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技術 汚染因子、体液または他の実体の動きに影響を及ぼし、そして/あるいは他の生理学的状態に影響を及ぼすための組成物および方法

出願人 マサチューセッツインスティテュートオブテクノロジー
発明者 エリス-ベーンケ,ラトリッジリャン,ユー-シャンシュナイダー,ジェラルドイー.ソウ,クウォク-ファイテイ,デイビッド
出願日 2007年4月25日 (13年7ヶ月経過) 出願番号 2009-507779
公開日 2009年10月1日 (11年1ヶ月経過) 公開番号 2009-535338
状態 拒絶査定
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 医薬品製剤 ナノ構造物 医療用材料 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 金属製コンテナ 救急箱 塩化トリウム 片手用 プラスチック製コンテナ 塩基骨格 望ましくない事象 多重ユニット
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題・解決手段

生理学的状態下で自己集合する組成物が、創傷に適用するために処方される。この処方物は、薬学的に受容可能なキャリアを含むか、または、医療デバイスもしくはコーティングの一部として提供される。処方物はまた、他の治療剤予防剤もしくは診断剤を含み得る。処方物は、1以上の障害もしくは状態の処置のために適切なように投与され得る。例えば、処方物は、損傷を修復するため、あるいは、、眼もしくは硬膜外科手術中、または、硬膜外もしくは脊椎穿刺の後に、血液、間質液もしくは脳脊髄液漏れを止めるために適用され得る。処方物は、熱傷または潰瘍に対して投与され得る。処方物は、創傷の縫合または接着時に投与するため、あるいは創傷の縫合または接着後に放出されるように、縫合糸または粘着剤中に分散され得、それにより、出血組織液、または、肝臓膵臓および胃腸管のような実質組織により生成されるもののような他の流体損失を制限する。

概要

背景

(発明の背景
血液製剤有用性にかかわらず、血液喪失は、罹患率および死亡率の主要な原因である。このような喪失の多くの原因が存在し、その原因としては、動脈瘤破裂食道または潰瘍、および食道静脈瘤などの重篤傷害および臨床状態が挙げられる。主要な動脈完全性の喪失は、特にそれが医療への迅速なアクセスが存在しない状況において生じる場合、迅速に死をもたらし得る。

外科手術の間の出血は、しばしば、主要な懸案事項である。血液喪失は、患者無数の懸案事項をもたらし得る一方で、望ましくない位置における血液の存在は、正常組織に対して有害であり得るか、または手術野を見る外科医能力を妨げる。血液が除去され、かつ出血が制御下におかれる間、外科手術は、遅延せざるを得ない。出血は、最小限に侵襲性の外科手術(例えば、腹腔鏡下手術)の間でさえ問題を含み得る。いくつかの場合において、外科医は、出血を適切に制御することができない場合、これらの好ましい手順を伝統的な開放性手術転用しなければならない。

出血はまた、動脈、静脈またはより小さい脈管への経皮的な器具使用の導入を含む診断手順および介入手順において問題を含み得る。例えば、動脈の冠状動脈血管形成血管造影アテレクトミー、およびステント術などの手順は、しばしば、大腿動脈などの血管に配置されたカテーテルによって脈管構造にアクセスすることを含む。一旦上記手順が企図され、そしてカテーテルまたは他の器具が除去されると、穿刺された脈管からの出血が制御される必要がある。

任意のこれらの状況において出血を制御するための選択肢は、限定される。最も古い方法のうちの1つは、脈管に対して直接か、または脈管の外側において身体に対してかのいずれかにおける圧力の印加を含む。圧力は、出血が制御下におかれるまで維持されなければならない。この手順は、時間が掛かりかつ不便であり、そして患者は、血腫の危険性を有する。他の物理的方法は、クランプクリップ栓子スポンジなどの使用を含む。これらのデバイスは、効力が制限されており、そしてそれらのデバイスは、特に、多くの小さい出血する脈管が存在する場合、適用するには扱いづらい。血液を凝固させ、そして出血する血管を焼灼するための加熱の使用は、外科手術の間において広範に使用されるが、それは、傍系組織に対して損傷をもたらし得る破壊的プロセスである。さらに、これらの方法は、設備および専門知識を必要とし、したがって医療環境の外部における使用に適切ではない。加熱および医療デバイスに加えて、機械的デバイス、種々の化合物は、止血を促すために使用されているが、これらは、理想的なものではない。

概要

生理学的状態下で自己集合する組成物が、創傷に適用するために処方される。この処方物は、薬学的に受容可能なキャリアを含むか、または、医療デバイスもしくはコーティングの一部として提供される。処方物はまた、他の治療剤予防剤もしくは診断剤を含み得る。処方物は、1以上の障害もしくは状態の処置のために適切なように投与され得る。例えば、処方物は、損傷を修復するため、あるいは、、眼もしくは硬膜の外科手術中、または、硬膜外もしくは脊椎穿刺の後に、血液、間質液もしくは脳脊髄液漏れを止めるために適用され得る。処方物は、熱傷または潰瘍に対して投与され得る。処方物は、創傷の縫合または接着時に投与するため、あるいは創傷の縫合または接着後に放出されるように、縫合糸または粘着剤中に分散され得、それにより、出血、組織液、または、肝臓膵臓および胃腸管のような実質組織により生成されるもののような他の流体損失を制限する。

目的

本発明は、体液(例えば、血液)の動き、および/または汚染因子(例えば、潜在的に感染性微生物)の動きに影響を及ばすための組成物および技術を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
3件

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請求項1

ペプチド模倣物ヌクレオチド模倣物ジブロックコポリマートリブロックコポリマー、N−アルキルアシルアミドヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションを採り得る骨格を有するオリゴマー、あるいはこれらのうちの1つより多くの組合せから選択される物質;を含む、動物体液および/または汚染因子動き阻害するために位置決められた構造物であって、該物質は、該動物に対する外科切開または創傷の発生の前、間、および/または後に該動物の部分に、該体液および/または汚染因子の動きを実質的に阻害するために十分な量で適用されており、そして該構造物は、該構造物が該動物の該体液および/または汚染因子の動きを実質的に阻害するように、該物質と該動物中かまたは該動物上に存在する少なくとも1種のイオン種との間の相互作用生成物を含む、構造物。

請求項2

前記物質は、ペプチド模倣物である、請求項1に記載の構造物。

請求項3

前記ペプチド模倣物は、α−ペプチド、β−ペプチド、γ−ペプチド、δ−ペプチドから選択される、請求項2に記載の構造物。

請求項4

前記オリゴマーは、ビピリジンセグメント構築、疎溶媒性相互作用、側鎖相互作用水素結合相互作用、または金属配位によってヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションを形成し得る、請求項1に記載の構造物。

請求項5

前記物質は、ヌクレオチド模倣物である、請求項1に記載の構造物。

請求項6

前記ヌクレオチド模倣物は、異性オリゴヌクレオチド改変された炭水化物、改変されたヌクレオチド連結を有するオリゴヌクレオチド、および代替的な核酸塩基を有するヌクレオチドから選択される、請求項5に記載の構造物。

請求項7

前記物質は、ジブロックコポリマーまたはトリブロックコポリマーである、請求項1に記載の構造物。

請求項8

前記ジブロックコポリマーまたはトリブロックコポリマーは、コポリペプチドポリペプチド−PEG、PEO−ポリブタジエン、およびPEG−ポリサッカリドから選択される、請求項7に記載の構造物。

請求項9

前記イオン種は、一価カチオンである、請求項1に記載の構造物。

請求項10

前記少なくとも1種のイオン種は、Li+、Na+、K+、またはCs+である、請求項9に記載の構造物。

請求項11

前記体液は、血液、間質液脳脊髄液組織液実質組織によって産生される流体漿液性滲出液胃液、尿、または胆汁である、請求項1に記載の構造物。

請求項12

前記体液は、血液である、請求項1に記載の構造物。

請求項13

前記汚染因子は、細菌、細胞、感染媒体、膿、漿液性滲出液、胆汁、膵液、または、腸、もしくは尿路内に含まれる物質、または空気伝搬汚染因子を含む、請求項1に記載の構造物。

請求項14

前記構造物は、治療剤予防剤診断剤薬学的に受容可能な希釈剤充填剤、または油をさらに含む、請求項1に記載の構造物。

請求項15

前記構造物は、抗炎症剤血管収縮剤抗感染症剤麻酔剤増殖因子、細胞、有機化合物生体分子着色剤ビタミン、または金属をさらに含む、請求項14に記載の構造物。

請求項16

前記動物の部分は、血管、組織尿生殖器領域硬膜、腸、胃、心臓胆管、尿路、食道、脳、脊髄胃腸管肝臓筋肉動脈静脈、神経系、眼、、口、咽頭呼吸器系、心血管系消化器系泌尿器系生殖器系筋骨格系、肝臓、外皮、または吻合の部位にあるか、あるいはそれらに隣接する、請求項1に記載の構造物。

請求項17

前記物質は、自己集合性物質である、請求項1に記載の構造物。

請求項18

前記構造物は、適用前に前記物質に関して相が変化する、請求項1に記載の構造物。

請求項19

複数のナノファイバーを含む、請求項1に記載の構造物。

請求項20

各ナノファイバーは、約10〜20nmの直径を有する、請求項1に記載の構造物。

請求項21

ペプチド模倣物、ヌクレオチド模倣物、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、N−アルキルアシルアミド、ヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションを採り得る骨格を有するオリゴマー、あるいはこれらのうちの1つより多くの組合せから選択される物質;を含む組成物であって、該物質は、動物中かまたは該動物上に存在する少なくとも1種のイオン種との相互作用の際に、該動物の体液および/または汚染因子の動きを実質的に阻害する構造物を形成し得る、組成物。

請求項22

前記物質は、固体形態にある、請求項21に記載の組成物。

請求項23

前記物質は、溶液中に含まれる、請求項21に記載の組成物。

請求項24

前記固体は、噴霧乾燥されているか、凍結乾燥されているか、ペレット化されているか、顆粒化されているか、粒子であるか、ゲルであるか、またはフォームである、請求項22に記載の組成物。

請求項25

、請求項21に記載の組成物。前記組成物は、鼻栓絆創膏縫合糸テープ粘着剤、外科的ドレープ、フォーム、またはマトリクスの上または中に分散されるか、それらの上または中に吸着されるか、あるいはそれらに適用される

請求項26

前記組成物は、スプレーとして分配され得る、請求項21に記載の組成物。

請求項27

複数のナノファイバーを含む、請求項21に記載の組成物。

請求項28

各ナノファイバーは、約10〜20nmの直径を有する、請求項21に記載の組成物。

請求項29

前記組成物ならびに体液および/または汚染因子の動きを阻害することにおける該組成物の使用のための指示書が、キット中に含まれる、請求項21に記載の組成物。

請求項30

前記キットは、1つ以上の区画を含むシリンジまた容器をさらに備え、第1の区画は、前記組成物を含み、そして第2の区画は、該組成物と合わせた場合に、前記物質を溶解するか、または水和させて体液および/または汚染因子の動きを阻害し得る物質を形成する溶液を含む、請求項29に記載の組成物。

請求項31

ペプチド模倣物、ヌクレオチド模倣物、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、N−アルキルアシルアミド、ヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションを採り得る骨格を有するオリゴマー、あるいはこれらのうちの1つより多くの組合せから選択される物質;を含む組成物であって、前記物質は、医療デバイスまたは他の物品を含む成分の表面に、該成分に対する該成分の表面上の汚染因子の動きを実質的に阻害するために十分な量で適用されており、そして前記物質は、該成分の表面上に存在する少なくとも1種のイオン種との相互作用の際に、該汚染因子の動きを実質的に阻害する構造物を形成し得る、組成物。

請求項32

前記組成物は、医療デバイス上のコーティングである、請求項31に記載の組成物。

請求項33

前記医療デバイスは、ステントカテーテル、または鼻栓である、請求項31に記載の組成物。

請求項34

動物上かまたは動物中の体液および/または汚染因子の動きを阻害するための方法であって、該動物に対する外科的切開または創傷の発生の前、間、および/または後に該動物の部分に、該体液および/または汚染因子の動きを実質的に阻害するために十分な量で組成物を投与する工程であって、該組成物は、ペプチド模倣物、ヌクレオチド模倣物、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、N−アルキルアシルアミド、ヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションを採り得る骨格を有するオリゴマー、あるいはこれらのうちの1つより多くの組合せを含む、工程;ならびに該組成物に、該動物中かまたは該動物上に存在する少なくとも1種のイオン種と相互作用して該体液および/または汚染因子の動きを阻害する構造物を形成させる工程;を包含する、方法。

請求項35

前記組成物は、噴霧、注射、注入散布、塗布、浸漬、またはコーティングによって投与されるか、あるいは経口的、経腸的非経口的、局所的、局所的、領域的に投与されるか、あるいは浣腸または坐剤として投与される、請求項34に記載の方法。

請求項36

前記組成物は、カシェ剤ディスク、ゲル、ストリップフィルム錠剤、溶液、懸濁物エマルジョンとして経口的に投与される、請求項34に記載の方法。

請求項37

前記構造物は、前記動物の部分上かまたは部分内に光学的に透明な環境を提供する、請求項34に記載の方法。

請求項38

生理食塩水による動物の部分の灌注が、該動物に対する外科的切開または創傷の発生の前、間、および/または後に必要とされない、請求項34に記載の方法。

請求項39

前記動物の部分は、血管、組織、尿生殖器領域、肺、硬膜、腸、胃、心臓、胆管、尿路、食道、脳、脊髄、胃腸管、肝臓、筋肉、動脈、静脈、神経系、眼、耳、鼻、口、咽頭、呼吸器系、心血管系、消化器系、泌尿器系、生殖器系、筋骨格系、肝臓、外皮、または吻合の部位にあるか、あるいはそれらに隣接する、請求項34に記載の方法。

