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技術 C型肝炎ウイルス複製の新規阻害剤

出願人 インターミューン・インコーポレーテッドアレイ・バイオファーマ・インコーポレーテッド
発明者 ローレンス・エム・ブラットスコット・シーワートレオニード・ビーゲルマンティモシー・ケルチャーエイプリル・エル・ケネディスティーヴン・ダブリュー・アンドリュース
出願日 2007年7月5日 (12年7ヶ月経過) 出願番号 2009-518377
公開日 2009年12月3日 (10年2ヶ月経過) 公開番号 2009-542690
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード プレート蓋 二次インデックス 保管プレート フィッティング式 非共有電子 オートミックス 初期線 集積二重結合
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課題・解決手段

本実施形態は、一般式(I)の化合物、および対象化合物を含む、医薬組成物を含めた組成物を提供する。本実施形態は、一般式(II)の化合物、および対象化合物を含む、医薬組成物を含めた組成物を提供する。本実施形態は、一般式(III)の化合物、および対象化合物を含む、医薬組成物を含めた組成物を提供する。本実施形態はさらに、有効量の対象化合物または組成物を、それを必要としている個体に投与することを一般に含む、C型肝炎ウイルス感染症治療方法および肝線維症の治療方法を含めた治療方法を提供する。

概要

背景

C型肝炎ウイルス(HCV)感染症は、米国において最も一般的な慢性の血液媒介感染症である。新たな感染数は減少しているが、慢性感染症の負担は相当であり、疾病管理センター(Centers for Disease Control)の推定では米国内に390万人(1.8%)の感染者が存在する。慢性肝疾患は米国において成人死因の第10位であり、毎年約25,000人の死亡、すなわち死者全体の約1%の原因となっている。研究により、慢性肝疾患の40%はHCV関連であり、その結果、毎年推定8,000〜10,000が死亡していることが示されている。HCV関連の末期肝疾患は、成人の肝移植の最も頻繁な適応症である。

慢性C型肝炎抗ウイルス治療は最近10年間で迅速に進化しており、治療の有効性に有意な改善が見られている。しかし、peg化IFN-[α]+リバビリンを用いた併用療法でさえも、患者の40%〜50%は治療に成功しない、すなわち非応答者または再発者である。これらの患者には、現在、有効な代替治療方法が存在しない。特に、肝生検進行型線維症または硬変が存在する患者は、腹水黄疸静脈瘤出血脳症、および進行性肝不全を含めた進行型肝疾患の合併症を発生する危険性が顕著に存在し、また、肝細胞癌の危険性も顕著に上昇している。

慢性HCV感染症の高い有病率は、米国における慢性肝疾患の将来の負担のために重要な公衆衛生の意味を有する。国民健康栄養調査(National Health and Nutrition Examination Survey)(NHANESIII)に由来するデータから、1960代後期から1980代初期にかけて、特に20〜40の人で新たなHCV感染率の大増加が生じたことが示されている。20年以上の長期にわたってHCV感染症に罹患している人数は、1990から2015にわたって、750,000人から3百万人を超えるまで4倍以上増加する可能性があると推定されている。30または40年の間感染している人の比例的な増加はさらに大きいであろう。HCV関連の慢性肝疾患の危険性は感染期間に関連しており、20年間以上感染している人の硬変の危険性は進行的に増加するので、1965年〜1985年の間に感染した患者における硬変関連の罹患率および死亡率の相当な増加がもたらされるであろう。

HCVとは、フラビウイルス科に属するエンベロープを有するプラス鎖RNAウイルスである。この単鎖HCVのRNAゲノムは長さが約9500ヌクレオチドであり、約3000個のアミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードしている、単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞内で、このポリタンパク質は細胞およびウイルスプロテアーゼによって複数の部位で切断されて、ウイルスの構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、2つのウイルスプロテアーゼによって影響を受ける。第1のウイルスプロテアーゼはポリタンパク質のNS2-NS3接合部で切断する。第2のウイルスプロテアーゼは、NS3のN末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼである(本明細書中で「NS3プロテアーゼ」と呼ぶ)。NS3プロテアーゼは、ポリタンパク質中のNS3の位置と比較して下流の部位(すなわち、NS3のC末端とポリタンパク質のC末端との間に位置する部位)における、後の切断事象をすべて媒介する。NS3プロテアーゼは、NS3-NS4切断部位ではシス活性を示し、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、およびNS5A-NS5B部位ではトランス活性を示す。NS4Aタンパク質は、NS3プロテアーゼの補因子として作用し、NS3および他のウイルスのレプリカーゼ構成成分の膜局在化補助する可能性があり、複数の機能に貢献すると考えられている。明らかに、NS3とNS4Aとの複合体の形成がNS3に媒介されるプロセッシング事象に必要であり、NS3によって認識されるすべての部位におけるタンパク質分解効率が高められる。NS3プロテアーゼは、ヌクレオチドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性も示す。NS5Bは、HCVのRNAの複製に関与しているRNA依存性RNAポリメラーゼである。

〔文献〕
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概要

本実施形態は、一般式(I)の化合物、および対象化合物を含む、医薬組成物を含めた組成物を提供する。本実施形態は、一般式(II)の化合物、および対象化合物を含む、医薬組成物を含めた組成物を提供する。本実施形態は、一般式(III)の化合物、および対象化合物を含む、医薬組成物を含めた組成物を提供する。本実施形態はさらに、有効量の対象化合物または組成物を、それを必要としている個体に投与することを一般に含む、C型肝炎ウイルス感染症の治療方法および肝線維症の治療方法を含めた治療方法を提供する。

目的

本実施形態は、一般式I:







の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する

効果

実績

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請求項1

式(I)の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル:[前記式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、C1〜8アルコキシル、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、もしくはC6〜12ヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、R1およびR2は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し;R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり;Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有し;R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。]。

請求項2

R3およびR4が、それぞれ独立して、HおよびC1〜8アルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4が一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成する、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R5がHである、請求項1に記載の化合物。

請求項4

R5がメチルである、請求項1に記載の化合物。

請求項5

R5が-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1aである、請求項1に記載の化合物。

請求項6

R5が-CH2NHC(O)OR1aである、請求項5に記載の化合物。

請求項7

R5が-CH2NHC(O)O-tert-ブチルである、請求項6に記載の化合物。

請求項8

Yが、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項9

Yが、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)OR1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項10

R1aが、H、C1〜6アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である、請求項9に記載の化合物。

請求項11

R1aが、H、C1〜6アルキル、およびC7〜10アリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である、請求項9に記載の化合物。

請求項12

以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項13

式(II)の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル:[前記式中、(a) Z1は、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分に水素結合し、かつNS3プロテアーゼのGly137窒素原子に水素結合するように構成した基であり;(b) P1’は、Lys136、Gly137、Ser138、His57、Gly58、Gln41、Gly42、およびPhe43からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS1’ポケット部分非極性相互作用を形成するように構成した基であり;(c) Lは、炭素酸素窒素水素、および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子からなる連結基であり;(d) P2は、置換されていないアリール、置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていない複素環、および置換された複素環からなる群から選択され;P2は、His57、Arg155、Val78、Asp79、およびGln80からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と非極性相互作用を形成するように、Lによって配置され;(e) R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり;R1aは、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である。]。

請求項14

Lが2〜5個の原子からなる、請求項13に記載の化合物。

請求項15

Lが-W-C(=V)-基を含み、VおよびWがO、SまたはNHからそれぞれ個別に選択される、請求項13に記載の化合物。

請求項16

Lが、エステル、アミドカルバメートチオエステル、およびチオアミドからなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。

請求項17

P2が、His57、Arg155、Val78、Asp79、およびGln80からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と水素結合相互作用を形成するようにLによってさらに配置されている、請求項13に記載の化合物。

請求項18

式(III)の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステル:[前記式中、Aは、OHまたはであり;R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し;R5aは、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり;Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、-C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有し;R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環であり;Zは、CH2であるか、または、>NC(O)R2a、>NC(O)OR2a、>NC(O)NR2aR2b、>NS(O)2NR2aR2b、および>NR2aからなる群から選択される式を有し;R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、NR2aR2bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR2aR2bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。]。

請求項19

R3およびR4が、それぞれ独立して、HおよびC1〜8アルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4が一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成する、請求項18に記載の化合物。

請求項20

R5aがHである、請求項18に記載の化合物。

請求項21

Yが、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有する、請求項18に記載の化合物。

請求項22

Yが、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)OR1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有する、請求項18に記載の化合物。

請求項23

R1aが、H、C1〜6アルキル、およびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である、請求項22に記載の化合物。

請求項24

Zが、CH2であるか、または-NC(O)R2a、-NC(O)OR2a、および-NR2aからなる群から選択される式を有する、請求項18に記載の化合物。

請求項25

R2aが、H、C1〜6アルキル、およびC7〜10アリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である、請求項24に記載の化合物。

請求項26

以下からなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。

請求項27

医薬として許容される賦形剤および請求項1から26のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物

請求項28

NS3/NS4プロテアーゼを請求項1から26のいずれかに記載の化合物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性阻害方法

請求項29

前記接触がin vivoで実施される、請求項28に記載の方法。

請求項30

C型肝炎感染症罹患している対象を同定するステップと、前記化合物を前記感染症の治療に有効な量で前記対象に投与するステップとをさらに含む、請求項29に記載の方法。

請求項31

個体に有効量のヌクレオシド類似体を投与するステップをさらに含む、請求項28に記載の方法。

請求項32

前記ヌクレオシド類似体が、リバビリンレボビリンビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項31に記載の方法。

請求項33

前記対象に有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項30に記載の方法。

請求項34

前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項33に記載の方法。

請求項35

前記対象に有効量のNS5BRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項30に記載の方法。

請求項36

前記対象に有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)を投与するステップをさらに含む、請求項30に記載の方法。

請求項37

前記IFN-γが約10μg〜約300μgの量で皮下投与される、請求項36に記載の方法。

請求項38

前記対象に有効量のインターフェロン-α(IFN-α)を投与するステップをさらに含む、請求項30に記載の方法。

請求項39

前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日ごと〜14日ごとの投薬間隔で投与される、請求項38に記載の方法。

請求項40

前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項38に記載の方法。

請求項41

前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項38に記載の方法。

請求項42

3’-アジドチミジン、2’,3’-ジデオキシイノシン、2’,3’-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジンコンビビルアバカビルアデフォビル・ジポキシルシドフォビル、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項30に記載の方法。

請求項43

持続ウイルス応答が達成される、請求項30に記載の方法。

請求項44

前記接触がex vivoで実施される、請求項28に記載の方法。

請求項45

個体に有効量の請求項27に記載の組成物を投与するステップを含む、前記個体において肝線維症を治療する方法。

請求項46

前記個体に有効量のヌクレオシド類似体を投与するステップをさらに含む、請求項45に記載の方法。

請求項47

前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項46に記載の方法。

請求項48

前記個体に有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項45に記載の方法。

請求項49

前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項48に記載の方法。

請求項50

前記個体に有効量のNS5BRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項45に記載の方法。

請求項51

前記個体に有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)を投与するステップをさらに含む、請求項45に記載の方法。

請求項52

前記IFN-γが約10μg〜約300μgの量で皮下投与される、請求項51に記載の方法。

請求項53

前記個体に有効量のインターフェロン-α(IFN-α)を投与するステップをさらに含む、請求項45に記載の方法。

請求項54

前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日ごと〜14日ごとの投薬間隔で投与される、請求項53に記載の方法。

請求項55

前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項53に記載の方法。

請求項56

前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項53に記載の方法。

請求項57

3’-アジドチミジン、2’,3’-ジデオキシイノシン、2’,3’-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビル・ジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項45に記載の方法。

請求項58

個体に有効量の請求項27に記載の組成物を投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス感染症に罹患している前記個体において肝機能を増大させる方法。

請求項59

前記個体に有効量のヌクレオシド類似体を投与するステップをさらに含む、請求項58に記載の方法。

請求項60

前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項59に記載の方法。

請求項61

前記個体に有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項58に記載の方法。

請求項62

前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項61に記載の方法。

請求項63

前記個体に有効量のNS5BRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項58に記載の方法。

請求項64

前記個体に有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)を投与するステップをさらに含む、請求項58に記載の方法。

請求項65

前記IFN-γが約10μg〜約300μgの量で皮下投与される、請求項64に記載の方法。

請求項66

前記個体に有効量のインターフェロン-α(IFN-α)を投与するステップをさらに含む、請求項58に記載の方法。

請求項67

前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日ごと〜14日ごとの投薬間隔で投与される、請求項66に記載の方法。

請求項68

前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項66に記載の方法。

請求項69

前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項66に記載の方法。

請求項70

3’-アジドチミジン、2’,3’-ジデオキシイノシン、2’,3’-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビル・ジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項58に記載の方法。

請求項71

NS3/NS4プロテアーゼ活性を阻害するために使用するための、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。

請求項72

前記NS3/NS4プロテアーゼ活性がin vivoで阻害される、請求項71に記載の化合物。

請求項73

C型肝炎感染症を治療するために使用するための、請求項72に記載の化合物。

請求項74

有効量のヌクレオシド類似体をさらに含む、請求項71に記載の化合物。

請求項75

前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項74に記載の化合物。

請求項76

有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤をさらに含む、請求項73に記載の化合物。

請求項77

前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項76に記載の化合物。

請求項78

有効量のNS5BRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤をさらに含む、請求項73に記載の化合物。

請求項79

有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)をさらに含む、請求項73に記載の化合物。

請求項80

前記IFN-γが約10μg〜約300μg量で皮下投与される、請求項79に記載の化合物。

請求項81

有効量のインターフェロン-α(IFN-α)をさらに含む、請求項73に記載の化合物。

請求項82

前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日ごとから14日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項81に記載の化合物。

