンモニウム
C30H60NO4P (529.78)
前記の系中での物質217〜240のRf値:Rf0.30〜0.40
221)(Z)−10−ドコセニル−2−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C28H58NO4P (503.74)
222)(Z)−10−ドコセニル−2−ホスホ−N,N−ジメチル−N−エチル−プロピルアンモニウム
C29H60NO4P (517.77)
223)エルシル−ホスホ−N,N,N−トリメチル−ブチルアンモニウム
C29H60NO4P (517.77)
224)エルシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−エチル−ブチルアンモニウム
C30H62NO4P (531.80)
225)エルシル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−プロピル−ブチルアンモニウム
C31H64NO4P (545.82)
226)(Z)−10−ドコセニル−2−ホスホ−N,N,N−トリメチル−ブチルアンモニウム
C29H60NO4P (517.77)
227)(Z)−11−エイコセニル−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C26H54NO4P (475.69)
228)(Z)−11−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−エチル−プロピルアンモニウム
C27H56NO4P (489.72)
229)(Z)−11−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジエチル−N−メチル−プロピルアンモニウム
C28H58NO4P (503.74)
230)(Z)−11−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−プロピル−プロピルアンモニウム
C28H58NO4P (503.74)
231)(Z)−11−エイコセニル−ホスホ−N,N,N−トリメチル−ブチルアンモニウム
C27H56NO4P (489.72)
232)(Z)−11−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−エチル−ブチルアンモニウム
C28H58NO4P (503.74)
233)(Z)−11−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−プロピル−ブチルアンモニウム
C29H60NO4P (517.77)
234)(Z)−11−エイコセニル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−アルキル−ブチルアンモニウム
C29H58NO4P (575.75)
235)オレイル−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C24H50NO4P (447.64)
236)オレイル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−エチル−プロピルアンモニウム
C25H52NO4P (461.66)
237)オレイル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−プロピレン−プロピルアンモニウム
C26H54NO4P (475.69)
238)オレイル−ホスホ−N,N,N−トリメチル−ブチルアンモニウム
C25H52NO4P (461.66)
239)オレイル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−エチル−ブチルアンモニウム
C26H54NO4P (475.69)
240)オレイル−ホスホ−N,N−ジメチル−N−プロピル−ブチルアンモニウム
C27H56NO4P (489.72)。

0072

アルキル化された(エーテル)−リゾレシチン上に構成され、かつ窒素のところでヒドロキシル化されている作用物質
(A=a;n=2〜4;R3、CH3;m=1;x=0;y=1;z=1、2)
式I:



241)1−O−オクタデシル−2−O−メチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
C29H62NO8P (583.78)
242)3−O−オクタデシル−2−O−メチル−sn−グリセロ−1−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
C29H62NO8P (583.78)
243)1−O−オクタデシル−2−O−t−ブチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
C32H68NO8P (625.86)
244)3−O−オクタデシル−2−O−t−ブチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
C32H68NO8P (625.86)
245)1−O−オクタデシル−2−O−メチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−プロピルアンモニウム(n=3)
C30H64NO8P (597.81)
246)1−O−オクタデシル−2−O−メチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−ブチルアンモニウム(n=4)
C31H66NO8P (611.84)
247)1−O−エルシル−2−O−メチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム(n=2)
C33H68NO8P (637.87)
248)1−O−エルシル−2−O−メチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−プロピルアンモニウム(n=3)
C34H70NO8P (651.90)
249)1−O−オクタデシル−2−O−メチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−エチルアンモニウム(n=2)
C32H68NO10P (657.86)
250)1−O−オクタデシル−2−O−t−ブチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−エチルアンモニウム(n=2)
C35H74NO10P (699.94)
251)1−O−オクタデシル−2−O−メチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−プロピルアンモニウム(n=3)
C33H70NO10P (671.89)
252)1−O−オクタデシル−2−O−t−ブチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−プロピルアンモニウム(n=3)
C36H76NO10P (713.97)
253)1−O−オクタデシル−2−O−t−ブチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−ブチルアンモニウム(n=4)
C37H78NO10P (727.99)
254)1−O−エルシル−2−O−メチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N−ジメチル−N−(HP1−diHP2)−ブチルアンモニウム(n=4)
C38H78NO10P (739.01)。

0073

アルキル化された(エーテル)−リゾレシチン上に構成され、かつ窒素のところでヒドロキシル化されていない作用物質
(A=a;n=3、4;R3、CH3;m=1;x=1;z=0)
式I:



255)1−O−エルシル−2−O−メチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム(n=3)
C32H66NO6P (591.85)
256)1−O−エルシル−3−O−メチル−sn−グリセロ−2−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム(n=3)
C32H66NO6P (591.85)
257)1−O−(Z)−11−エイコセニル−2−O−メチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム(n=3)
C30H62NO6P (563.80)
258)1−O−(Z)−11−エイコセニル−2−O−t−ブチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム(n=3)
C33H68NO6P (605.88)
259)1−O−オレイル−2−O−t−ブチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム(n=3)
C31H64NO6P (577.82)
260)1−O−(Z)−11−エイコセニル−2−O−t−ブチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−ブチルアンモニウム(n=4)
C34H70NO6P (619.90)
261)1−O−オレイル−2−O−t−ブチル−sn−グリセロ−3−ホスホ−N,N,N−トリメチル−ブチルアンモニウム(n=4)
C32H66NO6P (591.85)。

0074

アルカンジオールホスホ−化合物上に構成され、かつ窒素のところでヒドロキシル化されている作用物質
(A=b;n=2、3;R3、CH3;m=1;x=0;y=1;z=1)
式I:



262)1−O−エルシル−エチレングリコール−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C31H64NO7P (593.82)
263)1−O−エルシル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C32H66NO7P (607.85)
264)1−O−エルシル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C32H66NO7P (607.85)
265)2−O−エルシル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C32H66NO7P (607.85)
266)1−O−(Z)−11−エイコセニル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C30H62NO7P (579.49)
267)2−O−(Z)−11−エイコセニル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C30H62NO7P (579.49)
268)1−O−オレイル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C28H58NO7P (551.74)
269)2−O−オレイル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C28H58NO7P (551.74)
270)2−O−オクタデシル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−エチルアンモニウム
C28H60NO7P (553.76)
271)1−O−オクタデシル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−プロピルアンモニウム
C29H62NO7P (626.24)
272)2−O−オクタデシル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N−ジメチル−N−ジヒドロキシプロピル−プロピルアンモニウム
C29H62NO7P (626.24)。

0075

アルカンジオールホスホ−化合物上に構成され、かつ窒素のところでヒドロキシル化されていない作用物質
(A=b;n=3;R3、CH3;m=1;x=1;z=0)
式I:



273)1−O−エルシル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C31H64NO5P (562.82)
274)1−O−エルシル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C31H64NO5P (562.82)
275)1−O−(Z)−11−エイコセニル−プロパンジオール−(1,3)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C29H60NO5P (533.77)
276)1−O−オレイル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C27H56NO5P (505.72)
277)2−O−オレイル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C27H56NO5P (505.72)
278)1−O−オクタデシル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N,N−プロピルアンモニウム
C27H58NO5P (507.73)
279)2−O−オクタデシル−プロパンジオール−(1,2)−ホスホ−N,N,N−トリメチル−プロピルアンモニウム
C27H58NO5P (507.73)。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