請求項40

前記組成物は、腫瘍切除の間に投与される、請求項34に記載の方法。

請求項41

前記組成物は、角膜修復の間に投与される、請求項34に記載の方法。

請求項42

前記組成物は、出血を阻害するために該動物の部分の部分に投与される、請求項34に記載の方法。

請求項43

前記組成物は、患者体温を維持するために投与される、請求項34に記載の方法。

請求項44

前記組成物は、動脈瘤に投与される、請求項34に記載の方法。

請求項45

前記組成物は、潰瘍に投与される、請求項34に記載の方法。

請求項46

前記組成物は、熱傷に投与される、請求項34に記載の方法。

請求項47

前記構造物は、汚染因子の動きを阻害することによって、該汚染因子に対する前記動物の免疫応答が該構造物の非存在下での該汚染因子に対する該動物の免疫応答と比較して減少する、請求項34に記載の方法。

請求項48

前記組成物は、着色剤をさらに含む、請求項34に記載の方法。

請求項49

組成物を、医療デバイスまたは他の物品を含む成分の表面に該成分に対する該成分の表面上の汚染因子の動きを実質的に阻害するために十分な量で適用する工程であって、該記組成物は、ペプチド模倣物、ヌクレオチド模倣物、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、N−アルキルアシルアミド、ヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションを採り得る骨格を有するオリゴマー、あるいはこれらのうちの1つより多くの組合せを含む、工程;および該組成物に、該動物中かまたは該動物上に存在する少なくとも1種のイオン種と相互作用して該汚染因子の動きを阻害する構造物を形成させる工程;を包含する、汚染因子の動きを阻害するための方法。

請求項50

動物の部分に対して、該動物の最小限に侵襲性外科的手順の発生の前、間、および/または後に組成物を、体液および/または汚染因子の動きを実質的に阻害するために十分な量で投与する工程であって、該組成物は、ペプチド模倣物、ヌクレオチド模倣物、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、N−アルキルアシルアミド、ヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションを採り得る骨格を有するオリゴマー、あるいはこれらのうちの1つより多くの組合せを含む、工程;を包含する、最小限に侵襲性の外科手術のための方法。

請求項51

前記組成物は、内視鏡腹腔鏡、またはカテーテルを使用して投与される、請求項50に記載の方法。

請求項52

前記組成物は、前記動物の内部に投与される、請求項51に記載の方法。

請求項53

前記組成物は、内視鏡、腹腔鏡、またはカテーテルが切開の前および/または後に通過する外科的切開の位置に投与される、請求項50に記載の方法。

請求項54

動物上かまたは動物中の体液および/または汚染因子の動きを阻害するための方法であって:動物の部分に対して、該動物に対する外科的切開または創傷の発生の前、間、および/または後に、該体液および/または汚染因子の動きを実質的に阻害するために十分な量で、ペプチド模倣物、ヌクレオチド模倣物、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、N−アルキルアシルアミド、ヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションを採り得る骨格を有するオリゴマー、あるいはこれらのうちの1つより多くの組合せから選択される物質を含む組成物と、該組成物と合わせた場合に、該物質を溶解するか、または水和させて体液および/または汚染因子の動きを阻害し得る物質を形成する溶液とを投与する工程;を包含する、方法。

技術分野

0001

連邦政府支援研究に関する記述
米国政府は、本発明の開発に利用された支援助成金(National Institutes of Health助成金番号EY00126)を提供した。したがって、米国政府は、本発明において特定の権利を有し得る。

0002

(関連出願)
本願は、米国特許法第119条(e)の下で、同時係属中の米国仮特許出願第60/745,601号(2006年4月25日出願)(その内容は、本明細書に参考として援用される)に基づく優先権を主張する。

0003

(発明の分野)
本発明は、一般に、体液および/または汚染因子動きを含む生理学的状態に影響を及ぼすための組成物および方法に関連する。

背景技術

0004

(発明の背景
血液製剤有用性にかかわらず、血液喪失は、罹患率および死亡率の主要な原因である。このような喪失の多くの原因が存在し、その原因としては、動脈瘤破裂食道または潰瘍、および食道静脈瘤などの重篤傷害および臨床状態が挙げられる。主要な動脈完全性の喪失は、特にそれが医療への迅速なアクセスが存在しない状況において生じる場合、迅速に死をもたらし得る。

0005

外科手術の間の出血は、しばしば、主要な懸案事項である。血液喪失は、患者無数の懸案事項をもたらし得る一方で、望ましくない位置における血液の存在は、正常組織に対して有害であり得るか、または手術野を見る外科医能力を妨げる。血液が除去され、かつ出血が制御下におかれる間、外科手術は、遅延せざるを得ない。出血は、最小限に侵襲性の外科手術(例えば、腹腔鏡下手術)の間でさえ問題を含み得る。いくつかの場合において、外科医は、出血を適切に制御することができない場合、これらの好ましい手順を伝統的な開放性手術転用しなければならない。

0006

出血はまた、動脈、静脈またはより小さい脈管への経皮的な器具使用の導入を含む診断手順および介入手順において問題を含み得る。例えば、動脈の冠状動脈血管形成血管造影アテレクトミー、およびステント術などの手順は、しばしば、大腿動脈などの血管に配置されたカテーテルによって脈管構造にアクセスすることを含む。一旦上記手順が企図され、そしてカテーテルまたは他の器具が除去されると、穿刺された脈管からの出血が制御される必要がある。

0007

任意のこれらの状況において出血を制御するための選択肢は、限定される。最も古い方法のうちの1つは、脈管に対して直接か、または脈管の外側において身体に対してかのいずれかにおける圧力の印加を含む。圧力は、出血が制御下におかれるまで維持されなければならない。この手順は、時間が掛かりかつ不便であり、そして患者は、血腫の危険性を有する。他の物理的方法は、クランプクリップ栓子スポンジなどの使用を含む。これらのデバイスは、効力が制限されており、そしてそれらのデバイスは、特に、多くの小さい出血する脈管が存在する場合、適用するには扱いづらい。血液を凝固させ、そして出血する血管を焼灼するための加熱の使用は、外科手術の間において広範に使用されるが、それは、傍系組織に対して損傷をもたらし得る破壊的プロセスである。さらに、これらの方法は、設備および専門知識を必要とし、したがって医療環境の外部における使用に適切ではない。加熱および医療デバイスに加えて、機械的デバイス、種々の化合物は、止血を促すために使用されているが、これらは、理想的なものではない。

発明が解決しようとする課題

0008

したがって、改良された方法が、必要とされる。

課題を解決するための手段

0009

(発明の要旨)
本発明は、動物の体液および/または汚染因子の動きを阻害する位置決められた構造物に関連し、その構造物は、ペプチド模倣物(peptidomimetic)、ヌクレオチド模倣物(nucleotidomimetic)、ジブロック(diblock)コポリマートリブロック(triblock)コポリマー、N−アルキルアシルアミドヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションを採り得る骨格を有するオリゴマー、あるいはこれらのうちの1つより多くの組合せから選択される物質を含み、物質は、該動物の部分に対して、上記動物の外科切開または創傷の発生の前、間、および/または後に、上記体液および/または汚染因子の動きを実質的に阻害するために十分な量で適用され、そして上記構造物は、構造物が該動物の体液および/または汚染因子の動きを実質的に阻害するように、上記物質と上記動物中かまたは上記動物上に存在する少なくとも1種のイオン種との間の相互作用生成物を含む。

0010

本発明はまた、ペプチド模倣物、ヌクレオチド模倣物、ジブロックコポリマートリブロックコポリマー、N−アルキルアシルアミド、ヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションを採り得る骨格を有するオリゴマー、あるいはこれらのうちの1つより多くの組合せから選択される物質を含む組成物に関連し、上記物質は、上記動物中かまたは上記動物上に存在する少なくとも1種のイオン種との相互作用の際に、上記動物の体液および/または汚染因子の動きを実質的に阻害する構造物を形成し得る。

0011

本発明はまた、ペプチド模倣物、ヌクレオチド模倣物、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、N−アルキルアシルアミド、ヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションを採り得る骨格を有するオリゴマー、あるいはこれらのうちの1つより多くの組合せから選択される物質を含む組成物に関連し、上記物質は、医療デバイスまたは他の物品を含む成分の表面に、上記成分に対する上記成分の表面上の汚染因子の動きを実質的に阻害するために十分な量で適用されており、そして上記物質は、上記成分の表面上に存在する少なくとも1種のイオン種との相互作用の際に、上記汚染因子の動きを実質的に阻害する構造物を形成し得る。

0012

本発明はまた、動物上かまたは動物中の体液および/または汚染因子の動きを阻害するための方法を提供し、その方法は、動物の部分に対して、該動物の外科的切開または創傷の発生の前、間、および/または後に組成物を上記体液および/または汚染因子の動きを実質的に阻害するために十分な量で投与する工程であって、上記組成物は、ペプチド模倣物、ヌクレオチド模倣物、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、N−アルキルアシルアミド、ヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションを採り得る骨格を有するオリゴマー、あるいはこれらのうちの1つより多くの組合せを含む、方法;ならびに上記組成物に、上記動物中かまたは上記動物上に存在する少なくとも1種のイオン種と接触させて上記体液および/または汚染因子の動きを阻害する構造物を形成させる工程;を包含する。

0013

本発明はまた、汚染因子の動きを阻害するための方法を提供し、その方法は、医療デバイスまたは他の物品を含む成分の表面に対して、組成物を上記成分に対しての上記成分の表面上の汚染因子の動きを実質的に阻害するために十分な量で適用する工程であって、上記組成物は、ペプチド模倣物、ヌクレオチド模倣物、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、N−アルキルアシルアミド、ヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションを採り得る骨格を有するオリゴマー、あるいはこれらのうちの1つより多くの組合せを含む、工程;および上記組成物に、動物中かまたは動物上に存在する少なくとも1種のイオン種と相互作用させて上記汚染因子の動きを阻害する構造物を形成させる工程;を包含する。

0014

本発明はまた、最小限に侵襲性の外科手術のための方法を提供し、その方法は、動物の部分に対して、上記動物の最小限に侵襲性の外科的手順の発生の前、間、および/または後に組成物を体液および/または汚染因子の動きを実質的に阻害する量で投与する工程を含み、上記組成物は、ペプチド模倣物、ヌクレオチド模倣物、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、N−アルキルアシルアミド、ヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションを採り得る骨格を有するオリゴマー、あるいはこれらのうちの1つより多くの組合せを含む。

0015

本発明はまた、動物上かまたは動物中の体液および/または汚染因子の動きを阻害するための方法を提供し、その方法は、動物の部分に対して、上記動物の外科的切開または創傷の発生の前、間、および/または後に、上記体液および/または汚染因子の動きを実質的に阻害するために十分な量で、ペプチド模倣物、ヌクレオチド模倣物、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、N−アルキルアシルアミド、ヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションを採り得る骨格を有するオリゴマー、あるいはこれらのうちの1つより多くの組合せから選択される物質を含む組成物と、上記組成物と合わせた場合に、上記物質を溶解するか、または水和させて体液および/または汚染因子の動きを阻害し得る物質を形成する溶液とを投与する工程を包含する。

0016

生理学的状態において自己集合する物質を含む組成物は、創傷に対する適用のために処方され得る。任意の所定の処方における自己集合性物質の濃度は、変動し得、そして約0.1%と99%との間(好ましくは、0.1%と10%との間を含む)であり得る。1つの実施形態において、自己集合性物質(例えば、液体処方物中)の濃度は、約0.1〜3.0%(1〜30mg/m1)(例えば、0.1〜1.0%;1.0〜2.0%;2.0〜3.0%または1.0〜3.0%)であり得る。自己集合性物質の濃度は、ストック溶液および固体(例えば、粉末にされた)処方物においてはより高いものであり得る。固体処方物は、100%(例えば、自己集合性物質の濃度は、組成物の95、96、97、98、99%またはそれ以上(例えば、99.99%)であり得る)に近い自己集合性物質の濃度を有し得る。液体形態または固体形態にあるかにかかわらず、上記物質は、使用前に薬学的に受容可能な希釈剤(例えば、蒸留水)、充填剤(filler)、または油の添加によって所望の濃度にされ得る。