請求項83

前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項81に記載の化合物。

請求項84

前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項81に記載の化合物。

請求項85

3’-アジドチミジン、2’,3’-ジデオキシイノシン、2’,3’-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビル・ジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤をさらに含む、請求項73に記載の化合物。

請求項86

持続ウイルス応答が達成される、請求項73に記載の化合物。

請求項87

前記NS3/NS4プロテアーゼ活性がex vivoで阻害される、請求項71に記載の化合物。

請求項88

肝線維症を治療するために使用される、請求項27に記載の医薬組成物。

請求項89

有効量のヌクレオシド類似体をさらに含む、請求項88に記載の組成物。

請求項90

前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項89に記載の組成物。

請求項91

有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤をさらに含む、請求項88に記載の組成物。

請求項92

前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項91に記載の組成物。

請求項93

有効量のNS5BRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤をさらに含む、請求項88に記載の組成物。

請求項94

有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)をさらに含む、請求項88に記載の組成物。

請求項95

前記IFN-γが約10μg〜約300μgの量で皮下投与される、請求項94に記載の組成物。

請求項96

有効量のインターフェロン-α(IFN-α)をさらに含む、請求項88に記載の組成物。

請求項97

前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日ごとから14日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項96に記載の組成物。

請求項98

前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項96に記載の組成物。

請求項99

前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項96に記載の組成物。

請求項100

3’-アジドチミジン、2’,3’-ジデオキシイノシン、2’,3’-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビル・ジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤をさらに含む、請求項88に記載の組成物。

請求項101

C型肝炎に感染した個体において肝機能を増大させるために使用するための、請求項27に記載の医薬組成物。

請求項102

有効量のヌクレオシド類似体をC型肝炎に感染した前記個体に投与するステップをさらに含む、請求項101に記載の組成物。

請求項103

前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項102に記載の組成物。

請求項104

有効量のヒト免疫不全ウイルス1プロテアーゼ阻害剤をさらに含む、請求項101に記載の組成物。

請求項105

前記プロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項104に記載の組成物。

請求項106

有効量のNS5BRNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤をさらに含む、請求項101に記載の組成物。

請求項107

有効量のインターフェロン-γ(IFN-γ)をさらに含む、請求項101に記載の組成物。

請求項108

前記IFN-γが約10μg〜約300μgの量で皮下投与される、請求項107に記載の組成物。

請求項109

有効量のインターフェロン-α(IFN-α)をさらに含む、請求項101に記載の組成物。

請求項110

前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、8日ごとから14日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項109に記載の組成物。

請求項111

前記IFN-αがmonoPEG化コンセンサスIFN-αであり、7日ごとに1回の投薬間隔で投与される、請求項109に記載の組成物。

請求項112

前記IFN-αがINFERGENコンセンサスIFN-αである、請求項109に記載の組成物。

請求項113

3’-アジドチミジン、2’,3’-ジデオキシイノシン、2’,3’-ジデオキシシチジン、2-,3-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビル・ジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤から選択される有効量の薬剤をさらに含む、請求項101に記載の組成物。

請求項114

C型肝炎感染症を治療するための医薬品の調製における、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物の使用。

技術分野

0001

関連出願
本出願は、どちらもその全体が本明細書中に参考として組み込まれている、2006年7月6日出願の米国仮出願第60/819,128号および2006年7月5日出願の第60/818,914号の優先権を主張するものである。

0002

本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症治療するための化合物、その合成方法組成物および方法に関する。

背景技術

0003

C型肝炎ウイルス(HCV)感染症は、米国において最も一般的な慢性の血液媒介感染症である。新たな感染数は減少しているが、慢性感染症の負担は相当であり、疾病管理センター(Centers for Disease Control)の推定では米国内に390万人(1.8%)の感染者が存在する。慢性肝疾患は米国において成人死因の第10位であり、毎年約25,000人の死亡、すなわち死者全体の約1%の原因となっている。研究により、慢性肝疾患の40%はHCV関連であり、その結果、毎年推定8,000〜10,000が死亡していることが示されている。HCV関連の末期肝疾患は、成人の肝移植の最も頻繁な適応症である。

0004

慢性C型肝炎抗ウイルス治療は最近10年間で迅速に進化しており、治療の有効性に有意な改善が見られている。しかし、peg化IFN-[α]+リバビリンを用いた併用療法でさえも、患者の40%〜50%は治療に成功しない、すなわち非応答者または再発者である。これらの患者には、現在、有効な代替治療方法が存在しない。特に、肝生検進行型線維症または硬変が存在する患者は、腹水黄疸静脈瘤出血脳症、および進行性肝不全を含めた進行型肝疾患の合併症を発生する危険性が顕著に存在し、また、肝細胞癌の危険性も顕著に上昇している。

0005

慢性HCV感染症の高い有病率は、米国における慢性肝疾患の将来の負担のために重要な公衆衛生の意味を有する。国民健康栄養調査(National Health and Nutrition Examination Survey)(NHANESIII)に由来するデータから、1960代後期から1980代初期にかけて、特に20〜40の人で新たなHCV感染率の大増加が生じたことが示されている。20年以上の長期にわたってHCV感染症に罹患している人数は、1990から2015にわたって、750,000人から3百万人を超えるまで4倍以上増加する可能性があると推定されている。30または40年の間感染している人の比例的な増加はさらに大きいであろう。HCV関連の慢性肝疾患の危険性は感染期間に関連しており、20年間以上感染している人の硬変の危険性は進行的に増加するので、1965年〜1985年の間に感染した患者における硬変関連の罹患率および死亡率の相当な増加がもたらされるであろう。

0006

HCVとは、フラビウイルス科に属するエンベロープを有するプラス鎖RNAウイルスである。この単鎖HCVのRNAゲノムは長さが約9500ヌクレオチドであり、約3000個のアミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードしている、単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞内で、このポリタンパク質は細胞およびウイルスプロテアーゼによって複数の部位で切断されて、ウイルスの構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、2つのウイルスプロテアーゼによって影響を受ける。第1のウイルスプロテアーゼはポリタンパク質のNS2-NS3接合部で切断する。第2のウイルスプロテアーゼは、NS3のN末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼである(本明細書中で「NS3プロテアーゼ」と呼ぶ)。NS3プロテアーゼは、ポリタンパク質中のNS3の位置と比較して下流の部位(すなわち、NS3のC末端とポリタンパク質のC末端との間に位置する部位)における、後の切断事象をすべて媒介する。NS3プロテアーゼは、NS3-NS4切断部位ではシス活性を示し、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、およびNS5A-NS5B部位ではトランス活性を示す。NS4Aタンパク質は、NS3プロテアーゼの補因子として作用し、NS3および他のウイルスのレプリカーゼ構成成分の膜局在化補助する可能性があり、複数の機能に貢献すると考えられている。明らかに、NS3とNS4Aとの複合体の形成がNS3に媒介されるプロセッシング事象に必要であり、NS3によって認識されるすべての部位におけるタンパク質分解効率が高められる。NS3プロテアーゼは、ヌクレオチドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性も示す。NS5Bは、HCVのRNAの複製に関与しているRNA依存性RNAポリメラーゼである。

0007

〔文献〕
METAVIR (1994) Hepatology 20:15〜20頁;Brunt (2000) Hepatol. 31:241〜246頁;Alpini (1997) J. Hepatol. 27:371〜380頁;Baroni他、(1996) Hepatol. 23:1189〜1199頁;Czaja他、(1989) Hepatol. 10:795〜800頁;Grossman他、(1998) J Gastroenterol Hepatol. 13:1058〜1060頁;RockeyおよびChung (1994) J. Invest. Med. 42:660〜670頁;Sakaida他、(1998) J. Hepatol. 28:471〜479頁;Shi他、(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10663〜10668頁;Baroni他、(1999) Liver 19:212〜219頁;Lortat-Jacob他、(1997) J. Hepatol. 26:894〜903頁;Llorent他、(1996) J. Hepatol. 24:555〜563頁;米国特許第5,082,659号;欧州特許出願EP 294,160号;米国特許第4,806,347号;Balish他、(1992) J. Infect. Diseases 166:1401〜1403頁;Katayama他、(2001) J. Viral Hepatitis 8:180〜185頁;米国特許第5,082,659号;米国特許第5,190,751号;米国特許第4,806,347号;Wandl他、(1992) Br. J. Haematol. 81:516〜519頁;欧州特許出願第294,160号;カナダ特許第1,321,348号;欧州特許出願第276,120号;Wandl他、(1992) Sem. Oncol. 19:88〜94頁;Balish他、(1992) J. Infectious Diseases 166:1401〜1403頁;Van Dijk他、(1994) Int. J. Cancer 56:262〜268頁;Sundmacher他、(1987) Current Eye Res. 6:273〜276頁;米国特許第6,172,046号;第6,245,740号;第5,824,784号;第5,372,808号;第5,980,884号;国際公開公報WO96/21468号;WO96/11953号;WO00/59929号;WO00/66623号;WO2003/064416号;WO2003/064455号;WO2003/064456号;WO97/06804号;WO98/17679号;WO98/22496号;WO97/43310号;WO98/46597号;WO98/46630号;WO99/07733号;WO99/07734号、WO00/09543号;WO00/09558号;WO99/38888号;WO99/64442号;WO99/50230号;WO95/33764号;Torre他、(2001) J. Med. Virol. 64:455〜459頁;Bekkering他、(2001) J. Hepatol. 34:435〜440頁;Zeuzem他、(2001) Gastroenterol. 120:1438〜1447頁;Zeuzem (1999) J. Hepatol. 31:61〜64頁;KeeffeおよびHollinger (1997) Hepatol. 26:101S-107S頁;Wills (1990) Clin. Pharmacokinet. 19:390〜399頁;Heathcote他、(2000) New Engl. J. Med. 343:1673〜1680頁;HusaおよびHusova (2001) Bratisl. Lek Listy 102:248〜252頁;Glue他、(2000) Clin. Pharmacol. 68:556〜567頁;Bailon他、(2001) Bioconj. Chem. 12:195〜202頁;およびNeumann他、(2001) Science 282:103頁;Zalipsky (1995) Adv. Drug Delivery Reviews S. 16、157〜182頁;Mann他、(2001) Lancet 358:958〜965頁;Zeuzem他、(2000) New Engl. J. Med. 343:1666〜1672頁;米国特許第5,633,388号;第5,866,684号;第6,018,020号;第5,869,253号;第6,608,027号;第5,985,265号;第5,
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0008

米国仮出願第60/819,128号
米国仮出願第60/818,914号
米国特許第5,082,659号
欧州特許出願EP 294,160号
米国特許第4,806,347号
米国特許第5,190,751号
欧州特許出願第294,160号
カナダ特許第1,321,348号
欧州特許出願第276,120号
米国特許第6,172,046号
米国特許第6,245,740号
米国特許第5,824,784号
米国特許第5,372,808号
米国特許第5,980,884号
国際公開公報WO96/21468号
国際公開公報WO96/11953号
国際公開公報WO00/59929号
国際公開公報WO00/66623号
国際公開公報WO2003/064416号
国際公開公報WO2003/064455号
国際公開公報WO2003/064456号
国際公開公報WO97/06804号
国際公開公報WO98/17679号
国際公開公報WO98/22496号
国際公開公報WO97/43310号
国際公開公報WO98/46597号
国際公開公報WO98/46630号
国際公開公報WO99/07733号
国際公開公報WO99/07734号
国際公開公報WO00/09543号
国際公開公報WO00/09558号
国際公開公報WO99/38888号
国際公開公報WO99/64442号
国際公開公報WO99/50230号
国際公開公報WO95/33764号
米国特許第5,633,388号
米国特許第5,866,684号
米国特許第6,018,020号
米国特許第5,869,253号
米国特許第6,608,027号
米国特許第5,985,265号
米国特許第5,908,121号
米国特許第6,177,074号
米国特許第5,985,263号
米国特許第5,711,944号
米国特許第5,382,657号
米国特許第3,547,119号
米国特許第4,755,173号
米国特許第4,531,937号
米国特許第4,311,137号
米国特許第6,017,328号
米国特許第4,211,771号
米国特許第6,277,830号
米国特許公開第2004/0110795号
米国特許第5,541,206号
米国特許第5,635,523号
米国特許第5,648,497号
米国特許第5,846,987号
米国特許第6,232,333号
米国特許第5,310,562号
米国特許第5,518,729号
米国特許第5,716,632号
米国特許第6,090,822号
国際出願PCT/US2004/033970号
国際出願PCT/CA00/00353号

先行技術

0009

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発明が解決しようとする課題

0010

本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療するための化合物、その合成方法、組成物および方法に関する。

課題を解決するための手段

0011

本実施形態は、一般式I:

0012

0013

の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。

0014

上記式I中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、C1〜8アルコキシル、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、もしくはC6〜12ヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、R1およびR2は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分(moiety)であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し;
R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分(moiety)であり;
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1aおよび-C(O)OHからなる群から選択される式を有し;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。

0015

本実施形態は、一般式II:

0016

0017

の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。

0018

上記式II中、
(a) Z1は、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分に水素結合し、かつNS3プロテアーゼのGly137窒素原子に水素結合するように構成した基であり;
(b) P1’は、Lys136、Gly137、Ser138、His57、Gly58、Gln41、Gly42、およびPhe43からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS1’ポケット部分非極性相互作用を形成するように構成した基であり;
(c) Lは、炭素酸素窒素水素、および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子からなる連結基(リンカー)であり;
(d) P2は、置換されていないアリール、置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていない複素環および置換された複素環からなる群から選択され;P2は、His57、Arg155、Val78、Asp79、およびGln80からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と非極性相互作用を形成するように、Lによって配置され;
(e) R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり;
R1aは、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である。

0019

本実施形態は、一般式III:

0020

0021

の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。

0022

上記式III中、
Aは、OHまたは



であり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し;
R5aは、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり;
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、-C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有し;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環であり;
Zは、CH2であるか、または、>NC(O)R2a、>NC(O)OR2a、>NC(O)NR2aR2b、>NS(O)2NR2aR2b、および>NR2aからなる群から選択される式を有し;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR2aR2bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR2aR2bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。

0023

本実施形態は、NS3/NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性阻害方法を提供する。

0024

本実施形態は、NS3/NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼを調節することによって肝炎を治療する方法を提供する。

0025

好ましい実施形態は、a) 好ましい化合物;および、b)医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

0026

好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体においてC型肝炎ウイルス感染症を治療する方法を提供する。

0027

好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体において肝線維症を治療する方法を提供する。

0028

好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス感染症に罹患している個体において肝機能を増大させる方法を提供する。

実施例

0029

実施態様の詳細な説明
[定義]
本明細書中で使用する用語「肝線維症」は、本明細書中で「肝線維症」と互換性があるように使用し、慢性肝炎感染症の関連で起こりうる、肝臓における瘢痕組織成長を指す。

0030

用語「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」は本明細書中で互換性があるように使用し、それだけには限定されないが、サルおよびヒトを含めた霊長類を含めた哺乳動物を指す。

0031

本明細書中で使用する、用語「肝機能」とは、それだけには限定されないが、血清タンパク質(たとえば、アルブミン凝固因子アルカリホスファターゼアミノトランスフェラーゼ(たとえば、アラニントランスアミナーゼアスパラギン酸トランスアミナーゼ)、5’-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等)などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を含めた合成機能;それだけには限定されないが、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝、ならびに脂質代謝を含めた肝代謝機能外来薬物の解毒;内蔵および門脈血行動態を含めた血行動態機能;などを含めた、肝臓の正常機能を指す。

0032

本明細書中で使用する用語「持続ウイルス応答」(sustained viral response,SVR;「持続応答」または「耐久応答」とも呼ばれる)とは、血清HCV力価に関して、HCV感染症の治療レジメンに対する個体の応答を指す。一般に、「持続ウイルス応答」とは、患者の血清中に、治療中断後から少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月の期間の間、検出可能なHCVのRNAが見つからないことを指す(たとえば、約500未満、約200未満、または約100未満のゲノムコピー数/血清1ミリリットル)。

0033

本明細書中で使用する「治療に失敗した患者」とは、一般に、HCVの以前の治療に応答しなかった、HCVに感染した患者(「非応答者」と呼ぶ)、または最初は以前の治療に応答したが、治療反応が維持されなかった患者(「再発者」と呼ぶ)を指す。以前の治療には、一般に、IFN-αの単独療法またはIFN-αの併用療法を用いた治療が含まれることができ、併用療法には、IFN-αおよびリバビリンなどの抗ウイルス剤の投与が含まれ得る。

0034

本明細書中で使用する、用語「治療」、「治療すること」などは、所望の薬理学的および/または生理的効果を得ることを指す。効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に予防することに関して予防的であるか、かつ/または疾患に起因し得る疾患および/もしくは有害作用の部分的もしくは完全な治癒に関して治療的であり得る。本明細書中で使用する「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、(a)疾患に罹りやすくなっている可能性があるが、まだ罹患していると診断されていない対象において、疾患の発生を予防すること;(b)疾患を阻害すること、すなわち、その発達を抑止すること;および(c)疾患を軽減させること、すなわち、疾患の回帰を引き起こすことが含まれる。

0035

用語「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」は本明細書中で互換性があるように使用し、ネズミ、サル、ヒト、哺乳動物の家畜、哺乳動物のスポーツ動物、および哺乳動物のペットを含めた哺乳動物を指すが、これらには限定されない。

0036

本明細書中で使用する、用語「I型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトI型インターフェロン受容体の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指す。I型インターフェロン受容体アゴニストには、天然に存在するインターフェロン改変インターフェロン、合成インターフェロン、peg化インターフェロン、インターフェロンおよび異種タンパク質を含む融合タンパク質シャフリングしたインターフェロンを含めたインターフェロン;インターフェロン受容体に特異的な抗体;非ペプチド化学アゴニスト;などが含まれる。

0037

本明細書中で使用する、用語「II型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトII型インターフェロン受容体の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指す。II型インターフェロン受容体アゴニストには、ネイティブヒトインターフェロン-γ、組換えIFN-γ種、グリコシル化IFN-γ種、peg化IFN-γ種、改変または変異体IFN-γ種、IFN-γ融合タンパク質、受容体に特異的な抗体アゴニスト、非ペプチドアゴニストなどが含まれる。

0038

本明細書中で使用する、用語「III型インターフェロン受容体アゴニスト」とは、受容体に結合し、それを介してシグナル伝達を引き起こす、ヒトIL-28受容体a(「IL-28R」)の任意の天然に存在するまたは天然に存在しないリガンドを指し、そのアミノ酸配列はSheppard他(後記)によって記載されている。

0039

本明細書中で使用する、用語「インターフェロン受容体アゴニスト」とは、任意のI型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを指す。

0040

本明細書中で使用する用語「投薬事象」とは、それを必要としている患者に抗ウイルス剤を投与することを指し、この事象は、薬物ディスペンサー装置からの抗ウイルス剤の1回または複数回の放出を包含し得る。したがって、本明細書中で使用する用語「投薬事象」には、それだけには限定されないが、連続送達装置(たとえば、ポンプまたは他の徐放性注入系)の導入;および単一の皮下注射、次いで連続送達系の導入が含まれる。

0041

本明細書中で使用する「連続送達」(たとえば、「組織への物質の連続送達」との関連で)とは、送達部位への薬物の移動、たとえば、組織内へ、所望の量の物質を組織内に選択した期間にわたって送達することをもたらす様式での移動を指すことを意味し、選択した期間の間、毎分ごとにほぼ同量の薬物が患者に受け取られる。

0042

本明細書中で使用する「徐放性」(たとえば、「徐放薬物放出」との関連で)とは、選択したもしくは他の様式で制御可能な速度、間隔、および/または量での物質(たとえば、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、たとえば、IFN-α)の放出を包含することを意味し、これは使用環境に実質的に影響を受けない。したがって、「徐放性」とは、必ずしもそれだけには限定されないが、実質的に連続的な送達、およびパターン化送達(たとえば、規則的または不規則的な間隔によって中断される、一定期間にわたる間欠的な送達)を包含する。

0043

薬物送達との関連のなかで使用する「パターン化」または「一時的」とは、パターン、一般に実質的に規則的なパターンで、事前に選択した期間(たとえば、たとえばボーラス注射に関連する期間以外)にわたる、薬物の送達を意味する。「パターン化」または「一時的」薬物送達とは、漸増的、漸減的、実質的に一定、または律動的な速度もしくは速度範囲(たとえば、単位時間あたりの薬物の量、または単位時間の薬物配合物体積)での薬物の送達を包含することを意味し、連続的もしくは実質的に連続的、または慢性である送達をさらに包含する。

0044

用語「徐放薬物送達装置」とは、薬物またはそれに含まれる他の所望の物質の放出(たとえば、放出の速度、タイミング)が、装置自体によって制御もしくは決定され、使用環境によっては実質的に影響されない、または、使用環境内において再現可能な速度で放出される、任意の装置を包含することを意味する。

0045

たとえば「実質的に持続した注入」または「実質的に連続した送達」との関連中で使用する「実質的に連続的」とは、薬物送達の事前に選択した期間、実質的に中断されない様式での薬物の送達を指すことを意味し、事前に選択した期間中の任意の8時間間隔の間に患者によって受け取られる薬物の量がゼロまで下がることはない。さらに、「実質的に連続的な」薬物送達は、薬物送達の事前に選択した期間、実質的に中断されない、実質的に一定の、事前に選択した速度または速度範囲(たとえば、単位時間あたりの薬物の量、または単位時間の薬物配合物の体積)での薬物の送達も包含することができる。

0046

時間の関数として変動し得る生物学的パラメータとの関連の中で使用する「実質的に安定した状態」とは、一定の時間経過の間に任意の8時間のあいだの時間の関数として生物学的パラメータの値によって決定される曲線下面積(AUC8時間)が、時間経過の間の8時間の間にわたる生物学的パラメータの平均曲線面積(AUC8時間平均)と比較して、約20%上または約20%より下の範囲から出ない、好ましくは約15%上または約15%下の範囲から出ない、より好ましくは約10%上または約10%下の範囲から出ないように、生物学的パラメータが時間経過にわたって実質的に一定の値を示すことを意味する。AUC8時間平均は、時間経過全体にわたった生物学的パラメータの曲線下面積(AUC合計)を時間経過中の8時間間隔の数(合計/3日間)で割った商(q)として定義され、すなわち、q=(AUC合計)/(合計/3日間)である。たとえば、薬物の血清濃度との関連では、時間経過の間の任意の8時間期間の、時間経過の薬物の血清濃度の曲線下面積(AUC8時間)が、時間経過中の8時間期間にわたった薬物の血清濃度の平均曲線下面積(AUC8時間平均)と比較して約20%上または約20%下の範囲から出ない、すなわち、AUC8時間が時間経過にわたって薬物の血清濃度のAUC8時間平均と比較して20%上または20%下の範囲から出ない場合に、薬物の血清濃度は一定の時間経過の間、実質的に安定した状態に維持される。

0047

用語「アルキル」とは、1〜20個の炭素原子一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、メチルエチル、n-プロピルイソプロピルn-ブチルイソブチル、tert-ブチルn-ヘキシルなどが含まれる。

0048

本明細書中で使用する用語「ハロ」とは、フルオロクロロ、ブロモ、またはヨードを指す。

0049

本明細書中で使用する用語「アルコキシ」とは、-O-結合によって親分子共有結合した直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。アルコキシ基の例には、それだけには限定されないが、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシなどが含まれる。

0050

本明細書中で使用する用語「アルケニル」とは、炭素二重結合を含む2〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどが含まれる。

0051

本明細書中で使用する用語「アルキニル」とは、炭素三重結合を含む2〜20個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の基を指し、以下には限定されないが、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニルなどが含まれる。

0052

本明細書中で使用する用語「アリール」とは、縮合しているか縮合していないかにかかわらず、同素環芳香族基を指す。アリール基の例には、以下には限定されないが、フェニルナフチルビフェニルフェナントレニルナフタニルなどが含まれる。

0053

本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」とは、3〜20個の炭素原子を有する飽和脂肪族環式基を指し、以下には限定されないが、シクロプロピルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルなどが含まれる。

0054

本明細書中で使用する用語「シクロアルケニル」とは、3〜20個の炭素原子を有し、環中に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する脂肪族環式基を指す。シクロアルケニル基の例には、以下には限定されないが、シクロプロペニル、シクロペンテニルシクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが含まれる。

0055

本明細書中で使用する用語「ポリシクロアルキル」とは、橋頭の炭素が存在してまたは存在せずに縮合した少なくとも2環を有する飽和脂肪族環式基を指す。ポリシクロアルキル基の例には、以下には限定されないが、ビシクロ[4.4.0]デカニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アダマンチルノルボルニルなどが含まれる。

0056

本明細書中で使用する用語「ポリシクロアルケニル」とは、橋頭の炭素が存在してまたは存在せずに縮合した少なくとも2環を有する脂肪族環式基を指し、環の少なくとも1つが炭素-炭素二重結合を有する。ポリシクロアルケニル基の例には、以下には限定されないが、ノルボルニレニル、1,1’-ビシクロペンテニルなどが含まれる。

0057

本明細書中で使用する用語「多環式炭化水素」とは、環員がすべて炭素原子である環式基を指す。多環式炭化水素は芳香族であることができ、または非集積二重結合最大数より少なく含むことができる。多環式炭化水素の例には、以下には限定されないが、ナフチル、ジヒドロナフチル、インデニルフルオレニルなどが含まれる。

0058

本明細書中で使用する用語「複素環式」または「複素環」とは、1つまたは複数の環原子が炭素でない、すなわちヘテロ原子である少なくとも1つの環システムを有する、環状環式基を指す。複素環は非芳香族または芳香族であることができる。複素環基の例には、以下には限定されないが、モルホリニルテトラヒドロフラニルジオキソラニル、ピロリジニルオキサゾリル、ピラニル、ピリジルピリミジニルピロリルなどが含まれる。

0059

本明細書中で使用する用語「ヘテロアリール」とは、アレーンから、三価または二価のヘテロ原子でそれぞれ1つまたは複数のメチンおよび/またはビニレン基を、1つまたは複数の環における芳香系を維持するような方法で置き換えることによって形式的に誘導される、1つまたは複数の環の複素環基を指す。ヘテロアリール基の例には、以下には限定されないが、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、インドリルなどが含まれる。

0060

本明細書中で使用する用語「アリールアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のアリール基を指す。アリールアルキル基の例には、以下には限定されないが、ベンジルフェネチルフェンプロピル、フェンブチルなどが含まれる。

0061

本明細書中で使用する用語「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの例には、以下には限定されないが、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチルなどが含まれる。

0062

本明細書中で使用する用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数のヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキルの例には、以下には限定されないが、ピリジルメチル、フラニルメチル、チオフェニルエチルなどが含まれる。

0063

本明細書中で使用する用語「複素環アルキル」とは、アルキル基に付加した1つまたは複数の複素環基を指す。複素環アルキルの例には、以下には限定されないが、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニルプロピルなどが含まれる。

0064

本明細書中で使用する用語「アリールオキシ」とは、-O-結合によって親分子に共有結合したアリール基を指す。

0065

本明細書中で使用する用語「アルキルチオ」とは、-S-結合によって親分子に共有結合した直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。