0017

処方物は、薬学的に受容可能なキャリアを含むか、あるいは医療デバイスまたはコーティングの部分として提供される。上記処方物はまた、他の治療薬予防薬または診断剤を含み得る。これらとしては、抗炎症剤血管作用薬抗感染症剤麻酔剤増殖因子、および/または細胞が挙げられるが、これらに限定されない。金属は、キレート剤として添加されても、癒着を減少させるために添加されてもよい。1つの実施形態において、処方物は、適用の部位において水和される散剤または錠剤ディスク、またはカシェ剤として直接的に投与され得る乾燥粉末または凍結乾燥粉末として提供されるか、あるいは液体(最も好ましくは、水性)に懸濁または溶解され、そしてスプレー塗布剤、またはキチンコラーゲンアルギネート、または合成ポリマーなどの物質を含む注射あるいはヒドロゲルとして適用される。好ましい実施形態において、上記物質は、油と組み合わせて提供され、そして積層体を形成する。別の実施形態において、上記処方物は、水溶液に自己集合性物質を溶解することによって適用され、そしてデバイス上で乾燥し得るか、またはポリマー性キャリアと混合され、そしてデバイスに適用され得る、デバイス(例えば、ステントまたはカテーテル)上のコーティングとして提供される。なお別の実施形態において、上記処方物は、上記物質が分散または吸着され得る絆創膏フォームまたはマトリクスで提供され得る。上記処方物はまた、縫合糸テープ、または粘着剤の形態にあり得るか、または汚染を予防するために材料(例えば、外科的ドレープ)に適用され得る。上記物質はまた、例えば、特定の組織または腫瘍の除去の間に組織を単離するため、出血(出血熱に対する応答におけるような)を予防するために眼またはにおいて、その後の移植または再付着のための組織の保持または安定化のため、そして充填剤、安定化剤または水和剤として有用である。特定の実施形態において、上記物質は、それが血液を溶解せず、そして血小板凝集を阻害するので、血液の置換において有用であり得る。別の実施形態において、上記物質は、自己集合に十分ではない濃度にて、血液を安定化するために使用され得る。

0018

本明細書に記載される1つ以上の組成物は、使用のための指示書一緒キット構築され得る。例えば、上記キットは、自己集合性物質(あるいは希釈剤を伴うその濃縮溶液または粉末処方物)および血管収縮剤着色剤、あるいは鎮痛剤または麻酔剤を含む生体適合性組成物、ならびにそれらの組合せ(既に合わせられていない場合)および使用(例えば、希釈および投与)のための指示書を含む。上記キットは、本明細書に記載される1つ以上のさらなる因子をさらに含み得る。これらの因子は、自己集合性組成物内に存在しても、別個パッケージされてもよく、そしてそれらは、生物学的細胞抗生物質または他の治療剤、コラーゲン、抗炎症剤、増殖因子、または栄養分の1つ以上の型を含み得る。上記キットはまた、シリンジ(例えば、バレルシリンジまたはバルブシリンジ)、針、ピペットガーゼ、スポンジ、綿、スワブ、絆創膏、鼻血栓(nosebleed plug)、消毒剤手術糸、はさみ、メス滅菌流体、スプレーキャニスター液体溶液が単純な手動ポンプによって噴霧されるものを含む)、滅菌容器、または使い捨て可能な手袋の1つ以上を含み得る。

0019

上記処方物は、1つ以上の障害または状態(例えば、上に記載されるもの)の処置に適するように投与され得る。例えば、上記処方物は、傷害を修復するためか、あるいは肺、眼もしくは硬膜の外科手術の間か、血液、間質液、もしくは脳脊髄液漏出を止めるために硬膜外穿刺もしくは脊髄穿刺の後に適用され得る。上記処方物はまた、組織/器官中またはそれらの外における流体の動きを止めるために腸、胆管および/または尿路に適用され得る。上記処方物は、特に麻酔剤、抗炎症剤、増殖因子、および抗感染症剤と一緒に処方される場合、出血または間質液の喪失を止めるためにフォーム、マトリクスまたは絆創膏の形態で熱傷または潰瘍に適用され得る。上記処方物は、創傷の縫合または接着と同時の投与のためか、あるいは創傷の縫合または接着の後に放出されるように縫合糸または粘着剤中に分散され、それによって出血、組織液または実質組織(例えば、肝臓膵臓、および胃腸管)によって産生されるものなどの他の流体の喪失を制限し得る。上記処方物は、絆創膏、ガーゼ、スポンジ、または他の材料において、出血の即座の制御のために出血の任意の部位に適用され得るか、または出血を制御する縫合または圧力などの最初の処置が不十分である場合、後に放出され得る。上記処方物を含む乾燥した織物脱水されたフォームまたはヒドロゲル、あるいは絆創膏は、例えば、迅速な処置が必要とされ得、そして保管場所が制限されている戦争中、事故現場、または診療所における傷害の処置のための応急処置キットの一部であり得る。絆創膏または包帯を特徴とする実施形態において、上記絆創膏または包帯は、創傷またはその実質的な部分(例えば、組織の最も傷害された部分または最も多く出血している領域)を覆うために十分な形状およびサイズの第1の層を含み得る。上記第1の層は、上面、底面、および必要に応じて、粘着剤によって全体的または部分的に覆われる周辺部を有し得る。絆創膏または包帯の第2の層は、粘着剤を有する周辺部または周辺部の任意の部分を必要に応じて除外して第1の層の底面に着脱可能に固定され得、そして自己集合性ペプチドを含む液体組成物または非液体組成物(例えば、ゲルペースト、フォーム、クリーム軟膏、または粉末組成物)を含み得る。上記組成物は、絆創膏または包帯の適用の際に創傷と接触するようになり、そして第1の層または第1および第2の層を除去する際に絆創膏または包帯から創傷部位に移動可能である。同様の構成において、自己集合性分子を含む組成物は、第1の層の底部に付随し得(例えば、粘着剤周辺部の内部)、そして第2の層は、取り除かれ得る。いずれかの場合において、第1の層および/または第2の層は、下にある創傷の一部または全部を見ることができる透明なウインドウを含み得る。上記自己集合性物質を含む組成物は、それがパッケージされる前または使用直前に絆創膏に添加され得る。別の実施形態において、上記処方物は、流体の活発な流れが上記処方物の適用によって止められた後の乾燥による流体の喪失を予防するために、さらなる物理的バリア(例えば、シリコーンフィルムの層)を含み得る。上記処方物は、ヒドロゲル、積層体、またはスプレーとして適用され得る。

0020

上記液体処方物は、自己集合性物質を含む組成物を含むバレルを有するシリンジまたはピペットおよびシリンジまたはピペット(例えば、プランジャーまたはバルブ)の開口先端から上記組成物を排出するための手段で提供され得る。上記シリンジは、適用時に自己集合性物質と1つ以上の他の因子との混合が生じるような1つ以上の区画からなり得る。上記区画はまた、1つの区画にヒドロゲルまたは粘着剤を形成する物質などの賦形剤を含み得、そして他の区画に自己集合性物質を含み得る。別の実施形態において、1つの区画は、自己集合性物質の凍結乾燥粒子を含み得、そして別の区画は、上記物質を溶解するか、もしくは水和させる溶媒または溶液を含み得るか、または乾燥用途のために他の粉末と混合され得る。上記バレル内の組成物は、本明細書に記載される任意の因子(例えば、1つ以上の血管収縮剤、着色剤、麻酔剤または鎮痛剤、抗生物質または他の治療剤、コラーゲン、抗炎症剤、増殖因子、または栄養分)をさらに含み得る。

0021

上記液体組成物および粉末組成物は、好ましくは1年よりも長い期間、より好ましくは2年よりも長い期間、そして最も好ましくは3年よりも長い期間にわたって安定である。

発明を実施するための最良の形態

0022

(詳細な説明)
本発明は、体液(例えば、血液)の動き、および/または汚染因子(例えば、潜在的に感染性微生物)の動きに影響を及ばすための組成物および技術を提供する。本発明の物質および技術によって、流体は、喪失を予防するために部分的かまたは完全に含まれ得ないか、あるいは汚染因子は、理想的にはそれらを含まないままの部位への動きから単離および阻害され得る。医療装置などの物品は、同様に汚染因子の動きの阻害のためにコーティングされ得る。本発明の物質および技術は、医療処置環境、または他の環境において使用され得る。本明細書中の種々の開示から見られるように、本発明の物質の他の用途が、提供される。

0023

1つのセットの実施形態において、本発明の組成物は、生理学的状態(例えば、体液および/または汚染因子の動き)に影響を及ぼすように位置決められ得る。例えば、本発明の物質は、表面に適用され得、いくつかの場合において、外科的切開または創傷の発生の前、間、および/または後に、体液および/または汚染因子の動きを部分的もしくは実質的に阻害または予防するために十分な量で適用され得る。

0024

いくつかの場合において、本発明の組成物は、自己集合性物質を含み得る。自己集合し、それによって構成(必要に応じて、他の物質(例えば、体液または組織)と組み合わせて)において流体および/または汚染因子の動きが阻害される状態へと変換され得る物質が、いくつかの実施形態において使用され得る一方で、上記物質は、本発明にしたがって機能するために必ずしも自己集合を必要としない。物質は、代表的に、本明細書に記載されるように機能するためにそれ自体と相互作用(自己集合の分子内相互作用または分子間相互作用など)し、および/またはそれらがおかれる環境(例えば、細胞の表面、別の表面、体液など)と相互作用する。この原理は、以下でさらに十分に考察される。本発明のいくつかの局面は、「自己集合性の」または「自己集合される」物質に関連して記載され、そしてこの用語法が使用されるはいつでも、上記物質は、本発明にしたがって機能するために自己集合し得るが、それを必要としないことをいうことが、理解される。参照は、いくつかの場合において、「集合性」物質に対して行われ、そしてこれは、自己集合および/または本発明による使用のために別の変換を受ける物質を包含することを意味する。いくつかの場合にでは、特定の物質は、いくつかの環境において自己集合し得、そして他の環境(例えば、補助成分(例えば、第1の環境において存在しない血液細胞)の存在下)において、全く自己集合する可能性がない。

0025

上記物質は、例えば、血液、間質液、および/または脳脊髄液などの体液の漏出を制御することにおいて有用であり得る。いくつかの場合において、本発明は、絆創膏、スプレー、コーティング、または粉末に関連するものなどの組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、医師が上記物質を見て、それによって作業することを可能にするために十分に透明(例えば、光学的に透明)であり得る。

0026

本発明の組成物は、使用に適切な形態で提供され得、そして、いくつかの場合において、体液、皮膚、あるいはそれ自体に対して(自己集合)か、または他の物質(例えば細胞)に対して上記組成物の変化を促進する種を含む成分に曝されるまで、流体または汚染因子の動き、あるいは本明細書に記載される他の用途に影響を及ぼすために変換されるような様式で自己集合または相互作用する可能性がない。上記物質の多くの組成物が、体液中または皮膚上に固有のレベルで存在するイオンを含むイオン種に曝される場合、変化を受ける。変化(代表的に、粘度の増大、または本質的に流体から特に、ゲルまたは半固体形態への変換でさえ)を引き起こすためのイオンまたはその他の種へのこれらの物質の曝露は、使用の部位(例えば、動物の処置部位、または医療デバイス)に対する上記物質の適用の前、または間に皮膚、体液、または別の成分に対する曝露によって引き起こされ得、および/あるいは製造プロトコルを介してデバイス上に固有に存在し得る。

0027

本発明と組み合わせて使用するために適切な多くの組成物および組成物のクラスは、以下に記載される。これらおよび他の物質は、当業者によって容易に選択され得る。

0028

I.処方物
A.材料
ペプチド模倣物
本発明と組み合わせて使用され得る物質の1つのクラスは、ペプチド模倣物である。ペプチド模倣物は、本明細書中で使用される場合、ペプチド構造物模倣する分子をいう。ペプチド模倣物は、それらの親構造物ポリペプチドに対するアナログ一般的特徴(例えば、両親媒性)を有する。このようなペプチド模倣物物質の例は、Mooreら、Chem.Rev.101(12)、3893−4012(2001)に記載される。

0029

用語「ペプチド」は、本明細書中で使用される場合、「ポリペプチド」および「オリゴペプチド」を含み、そして共有結合(例えば、ペプチド結合)によって一緒に連結された少なくとも2個のアミノ酸残基の線(string)をいう。有用なペプチドは、それらが本明細書に記載される1つ以上の目的に有用な程度に自己集合する能力を保持する限り、長さが変動し得る。少なくとも2アミノ酸程度の残基または多くとも約200アミノ酸程度の残基を有するペプチドが、適切であり得、そして自己集合することが認識されるペプチドは、この範囲内(例えば、8〜200、8〜36、8〜24、8〜16、12〜20、6〜64、または16〜20アミノ酸残基)の長さを有する。文脈に依存して、「ペプチド」とは、個々のペプチド、あるいは同じかまたは異なる配列を有するペプチドのコレクションをいう。さらに、自己集合性ペプチド中の1個以上のアミノ酸残基が、化学実体アシル基炭水化物基、炭水化物鎖リン酸基ファルネシル基、イソファルネシル(isofamesyl)基、脂肪酸基、あるいは結合体化または官能化のためのリンカー)の添加によって変更あるいは誘導体化され得る。有用なペプチドはまた、分枝状であり得、それらのペプチドは、少なくとも2つのアミノ酸ポリマーを含み、それらの各々は、ペプチド結合によって連結される少なくとも3個のアミノ酸残基からなる。上記2つのアミノ酸ポリマーは、それ自体、連結されるが、ペプチド結合によって連結されることはない。

0030

ペプチドの配列は変化に多様であり得るが、有用な配列としては、ペプチドに両親媒性の性質を与える配列(例えば、ペプチドは、ほぼ等しい数の疎水性アミノ酸残基親水性アミノ酸残基とを含み得る)が挙げられ、そして、ペプチドは、相補的であり得、かつ、構造的適合性であり得る。相補的なペプチドは、構造物における隣接ペプチド上の残基(例えば、親水性残基)間に形成するイオン結合または水素結合を介して相互作用する能力を有する。例えば、ペプチドにおける一定の親水性残基は、隣接ペプチド上の親水性残基と水素結合またはイオンによる対形成のいずれかを行い得る。対になっていない残基は、溶媒に対して露出され得る。ペプチド−ペプチド相互作用はまた、ファンデルワールス力または共有結合を構成しない他の力を含み得る。ペプチドは、集合および構造物の形成を可能にするために十分な一定のペプチド間距離を維持し得る場合、構造的に適合性である。ペプチド間距離は多様であり得るが、この距離は、極めて小さいものであり得る(例えば、約4Å未満、約3Å未満、約2Å未満または約1Å未満)。しかしながら、ペプチド間距離(例えば、距離の代表的な数の平均)は、これよりも大きくあり得る。これらの距離は、分子モデリングに基づいて、または、以前に報告された単純化された手順(米国特許第5,670,483号を参照のこと)に基づいて算出され得る。