0066

アルコキシ基の例には、以下には限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシなどが含まれる。

0067

本明細書中で使用する用語「アリールチオ」とは、-S-結合によって親分子に共有結合したアリール基を指す。

0068

本明細書中で使用する用語「アルキルアミノ」とは、1つまたは複数のアルキル基が結合した窒素基を指す。したがって、モノアルキルアミノとは1つのアルキル基が結合した窒素基を指し、ジアルキルアミノとは2つのアルキル基が結合した窒素基を指す。

0069

本明細書中で使用する用語「シアノアミノ」とは、ニトリル基が結合した窒素基を指す。

0070

本明細書中で使用する用語「カルバミル」とは、RNHCOO-を指す。

0071

本明細書中で使用する用語「ケト」および「カルボニル」とは、C=Oを指す。

0072

本明細書中で使用する用語「カルボキシ」とは、-COOHを指す。

0073

本明細書中で使用する用語「スルファミル」とは、-SO2NH2を指す。

0074

本明細書中で使用する用語「スルホニル」とは、-SO2-を指す。

0075

本明細書中で使用する用語「スルフィニル」とは、-SO-を指す。

0076

本明細書中で使用する用語「チオカルボニル」とは、C=Sを指す。

0077

本明細書中で使用する用語「チオカルボキシ」とは、CSOHを指す。

0078

本明細書中で使用する「基」とは、基を含む種が別の種に共有結合することができるように単一の不対電子を有する種を示す。したがって、この関連では、基とは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、基とは、より大きな分子の具体的な部分を示す。用語「基(radical)」は、用語「基(group)」と互換性があるように使用することができる。

0079

本明細書中で使用する「置換された基」は非置換の親構造から誘導され、1つまたは複数の水素原子が別の原子または基で交換されている。置換された場合、置換基(または複数の置換基)は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6ヘテロシクロアルキル(たとえばテトラヒドロフリル)、アリール、ヘテロアリール、ハロ(たとえば、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロ)、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、モノ-およびジ-(C1〜C6)アルキルアミノ、第四級アンモニウム塩アミノ(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、カルバミル、ケト(オキシ)、カルボニル、カルボキシ、グリコリルグリシルヒドラジノグアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオカルボニル、チオカルボキシ、ならびにそれらの組合せから個別かつ独立に選択された、1つまたは複数の基である。上記置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は当業者に公知であり、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley and Sons: New York、1999年などの参考文献中に見出すことができる。置換基が「任意選択で置換されていてもよい」と記載されている場合はいつでも、その置換基を上記置換基で置換することができる。

0080

本明細書中で使用する「水素結合」とは、電気的陰性原子(酸素、窒素、硫黄またはハロゲンなど)と別の電気的陰性原子(酸素、窒素、硫黄またはハロゲンなど)に共有結合した水素原子との間の引力を指す。たとえば、Stryer他、「Biochemistry」、第5版、2002年、Freeman & Co.、N.Y.を参照されたい。典型的には、水素結合は、水素原子と別の原子の2個の非共有電子との間に存在する。水素と水素に共有結合していない陰性原子との間の水素結合は、水素原子が共有結合していない陰性原子から約2.5オングストローム〜約3.8オングストロームの距離であり、3個の原子(水素に共有結合した陰性原子、水素、および陰性原子に共有結合していない陰性原子)によって形成される角度が180度から約45度以下しかずれていない場合に存在し得る。水素原子と共有結合していない陰性原子との間の距離は、本明細書中で「水素結合の長さ」と呼び得る。3個の原子(水素に共有結合した陰性原子、水素、および陰性原子に共有結合していない陰性原子)によって形成される角度は、本明細書中で「水素結合の角度」と呼び得る。一部の例では、水素結合の長さがより短い場合に、より強力な水素結合が形成される。したがって、一部の例では、水素結合の長さは約2.7オングストローム〜約3.6オングストローム、または約2.9オングストローム〜約3.4オングストロームの範囲であり得る。一部の例では、水素結合の角度が直線状により近い場合に、より強力な水素結合が形成される。したがって、一部の例では、水素結合の角度は、180度から約25度以下、または約10度以下ずれていてよい。

0081

本明細書中で使用する「非極性相互作用」とは、部分間のファンデルワールス相互作用に十分な、および/または水分子などの極性溶媒分子を排除するために十分な、非極性分子もしくは部分の近接性、または低極性の分子もしくは部分の近接性を指す。たとえば、Stryer他、「Biochemistry」、第5版、2002年、Freeman & Co.、N.Y.を参照されたい。典型的には、非極性相互作用する部分の原子間の距離(水素原子を除く)は、約2.9オングストローム〜約6オングストロームの範囲であり得る。一部の例では、非極性相互作用する部分を分離する空間は、水分子が収容される空間よりも小さい。本明細書中で使用する非極性部分または低極性部分とは、低い双極子モーメントを有する部分(典型的には、H2OのO-H結合およびNH3のN-H結合の双極子モーメントよりも小さい双極子モーメント)ならびに/または典型的には水素結合もしくは静電気的相互作用中に存在しない部分を指す。低極性を有する例示的な部分は、アルキル、アルケニル、および非置換のアリール部分である。

0082

本明細書中で使用するNS3プロテアーゼS1’ポケット部分とは、NS3プロテアーゼによって切断される基質ポリペプチドの切断部位から1個の残基C末端側に位置するアミノ酸と相互作用するNS3プロテアーゼの部分を指す(たとえば、ポリペプチド基質DLEVVT-STWVLV中のアミノ酸Sと相互作用するNS3プロテアーゼ部分)。例示的な部分には、それだけには限定されないが、ペプチド主鎖の原子またはアミノ酸Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42、およびPhe43の側鎖が含まれる。Yao他、Structure 1999年、7、1353頁を参照されたい。

0083

本明細書中で使用するNS3プロテアーゼS2ポケット部分とは、NS3プロテアーゼによって切断される基質ポリペプチドの切断部位から2個の残基N末端側に位置するアミノ酸と相互作用するNS3プロテアーゼの部分を指す(たとえば、ポリペプチド基質DLEVVT-STWVLV中のアミノ酸Vと相互作用するNS3プロテアーゼ部分)。例示的な部分には、それだけには限定されないが、ペプチド主鎖の原子またはアミノ酸His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81の側鎖が含まれる。Yao他、Structure 1999年、7、1353頁を参照されたい。

0084

本明細書中で使用する、第2の部分「によって配置される」第1の部分とは、第1の原子または部分が共有結合している第2の部分の特性によって決定される、第1の部分の空間的な配向を指す。たとえば、フェニルの炭素は、フェニルの炭素に結合した酸素原子を、NS3活性部位中のヒドロキシル部分と水素結合するような空間的位置に配置し得る。

0086

不斉炭素原子が、記載した化合物中に存在し得る。ジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびにそれらの混合物を含めたすべてのそのような異性体が、列挙した化合物の範囲内に含まれることが意図されている。特定の場合では、化合物は互変異性体で存在することができる。すべての互変異性体がその範囲内に含まれることが意図される。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合は、化合物のシスおよびトランス異性体の可能性が存在する。シスおよびトランス異性体ならびにシスおよびトランス異性体の混合物が企図される。したがって、本明細書中で化合物への言及には、その文脈が明らかにそうでないと示さない限りは、前述の異性体がすべて含まれる。

0087

様々な形態が実施形態に含まれ、多形体、溶媒和物水和物、配座異性体、塩、およびプロドラッグ誘導体が含まれる。多形体とは、同じ化学式を有するが異なる構造を有する組成物である。溶媒和物とは、溶媒和によって形成される組成物である(溶媒分子溶質の分子またはイオンとの組合せ)。水和物とは、水の取り込みによって形成される化合物である。配座異性体とは、コンホメーション異性体である構造体である。コンホメーション異性とは、回転する結合に関して同じ原子の構造式を有するが異なるコンホメーションを有する分子(配座異性体)の現象である。化合物の塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。たとえば、化合物の塩は、適切な塩基または酸を化学量論的に当量の化合物と反応させることによって調製することができる。プロドラッグとは、生体内変換(化学変換)を受けた後にその薬理学的効果を示す化合物である。したがって、たとえば、プロドラッグは、親分子の望ましくない特性を改変または排除するために一過性の様式で用いる特殊化した保護基を含む薬物とみることができる。したがって、本明細書中での化合物への言及には、その文脈が明らかにそうでないと示さない限りは、前述の形態がすべて含まれる。

0088

ある範囲の値を示した場合は、その範囲の上限および下限の間のそれぞれの間の値は文脈が明らかにそうでないと示さない限りは下限の単位の10分の1まで、また、記載した範囲内の任意の他の記載した値または間の値が、本実施形態に包含されることを理解されたい。これらのより狭い範囲の上限および下限も、より狭い範囲に独立して含まれることができ、本発明に包含されているが、記載した範囲内の任意の具体的に排除する限界に従う。記載した範囲に一方または双方の限界が含まれる場合は、含まれる限界のどちらかまたは両方を排除する範囲も本実施形態に含まれる。

0089

別段に定義しない限りは、本明細書中で使用するすべての技術用語および科学用語は、本実施形態が属する分野の技術者に一般的に理解される意味と同じ意味を持つ。本明細書中に記載のものに類似または均等の任意の方法および材料も本実施形態の実施または試験に用いることができるが、以下に好ましい方法および材料を記載する。本明細書中で言及したすべての出版物は、出版物が引用している方法および/または材料を開示および記載するために、本明細書中に参照により援用される。

0090

本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用する単数形には、文脈が明らかにそうでないと示さない限りは、複数形の指示対象が含まれることに注意されたい。したがって、たとえば、「方法」への言及には複数のそのような方法が含まれ、「用量」への言及には1つまたは複数の用量および当業者に知られているその均等物への言及が含まれ、他も同様である。

0091

本実施形態は、式Iの化合物、ならびに式Iの化合物のうちの任意の化合物を含む薬剤組成物および配合物を提供する。対象化合物は、以下に記載のように、HCV感染症および他の障害を治療するために有用である。

0092

本実施形態は、式IIの化合物、ならびに式IIの任意の化合物を含む医薬組成物および配合物を提供する。対象化合物は、以下に記載のように、HCV感染症および他の障害の治療に有用である。

0093

本実施形態は、式IIIの化合物、ならびに式IIIの任意の化合物を含む医薬組成物および配合物を提供する。対象化合物は、以下に記載のように、HCV感染症および他の障害の治療に有用である。

0094

〔組成物〕
本実施形態は、一般式I:



の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。

0095

上記式I中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、C1〜8アルコキシル、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、もしくはC6〜12ヘテロアリールアルキルから選択された、置換されたもしくは置換されていない基であるか、または、R1およびR2は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し;
R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり;
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1aおよび-C(O)OHからなる群から選択される式を有し;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。

0096

本実施形態は、NS3/NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。

0097

本実施形態は、NS3/NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼを調節することによって肝炎を治療する方法を提供する。

0098

本実施形態は、一般式II:



を有する化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。

0099

上記式中、
(a) Z1は、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分に水素結合し、かつNS3プロテアーゼのGly137窒素原子に水素結合するように構成した基であり;
(b) P1’は、Lys136、Gly137、Ser138、His57、Gly58、Gln41、Gly42、およびPhe43からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS1’ポケット部分と非極性相互作用を形成するように構成した基であり;
(c) Lは、炭素、酸素、窒素、水素、および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子からなる連結基であり;
(d) P2は、置換されていないアリール、置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていない複素環および置換された複素環からなる群から選択され;P2は、His57、Arg155、Val78、Asp79、およびGln80からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と非極性相互作用を形成するように、Lによって配置され;
(e) R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり;
R1aは、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基である。

0100

また、本明細書では、NS3プロテアーゼの特定の領域、特定のアミノ酸残基、または特定の原子と相互作用するように構成した部分を含む化合物も提供する。本明細書中に提供する一部の化合物は、特定の領域、アミノ酸残基、または原子でNS3プロテアーゼと水素結合を形成するように構成した1つまたは複数の部分を含む。本明細書中に提供する一部の化合物は、特定の領域、アミノ酸残基、または原子でNS3プロテアーゼと非極性相互作用を形成するように構成した1つまたは複数の部分を含む。たとえば、一般式IIを有する化合物は、ペプチド主鎖の原子またはNS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置する側鎖部分の原子と水素結合を形成する1つまたは複数の部分を含み得る。別の例では、一般式IIを有する化合物は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖の原子(1つ又は複数)と非極性相互作用を形成する1つまたは複数の部分を含み得る。

0101

一般式IIを有する化合物中に備えられているように、Z1は、それだけには限定されないがNS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分およびNS3プロテアーゼのGly137窒素原子を含めた、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖の原子または側鎖部分と水素結合を形成するように構成し得る。一部の例では、Z1は、NS3プロテアーゼのHis57イミダゾール部分およびNS3プロテアーゼのGly137窒素原子の両方と水素結合を形成するように構成し得る。

0102

一般式IIを有する化合物のP1’基は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖の原子(あるいは複数の原子)と非極性相互作用を形成するように構成されることができ、それにはNS3プロテアーゼS1’ポケットを形成するアミノ酸残基が含まれるがそれだけには限定されない。たとえば、P1’基は、Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42、およびPhe43から選択される少なくとも1つのアミノ酸と非極性相互作用を形成し得る。

0103

一般式IIを有する化合物のP2基は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖の原子(あるいは複数の原子)と非極性相互作用を形成するように構成でき、それだけには限定されないがNS3プロテアーゼS2ポケットを形成するアミノ酸残基が含まれる。たとえば、P2基は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択される少なくとも1つのアミノ酸と非極性相互作用を形成し得る。また、P2基は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖の原子(あるいは複数の原子)と水素結合を形成するように構成でき、それだけには限定されないがNS3プロテアーゼS2ポケットを形成するアミノ酸残基が含まれる。たとえば、P2基は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択される少なくとも1つのアミノ酸と水素結合を形成し得る。いくつかの例では、P2は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖部分または複数原子と非極性相互作用および水素結合の両方も形成してもよく、そのようなアミノ酸は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択される。そのような水素結合および非極性相互作用は、NS3プロテアーゼS2ポケット内の同じアミノ酸残基または異なるアミノ酸残基と起こり得る。いくつかの実施形態では、P2は、置換されていないアリール、置換されたアリール、置換されていないヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていない複素環および置換された複素環からなる群から選択され得る。