0031

ペプチドが使用される場合、ペプチドがいかにして本発明に従って機能するかに関して、任意の特定の理論により束縛されることは望まないが、その側鎖(またはR基)が、正および/もしくは負に荷電したイオン性側鎖を持つ極性表面と、生理学的pHにおいて中性もしくは非荷電と考えられる側鎖を持つ非極性表面(例えば、アラニン残基もしくは他の疎水性基を持つ残基の側鎖)との2つの表面に分けられることが示唆される。1つのペプチドの極性表面上の、正に荷電したアミノ酸残基および負に荷電したアミノ酸残基は、別のペプチドの反対に荷電した残基と相補的なイオン対を形成し得る。したがって、これらのペプチドは、イオン性の自己相補的ペプチドと呼ばれ得る。イオン性残基が極性表面上で1つの正に荷電した残基と1つの負に荷電した残基とで交互に並ぶ場合(−+−+−+−+)、ペプチドは、「係数(modulus)I」として記述され得る;イオン性残基が極性表面上で2つの正に荷電した残基と2つの負に荷電した残基とで交互に並ぶ場合(−−++−−++)、ペプチドは、「係数II」として記述される;イオン性残基が極性表面上で3つの正に荷電した残基と3つの負に荷電した残基とで交互に並ぶ場合(+++−−−+++−−−)ペプチドは、「係数III」として記述される;イオン性残基が極性表面上で4つの正に荷電した残基と4つの負に荷電した残基とで交互に並ぶ場合(++++−−−++++−−−−)、これらは、「係数IV」として記述される。配列EAKAの反復単位を4つ持つペプチドは、EAKA16−Iと命名され得、そして、他の配列を持つペプチドは、同じ約束に従って記述され得る。

0032

ペプチドベースの構造物は、ペプチドの異種混合物(すなわち、所与の式、または、2以上の式に適合する1以上のタイプのペプチドを含む混合物)から形成され得る。いくつかの実施形態では、この混合物中のペプチドのタイプの各々は、単独で自己集合可能である。他の実施形態では、ペプチドの1以上のタイプの各々は、自己集合できないが、異種ペプチドの組み合わせは、自己集合し得る(すなわち、混合物中のペプチドは、互いに相補的でありかつ構造的に適合性である)。したがって、同じ配列の、もしくは、同じ反復部分単位を含む自己相補的および自己適合性のペプチドの同種混合物、または、互いに対して相補的かつ構造的に適合性である異なるペプチドの異種混合物のいずれかが使用され得る。

0033

まとめると、本明細書中に記載される様式において有用なペプチドは、相補的でありかつ構造的に適合性である疎水性アミノ酸残基と親水性アミノ酸残基とを交互に持つ配列を有し得るか、または、このような配列を含み得る。上述のように、ペプチドは長さが多様であり得、そして、4の倍数の残基であり得る。例えば、ペプチドは、長さ少なくとも8アミノ酸残基(例えば、8アミノ酸または10アミノ酸)、長さ少なくとも12アミノ酸(例えば、12アミノ酸または14アミノ酸)、または、長さ少なくとも16アミノ酸(例えば、16アミノ酸、18アミノ酸、20アミノ酸、22アミノ酸または24アミノ酸)であり得る。長さ100アミノ酸残基未満のペプチド、より好ましくは、長さ約50アミノ酸未満のペプチドは、より容易に集合られ得る。

0034

所与のペプチドの片側または両側の末端が修飾され得る。例えば、それぞれ、カルボキシル末端残基およびアミノ末端残基のカルボキシル基および/またはアミノ基は、保護されても保護されなくてもよい。末端における電荷もまた修飾され得る。例えば、アシル基(RCO−、ここで、Rは、有機基(例えば、アセチル基(CH3CO−))である)のような基またはラジカルが、ペプチドのN末端に存在して、そうでなければ存在し得る「余りの」正電荷(例えば、N末端アミノ酸の側鎖から生じたものではない電荷)を中和し得る。同様に、アミン基(NH2)のような基は、そうでなければC末端に存在し得る「余りの」負電荷(例えば、C末端アミノ酸残基の側鎖から生じたものではない電荷)を中和するために使用され得る。アミンが使用される場合、C末端は、アミド(−CONH2)を有する。末端における電荷の中和は、自己集合を促進し得る。当業者は、他の適切な基を選択し得る。

0035

本発明において使用するための種々の程度の堅さまたは弾性を有する構造物が形成され得る。構造物は、代表的に、低い弾性係数(例えば、標準的なコーンプレート(cone−plate)レオメーターなどにおいて標準的な方法により測定した場合に、1〜10kPaの範囲の係数)を有する。低い値は、細胞収縮事象において、圧力に応じた動きの結果としての構造物の変形を可能にするので、低い値が好ましくあり得る。組成物の所望の堅さは、組成物が適用される組織/器官によって指示され得る。堅さは、種々の方法(前駆体分子(例えば、自己集合性ペプチド)の長さ、配列および/または濃度を変えることによって、を含む)で制御され得る。堅さを増すための他の方法もまた採用され得る。例えば、前駆体にビオチン分子または任意の他の分子を結合させることができ、これらの分子はその後、架橋され得るか、そうでなければ、互いに結合され得る。分子(例えば、ビオチン)は、ペプチドのN末端もしくはC末端に含められ得るか、または、末端間の1以上の残基に結合され得る。ビオチンが使用される場合、架橋は、その後のアビジンの追加により達成され得る。ビオチンを含むペプチドまたは他の架橋可能な分子を含むペプチドは、本発明の範囲内である。例えば、芳香環を持つアミノ酸残基が組み込まれ、そして、UV光への曝露により架橋され得る。架橋の程度は、配列および濃度が既知のペプチドに対し、所定の長さの時間にわたり放射線を適用することにより、正確に制御され得る。架橋の程度は、標準的な方法を用いて、光散乱ゲルろ過または走査型電子顕微鏡法により決定され得る。さらに、架橋は、マトリックスメタロプロテアーゼのようなプロテアーゼ消化した後に、構造物のHPLCまたは質量分光解析により調べられ得る。材料の強度は、架橋の前後に決定され得る。化学試薬もしくは光エネルギーにより架橋が達成されるかどうかとは無関係に、分子は、モールド作製の過程で、または、ペプチドを含む溶液が身体に適用されるときに架橋され得る。

0036

構造物の半減期(例えば、インビボ半減期)もまた、前駆体中にプロテアーゼもしくはペプチダーゼによる開裂部位を組み込み、その後、所与の構造物を形成することによって調節され得る。天然に存在するか、または、(例えば、外科医により)導入されるプロテアーゼもしくはペプチダーゼは、次いで、その同系の基質を切断することによって、変性を促進し得る。本明細書中に記載される任意の修飾の組み合わせがなされ得る。例えば、プロテアーゼ開裂部位とシステイン残基とを含む自己集合性ペプチド、および/または、架橋剤、これらを含むキットおよびデバイス、ならびに、これらの使用方法が利用され得る。

0037

任意のプロセスにより作製される、任意のペプチド(自己集合性ペプチドを含む)から形成されるペプチド構造物は、種々の生物物理学的技術および光学技術(例えば、円偏光二色性(CD)、動的光散乱、フーリエ変換赤外分光法(FTIR)、原子間力張力顕微鏡ATM)、走査型電子顕微鏡法(SEM)および透過電子顕微鏡法(TEM))を用いて特徴付けられ得る。例えば、生物物理学的な方法は、ペプチド構造物におけるβ−シート二次構造の程度を決定するために使用され得る。フィラメントおよび孔のサイズ、繊維の直径、長さ、弾性ならびに容量の割合(fraction)は、走査型電子顕微鏡写真および/または透過電子顕微鏡写真の定量的画像解析を用いて決定され得る。構造物はまた、膨潤の程度、構造物形成に対するpHおよびイオン濃度の影響、種々の条件下での水和のレベル、引っ張り強さ、ならびに、構造物が形成および分解するのに要する期間にわたり種々の特徴が変化する様式を測定するために、いくつかの標準的な機械検査技術を用いて調べられ得る。これらの方法は、本明細書中に記載される種々の代替物およびペプチドのうちどれが種々の方法において使用するのに最も適しているかを当業者が決定することを可能にし、そして、種々のプロセスの最適化を可能にする。

0038

本発明のペプチド模倣物物質としては、α−ペプチド、β−ペプチド、γ−ペプチドおよびδ−ペプチドが挙げられ得る。これらのペプチドのコポリマーもまた使用され得る。α−ペプチドのペプチド模倣物の例としては、N,N’−連結オリゴウレア、オリゴピロリノン(oligopyrrolinone)、オキサゾリジン−2−オンアザチド(azatide)およびアザペプチドが挙げられるがこれらに限定されない。

0039

適切なβ−ペプチドの例としては、β−ペプチドフォルダマー(foldamer)、α−アミノオキシ酸(aminoxy acid)、硫黄含有β−ペプチドアナログおよびヒドラジノペプチドが挙げられるがこれらに限定されない。

0040

適切なγ−ペプチドの例としては、γ−ペプチドフォルダマー、オリゴウレア、オリゴカルバメートおよびホスホジエステルが挙げられるがこれらに限定されない。

0041

適切なδ−ペプチドの例としては、アルケンベースのδ−アミノ酸およびカルボペプトイド(例えば、ピラノースベースのカルボペプトイドおよびフラノースベースのカルボペプトイド)が挙げられるがこれらに限定されない。

0042

ヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションに適合し得る骨格を有するオリゴマー
本発明に関連して有用な化合物の別の分類としては、ヘリックスコンホメーションまたはシートコンホメーションに適合し得る骨格を有するオリゴマーが挙げられる。このような化合物の例としては、ビピリジンセグメントを利用する骨格を有する化合物、疎溶媒性相互作用を利用する骨格を有する化合物、側鎖相互作用を利用する骨格を有する化合物、水素結合による相互作用を利用する骨格を有する化合物、および、金属配位を利用する骨格を有する化合物が挙げられるがこれらに限定されない。

0043

ビピリジンセグメントを利用する骨格を含む適切な化合物の例としては、オリゴ(ピリジンピリミジン)、ヒドラザル(hydrazal)リンカーを持つオリゴ(ピリジン−ピリミジン)、およびピリジン−ピリダジンが挙げられるがこれらに限定されない。

0044

疎溶媒性相互作用を利用する骨格を含む適切な化合物の例としては、オリゴグアニジン、イーダマー(aedamer)(共有結合したサブユニット芳香族電子供与体受容体相互作用のスタッキング特性を利用する構造物)(例えば、1,4,5,8−ナフタレン−四カルボン酸ジイミド環および1,5−ジアルコキシナフタレン環)およびシクロファン(cyclophane)(例えば、置換N−ベンジルフェニルピリジニウムシクロファン)が挙げられるがこれらに限定されない。

0045

側鎖相互作用を利用する骨格を含む適切な化合物の例としては、キラルp−フェニルオキサゾリン側鎖を持つオリゴチオフェンのようなオリゴチオフェン、およびオリゴ(m−フェニレンエチレン)が挙げられるがこれらに限定されない。

0046

水素結合による相互作用を利用する骨格を含む化合物の例としては、芳香族アミド骨格(例えば、オリゴ(アシル化2,2’−ビピリジン−3,3’−ジアミン)およびオリゴ(2,5−ビス[2−アミノフェニルピラジン))、シアヌル酸で型取られた(templated)ジアミノピリジン骨格およびイソフタル酸で型取られたフェニレン−ピリジン−ピリミジンエチニレン骨格が挙げられるがこれらに限定されない。

0047

金属配位を利用する骨格を含む適切な化合物の例としては、亜鉛ビリノン(bilinone)、Co(II)、Co(III)、Cu(II)、Ni(II)、Pd(II)、Cr(III)またはY(III)と錯体形成したオリゴピリジン、金属配位シアノ基を含むオリゴ(m−フェニレンエチニレン)、およびヘキサピリン(hexapyrrin)が挙げられるがこれらに限定されない。

0048

ヌクレオチド模倣物
本発明において使用され得、そして、いくつかの場合において、自己集合し得る分子の別のクラスは、異性オリゴヌクレオチド改変された炭水化物、改変されたヌクレオチド連結を持つヌクレオチド、および代替的な核酸塩基を持つヌクレオチドのようなヌクレオチド模倣物である。

0049

適切な異性体ヌクレオチドの例としては、iso−RNAおよびiso−DNAおよびα−DNA(アノマー配置がβからαに変化したもの)、alt−DNAならびに1−DNAが挙げられるがこれらに限定されない。

0050

適切な改変された炭水化物の例としては、テトラフラノシルオリゴヌクレオチド、ペントピラノシルオリゴヌクレオチドおよびヘキソピラノシルオリゴヌクレオチドのようなC1’−塩基連結性を持つ骨格;isoヌクレオチド(塩基糖連結がC1位からC2位に移動したもの)、HNA(フラノースのO4’位とC1’位との間に追加のメチレン基が挿入されたもの)、ANA(C3’−(S)−ヒドロキシル基を組み込んだもの)、MNA(ANAにおけるC3’−OH配置が(S)から(R)へと反転したもの)、CNA(ヘキソースのOをメチレン基で置き換えたもの)、CeNA(類似の環内に5’−6’アルケンを導入したもの)、ならびに、他の環系、ねじれが制限されたオリゴヌクレオチド(例えば、二環式オリゴヌクレオチド、LNA(ペントフラノース骨格の3’−エンド配置への制限))、ねじれに対し柔軟なオリゴヌクレオチド(例えば、塩基糖伸長物(α−デオキシヌクレオチドおよびβ−デオキシヌクレオチドの両方にメチレン基およびエチレン基を挿入したもの)およびアシル酸骨格(ホスホジエステル結合を組み込んだグリセロール誘導体))が挙げられるがこれらに限定されない。改変されたヌクレオチド連結を持つヌクレオチドの例としては、PNA(ペプチド核酸)、NDPヌクレオ−δ−ペプチド)、縮合した糖−塩基骨格およびカチオン性連結が挙げられるがこれらに限定されない。

0051

適切な代替的な核酸塩基の例としては、代替的な芳香族核酸塩基を持つヌクレオチドが挙げられるがこれらに限定されない。

0052

他の物質
自己集合可能であるか、または、他に本発明において有用であり得る他の物質としては、N−アルキルアシルアミドオリゴマー、ならびにジブロックコポリマーおよびトリブロックコポリマーが挙げられる。N−アルキルアシルアミドは、自己集合されたシート様の構造物を呈し得る。適切なブロックコポリマーの例としては、コポリペプチド、ポリペプチド−PEGS、PEO−ポリブタジエン、PEG−ポリサッカリドなどが挙げられる。

0053

B.物質の形成
使用前に、本発明の物質は、不活性な状態に維持されても、実質的にイオン(例えば、一価のイオン)を含まないかもしくは有意な自己集合もしくは他の変態を防ぐために十分に低い濃度のイオン(例えば、10mM未満、5mM未満、1mM未満もしくは0.1mM未満のイオンの濃度)を含む溶液中に含められ(例えば、溶解され)てもよい。自己集合、または、流体もしくは汚染因子の動きを阻害する方向に向かう他の変態は、物質の溶液にイオン性の溶質もしくは希釈剤を加えるか、または、pHを変化させることによって、その後の任意の時点で開始もしくは強化され得る。例えば、約5mMと5Mとの間の濃度のNaClは、短期間(例えば、数分以内)で肉眼見える構造物の集合を誘導し得る。より低い濃度のNaClもまた集合を誘導し得るが、速度はより遅い。あるいは、自己集合または他の変態は、流体(例えば、血液もしくは胃液のような生理学的流体)または領域(例えば、もしくは口のような体腔、または、外科的手順により露出される腔)内に、このようなイオンを含む物質(乾燥物であるか、半固形ゲルであるか、または実質的にイオンを含まない液体溶液中に溶解されているかにかかわらない)を導入することによって、開始もしくは強化され得る。一般に、自己集合は、物質を任意の様式でこのような溶液と接触させた際に生じる。

0054

アニオンおよびカチオンを含めて広範な種々のイオン(二価であるか、一価であるか、または三価であるかにかかわらない)は、本発明の物質の自己集合もしくは他の変態に、流体および/または汚染因子の動きを防止し得る状態を生じさせるために使用され得る。例えば、一価のカチオン(例えば、Li+、Na+、K+およびCs+)への曝露により相転移を促進することができる。自己集合または他の変態を誘導もしくは強化するために必要とされるこのようなイオンの濃度は、代表的には、少なくとも5mM(例えば、少なくとも10mM、20mMまたは50mM)である。速度は低下するものの、より低い濃度もまた、集合を促進する。所望される場合、集合を生じる物質は、低下した速度ではあるが自己集合もしくは他の変態を可能にする濃度の疎水性物質(例えば、薬学的に受容可能な油)と共に送達され得る。このような物質が油もしくは脂質のような疎水性因子と混合される場合、物質の集合は、異なる構造物を形成する。構造物は、油の層の上ののように見える。ある場合には、別の物質が追加される場合、物質は、治療剤の積載に適し得る種々の他の三次元構造物へと集合する。分子の親水性部分は、疎水性−親水性相互作用を最小にするような方法で集合し、それにより、2つの環境間にバリアを生じる。いくつかの実験は、集合性物質が、水上の油様の表面上で、分子の疎水性部分がその表面の方を向き、そして、分子の親水性部分が油から離れて面した状態で整列するか、または、疎水性の物質が内側に含まれた状態の環状体様の構造物を形成することを示している。このタイプの挙動は、関心のある治療剤もしくは他の分子の体内への送達のためのカプセル化を可能にする。

0055

肉眼で見える構造物の処方物および所望の特性(例えば、足場の堅さまたはその形成速度)に依存して前駆体(例えば、自己集合性物質)の濃度は、約0.01%w/v(0.1mg/ml)〜約99.99%w/v(999.9mg/ml)(端を含める)で変動し得る。例えば、足場形成前の濃度は、約0.1%(1mg/ml)と10%(100mg/ml)との間(端を含める)であり得る(例えば、約0.1%〜5%;0.5%〜5%;1.0%;1.5%;2.0%;2.5%;3.0%;もしくは4.0%、またはそれ以上)。前駆体(例えば、自己集合性物質)は、粉末として処方され得、そして、粉末形状で投与されても、再懸濁されてもよい。乾燥物である場合、物質は、(例えば、損傷部位において)体液と接触した後に自己集合し得る。

0056

物質は、体腔もしくは身体の一部(例えば、血管の管腔)を含み得るか、または、プラスチックもしくはガラスのような不活性物質であり得る、規則正しい形状もしくは不規則な形状のモールド内に形成され得る。構造物または足場は、所定の形状に適合するように、または、所定の容量を有するように作製され得る。所定の形状もしくは容量(例えば、薄いシートもしくはフィルムを含め、所望の幾何学もしくは寸法)を持つ構造物を形成するために、物質の水溶液が、予め成形された鋳造モールド内に配置され、そして、物質が、複数のイオンを加えることによって自己集合するように誘導される。

0057

あるいは、イオンは、溶液をモールド内に配置する直前に溶液に加えられ得るが、ただし、実質的に集合が生じる前に溶液をモールド内に配置することに注意が払われる。モールドが組織(例えば、血管もしくは他の区画の管腔、インサイチュであるかまたはインサイチュでないかにはかかわらない)である場合、イオン性溶液の添加は必要でない場合がある。結果として得られる物質の特徴、集合に要する時間、および、形成される肉眼で見える構造物の寸法は、適用される溶液の濃度および量、構造物の集合を誘導するために使用されるイオンの濃度、ならびに、鋳造装置の寸法により支配される。足場は、室温ではゲル様もしくは実質的に固体の形態をとり得、そして、成形を促進するために熱が加えられ得る(例えば、成形プロセスにおいて使用される溶液(例えば、前駆体を含む溶液)をほぼ体温(約37℃)まで上昇する温度まで加熱し得る)。一度足場が所望の程度の堅さに到達すると、この足場は、モールドから外され、そして、本明細書中に記載される目的のために使用され得る。

0058

身体と接触したときに、集合するか、そして/または、相転移(例えば、液体状態から半固体、ゲルなどへの転移)を受ける物質は、身体の物質の動きを防止するのに有用である。自己集合または相転移は、被験体の身体内で見られる成分(例えば、イオン)によって、または、生理学的pHによって誘発され、そして、生理学的温度によって補助される。自己集合または相転移は、組成物が被験体の身体に露出されるかもしくは被験体の身体と接触するときに開始し得、そして、組成物が堆積された(または堆積される)領域に熱を局所的に適用することによって促進され得る。今日までの研究に基づけば、自己集合は、追加の熱を適用することなしに内部の身体組織と接触した際に迅速に生じる。有効な自己集合および/または相転移に要する時間は、被験体の内部組織との接触後、または、体内で見られるものと同様の条件との接触後、60秒以内(例えば、50秒以下、40秒以下、30秒以下、20秒以下または10秒以下)に生じ得る。組成物中の自己集合性因子の濃度が低い状況もしくは身体の物質の動きが重大である状況のようないくつかの状況において、自己集合もしくは相転移は、所望の効果を達成するためにより長い時間(例えば、1分まで、5分まで、10分まで、30分まで、1時間まで、またはそれより長く)かかり得る。例えば、脳、肝臓もしくは筋肉における血管の切開部位に適用される自己集合性ペプチドを含む溶液は、適用から10秒程度の短い時間内に完全な止血を提供した。組成物が、汚染物質から被験体を保護するために使用される場合、イオンを含む溶液が好ましくあり得る。というのも、非イオン性組成物が無傷な皮膚と接する際、相転移は起こらないか、または、容易には起こらないからである。

0059

組成物は、実質的に剛性である構造物(例えば、固体もしくはほぼ固体)、または、一定の形状および容量をとる構造物(例えば、インビボであれエキソビボであれ、液体組成物が投与された位置の形状および容量と適合する構造物)を形成し得る。堅くなった物質は、集合もしくは相転移の後、幾分変形可能もしくは圧縮可能であり得るが、実質的には1つの領域から別の領域へと流れない。というのも、液体から固体への連続的系列に沿った異なる点における組成物は実際、少なくとも部分的にはその能力に起因して、相転移を受け得るからである。結果として、組成物は、身体物質の動きの防止を必要とする被験体において身体物質の動きを防止するために使用され得る。自己集合はまた、特定の範囲の生理学的値内の条件(例えば、細胞もしくは組織培養に適切な条件)への曝露によりエキソビボで達成され得る。液体処方物は容易に分配されるが、投与される組成物はまた、被験体の身体と接触する際により堅くなり得るゲル形状であり得る。

0060

任意の所与の処方物における自己集合性物質の濃度は多様であり得、そして、約0.1%(1mg/ml)と10%(100mg/ml)との間(端を含める)であり得る。例えば、(例えば、液体処方物における)自己集合性ペプチドの濃度は、約0.1〜3.0%(1〜30mg/ml)(例えば、0.1〜1.0%;1.0〜2.0%;2.0〜3.0%または1.0〜3.0%)であり得る。自己集合性物質の濃度は、ストック溶液および固体(例えば、粉末状)処方物においてより高くあり得る。固体調製物において、自己集合性物質の濃度は、100%に達し得る(例えば、自己集合性ペプチドの濃度は、組成物の95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上(例えば、99.99%)であり得る)。液体であれ固体形態であれ、物質は、希釈剤(例えば、脱イオン水)、粉末、湿潤剤、または、治療剤、診断剤もしくは予防剤を加えることにより、使用前に所望の濃度にされ得る。

0061

自己集合性物質の厳密な性質とは無関係に、本明細書中に記載される条件のような条件に曝露されると、物質は、整った織り合わされた(interwoven)ナノファイバーを持つ安定な肉眼で見える多孔性マトリクスを含む、膜状の二次元もしくは三次元の構造物(例えば、直径約10〜20nmで、縦寸法で孔径が約50〜100nmの繊維)を形成し得る。三次元の肉眼で見えるマトリクスは、低倍率(約10倍以下)で見えるほど十分に大きい寸法を有し得、そして、膜状の構造物は、透明なものであったとしても、裸眼で見ることができる。三次元ではあるが、この構造物は、非常に薄く、限られた数の分子層(例えば、分子の2つ、3つもしくはそれより以上の層)を備え得る。代表的には、所与の構造物の各寸法は、少なくとも10μmのサイズである(例えば、2つの寸法が少なくとも100〜1000μmのサイズ(例えば、1〜10mm、10〜100mmもしくはそれ以上)である)。問題とされる寸法は、長さ、幅、深さ、横幅、高さ、半径、直径、もしくは、実質的に規則的な形状を持つ構造物の場合(例えば、構造物が球形、円筒形、管状などである場合)は周囲、または、構造物が規則的な形状を有さない場合には、上記のうちいずれかの近似値として表され得る。

0062

自己集合性物質は、本明細書中に記載されう条件(例えば、十分な濃度(例えば、生理学的濃度)のイオン(例えば、一価カチオン)の存在下)のような条件下で水と接触したときに、水和された物質を形成し得る。物資は、高い水分含量(例えば、約95%以上(例えば、約97%、98%、99%またはそれ以上))を有し得、そして、組成物は、水和され得るが、実質的には自己集合され得ない。例えば、測定がなされる状況および測定を行う当業者に依存して測定が変動し得るという事実を認めて、所与の値は、「おおよそ」であり得る。一般に、値が近似ではないことが文脈から明らかである場合、または、例えば、このような値が可能な値の100%を超える場合を除き、第一の値が第二の値の10%以内(第二の値より大きくとも小さくとも)に入るとき、第一の値は第二の値とほぼ等しい。

0063

構造物または足場の特性および機械的強度は、その内部の成分の操作を通じて必要とされるように制御され得る。例えば、集合したゲルの堅さは、その内部の自己集合性物質の濃度を増加させることによって増加され得る。物質、および、自己集合した際に物質によって形成される構造物の配列、特徴および特性は、以下にさらに考察される。

0064

組成物は、濃縮ストックまたは乾燥形態として処方され得、そしてこれらは、インビトロもしくはインビボで生物の細胞に対し実質的に非毒性である生体適合性組成物を形成するために希釈もしくは溶解され得る。例えば、組成物は、レシピエントの身体に対し有意な有害な作用(例えば、法外に重篤な免疫学的反応もしくは炎症性反応、または、容認でいない瘢痕組織の形成)を誘発しない量の物質を含み得る。