0104

いくつかの実施形態では、P2基の位置はリンカーLによって決定される。たとえば、P2は、それだけには限定されないがNS3プロテアーゼS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含めた、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖の原子(あるいは複数の原子)と非極性相互作用を形成するようにリンカーLによって配置され得る。たとえば、P2基は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択される少なくとも1つのアミノ酸と非極性相互作用を形成するように、Lによって配置され得る。別の例では、P2は、それだけには限定されないがNS3プロテアーゼS2ポケットを形成するアミノ酸残基を含めた、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖原子(あるいは複数原子)と水素結合を形成するように、リンカーLによって配置され得る。たとえば、P2基は、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択される少なくとも1つのアミノ酸と水素結合を形成するように、Lによって配置され得る。いくつかの例では、P2は、NS3プロテアーゼの基質結合ポケット内に位置するペプチド主鎖もしくは側鎖の原子(あるいは複数原子)、例えば、His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81から選択されるアミノ酸、と非極性相互作用および水素結合の両方を形成するように配置されていてもよい。そのような水素結合および非極性相互作用は、NS3プロテアーゼS2ポケット内の同じアミノ酸残基または異なるアミノ酸残基と起こり得る。

0105

一般式IIを有する化合物中に備えられているように、Lは、P2を式IIの化合物の複素環の骨格と連結させる連結基であり得る。リンカーLは、P2をNS3プロテアーゼ基質結合ポケット内に配置するために適した様々な原子および部分のうちの任意のものを含み得る。一実施形態では、Lは、炭素、酸素、窒素、水素、および硫黄からなる群から選択される1〜5個の原子を含み得る。別の実施形態では、Lは、炭素、酸素、窒素、水素、および硫黄からなる群から選択される2〜5個の原子を含み得る。たとえば、Lは、式-W-C(=V)-を有する基を含み得る[式中、VおよびWは、O、SまたはNHからそれぞれ個別に選択される]。Lの具体的な例示的な基には、それだけには限定されないが、エステル、アミドカルバメートチオエステル、およびチオアミドが含まれる。

0106

式IIの化合物はR5基も含んでいてよく、R5基は脂肪族環状脂肪族、芳香族、または芳香族複素環部分であってよく、任意のそのような部分は、置換されているまたは置換されていない。R5部分は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、C6〜12ヘテロアリールアルキル、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1a、-C3〜7シクロアルキル-NHC(O)OR1a、-C4〜10シクロアルキル-アルキル-NHC(O)OR1a、-アリール-NHC(O)OR1a、-C7〜10アリールアルキル-NHC(O)OR1a、-ヘテロアリール-NHC(O)OR1a、および-C6〜12ヘテロアリールアルキル-NHC(O)OR1a、-C1〜8アルキル-NHC(O)OR1aからなる群から選択され得る。一実施形態では、R5は-CH2NHC(O)OR1aである。一実施形態では、R5は-CH2NHC(O)O-tert-ブチルである。

0107

本実施形態は、一般式III:



の化合物、または医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、もしくはエステルを提供する。

0108

上記式中、
Aは、OHまたは



であり;
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、C7〜10アリールアルキル、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたもしくは置換されていない部分であるか、または、R3およびR4は一緒になって、置換されたもしくは置換されていないC3〜7シクロアルキル環を形成し;
R5aは、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない部分であり;
Yは、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)C(O)NR1aR1b、-C(O)C(O)OH、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NHC(O)R1a、および-C(O)OHからなる群から選択される式を有し;
R1aおよびR1bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR1aR1bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR1aR1bは、ヘテロアリールもしくは複素環であり;
Zは、CH2であるか、または、>NC(O)R2a、>NC(O)OR2a、>NC(O)NR2aR2b、>NS(O)2NR2aR2b、および>NR2aからなる群から選択される式を有し;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10シクロアルキル-アルキル、アリール、C7〜10アリールアルキル、ヘテロアリール、およびC6〜12ヘテロアリールアルキルからなる群から選択された置換されたまたは置換されていない基であるか、または、NR2aR2bは、置換されたもしくは置換されていない3〜6員のアルキル環状二級アミンを形成するか、または、NR2aR2bは、ヘテロアリールもしくは複素環である。

0109

本実施形態は、NS3/NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。

0110

本実施形態は、NS3/NS4プロテアーゼを本明細書中に開示した化合物と接触させるステップを含む、NS3/NS4プロテアーゼを調節することによって肝炎を治療する方法を提供する。

0111

例示の式Iの化合物を、以下の表1および化合物90〜91に記載する。

0112

好ましい化合物には化合物90〜91が含まれる。

0113

一部の実施形態では、式IIの化合物のいくつかの原子は特定のキラリティを有し得る。

0114

例示の式IIIの化合物を、以下の表2および化合物101〜112に記載する。

0115

好ましい式IIIの化合物には化合物101〜112が含まれる。

0116

好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を、有効量で個体に投与することを含む、個体においてC型肝炎ウイルス感染症を治療する方法を提供する。

0117

好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、個体において肝線維症を治療する方法を提供する。

0118

好ましい実施形態は、好ましい化合物を含む組成物を有効量で個体に投与するステップを含む、C型肝炎ウイルス感染症に罹患している個体において肝機能を増大させる方法を提供する。

0119

式IIの化合物の好ましい実施形態は、Lが2〜5個の原子からなる化合物を提供する。

0120

好ましい実施形態では、式IIの化合物の実施形態は、Lが-W-C(=V)-基を含み、VおよびWがO、SまたはNHからそれぞれ個別に選択される、一般式IIを有する化合物を提供する。

0121

好ましい実施形態では、式IIの化合物の実施形態は、Lがエステル、アミド、カルバメート、チオエステル、およびチオアミドからなる群から選択される、一般式IIを有する化合物を提供する。

0122

好ましい実施形態では、式IIの化合物の実施形態は、P2がHis57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80およびAsp81からなる群から選択される少なくとも1つのNS3プロテアーゼS2ポケット部分と水素結合相互作用を形成するようにLによってさらに配置されている、一般式IIを有する化合物を提供する。

0123

本実施形態は、その塩、エステル、または他の誘導体を含めた一般式Iまたは一般式IIIの化合物を含む医薬組成物を含めた組成物をさらに提供する。本実施形態は、その塩、エステル、または他の誘導体を含めた一般式IIの化合物を含む医薬組成物を含めた組成物をさらに提供する。対象医薬組成物は、対象化合物、および医薬として許容される賦形剤を含む。広範な医薬として許容される賦形剤が当分野で知られており、本明細書中では詳述する必要がないであろう。医薬として許容される賦形剤は、たとえば、A. Gennaro (2000年)「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins;Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Ansel他編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins;およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbe他編、第3版 Amer. Pharmaceutical Assocを含めた様々な出版物に十分に記載されている。

0124

ビヒクルアジュバント、担体、または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤等張化剤安定化剤湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。

0125

多くの実施形態では、対象化合物はC型肝炎ウイルス(Hepatitis virus C, HCV)NS3プロテアーゼの酵素活性を阻害する。対象化合物がHCVのNS3プロテアーゼを阻害するかどうかは、任意の既知の方法を用いて容易に決定することができる。典型的な方法は、NS3認識部位を含んだHCVポリタンパク質または他のポリペプチドが、その薬剤の存在下でNS3によって切断されるかどうかの決定が関与する。多くの実施形態では、対象化合物はNS3酵素活性を、化合物が存在しない場合のNS3の酵素活性と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。

0126

多くの実施形態では、対象化合物は、HCVのNS3プロテアーゼの酵素活性を、約50μM未満のIC50で阻害する、たとえば、対象化合物は、HCVのNS3プロテアーゼを約40μM未満、約25μM未満、約10μM未満、約1μM未満、約100nM未満、約80nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約10nM未満、もしくは約1nM未満、またはそれ以下のIC50で阻害する。

0127

多くの実施形態では、対象化合物は、C型肝炎ウイルス(HCV)NS3ヘリカーゼの酵素活性を阻害する。対象化合物がHCVのNS3ヘリカーゼを阻害するかどうかは、任意の既知の方法を用いて容易に決定することができる。多くの実施形態では、対象化合物は、NS3酵素活性を、化合物が存在しない場合のNS3の酵素活性と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。

0128

多くの実施形態では、対象化合物はHCVウイルス複製を阻害する。たとえば、対象化合物は、HCVウイルス複製を、化合物が存在しない場合のHCVウイルス複製と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくは少なくとも約90%、またはそれ以上阻害する。対象化合物がHCVウイルス複製を阻害するかどうかは、in vitroウイルス複製アッセイを含めた当分野で知られている方法を用いて決定することができる。

0129

肝炎ウイルス感染症の治療〕
本明細書中に記載の方法および組成物は、一般にHCV感染症の治療に有用である。

0130

対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、ウイルス量の減少、抗体陽転(患者の血清中でウイルスが検出不可能になる)までの時間の短縮、治療に対する持続ウイルス応答の速度の増加、臨床成績における罹患率もしくは死亡率の減少、または疾患応答の他の指標によって決定することができる。

0131

一般に、有効量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤とは、ウイルス量を減少させるまたは治療に対する持続ウイルス応答を達成するために有効な量である。

0132

対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、ウイルス量を測定することによって、または、それだけには限定されないが、肝線維症、血清トランスアミナーゼベルの上昇、および肝臓中の壊死炎症を含めたHCV感染症に関連するパラメータを測定することによって、決定することができる。肝線維症の指標を以下に詳述する。

0133

本方法は、有効量の式I、式IIまたは式IIIの化合物を、任意選択で有効量の1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することを含む。一部の実施形態では、有効量の式I、式IIまたは式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ウイルス力価を検出不可能なレベル、たとえば、約1000〜約5000まで、約500〜約1000まで、約100〜約500のゲノムコピー数/血清1mLまで低下させるために有効な量である。一部の実施形態では、有効量の式I、式IIまたは式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ウイルス量を100のゲノムコピー数/血清1mL未満まで低下させるために有効な量である。

0134

一部の実施形態では、有効量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、個体の血清中のウイルス力価の1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log、または5-logの低下を達成するために有効な量である。

0135

多くの実施形態では、有効量の式I、式IIまたは式IIIの化合物、および任意選択による1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、持続ウイルス応答を達成するため、たとえば、治療の中断後に少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、または少なくとも約6カ月の期間検出不可能または実質的に検出不可能なHCVのRNA(たとえば、約500未満、約400未満、約200未満、または約100未満のゲノムコピー数/血清1ミリリットル)しか患者の血清中で見つからないために有効な量である。

0136

上述のように、対象方法がHCV感染症の治療に有効であるかどうかは、肝線維症などのHCV感染症に関連するパラメータを測定することによって決定することができる。肝線維症の程度を決定する方法を以下に詳述する。一部の実施形態では、肝線維症の血清マーカーのレベルが肝線維症の程度を示す。

0137

非限定的な一例として、標準アッセイ法を用いて血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)のレベルを測定する。一般に、約45未満の国際単位のALTレベルが正常と考えられる。一部の実施形態では、有効量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ALTレベルを約45未満のIU/血清1mLまで低下させるために有効な量である。

0138

治療上有効な量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝線維症のマーカー血清レベルを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体中のマーカーのレベルと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。血清マーカーの測定方法には、免疫学に基づいた方法、たとえば、所定の血清マーカーに特異的な抗体を用いた酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイなどが含まれる。

0139

多くの実施形態では、有効量の式I、式II、または式IIIの化合物および追加の抗ウイルス剤は相乗的な量である。本明細書中で使用する「相乗的な組合せ」または「相乗的な量」の式I、式IIまたは式IIIの化合物および追加の抗ウイルス剤とは、HCV感染症の治療または予防的治療において、(i)単独療法の場合と同じ用量で投与した場合の式I、式II、または式IIIの化合物の治療的または予防的利点、と(ii)単独療法の場合と同じ用量で投与した場合の追加の抗ウイルス剤の治療的または予防的利点との単なる相加的な組合せから予測または期待される治療成績における増分の改善よりも有効である組み合わせ用量である。

0140

一部の実施形態では、選択した量の式I、式II、または式IIIの化合物および選択した量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の併用療法で用いた際は有効であるが、選択した量の式I、式IIまたは式IIIの化合物および/または選択した量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の単独療法で用いた際は効果がない。したがって、本実施形態は、(1) 疾患の単独療法で用いた際は選択した量の追加の抗ウイルス剤が治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の追加の抗ウイルス剤が選択した量の式I、式IIまたは式IIIの化合物の治療上の利点を増強するレジメン投薬計画)、(2) 疾患の単独療法で用いた際は選択した量の式I、式IIまたは式IIIの化合物が治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の式I、式IIまたは式IIIの化合物が選択した量の追加の抗ウイルス剤の治療上の利点を増強するレジメン、ならびに(3) 疾患の単独療法で用いた際は選択した量の式I、式IIまたは式IIIの化合物および追加の抗ウイルス剤がそれぞれ治療上の利点をもたらさない場合に、疾患の併用療法で用いた際は選択した量の式I、式IIまたは式IIIの化合物および選択した量の追加の抗ウイルス剤が治療上の利点をもたらすレジメンを包含する。本明細書中で使用する「相乗的に有効な量」の式I、式IIまたは式IIIの化合物および追加の抗ウイルス剤、ならびにその文法上の均等物には、上記(1)〜(3)の任意のものによって包含される任意のレジメンが含まれると理解されたい。