0065

集合していない物質を含む溶液が生体組織に塗られる場合、組織に対し十分な近さを有する物質は集合して、溶液をゲルにする。組織から遠く離れたままのあらゆる溶液は、液体のままである。というのも、自己集合性物質が、まだ、その集合を促進する条件に曝露されていないからである。(例えば、外科的手順を行うことにより)物質が乱されると、この物質は身体と十分に接触するようになるので、液体物質はゲルになるようである。この時点で、組成物は、液体から固体までの範囲の特徴(ゲル様もしくは軟膏様のような特徴、または、スラリーとしての特徴)をとり得る。

0066

本明細書中に開示される処方物は、1年より長い期間、好ましくは、2年より長い期間、そして、より好ましくは、3年より長い期間にわたり安定である。

0067

本発明の多くの局面は、「自己集合」または「自己集合性」物質の文脈で記載される。上述のように、いくつかの局面および状況において、本発明の組成物は、種々の粘度、相、形態、または、組成物が体液の動きの阻害のような本発明の用途のうちの1つに適うことを可能にする他の形状における差を有し得る物質へと自己集合し得ることが理解されるべきである。しかしながら、自己集合は、あらゆる局面において必要とはされない。例えば、いくつかの状況において、本発明の組成物は、自己集合なしではあるが、組織を互いに関してもしくは組織に対して固定すること、異なる組織成分を互いに関して固定すること、あるいは、他の本発明の組成物との、または、処置される被験体の成分、デバイスもしくは物品との本発明の目的が実現されるような様式での他の相互作用などの別の手順を通して、本発明の利益が実現されるような様式で、細胞、組織または他の成分と相互作用するように機能し得る。したがって、自己集合は本発明の特定の局面および特定の状況において重要な役割を果たし得る一方で、本発明の全ての実施形態に必須の局面ではない。

0068

C.さらなる治療剤、予防剤および診断剤
処方物は、代表的に、賦形剤もしくは他の薬学的に受容可能なキャリアを含むか、または、医療デバイスもしくはコーティングの一部として提供される。処方物はまた、他の治療剤、予防剤もしくは診断剤を含み得る。好ましい実施形態では、これらは、抗炎症剤、血管作用性剤、抗感染症剤、麻酔剤、増殖因子、および/または、細胞であり得る。

0069

これらは、ペプチドもしくはタンパク質、ポリサッカリドもしくはサッカリド核酸ヌクレオチド、プロテオグリカン、脂質、炭水化物、または小分子、代表的には、天然物から単離され得るか、もしくは、化学合成により調製され得る、複数の炭素−炭素結合を有する有機化合物であり得る。小分子は、比較的低い分子量(例えば、約1500g/mol未満)を有し、そして、ペプチドでも核酸でもない。物質はまた、生物において見られる分子に代表的な特徴を有する分子(例えば、ペプチド、プロテオグリカン、脂質、炭水化物もしくは核酸)である生体分子であり得る。小分子と同様に、生体分子は、天然に存在するものであっても、人工的なものであってもよい(すなわち、これらは、天然には見出されない分子であり得る)。例えば、天然には見出されない配列(例えば、公的に利用可能な配列データベースに存在しない配列)を有するタンパク質、または、人の手により自然ではない方法で修飾された既知配列(例えば、グリコシル化のような翻訳後プロセスを変更することにより修飾された配列)を有するタンパク質は、人工的な生体分子である。このようなタンパク質をコードする核酸分子(例えば、必要に応じて発現ベクター内に含まれるオリゴヌクレオチド)もまた生体分子であり、そして、本明細書中に記載される組成物中に組み込まれ得る。例えば、組成物は、複数の自己集合性物質と、(このタンパク質生体分子をコードする核酸配列を含むことによって)タンパク質生体分子を発現するか、または発現するように操作された細胞とを含み得る。

0070

多くの異なる治療剤、予防剤または診断剤が、処方物中に組み込まれ得る。代表的な血管収縮剤としては、エピネフリンおよびフェニレフリンが挙げられる;代表的な着色剤としては、アルセンアゾ(arsenazo)III、クロホスホンアゾ(chlorophosphonazo)III、アンチピリルアゾ(antipyrylazo)III、ムレキシド(murexide)、Eriochrome Black T、Eriochrome Blue SE、オキシアセトアゾ(oxyacetazo)I、カルボキシアゾ(carboxyazo)III、トロポロン(tropolone)、メチルチモールブルー、およびMordant Black 32が挙げられる;代表的な麻酔剤としては、ベンゾカインブピバカインピクリン酸ブタンベン(butamben picrate)、クロロプロカインコカイン、キュレート(curate)、ジブカインジクロニン、エチドカインリドカインメピバカインプラモキシンプリロカイン、プロカイン、プロポキシイン(propoxycaine)、ロピバカインテトラカイン、またはこれらの組み合わせが挙げられる。麻酔剤の局所適用は、例えば、熱傷もしくは皮膚への他の創傷(褥瘡性潰瘍を含む)のため、または、最小侵襲性の外科手術のためのような、いくつかの状況において必要とされる全てであり得る。同一の処方物中に存在することにより組み合わせるか、同時投与により組み合わせるかによらず、局所麻酔剤を自己集合性物質と組み合わせることで、体内に麻酔薬を含み、そして、循環中に入る量を減らすことの助けとなり得る。

0071

フェニレフリンのような血管収縮剤は、局所麻酔薬の作用を延長するために含められ得る(例えば、0.1〜0.5%フェニレフリン)。局所麻酔剤以外の鎮痛剤(例えば、ステロイドインドメタシンのような非ステロイド性抗炎症剤レキパファント(lexipafant)のような血小板活性化因子(PAFインヒビターCV3988および/またはSRI63−441のようなPAFレセプターインヒビター)。抗感染剤または抗菌剤(例えば、抗生物質、抗細菌剤抗ウイルス剤または抗真菌剤)が、全身投与もしくは局所投与のために含められ得る。例としては、β−ラクタム系抗生物質(例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン)および細胞壁合成の他のインヒビター(例えば、バンコマイシンクロラムフェニコールテトラサイクリンマクロライドクリンダマイシンストレプトグラミン、アミノグリコシドスペクチノマイシンスルホンアミドトリメトプリムキノロンアムホテリシンBフルシトシンアゾール(例えば、ケトコナゾールイトラコナゾールフルコナゾールクロトリマゾールおよびミコナゾール)、グリセオフルビンテルビナフィンおよびナイスタチン)が挙げられる。抗菌剤は、例えば、皮膚の感染もしくは熱傷を処置するために、または、カテーテル(例えば、静脈内カテーテル)の挿入部位における感染の防止を助けるために、局所投与され得る。例えば、カナマイシンネオマイシンバシトラシンポリミキシン局所用スルホンアミド(例えば、酢酸マフェナイドまたは銀スルファジアジン)または硫酸ゲンタマイシン。抗菌剤はまた、広域スペクトル薬剤であり得る。例えば、第2世代、第3世代または第4世代のセファロスポリンが使用され得る。これらの薬剤は、グラム陽性種およびグラム陰性種の両方を含む広範囲の細菌に対して活性であり得る。このような抗細菌剤は、腸切除、または、腸壁の完全性を意図的にもしくは偶発的に妨げる他の外科手術の間のような腸の内容物の動きを阻害するために存在する足場が使用される場合、特に適切であり得る。当業者は、患者の病歴(例えば、このような薬剤に対するアレルギー反応のあらゆる病歴)、ペプチドが適用される位置、存在する可能性のある感染性因子のタイプなどのような要因を考慮することにより、適切な抗菌剤を選択し得る。本明細書中に記載される任意の組成物は、それらが、自己集合性前駆体のみを含もうと、前駆体と1以上の生物活性分子とを含もうとも、(そして、液体であれ、半固体であれ、固体形態であれ)、着色剤を含み得る。適切な着色剤としては、市販の食品着色剤、天然および合成の色素、ならびに、蛍光分子が挙げられる。

0072

好ましくは、着色剤は、非毒性であるか、または、あらゆる毒性作用を最小限にするような低い濃度で含められる。着色剤の使用は、構造物もしくは足場により覆われる領域の可視化の改善を可能にし、そして、除去が望ましい場合には、このような除去を容易にし得る。着色剤は、汚染領域と接触したときに色が変化するものであり得る(例えば、色の変化が、汚染物質自身により(例えば、創傷部位に存在する血液または細菌により)誘発され得る)。例えば、細菌の代謝産物が、色の変化を誘発し得る。pHまたは汚染因子により誘導される酸化還元状態のような条件もまた検出され得る。例示的なインジケーターとしては、Mg2+については、アルセンスアゾIII、クロロホスホンアゾIII、アンチピリルアゾIII、ムレキシド、Eriochrome Black TおよびEriochrome Blue SE、オキシアセトアゾI、カルボキシアゾIII、トロポロン、メチルチモールブルー、ならびにMordant Black 32が挙げられる。アラマーブルー酸化還元インジケーターおよびフェノールレッドもまた、組成物および方法において使用される。

0073

多くの他の活性因子が組成物中に含まれ得る。例えば、治癒の1以上の局面(例えば、新脈管形成細胞移動、プロセスの延長、および細胞増殖)を加速するために多数の増殖因子が含められ得る。これらのタイプの組成物は、他の物と同様に、組成物中に含めることによって、または、本発明の方法において同時に投与することによって、「含められ」得る。例としては、血管内皮増殖因子VEGF)、トランスフォーミング増殖因子(TGF)(例えば、トランスフォーミング増殖因子p)、血小板由来増殖因子(PDGF)、上皮増殖因子(EGF)、神経増殖因子(NGF)、インシュリン様増殖因子(例えば、インシュリン様増殖因子I)、グリア増殖因子(GGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)などが挙げられる。多くの場合、これらの用語は、種々の異なる分子種を指すことが理解される。例えば、いくつかのトランスフォーミング増殖因子R種が当該分野で公知である。当業者は、例えば、組成物が投与される部位を考慮することによって、適切な増殖因子の選択に誘導される。例えば、EGFは、皮膚に適用される組成物中に含められ得る;NGFおよび/またはGGFは、神経もしくは神経系に適用される組成物中に含められ得る;などである。

0074

増殖因子または別の薬剤は化学走性物質であり得、これは、インビボもしくは細胞培養において、その物質が存在する部位へと細胞を補充する能力を有する。補充された細胞は、(例えば、組織に対し構造的および/または機能的に寄与することにより(例えば、増殖因子を提供することによって、または、所望の免疫応答に寄与することによって))新しい組織の形成、または、既存の損傷された組織の修復に寄与する可能性を有し得る。特定の化学走性物質もまた、増殖性因子(例えば、NGFまたはBDNFのような向神経性因子)として機能し得る。

0075

組成物はまた、シアノアクリレート酸化セルロースフィブリン糊コラーゲンゲルトロンビン粉末、微小孔性ポリサッカリド粉末、凝固因子(例えば、第V因子、第VIII因子フィブリノーゲンまたはプロトロンビン)およびゼオライト粉末のような化合物と組み合わせて、または、このような化合物の代わりに使用され得る。

0076

1つの実施形態において、ビタミンが物質に加えられ得る(例えば、肝臓外科手術後ビタミンK)。さらに、物質と組み合わせて局所適用されたときに、組織もしくは皮膚の再構築を促進するために他のビタミンが加えられ得る。これは、損傷後、または、局所的な水和の通常の過程において、なされ得る。

0077

1以上の治療剤、診断剤および/または予防剤は、同じ処方物において自己集合性物質と同時に投与されても、別々の処方物において同時に投与されても、別々に投与されてもよい。

0078

治療用分子は一般に、臨床上有意な結果を達成するために有効量で投与され、そして、その有効投薬量および濃度は当該分野で公知であることが理解される。これらの投薬量および濃度は、本発明の文脈における投薬量および濃度の選択を誘導し得る。生物活性分子は、種々の適切な濃度および適切な量(例えば、μgもしくはmgの範囲、またはこれより多く)で提供され得る。参考までに、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版、およびKatzung、Basic and Clinical Pharmacologyのような教科書を参考にし得る。

0079

細胞
(例えば、組織の治癒を促進するために)細胞が患者に送達される場合、自己由来の細胞が使用され得る。1つの実施形態において、細胞は、物質中に分散され、そして移植された、患者由来造血細胞であり得る。別の実施形態において、細胞は、臍帯血赤血球であり得る。

0080

上記のような成形された足場、液体組成物、ゲル、固体(例えば、粉末)または他の半固形の実施形態は、生物活性分子または細胞のような1以上の追加の物質を含み得る。いくつかの場合において、細胞は、自然状態で、または、(例えば、組換えタンパク質を発現しそして/または分泌させるための)遺伝子操作の後のいずれかに、生物活性分子を分泌し得る。本明細書中に記載される構造物は、細胞の付着、生存および増殖を支援し得る;これらは、細胞が、物質の表面上で培養されるとき、または、細胞が物質内で増殖するとき(例えば、被包される場合)に観察されている。さらに、構造物は、ニューロンがこの構造物上で増殖するかもしくはこの構造物内で増殖する場合、ニューロンの増殖およびシナプスの形成のための培養基として機能し得る。したがって、生物活性分子および細胞は、ペプチド構造物内に被包され得、そして、こうして被包される場合、実質的な機能および生存性を維持し得る(例えば、米国特許出願第09/778,200号および米国特許出願第10/196,942号を参照のこと)。

0081

D.賦形剤、キャリアおよびデバイス
処方物は、薬学的に受容可能なキャリアを含むか、または、医療デバイスもしくはコーティングの一部として提供される。

0082

1つの実施形態において、処方物は、粉末として直接投与されて、適用部位において水和し得るか、または、または、液体(最も好ましくは水性液体)中に懸濁もしくは溶解されて、スプレー、ペイントもしくは注射もしくはヒドロゲル(例えば、キチン、コラーゲン、アルギン酸または合成ポリマー)として適用され得る、乾燥粉末もしくは凍結乾燥粉末として提供される。別の実施形態において、処方物は、圧縮されたカシェ剤、ディスクまたは錠剤として投与される。なお別の実施形態において、処方物は、水性溶液中に溶解されてデバイス上で乾燥され得るか、または、ポリマー性キャリアと混合されてデバイスに適用され得る、デバイス(例えば、ステントまたはカテーテル)上のコーティングとして提供される。なお別の実施形態において、処方物は、ペプチドが内部に分散もしくは吸収され得る絆創膏、フォームまたはマトリクス中に提供される。処方物はまた、縫合糸、テープまたは粘着剤の形状でもあり得る。

0083

従来どおり、局所麻酔剤は、局所投与により送達される(例えば、軟膏、クリームまたは溶液として処方される)か、または、遮断することを望む神経線維が存在する領域に注射される。処方物は、特に、麻酔剤、抗炎症剤、増殖因子および抗感染剤と共に処方される場合、出血または間質液の喪失を停止するために、フォーム、マトリクスもしくは絆創膏の形状で、熱傷もしくは潰瘍に対して投与され得る。

0084

本明細書中に記載される1以上の組成物は、使用のための説明書と共に、キット内にまとめられ得る。例えば、キットは、自己集合性ペプチドを含む生体適合性組成物(または、その濃縮溶液もしくは粉末化処方物を、希釈剤と共に)、および、血管収縮剤、着色剤、または鎮痛剤もしくは麻酔剤と、その組み合わせのため(まだ組み合わされていない場合)および使用のため(例えば、希釈および投与)の説明書とを含み得る。キットはさらに、本明細書中に記載される1以上の追加の薬剤を含み得る。これらの薬剤は、ペプチドベースの組成物内に存在しても、別々に包装されていてもよく、そしてこれらは、1以上のタイプの生物学的細胞、抗生物質もしくは他の治療剤、コラーゲン、抗炎症剤、公職因子または栄養分を含み得る。キットはまた、シリンジ(例えば、バレルシリンジまたはバルブシリンジ)、針、ピペット、ガーゼ、スポンジ、コットンなど、スワブ、絆創膏、鼻血用の栓(nosebleed plug)、消毒剤、外科用糸、メス、滅菌の流体、噴霧用キャニスター(液体溶液が片手用ポンプにより噴霧されるものを含む)、滅菌の容器、または使い捨ての手袋のうち1以上を含み得る。

0085

処方物は、1以上の障害の処置に適切なように投与され得る。例えば、処方物は、損傷を修復するため、または、肺もしくは硬膜の関連の外科手術、または、硬膜外もしくは脊髄の穿刺の後に、脳脊髄液の漏れを停止するために適用され得る。処方物は、創傷を縫合もしくは接着する際に投与するため、または、創傷を縫合もしくは接着した後に放出されるために、縫合糸もしくは粘着剤中に分散され得、それにより、出血、組織液もしくは実質組織(例えば、肝臓、膵臓および胃腸管)により生成されるような他の流体の喪失を制限する。処方物は、出血の即時の制御のために、絆創膏、ガーゼ、スポンジもしくは他の物質中で任意の出血部位に適用されても、縫合もしくは加圧のような初期処置が不十分である場合に出血を制御するために後に放出されてもよい。

0086

処方物を含む、乾燥した織物、脱水したフォームもしくはヒドロゲル絆創膏は、例えば、戦時、事故現場において、または、迅速な処置が必要とされ得、かつ収容スペースが限られている診療所において、損傷の処置のための救急箱の一部となり得る。

0087

いくつかの実施形態では、自己集合性物質を含む組成物は、外科用スポンジに関連付けられ得る。例えば、液体組成物は、その使用前もしくは使用中に市販のスポンジに吸い込ませられ得る。研究は、止血が、従来のスポンジなしで満足に達成され得るが、しかし、自己集合性物質を含む組成物を含むことが有益であり得る場合が存在し得る(例えば、患者が深刻な出血を起こしているとき、または、処置の目標が、一過的な安定であるとき)ことを示している。使用される組成物は、本明細書中に記載される任意の非繊維性の因子を含み得る。スポンジは、織ったスポンジおよび不織スポンジ、ならびに、歯科もしくは眼科外科手術用に特別に設計されたものを含めて、当該分野で公知の任意のものであり得る。例えば、米国特許第4,098,728号;同第4,211,227号;同第4,636,208号;同第5,180,375号;および同第6,711,879号を参照のこと。

0088

絆創膏または包帯を特徴とする実施形態において、絆創膏または包帯は、創傷またはその実質的な部分(例えば、組織の最も損なわれた部分または最も夥しく出血している領域)を覆うのに十分な形状およびサイズの第一の層を備え得る。この第一の層は、上面と、底面と、必要に応じて全体もしくは部分的に粘着剤で覆われた周辺部とを有し得る。絆創膏または包帯の第二の層は、第一の層(必要に応じて、周辺部または粘着剤を有する周辺部の任意の部分が排除されている)の底面に着脱可能に固定され得、そして、自己集合性ペプチドを含む液体もしくは非液体の組成物(例えば、ゲル、ペースト、フォーム、クリーム、軟膏または粉末状組成物)を含み得る。組成物は、絆創膏または包帯を適用する際に創傷と接触し、そして、第一の層または第一の層と第二の層とを取り除く際に、絆創膏または包帯から創傷部位へと移動可能である。より単純な構成において、自己集合性物質を含む組成物は、第一の層の底部(例えば、粘着性の周辺部の内側)に結合され得、そして、第二の層は省略され得る。いずれの場合にも、第一の層および/または第二の層のいずれかは、透明な窓を備え得、この窓を通して、下にある創傷のいくらかもしくは全体を見ることができる。自己集合性物質を含む組成物は、絆創膏が包装される前、または、使用直前に、絆創膏に加えられ得る。別の実施形態において、処方物は、処方物の適用により流体の活発な流れが停止された後に、乾燥による流体の喪失を防止するために、シリコンフィルムの層のようなさらなる物理的バリアを備え得る。

0089

処方物はまた、即時放出処方物または制御放出処方物としても投与され得る。遅延放出投薬形態は、投与直後以外の時点で薬物を放出するものである。延長放出投薬形態は、従来の投薬形態として(例えば、溶液として、または、薬物を即時放出する従来の固体投薬形態として)提供される薬物と比較して、投薬頻度の少なくとも2倍の減少を可能にするものである。修飾放出(modified release)投薬形態は、薬物放出の時間、経路および/または位置の特徴が、従来の投薬形態(例えば、溶液、軟膏または即時溶解投薬形態)によっては提供されない、治療上もしくは便宜上の目標を達成するように選択されたものである。遅延放出投薬形態および延長放出投薬形態、ならびにこれらの組み合わせは、修飾放出投薬形態のうちの実例である。

0090

マトリクス形成物質は、水和した際に強く粘性を有するゲルを形成し、そして、薬物の拡散および放出の制御を提供する物質である。親水性マトリクスの系において、マトリクス形成物質は、錠剤全体に均一に組み込まれる。水と接触すると、外側の錠剤層が部分的に水和され、ゲル層を形成する。ゲル層から薬物が拡散する速度と、ゲル層が浸食される速度とが、錠剤全体が溶解し、そして、薬物を送達する速度を決定する。マトリクス形成物質の例としては、水溶性であるセルロースエーテル(例えば、メチルセルロースエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース)が挙げられる。

0091

処方物は、安全かつ有効であると考えられる物質から構成され、そして、所望されない生物学的な副作用も望ましくない相互作用も引き起こすことなく、個体に対して投与され得る薬学的に受容可能な「バリア」を用いて調製される。「キャリア」は、薬学的処方物中に存在する活性成分以外の全ての成分である。用語「キャリア」としては、希釈剤、結合剤滑沢剤、包介在、充填剤、マトリクス形成組成物およびコーティング組成物が挙げられるがこれらに限定されない。

0092

「キャリア」はまた、可塑剤、色素、着色料、安定化剤および流動促進剤を含み得る、コーティング組成物の全ての成分を含む。遅延放出投薬処方物は、「Pharmaceutical dosage form tablets」Libermanら編(New York、Marcel Dekker,Inc.、1989)、「Remington−−The science and practice of pharmacy」、第20版、Lippincott Williams & Wilkins、Baltimore,Md.、2000および「Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems」、第6版、Anselら(Media,Pa.:Williams and Wilkins、1995)(これらは、錠剤およびカプセル、ならびに、錠剤、カプセルおよび顆粒剤の遅延放出形態を調整するためのキャリア、材料、機器およびプロセスに関する情報を提供する)のような参考文献に記載されるようにして調製され得る。

0093

適切なコーティング物質の例としては、セルロースポリマー(例えば、フタル酸酢酸セルロースヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびコハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース);フタル酸酢酸ポリビニルアクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびに、商品名EudragitTM(Roth Pharma、Westerstadt,Germany)の下で市販されるメタクリル酸樹脂ゼインセラック、ならびにポリサッカリドが挙げられるがこれらに限定されない。さらに、コーティング物質は、可塑剤、色素、着色料、流動促進剤、孔形成物質(pore former)および界面活性剤のような従来のキャリアを含み得る。薬物を含む錠剤、ビーズ、顆粒剤または粒子中に存在する任意の薬学的に受容可能な賦形剤としては、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、安定化剤および界面活性剤が挙げられるがこれらに限定されない。

0094

「充填剤」とも呼ばれる希釈剤は、代表的に、錠剤の圧縮またはビーズおよび顆粒剤の形成にとって実用的なサイズが提供されるように、固体投薬形態のかさを増すために必要とされる。適切な希釈剤としては、リン酸二カルシウム二水和物硫酸カルシウム乳糖ショ糖マンニトールソルビトールセルロース微結晶性セルロースカオリン塩化ナトリウム乾燥デンプン加水分解されたデンプン、予めゲル化されたデンプン、二酸化ケイ素酸化チタンケイ酸アルミニウムマグネシウムおよび粉末状の糖が挙げられるがこれらに限定されない。

0095

結合剤は、固体投薬処方物に粘着特性を与え、したがって、錠剤またはビーズまたはかりゅうざいが、投薬形態の形成後に無傷のままであることを保証するために使用される。適切な結合剤物質としては、デンプン、予めゲル化されたデンプン、ゼラチン、糖(ショ糖、ブドウ糖デキストロース、乳糖およびソルビトールを含む)、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム(例えば、アカシアゴムトラガントゴム)、アルギン酸ナトリウム、セルロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ベーガム(veegum)を含む)、ならびに、合成ポリマー(例えば、アクリル酸メタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸コポリマーメチルメタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリル酸コポリマー、ポリアクリル酸ポリメタクリル酸およびポリビニルピロリドン)が挙げられるがこれらに限定されない。結合剤として適切な物質のいくつか(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、および微結晶性セルロース)はまた、マトリクス形成物質としても使用され得る。滑沢剤は、錠剤の製造を促進するために使用される。適切な滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムステアリン酸グリセロールヘナート(behenate)、ポリエチレングリコール、滑石および鉱油が挙げられるがこれらに限定されない。

0096

崩壊剤は、投与後の投薬形態の崩壊または「分裂」を促進するために使用され、そして、一般には、デンプン、グリコール酸デンプンナトリウムカルボキシメチルデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、予めゲル化されたデンプン、粘土、セルロース、アルギン酸、ゴムまたは架橋ポリマー(例えば、架橋PVP(GAFChemical Corp製のPolyplasdoneTM XL))が挙げられるがこれらに限定されない。

0097

安定化剤は、薬物の分解反応を阻害または遅延するために使用され、これらの反応としては、一例として、酸化反応が挙げられる。

0098

界面活性剤は、陰イオン性陽イオン性両性、または、非イオン性の界面活性剤であり得る。適切な陰イオン性界面活性剤としては、カルボン酸イオンスルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含むものが挙げられるがこれらに限定されない。陰イオン性界面活性剤の例としては、長鎖スルホン酸アルキルおよびスルホン酸アリールアルキルナトリウム塩カリウム塩アンモニウム塩(例えば、スルホン酸ドデシルベンゼンナトリウム);スルホコハク酸ジアルキルナトリウム(例えば、スルホン酸ドデシルベンゼンナトリウム);スルホコハク酸ジアルキルナトリウム(例えば、ビス−(2−エチルチオキシル)−スルホコハク酸ナトリウム);および硫酸アルキル(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。陽イオン性界面活性剤としては、第四級アンモニウム化合物(例えば、塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウム臭化セトリモニウム塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウムポリオキシエチレンおよびココナッツアミン)が挙げられるがこれらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例としては、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリステアリン酸プロピレングリコールモノステアリン酸グリセリルステアリン酸グリセリルポリグリセリル−4−オレエート、アクリル酸ソルビタン、アクリル酸スクロースラウリル酸PEG−150、モノラウリル酸PEG−400、モノラウリル酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、PEG−1000セチルエーテルポリオキシエチレントリデシルエーテルポリプロピレングリコールブチルエーテル、PoloxamerTM 401、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、および、ポリオキシエチレン水素添加獣脂アミド(polyoxyethylene hydrogenated tallow amide)が挙げられる。両性界面活性剤の例としては、N−ドデシルβ−アラニンナトリウム、N−ラウリル−β−イミノプロピオン酸ナトリウム、ミリストアムホアセテート(myristoamphoacetate)、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインが挙げられる。