0141

〔線維症〕
本実施形態は、一般に、治療用量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択によっては1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤、を投与するステップを含む、肝線維症(HCV感染症から生じる、またはそれに関連する肝線維症の形態を含む)の治療方法を提供する。1つもしくは複数の追加の抗ウイルス剤を用いたまたは用いない有効量の式I、式II、または式IIIの化合物および投薬レジメンは、以下に詳述するとおりである。

0142

式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択によっては1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤、を用いた治療が肝線維症の軽減に有効であるかどうかは、肝線維症および肝機能を測定するためのいくつかの十分に確立された技術のうちの任意のものによって決定することができる。肝線維症の軽減は、肝生検試料分析することによって決定される。肝生検の分析は2つの主要な構成成分の評価を含み、それらは、重篤度および進行中の疾患活動性尺度としての「グレード」によって評価される壊死炎症、ならびに長期の疾患進行を反映するとされる「段階」によって評価される線維症の病変および実質または血管リモデリングである。たとえば、Brunt (2000年) Hepatol. 31:241〜246頁;およびMETAVIR (1994年) Hepatology 20:15〜20頁を参照されたい。肝生検の分析に基づいて採点を付ける。線維症の程度および重篤度の定量的評価を提供するいくつかの標準化された採点システムが存在する。これらには、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、およびIshakの採点システムが含まれる。

0143

METAVIR採点システムは、線維症(門脈線維症、小葉中心性線維症、および硬変);壊死(断片的および小葉壊死、好酸性退縮、および膨張性縮退);炎症(門脈管炎症、門脈リンパ球凝集、および門脈炎症の分布);胆管変化;ならびにKnodellインデックス(門脈周囲の壊死、小葉壊死、門脈炎症、線維症、および全体的な疾患活動性のスコア)を含めた肝生検の様々な特徴の分析に基づいている。METAVIRシステムにおける各段階の定義は以下のとおりである: スコア:0、線維症なし; スコア:1、門脈管星状肥大が存在するが中隔形成はない; スコア:2、稀に中隔形成が伴う門脈管の肥大; スコア:3、数々の中隔形成が存在するが硬変はない; およびスコア:4、硬変。

0144

肝炎活性インデックスとも呼ばれるKnodellの採点システムでは、4つの組織学的特徴分類のスコアに基づいて検体を分類する: I.門脈周囲および/または架橋壊死;II.小葉内縮退および病巣壊死;III.門脈炎症;ならびにIV.線維症。Knodell段階システムでは、スコアは以下のとおりである: スコア:0、線維症なし; スコア:1、緩和な線維症(線維性の門脈拡大); スコア:2、中等度の線維症; スコア:3、重篤な線維症(架橋線維症); およびスコア:4、硬変。スコアが高ければ高いほど、肝組織の損傷はより重篤である。Knodell (1981年) Hepatol. 1:431頁。

0145

Scheuer採点システムでは、スコアは以下のとおりである: スコア:0、線維症なし; スコア:1、肥大した線維性の門脈管; スコア:2、門脈周囲または門脈-門脈の中隔形成が存在するが、構造は無傷である; スコア:3、構造の歪みを伴う線維症が存在するが、明らかな硬変はない; スコア:4、硬変が存在し得るまたは確実に存在する。Scheuer (1991年) J. Hepatol. 13:372頁。

0146

Ishak採点システムはIshak (1995年) J. Hepatol. 22:696〜699頁に記載されている。段階0、線維症なし; 段階1、短い線維性中隔形成を伴うまたは伴わない、一部の門脈領域の線維性拡大; 段階2、短い線維性中隔形成を伴うまたは伴わない、ほとんどの門脈領域の線維性拡大; 段階3、時折の門脈-門脈(P-P)架橋を伴う、ほとんどの門脈領域の線維性拡大; 段階4、顕著な架橋(P-P)および門脈-中心(P-C)を伴う、門脈領域の線維性拡大; 段階5、時折の小結節(不完全な硬変)を伴う、顕著な架橋(P-Pおよび/またはP-C); 段階6、存在し得るまたは確実に存在する硬変。

0147

抗線維症治療の利点は、血清ビリルビンレベル血清アルブミンレベル、プロトロンビン時間の異常、腹水の存在および重篤度、ならびに脳症の存在および重篤度に基づいた多要素ポイントシステムを含む、Child-Pugh採点システムを用いることによって測定および評価することもできる。これらのパラメータの存在および異常の重篤度に基づいて、患者を、臨床的疾患の3つの段々強くなる重篤度の分類、すなわちA、B、またはCの1つに分類し得る。

0148

一部の実施形態では、治療上有効な量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、治療前および治療後の肝生検に基づいて線維症の段階を1単位以上変化させるために効果のある量である。特定の実施形態では、治療上有効な量の式I、式IIまたは式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、またはIshakの採点システムにおいて肝線維症を少なくとも1つの単位、軽減させる。

0149

肝機能の二次、または間接インデックスも、式I、式II、または式IIIの化合物を用いた治療の有効性を評価するために用いることができる。コラーゲンおよび/または肝線維症の血清マーカーの特異的染色に基づいた、肝線維症の定量的程度の形態計測コンピュータ処理半自動的評価も、対象治療方法の有効性の指標として測定することができる。肝機能の二次インデックスには、それだけには限定されないが、血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、ビリルビン、血小板数門脈圧アルブミンレベル、およびChild-Pughスコアの評価が含まれる。

0150

有効量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能のインデックスを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体の肝機能のインデックスと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上増加させるために有効な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床的状況下で日常的に使用されている標準のアッセイ方法を用いて、そのような肝機能のインデックスを容易に測定できる。

0151

肝線維症の血清マーカーも、対象治療方法の有効性の指標として測定することができる。肝線維症の血清マーカーには、それだけには限定されないが、ヒアルロン酸、N末端プロコラーゲンIIIペプチドIV型コラーゲンの7Sドメイン、C末端プロコラーゲンIペプチド、およびラミニンが含まれる。肝線維症のさらなる生化学的マーカーには、a-2-マクログロブリンハプトグロビンγグロブリンアポリポタンパク質A、およびγグルタミルトランスペプチダーゼが含まれる。

0152

治療上有効な量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝線維症のマーカーの血清レベルを、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体中のマーカーのレベルと比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。当業者は、その多くが市販されており、臨床的状況下で日常的に使用されている標準のアッセイ方法を用いて、そのような肝線維症の血清マーカーを容易に測定できる。血清マーカーの測定方法には、免疫学に基づいた方法、たとえば、所定の血清マーカーに特異的な抗体を用いた酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイなどが含まれる。

0153

機能的な肝貯蔵の定量的試験も、インターフェロン受容体アゴニストおよびピルフェニドン(またはピルフェニドン類似体)を用いた治療の有効性を評価するために用いることができる。これらには、インドシアニングリーンクリアランス(ICG)、ガラクトース排除能力(GEC)、アミノピリン呼気検査(ABT)、アンチピリンクリアランス、モノエチルグリシン-キシリジド(MEG-X)クリアランス、およびカフェインクリアランスが含まれる。

0154

本明細書中で使用する「肝硬変に関連する合併症」とは、非代償性の肝疾患の後発症である障害、すなわち、肝線維症の発生の結果としてそれに続いて起こる障害を指し、それだけには限定されないが、腹水の発生、静脈瘤出血、門脈高血圧、黄疸、進行性肝不全、脳症、肝細胞癌、肝移植を要する肝不全、および肝臓に関連する死亡が含まれる。

0155

治療上有効な量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝硬変に関連する障害の発生率(たとえば、個体が発生する可能性)を、未治療の個体、またはプラセボで治療した個体と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、もしくは少なくとも約80%、またはそれ以上低下させるために有効な量である。

0156

式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を用いた治療が、肝硬変に関連する障害の発生率の低下に有効であるかどうかは、当業者によって容易に決定できる。

0157

肝線維症の軽減により肝機能が増大する。したがって、本実施形態は、一般に、治療上有効な量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を投与するステップを含む、肝機能を増大させる方法を提供する。肝機能には、それだけには限定されないが、血清タンパク質(たとえば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ(たとえば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、5’-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等)などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成;それだけには限定されないが、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝、ならびに脂質代謝を含めた肝代謝機能;外来薬物の解毒;内蔵および門脈の血行動態を含めた血行動態機能;などが含まれる。

0158

肝機能が増加したかどうかは、肝機能の十分に確立された試験を用いて、当業者によって容易に確認可能である。したがって、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンなどの肝機能のマーカーの合成は、標準の免疫学的および酵素学的アッセイを用いて、血清中のこれらのマーカーのレベルを測定することによって評価することができる。内蔵循環および門脈血行動態は、標準の方法を用いて、門脈楔入圧および/または抵抗によって測定することができる。代謝機能は、血清中のアンモニアのレベルを測定することによって測定することができる。

0159

肝臓によって通常分泌される血清タンパク質が正常な範囲内にあるかどうかは、標準の免疫学的および酵素的アッセイを用いて、そのようなタンパク質のレベルを測定することによって決定することができる。当業者は、そのような血清タンパク質の正常な範囲を知っているであろう。以下が非限定的な例である。アラニントランスアミナーゼの正常レベルは約45IU/血清1ミリリットルである。アスパラギン酸トランスアミナーゼの正常な範囲は約5〜約40単位/血清1リットルである。ビリルビンは、標準のアッセイを用いて測定する。正常なビリルビンレベルは、通常約1.2mg/dL未満である。血清アルブミンレベルは、標準のアッセイを用いて測定する。血清アルブミンの正常レベルは、約35〜約55g/Lの範囲である。プロトロンビン時間の延長は、標準のアッセイを用いて測定する。正常なプロトロンビン時間は対照よりも約4秒未満長い。

0160

治療上有効な量の式I、式IIまたは式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能を、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、またはそれ以上増大させるために有効な量である。たとえば、治療上有効な量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能の血清マーカーの上昇したレベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくはそれ以上低下させるために有効な量、肝機能の血清マーカーのレベルを正常な範囲内まで低下させるために有効な量である。治療上有効な量の式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、肝機能の血清マーカーの低下したレベルを、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、もしくはそれ以上増加させるために有効な量、または肝機能の血清マーカーのレベルを正常な範囲まで増加させるために有効な量でもある。

0161

〔用量、配合物、および投与経路
対象方法では、活性剤(1つまたは複数の活性剤)(たとえば、式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤)は、所望の治療効果をもたらすことができる任意の好都合な手段を用いて対象者に投与し得る。したがって、薬剤を、治療的投与するための様々な配合物中に組み込ませることができる。より詳細には、本実施形態の薬剤を、適切な医薬として許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって医薬組成物内に配合することができ、錠剤カプセル散剤顆粒軟膏液剤坐薬注射剤吸入剤およびエアロゾルなどの固体半固体液体または気体形態で調製物内に配合し得る。

0162

〔配合物〕
上述の活性剤(1つまたは複数の活性剤)は、周知の試薬および方法を用いて配合することができる。組成物は、医薬として許容される賦形剤(1つまたは複数の賦形剤)と共に配合物中に提供される。広範な医薬として許容される賦形剤が当分野で知られており、本明細書中に詳述する必要はない。医薬として許容される賦形剤は、たとえば、A. Gennaro (2000年)「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott, Williams, & Wilkins;Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999年) H.C. Ansel他編、第7版、Lippincott, Williams, & Wilkins;およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000年) A.H. Kibbe他編、第3版 Amer. Pharmaceutical Assocを含めた様々な出版物に十分に記載されている。

0163

ビヒクル、アジュバント、担体、または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。

0164

一部の実施形態では、薬剤を水性緩衝液中に配合する。適切な水性緩衝液には、それだけには限定されないが、約5mM〜約100mMの様々な強度の酢酸塩緩衝液コハク酸塩緩衝液クエン酸塩緩衝液、およびリン酸塩緩衝液が含まれる。一部の実施形態では、水性緩衝液には等張溶液をもたらす試薬が含まれる。そのような試薬には、それだけには限定されないが、塩化ナトリウム;およびたとえばマンニトールデキストローススクロースなどの糖類が含まれる。一部の実施形態では、水性緩衝液には、ポリソルベート20または80などの非イオン性界面活性剤がさらに含まれる。任意選択で、配合物には保存料がさらに含まれ得る。適切な保存料には、それだけには限定されないが、ベンジルアルコールフェノールクロロブタノール塩化ベンザルコニウムなどが含まれる。多くの場合、配合物は約4℃で保管する。配合物を凍結乾燥してもよく、その場合、これらには一般にスクロース、トレハロースラクトースマルトース、マンニトールなどの凍結保護剤が含まれる。凍結乾燥した配合物は、常温でさえも長期間保管することができる。

0165

したがって、薬剤の投与は、経口投与頬側投与、直腸投与非経口投与腹腔内投与、皮内投与、皮下投与筋肉内投与経皮投与気管内投与などを含めた様々な方法によって達成することができる。多くの実施形態では、投与はボーラス注射、たとえば、皮下ボーラス注射、筋肉内ボーラス注射などによるものである。

0166

本実施形態の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、または埋め込み型リザーバによって投与することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。

0167

本実施形態の医薬組成物の皮下投与は、標準の方法および装置、たとえば、針およびシリンジ皮下注入ポート送達システムなどを用いて達成される。たとえば、米国特許第3,547,119号;第4,755,173号;第4,531,937号;第4,311,137号;および第6,017,328号を参照されたい。、皮下注入ポートおよびそのポートを介して患者に本実施形態の医薬組成物を投与するための装置の組合せは、本明細書中で「皮下注射ポート送達システム」と呼ぶ。多くの実施形態では、皮下投与は、針およびシリンジによるボーラス送達によって達成される。

0168

製薬剤形では、薬剤をその医薬として許容される塩の形態で投与するか、または単独でもしくは適切な組合せで使用してもよく、また、その他の医薬活性のある化合物と組み合わせて使用してもよい。以下の方法および賦形剤は単に例示的であり、いかなる様式でも限定するものではない。

0169

経口製剤については、薬剤は、単独でまたは適切な添加剤、たとえば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、またはジャガイモデンプンなどの慣用の添加剤;結晶セルロースセルロース誘導体アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;ならびに所望する場合は、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存料、および香味料と組み合わせて用いて、錠剤、散剤、顆粒、またはカプセルを作製することができる。

0170

薬剤は、それらを植物油または他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド高級脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコールなどの水性もしくは非水性溶媒中に;かつ所望する場合は、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤乳化剤、安定化剤、および保存料などの慣用の添加剤と共に、溶解、懸濁、または乳化させることによって注射用調製物中に配合することができる。

0171

さらに、薬剤は、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって、坐薬にすることができる。本実施形態の化合物は、坐薬によって直腸投与することができる。坐薬には、カカオ脂カーボワックスおよびポリエチレングリコールなどの、体温融解するが室温で固化しているビヒクルが含まれることができる。

0172

シロップエリキシル、および懸濁液などの経口または直腸投与のための単位剤形を提供してよく、それぞれの単位用量、たとえば、小さじ一杯大さじ一杯、錠剤または坐薬は、1つまたは複数の阻害剤を含む事前に決定した量の組成物を含む。同様に、注射または静脈内投与のための単位剤形は、阻害剤(もしくは複数の阻害剤)を組成物中に、滅菌水、通常の生理食塩水または別の医薬として許容される担体中の溶液として含み得る。

0173

本明細書中で使用する用語「単位剤形」とは、ヒトおよび動物対象の単位用量として適した、物理的に分離された単位を指し、それぞれの単位は、医薬として許容される希釈剤、担体またはビヒクル共に、所望の効果を生じるために十分な量で計算された、事前に決定された量の本実施形態の化合物を含む。本実施形態の新規単位剤形の仕様は、用いる特定の化合物および達成する効果、ならびに対象者におけるそれぞれの化合物に関連する薬物動態に左右される。

0174

ビヒクル、アジュバント、担体、または希釈剤などの医薬として許容される賦形剤は一般に容易に入手可能である。さらに、pH調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬として許容される補助物質も一般に容易に入手可能である。

0175

〔その他の抗ウイルスまたは抗線維症剤
上述のように、一部の実施形態では、対象方法は、式I、式II、または式IIIの化合物、および任意選択で1つまたは複数の追加の抗ウイルス剤であるNS3阻害剤を投与することによって実施する。

0176

一部の実施形態では、本方法には、1つまたは複数のインターフェロン受容体アゴニストの投与がさらに含まれる。インターフェロン受容体アゴニストは本明細書中に記載されている。

0177

他の実施形態では、本方法には、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体の投与がさらに含まれる。ピルフェニドンおよびピルフェニドン類似体は本明細書中に記載されている。

0178

併用療法での使用に適したさらなる抗ウイルス剤には、それだけには限定されないが、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体が含まれる。非限定的な例には、アジドチミジン(AZT)(ジドブジン)ならびにそれらの類似体および誘導体;2’,3’-ジデオキシイノシン(DDI)(ジダノシン)ならびにそれらの類似体および誘導体;2’,3’-ジデオキシシチジン(DDC)(ジデオキシシチジン)ならびにそれらの類似体および誘導体;2’,3’-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジン(D4T)(スタブジン)ならびにそれらの類似体および誘導体;コンビビルアバカビルアデフォビル・ジポキシルシドフォビル;リバビリン;リバビリン類似体;などが含まれる。

0179

一部の実施形態では、本方法には、リバビリンの投与がさらに含まれる。ICN Pharmaceuticals, Inc.、カリフォルニア州Costa Mesaから入手可能なリバビリン、1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドは、Merck Index、化合物第8199号、第11版に記載されている。その製造および配合は米国特許第4,211,771号に記載されている。また、一部の実施形態は、リバビリンの誘導体の使用も含む(たとえば、米国特許第6,277,830号を参照されたい)。リバビリンは、カプセルもしくは錠剤形態で経口投与するか、またはNS-3阻害化合物と同じもしくは異なる投与形態かつ同じもしくは異なる経路で投与し得る。もちろん、どちらの医薬品にも、鼻腔スプレー経皮静脈内、坐薬、持続放出剤形によるものなど将来利用可能になる他の種類の投与が意図される。活性成分破壊されずに適切な用量が送達される限りは、任意の投与形態が機能する。

0180

一部の実施形態では、本方法には、リトナビルの投与がさらに含まれる。Abbott Laboratoriesから入手可能なリトナビル、10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1-[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-酸、5-チアゾリルメチルエステル[5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]は、ヒト免疫不全ウイルスのプロテアーゼの阻害剤であり、しばしばヒトの治療分子の肝代謝に関与しているチトクロームP450 3AおよびP450 2D6肝臓酵素の阻害剤でもある。チトクロームP450 3Aに対するその強力な阻害効果およびチトクロームP450 2D6に対する阻害効果が原因で、正常な治療用量未満の用量のリトナビルを他のプロテアーゼ阻害剤と組み合わせることで、必要な単位用量の数、投薬頻度、または両方を低下させながら、第2のプロテアーゼ阻害剤の治療レベルに達する場合がある。

0181

低用量のリトナビルの同時投与は、CYP3Aによって代謝されるプロテアーゼ阻害剤のレベルを低下させる傾向にある薬物の相互作用を補償するためにも使用し得る。その構造、合成、製造および配合物は、米国特許第5,541,206号、米国特許第5,635,523号、米国特許第5,648,497号、米国特許第5,846,987号および米国特許第6,232,333号に記載されている。リトナビルは、カプセルもしくは錠剤または経口溶液形態で経口投与するか、あるいはNS-3阻害化合物と同じまたは異なる投与形態かつ同じまたは異なる経路で投与し得る。もちろん、どちらの医薬品にも、鼻腔スプレー、経皮、静脈内、坐薬、持続放出剤形によるものなど将来利用可能になる他の種類の投与が企図される。活性成分が破壊されずに適切な用量が送達される限りは、任意の投与形態が機能する。

0182

一部の実施形態では、追加の抗ウイルス剤を、NS3阻害化合物の治療過程全体にわたって投与する。他の実施形態では、追加の抗ウイルス剤を、NS3阻害化合物の治療と重なる期間に投与し、たとえば、追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ;追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ;追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始した後に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができ;または、追加の抗ウイルス剤治療はNS3阻害化合物の治療を開始する前に開始し、NS3阻害化合物の治療が終わる前に終わることができる。

0183

〔治療方法〕
[単独療法]
本明細書中に記載のNS3阻害化合物は、HCV疾患の急性または慢性治療に用い得る。多くの実施形態では、NS3阻害化合物を約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。NS3阻害化合物は、1日5回、1日4回、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回投与することができる。他の実施形態では、NS3阻害化合物を持続注入として投与する。

0184

多くの実施形態では、本実施形態のNS3阻害化合物を経口投与する。

0185

患者においてHCV疾患を治療するための上述の方法に関連して、本明細書中に記載のNS3阻害化合物は、約0.01mg〜約100mg/患者の体重1kg/日の用量を、1〜5回の分割量/日で患者に投与し得る。一部の実施形態では、NS3阻害化合物は、約0.5mg〜約75mg/患者の体重1kg/日の用量を、1〜5回の分割量/日で投与する。

0186

剤形を作りだすために担体物質と結合しうる活性成分の量は、治療する対象者および具体的な投与様式に応じて変わりうる。典型的な薬剤調製物は、約5%〜約95%の活性成分(w/w)を含むことができる。他の実施形態では、薬剤調製物は約20%〜約80%の活性成分を含むことができる。

0187

当業者は、用量レベルが、具体的なNS3阻害化合物、症状の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変わりうることを容易に理解されよう。所定のNS3阻害化合物の好ましい用量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所定のインターフェロン受容体アゴニストの生理効力を測定することである。

0188

多くの実施形態では、複数用量のNS3阻害化合物を投与する。たとえば、NS3阻害化合物を、月に1回、月に2回、月に3回、隔週(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回;週に6回、隔日(qod)、毎日(qd)、1日2回(qid)、または1日3回(tid)、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する。

0189

[リバビリンとの併用療法]
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のリバビリンを投与するステップを含む併用療法を提供する。リバビリンは、約400mg、約800mg、約1000mg、または約1200mg/日用量で投与することができる。

0190

一実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に治療上有効な量のリバビリンを同時投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。

0191

別の実施形態は、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、患者に約800mg〜約1200mgのリバビリン/日を同時経口投与するステップが含まれるように改変した、上述の任意の方法を提供する。別の実施形態では、上述の任意の方法は、患者に、(a) 患者の体重が75kg未満である場合は1000mgのリバビリン/日、または(b) 患者の体重が75kg以上である場合は1200mgのリバビリン/日を同時経口投与するステップが含まれるように改変してもよく、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、リバビリンの1日用量を任意選択で2つの用量に分割してもよい。

0192

[レボビリンとの併用療法]
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のレボビリンを投与するステップを含む併用療法を提供する。レボビリンは一般に、約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mg、もしくは約700〜約900mg/日、または約10mg/体重1kg/日の範囲の量で投与する。一部の実施形態では、レボビリンは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約400、約800、約1000、または約1200mg/日の用量で経口投与する。

0193

[ビラミジンとの併用療法]
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のビラミジンを投与するステップを含む併用療法を提供する。ビラミジンは一般に、約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mg、もしくは約700〜約900mg/日、または約10mg/体重1kg/日の範囲の量で投与する。一部の実施形態では、ビラミジンは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約800、または約1600mg/日の用量で経口投与する。

0194

[リトナビルとの併用療法]
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のリトナビルを投与するステップを含む併用療法を提供する。リトナビルは一般に、約50mg〜約100mg、約100mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約500mg、または約500mg〜約600mgの範囲の量で、1日2回投与する。一部の実施形態では、リトナビルは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、約300mg、または約400mg、または約600mgの用量で、1日2回経口投与する。

0195

[α-グルコシダーゼ阻害剤との併用療法]
適切なα-グルコシダーゼ阻害剤には、米国特許公開第2004/0110795号に開示のイミノ糖の長いアルキル鎖誘導体を含めた上述の任意のイミノ糖;小胞体関連α-グルコシダーゼの阻害剤;膜結合α-グルコシダーゼの阻害剤;ミグリトール(Glyset(登録商標))ならびにその活性のある誘導体および類似体;アカルボース(Precose(登録商標))ならびにその活性のある誘導体および類似体が含まれる。

0196

多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物、および有効量のα-グルコシダーゼ阻害剤を、約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与するステップを含み、より長い期間にわたって投与し得る併用療法を提供する。

0197

α-グルコシダーゼ阻害剤は、1日5回、1日4回、tid(1日に3回)、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回投与することができる。他の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤を持続注入として投与する。

0198

多くの実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤を経口投与する。

0199

フラビウイルス感染症を治療するため、HCV感染症を治療するため、およびHCV感染症の結果として起こる肝線維症を治療するための上述の方法に関連して、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、患者に約10mg/日〜約600mg/日の用量を分割量で、たとえば、約10mg/日〜約30mg/日、約30mg/日〜約60mg/日、約60mg/日〜約75mg/日、約75mg/日〜約90mg/日、約90mg/日〜約120mg/日、約120mg/日〜約150mg/日、約150mg/日〜約180mg/日、約180mg/日〜約210mg/日、約210mg/日〜約240mg/日、約240mg/日〜約270mg/日、約270mg/日〜約300mg/日、約300mg/日〜約360mg/日、約360mg/日〜約420mg/日、約420mg/日〜約480mg/日、または約480mg〜約600mg/日で投与する有効量のα-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。

0200

一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、約10mgの用量を1日に3回投与する有効量のα-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約15mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約20mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約25mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約30mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約40mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約50mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約100mgの用量を1日に3回投与する。一部の実施形態では、個体の質量が60kg以下である場合、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約75mg/日〜約150mg/日の用量を2回または3回の分割量で投与する。一部の実施形態では、個体の質量が60kg以上である場合、α-グルコシダーゼ阻害剤は、約75mg/日〜約300mg/日の用量を2回または3回の分割量で投与する。

0201

剤形を作るために担体物質と結合させうる活性成分(たとえばα-グルコシダーゼ阻害剤)の量は、治療する対象者および具体的な投与様式に応じて変えることができる。典型的な医薬製剤は、約5%〜約95%の活性成分(w/w)を含むことができる。他の実施形態では、医薬製剤は約20%〜約80%の活性成分を含むことができる。

0202

当業者は、用量レベルが、具体的なα-グルコシダーゼ阻害剤、症状の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変わりうることを容易に理解されよう。所定のα-グルコシダーゼ阻害剤の好ましい用量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。典型的な手段は、所定の活性剤の生理的効力を測定することである。

0203

多くの実施形態では、複数用量のα-グルコシダーゼ阻害剤を投与する。たとえば、本方法は、上述のNS3阻害化合物と、月に1回、月に2回、月に3回、隔週(qow)、週に1回(qw)、週に2回(biw)、週に3回(tiw)、週に4回、週に5回、週に6回、隔日(qod)、毎日(qd)、1日2回(qid)、または1日3回(tid)、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与する有効量のα-グルコシダーゼ阻害剤とを投与するステップを含む併用療法を提供する。

0204

[チモシン-αとの併用療法]
一部の実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のチモシン-αを投与するステップを含む併用療法を提供する。チモシン-α(Zadaxin(商標))は一般に、皮下注射によって投与する。チモシン-αは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、月に1回、実質的に連続的に、または連続的に投与することができる。多くの実施形態では、チモシン-αは、所望のNS3阻害化合物の治療過程の間、週に2回投与する。チモシン-αの有効用量の範囲は、約0.5mg〜約5mg、たとえば、約0.5mg〜約1.0mg、約1.0mg〜約1.5mg、約1.5mg〜約2.0mg、約2.0mg〜約2.5mg、約2.5mg〜約3.0mg、約3.0mg〜約3.5mg、約3.5mg〜約4.0mg、約4.0mg〜約4.5mg、または約4.5mg〜約5.0mgである。特定の実施形態では、チモシン-αは、1.0mgまたは1.6mgの量を含む用量で投与する。

0205

チモシン-αは、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1カ月〜約2カ月、約2カ月〜約4カ月、約4カ月〜約6カ月、約6カ月〜約8カ月、約8カ月〜約1年間、約1年間〜約2年間、もしくは約2年間〜約4年間、またはそれ以上の範囲の期間にわたって投与することができる。一実施形態では、チモシン-αを所望のNS3阻害化合物の治療過程の間投与する。

0206

[インターフェロンとの併用療法]
多くの実施形態では、本方法は、上述のNS3阻害化合物および有効量のインターフェロン受容体アゴニストを投与するステップを含む併用療法を提供する。一部の実施形態では、式I、式II、または式IIIの化合物、およびI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを、本明細書中に記載の治療方法で同時投与する。本発明での使用に適したI型インターフェロン受容体アゴニストには、任意のインターフェロン-α(IFN-α)が含まれる。特定の実施形態では、インターフェロン-αはPEG化インターフェロン-αである。特定の他の実施形態では、インターフェロン-αは、INFERGEN(登録商標)インターフェロンアルファコン-1などのコンセンサスインターフェロンである。さらに他の実施形態では、インターフェロン-αはmonoPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスインターフェロンである。

0207

有効用量のIFN-αの範囲は、約3μg〜約27μg、約3MU〜約10MU、約90μg〜約180μg、または約18μg〜約90μgである。有効用量のInfergen(登録商標)コンセンサスIFN-αには、約3μg、約6μg、約9μg、約12μg、約15μg、約18μg、約21μg、約24μg、約27μg、または約30μgの薬物/用量が含まれる。有効用量のIFN-α2aおよびIFN-α2bの範囲は、300万単位(MU)〜10MU/用量である。有効用量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aは、約90μg〜270μg、または約180μgの薬物/用量の量を含む。有効用量のPEG-イントロン(登録商標)PEG化IFN-α2bは、約0.5μg〜3.0μgの量の薬物/体重1kg/用量を含む。有効用量のPEG化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)は、約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または約45μgの量の、CIFNアミノ酸重量/用量のPEG-CIFNを含む。有効用量のmonoPEG(30kD、直鎖状)化CIFNは、約45μg〜約270μg、または約60μg〜約180μg、または約90μg〜約120μgの薬物/用量の量を含む。IFN-αは、毎日、隔日、週に1回、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。

0208

多くの実施形態では、I型もしくはIII型インターフェロン受容体アゴニストおよび/またはII型インターフェロン受容体アゴニストを約1日間〜約7日間、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1カ月〜約2カ月、または約3カ月〜約4カ月、または約4カ月〜約6カ月、または約6カ月〜約8カ月、または約8カ月〜約12カ月、または少なくとも1年間の期間の間投与し、より長い期間にわたって投与し得る。用量レジメンには、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、月に3回、または月に1回の投与が含まれることができる。一部の実施形態は、所望の治療期間の間、所望の用量のIFN-αを、ボーラス送達によってqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、もしくは月に1回、患者に皮下投与するか、または、日ごとに実質的に連続的もしくは連続送達に患者に皮下投与する、上述の任意の方法を提供する。他の実施形態では、所望の治療期間の間、所望の用量のPEG化IFN-α(PEG-IFN-α)を、ボーラス送達によってqw、qow、月に3回、または月に1回、患者に皮下投与する、上述の任意の方法を実施し得る。

0209

他の実施形態では、本実施形態の治療方法において、NS3阻害化合物およびII型インターフェロン受容体アゴニストを同時投与する。本発明での使用に適したII型インターフェロン受容体アゴニストには任意のインターフェロン-γ(IFN-γ)が含まれる。

0210

有効用量のIFN-γの範囲は、患者の大きさに応じて、約0.5μg/m2〜約500μg/m2、通常は約1.5μg/m2〜200μg/m2であることができる。この活性は、106国際単位(U)/タンパク質50μgに基づいている。IFN-γは、毎日、隔日、週に3回、または実質的に連続的にもしくは連続的に投与することができる。

0211

重要な具体的態様では、IFN-γは、約25μg〜約500μg、約50μg〜約400μg、または約100μg〜約300μgの単位剤形で個体に投与する。特に重要な具体的態様では、用量は約200μgのIFN-γである。多くの重要な形態では、IFN-γ1bを投与する。

0212

用量が200μgのIFN-γ/用量である場合、体重あたりのIFN-γの量(体重の範囲が約45kg〜約135kgであることを想定)は、約4.4μgのIFN-γ/体重1kg〜約1.48μgのIFN-γ/体重1kgの範囲である。

0213

対象者の体表面積の範囲は、一般に約1.33m2〜約2.50m2である。したがって、多くの実施形態では、IFN-γの用量の範囲は、約150μg/m2〜約20μg/m2である。たとえば、IFN-γの用量の範囲は、約20μg/m2〜約30μg/m2、約30μg/m2〜約40μg/m2、約40μg/m2〜約50μg/m2、約50μg/m2〜約60μg/m2、約60μg/m2〜約70μg/m2、約70μg/m2〜約80μg/m2、約80μg/m2〜約90μg/m2、約90μg/m2〜約100μg/m2、約100μg/m2〜約110μg/m2、約110μg/m2〜約120μg/m2、約120μg/m2〜約130μg/m2、約130μg/m2〜約140μg/m2、または約140μg/m2〜約150μg/m2である。一部の実施形態では、用量群の範囲は約25μg/m2〜約100μg/m2である。他の実施形態では、用量群の範囲は約25μg/m2〜約50μg/m2である。

0214

一部の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを、第1の投薬レジメン(投薬計画)、続いて第2の投薬レジメンで投与する。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメン(「誘導レジメン」とも呼ばれる)は一般に、より高い用量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。たとえば、Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-α(CIFN)の場合、第1の投薬レジメンは、CIFNを約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgで投与することを含む。第1の投薬レジメンは、単一の投薬事象、または少なくとも2回以上の投薬事象を包含することができる。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメンは、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。

0215

I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第1の投薬レジメンは、少なくとも約4週間、少なくとも約8週間、または少なくとも約12週間であることができる第1の期間の間投与する。

0216

I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第2の投薬レジメン(「維持用量」とも呼ばれる)は一般に、より低い量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。たとえば、CIFNの場合、第2の投薬レジメンは、CIFNを少なくとも約3μg、少なくとも約9μg、少なくとも約15μg、または少なくとも約18μgの用量で投与することを含む。第2の投薬レジメンは、単一の投薬事象、または少なくとも2回以上の投薬事象を包含することができる。

0217

I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの第2の投薬レジメンは、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、実質的に連続的にまたは連続的に投与することができる。

0218

I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの「誘導」/「維持」投薬レジメンを投与する一部の実施形態では、「プライミング」用量のII型インターフェロン受容体アゴニスト(たとえばIFN-γ)が含まれる。これらの実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療を開始する前に、約1日間〜約14日間、約2日間〜約10日間、または約3日間〜約7日間の期間の間、IFN-γを投与する。この期間を「プライミング」相と呼ぶ。

0219

これらの実施形態の一部では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療を、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の期間全体にわたって続ける。他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療が終わる前に中断する。これらの実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の合計時間(「プライミング」相を含む)は、約2日間〜約30日間、約4日間〜約25日間、約8日間〜約20日間、約10日間〜約18日間、または約12日間〜約16日間である。さらに他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの治療を開始した後は中断する。

0220

他の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを単一の投薬レジメンで投与する。たとえば、CIFNの場合、CIFNの用量の範囲は、一般に約3μg〜約15μg、または約9μg〜約15μgである。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの用量は、一般に、毎日、隔日、週に3回、隔週、月に3回、月に1回、または実質的に連続的に投与する。I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの用量は、たとえば、少なくとも約24週間〜少なくとも約48週間、またはそれ以上であることができる期間の間投与する。

0221

一部の実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの単一の投薬レジメンを投与する場合、「プライミング」用量のII型インターフェロン受容体アゴニスト(たとえばIFN-γ)が含まれる。これらの実施形態では、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療を開始する前に、約1日間〜約14日間、約2日間〜約10日間、または約3日間〜約7日間の期間の間、IFN-γを投与する。この期間を「プライミング」相と呼ぶ。これらの実施形態の一部では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療を、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の期間全体にわたって続ける。他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療が終わる前に中断する。これらの実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストを用いた治療の合計時間(「プライミング」相を含む)は、約2日間〜約30日間、約4日間〜約25日間、約8日間〜約20日間、約10日間〜約18日間、または約12日間〜約16日間である。さらに他の実施形態では、II型インターフェロン受容体アゴニストの治療は、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニストの治療を開始した後は中断する。

0222

さらなる実施形態では、NS3阻害化合物、I型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、およびII型インターフェロン受容体アゴニストを、本明細書中に記載の方法において、所望の治療期間の間同時投与する。一部の実施形態では、NS3阻害化合物、インターフェロン-α、およびインターフェロン-γを、本明細書中に記載の方法において、所望の治療期間の間同時投与する。

0223

一部の実施形態では、本発明は、患者においてHCV感染症の治療に有効な量のI型またはIII型インターフェロン受容体アゴニスト、II型インターフェロン受容体アゴニスト、およびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。一部の実施形態は、患者のHCV感染症の治療において、有効量のIFN-α、IFN-γ、およびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。一実施形態は、患者のHCV感染症の治療において有効量のコンセンサスIFN-α、IFN-γおよびNS3阻害化合物を用いる方法を提供する。

0224

一般に、本実施形態の方法での使用に適した有効量のコンセンサスインターフェロン(CIFN)およびIFN-γは、1μgのCIFN:10μgのIFN-γの用量比によってもたらされ、ここで、CIFNおよびIFN-γは、どちらもPEG化もグリコシル化もされていない種である。

0225

一実施形態では、本発明は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約30μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約300μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のHCV感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。

0226

別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μg〜約9μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約100μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。

0227

別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10μg〜約50μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。

0228

別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約9μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約90μg〜約100μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。

0229

別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約30μgの薬物/用量の量のINFERGEN(登録商標)を含むINFERGEN(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、qw、qow、月に3回、月に1回、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約200μg〜約300μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。

0230

別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約4μg〜約60μgの量のCIFNアミノ酸重量/用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量を、qd、qod、tiw、biwで分割量で皮下投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたり合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。

0231

別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約18μg〜約24μgの量のCIFNアミノ酸重量/用量のPEG-CIFNを含むPEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量を、qd、qod、tiw、biwで分割量で、または実質的に連続的にもしくは連続的に皮下投与する、約100μg〜約300μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。

0232

一般に、本実施形態の方法での使用に適した有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γは、100万単位(MU)のIFN-α2aまたは2bまたは2c:30μgのIFN-γの用量比によってもたらされ、ここで、IFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γは、どちらもPEG化もグリコシル化もされていない種である。

0233

別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約1MU〜約20MUの薬物/用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約30μg〜約600μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。

0234

別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約3MUの薬物/用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約100μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。

0235

別の実施形態は、患者に、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約10MUの薬物/用量の量のIFN-α2a、2bまたは2cを含むIFN-α2a、2bまたは2cの用量を、皮下でqd、qod、tiw、biw、または日ごとに実質的に連続的もしくは連続的に、約300μgの薬物/用量の量のIFN-γを含むIFN-γの用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のIFN-α2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。

0236

別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約90μg〜約360μgの薬物/用量の量のPEGASYS(登録商標)を含むPEGASYS(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化 IFN-α2aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。

0237

別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約180μgの薬物/用量の量のPEGASYS(登録商標)を含むPEGASYS(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。

0238

別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約0.75μg〜約3.0μgの量の薬物/体重1キログラム/用量のPEG-イントロン(登録商標)を含むPEG-イントロン(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約30μg〜約1,000μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。

0239

別の実施形態は、患者に、皮下でqw、qow、月に3回、または月に1回の、約1.5μg薬物/体重1キログラム/用量の量のPEG-イントロン(登録商標)を含むPEG-イントロン(登録商標)の用量を、皮下でqd、qod、tiw、またはbiwで分割量で投与するまたは実質的に連続的にもしくは連続的に投与する、約100μg〜約300μgの薬物/週の量を含むIFN-γの週あたりの合計用量と組み合わせて、所望の治療期間の間、NS3阻害化合物と共に投与するステップを含む、患者のウイルス感染症の治療において有効量のPEG-イントロン(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用するように改変した、上述の任意の方法を提供する。

0240

一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αのレジメンを投与するステップが含まれ、リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。

0241

一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αのレジメン;tiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ;リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。

0242

一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αのレジメン;tiwで皮下投与する100μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ;リバビリンはqdで経口投与し、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。この実施形態では、リバビリンは、体重が75kg未満の個体では1000mgの量、体重が75kg以上の個体では1200mgの量で投与する。

0243

一実施形態は、HCV感染症に罹患している個体に、有効量のNS3阻害剤;およびqdまたはtiwで皮下投与する、9μgのINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αのレジメン;およびtiwで皮下投与する50μgのActimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bを投与するステップが含まれ、治療期間は48週間であるように改変した、上述の任意の方法を提供する。

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