0099

所望される場合、錠剤、ビーズ、顆粒剤または粒子はまた、湿潤剤もしくは乳化剤、色素、pH緩衝化剤および保存料のような、少量の非毒性の補助物質を含み得る。

0100

延長放出処方物は一般に、例えば、「Remington−−The science and practice of pharmacy」(第20版、Lippincott Williams & Wilkins、Baltimore,MD、2000)に記載されるように、拡散もしくは浸透性の系として調製される。拡散系は代表的に、2タイプのデバイス、レザバおよびマトリクスから構成され、これは、当該分野で周知であり、かつ記載されている。マトリクスデバイスは一般に、薬物を、ゆっくり溶解するポリマー性キャリアと共に錠剤の形状に圧縮することによって調製される。マトリクスデバイスの調製において使用される物質の3つの主要なタイプは、不溶性可塑剤、親水性ポリマーおよび脂肪性化合物である。可塑性のマトリクスとしては、メチルアクリレートメチルメタクリレート、塩化ポリビニルおよびポリエチレンが挙げられる。

0101

親水性ポリマーとしては、セルロース性ポリマー(例えば、メチルセルロースおよびエチルセルロース)、ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピル-セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびCarbopolTM 934)、ポリエチレンオキシドならびにこれらの混合物が挙げられる。脂肪性化合物としては、種々の蝋(例えば、カルナウバ蝋およびトリステアリングリセリル)、および蝋型の物質(水素添加ヒマシ油または水素添加植物油)またはこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態において、可塑性物質は、薬学的に受容可能なアクリル性ポリマー(アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマーエトキシエチルメタクリレートシアノエチルメタクリレートアミノアルキルメタクリレートコポリマーポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミンコポリマーポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、ポリメタクリレートポリアクリルアミド、ポリ(メタクリル酸無水物)、およびグリシジルメタクリレートコポリマーが挙げられるがこれらに限定されない)である。特定の実施形態において、アクリル性ポリマーは、1以上のアンモニオメタクリレートコポリマーから構成される。アンモニオメタクリレートコポリマーは、当該分野で周知であり、そして、第四級アンモニウム基の含量が低い、アクリル酸エステルメタクリル酸エステルとの完全に重合されたコポリマーとして、NF XVIIに記載される。

0102

あるいは、延長放出処方物は、浸透性の系を用いて、または、投薬形態に半透性コーティングを適用することによって調製され得る。後者の場合、所望される薬物放出プロフィールは、低透過性コーティング物質と高透過性コーティング物質とを適切な割合で合わせることによって達成され得る。

0103

即時放出部分は、コーティングもしくは圧縮のプロセスを用いて、延長放出コアの上部に即時放出層を適用するか、または、延長放出ビーズおよび即時放出ビーズを含有するカプセルのような多重ユニットステムにおいて、のいずれかによって、延長放出システムに加えられ得る。親水性ポリマーを含む延長放出錠剤は、直接圧縮湿式造粒または乾式造粒のような当該分野で一般に知られる技術により調製される。これらの処方物は通常、ポリマー、希釈剤、結合剤および滑沢剤、ならびに、活性な薬学的成分を組み込む。通常の希釈剤としては、不活性な粉末状の物質(例えば、デンプン、粉末状セルロース(特に、結晶性および微結晶性のセルロース)、糖(例えば、フルクトース、マンニトールおよびショ糖)、穀粉、および同様の食用粉末)が挙げられる。代表的な希釈剤としては、例えば、種々のタイプのデンプン、乳糖、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムもしくは硫酸カルシウム、無機塩(例えば、塩化トリウム)および粉末状の糖が挙げられる。粉末状のセルロース誘導体もまた有用である。

0104

代表的な錠剤用の結合剤としては、デンプン、ゼラチンおよび糖(例えば、乳糖、フルクトースおよびグルコース)のような物質が挙げられる。天然および合成のゴム(アカシアゴムを含む)、アルギン酸、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンもまた使用され得る。ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロースおよび蝋もまた、結合剤として機能し得る。滑沢剤は、錠剤および打抜鏨がダイの中でスティッキングすることを防止するために、錠剤処方物において必要とされる。滑沢剤は、滑石、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および水素添加した植物油のような滑りのよい固体から選択される。蝋物質を含む延長放出錠剤は一般に、直接混合法凝結法(congealing method)および水性分散法(aqueous dispersion method)のような当該分野で公知の方法を用いて調製される。凝結法において、薬物は、蝋物質と混合され、スプレー−凝結または凝結されて、そして、かけられて、加工される。

0105

特定のコーティング物質についての好ましいコーティングの重量は、異なる量の種々のコーティング物質を用いて調製される錠剤、ビーズおよび顆粒剤についての個々の放出プロフィールを評価することによって、当業者により容易に決定され得る。臨床研究からのみ決定し得る所望の放出特性をもたらすのは、物質、方法および適用形態の組み合わせである。コーティング組成物は、可塑剤、色素、着色料、安定化剤、流動促進剤などのような従来の添加物を含み得る。可塑剤は通常、コーティングのもろさを減らすために存在し、そして、一般には、ポリマーの乾燥重量に対して約10重量%〜50重量%に相当する。代表的な可塑剤の例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン(triacetin)、フタル酸ジメチルフタル酸ジエチルフタル酸ジブチルジブチルセバケート(sebacate)、クエン酸トリエチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチルアセチルヒマシ油およびアセチル化モノグリセリドが挙げられる。安定化剤は、好ましくは、分散物中の粒子を安定化させるために使用される。代表的な安定化剤は、ソルビタンエステル、ポリソルベートおよびポリビニルピロリドンのような非イオン性乳化剤である。流動促進剤は、フィルムの形成および乾燥の間のスティッキング作用を減少させるために推奨されており、そして、一般には、コーティング溶液中のポリマー重量の約25重量%〜100重量%に相当する。1つの有効な流動促進剤は、滑石である。ステアリン酸マグネシウムおよびモノステアリン酸グリセロールのような他の流動促進剤もまた使用され得る。二酸化チタンのような色素もまた使用され得る。シリコーン(例えば、シメチコン)のような少量の消泡剤もまたコーティング組成物に加えられ得る。

0106

非生分解性マトリクスおよび生分解性マトリクスの両方が自己集合性ペプチドの送達に使用され得るが、生分解性マトリクスが好ましい。これらは、天然または合成のポリマーであり得るが、その分解および放出プロフィールの良好な特性に起因して、合成ポリマーが好ましい。ポリマーは、放出が所望される期間に基づいて選択される。いくつかの場合、線形の放出が最も有用であり得るが、とりわけ、律動的な放出または「バルク放出(bulk release)」がより効果的な結果を提供し得る。ポリマーは、ヒドロゲル(代表的には、水の重量の約90%までを吸収する)の形状であり得、そして、必要に応じて、多価イオンもしくはポリマーと架橋され得る。

0107

送達のために使用され得る代表的な合成ポリマーとしては、ポリアミドポリカーボネートポリアルキレンポリアルキレングリコールポリアルキレンオキシドポリアルキレンテレフタレートポリビニルアルコールポリビニルエーテルポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリドポリシロキサンポリウレタンおよびこれらのコポリマー、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステルニトロセルロース、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース酪酸酢酸セルロース、フタル酸酢酸セルロース、カルボキシルエチルセルロースセルローストリアセテート硫酸セルロースナトリウム塩、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(ヘキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、ポリ(オクタデシルアクリレート)、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ塩化ビニルポリスチレンならびにポリビニルピロリドンが挙げられる。

0108

非生分解性ポリマーの例としては、エチレン酢酸ビニル、ポリ(メタ)アクリル酸、ポリアミド、これらのコポリマーおよび混合物が挙げられる。生分解性ポリマーの例としては、乳酸とグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ(オルトエステル、ポリウレタン、ポリ(酪酸(butic acid))、ポリ(吉草酸)およびポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン)、ならびに、アルギン酸および他のポリサッカリド(デキストランおよびセルロースを含む)、コラーゲン、これらの化学誘導体化学基(例えば、アルキル、アルキレン)の置換、付加、ヒドロキシル化酸化、および当業者により慣用的になされる他の修飾)のような天然のポリマー、アルブミンおよび他の親水性タンパク質、ゼインおよび他のプロラミンおよび疎水性タンパク質、ならびにこれらのコポリマーおよび混合物が挙げられる。一般に、これらの物質は、インビボで、酵素的加水分解もしくは水への曝露によって、または、表面の浸食もしくは大量の浸食(bulk erosion)のいずれかによって分解する。

0109

特に関心のある生体粘着性ポリマーとしては、H.S.Sawhney、C.P.PathakおよびJ.A.Hubell、Macromolecules、1993、26、581−587により記載されるような生体浸食性ヒドロゲル、ポリヒアルロン酸カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸、キトサン、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(ヘキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、ならびにポリ(オクタデシルアクリレート)が挙げられる。

0110

マトリクスは、ミクロスフェアのような微粒子の形状であり得、ここで、ペプチドは固体ポリマー性マトリクスもしくはマイクロカプセル中に分散され、そして、コアは、ポリマー性の殻とは異なる物質のものであり、かつ、ペプチドはこのコア内に分散もしくは懸濁され、このコアは、液体性であっても固体性であってもよい。本明細書中に具体的に規定されない限り、微粒子、ミクロスフェアおよびマイクロカプセルは交換可能に使用される。あるいは、ポリマーは、nm〜4cmの範囲の薄い板状物またはフィルムとして、グラインディングもしくは他の標準的な技術により生成される粉末として、または、ヒドロゲルのようなゲルとしてさえ、成型され得る。ポリマーはまた、コーティング、または、ステントもしくはカテーテル、血管移植片、または他の補綴用デバイスの一部としての形態をとり得る。

0111

マトリクスは、溶媒蒸発噴霧乾燥溶媒抽出および当業者に公知の他の方法によって形成され得る。

0112

生体浸食性のミクロスフェアは、例えば、MathiowitzおよびLanger、J.Controlled Release 5,13−22(1987);Mathiowitzら、Reactive Polymers 6、275−283(1987);ならびにMathiowitzら、J.Appl.Polymer Sci.35、755−774(1988)により記載されるような、薬物送達のためのミクロスフェアを作製するために開発された方法のいずれかを用いて調製され得る。方法の選択は、例えば、Mathiowitzら、Scanning Microscopy 4,329−340(1990);Mathiowitzら、J.Appl.Polymer Sci.45、125−134(1992);およびBenitaら、J.Pharm.Sci.73、1721−1724(1984)により記載されるように、所望されるポリマーの選択、サイズ、外形および結晶構造に依存する。例えば、Mathiowitzら、(1990)、BenitaおよびJaffeに対する米国特許第4,272,398号に記載される溶媒蒸発において、ポリマーは、揮発性有機溶媒中に溶解される。可溶性形態であるか、または、微細な粒子として分散されたかのいずれかのペプチドが、ポリマー溶液に加えられ、そして、この混合物が、ポリ(ビニルアルコール)のような界面活性剤を含む水性相中に懸濁される。得られるエマルジョンが、ほとんどの有機溶媒が蒸発するまで撹拌され、そして、固体のミクロスフェアが残される。一般に、ポリマーは、塩化メチレン中に溶解され得る。異なるサイズ(1〜1000ミクロン)および形態を持つミクロスフェアは、ポリエステルおよびポリスチレンのような比較的安定なポリマーに有用なこの方法によって得られ得る。しかし、ポリ無水物のような不安定なポリマーは、水に対する曝露に起因して分解し得る。これらのポリマーについては、ホットメルト被包化(hot melt encapsulation)および溶媒除去が好ましくあり得る。

0113

ホットメルト被包化において、ポリマーはまず溶融され、次いで、ペプチドの固体粒子と混合される。混合物は、シリコン油のような非混和性溶媒中に懸濁され、そして、継続して撹拌しながら、ポリマーの融点の5℃上まで加熱される。一旦エマルジョンが安定化されると、このエマルジョンは、ポリマー粒子が凝固するまで冷却される。得られたミクロスフェアは石油エーテルを用いたデカンテーションにより洗浄され、自由に流動する粉末を生じる。1ミクロンと1000ミクロンとの間の直径を持つミクロスフェアは、この方法により得られ得る。この技術を用いて調製されたスフェアの外面は通常、滑らかでありかつ密度が高い。この手順は、水不安定性ポリマーでは有用であるが、1000と50000との間の分子量を持つポリマーでの使用に限られている。溶媒の除去は、最初に、ポリ無水物と共に使用するために設計された。この方法において、薬物は、塩化メチレンのような揮発性の有機溶媒中の選択したポリマーの溶液に分散または溶解される。次いで、この混合物が、撹拌によりシリコン油のような油中に懸濁され、エマルジョンを形成する。24時間以内に、この溶媒は、油相中に拡散し、そして、エマルジョンの液滴が固体のポリマー性ミクロスフェア中で硬化する。溶媒の蒸発とは異なり、この方法は、高い融点と、広範囲の分子量を持つポリマーからミクロスフェアを作製するために使用され得る。

0114

1ミクロンと300ミクロンとの間の直径を有するミクロスフェアは、この手順により得られ得る。このスフェアの外形は、使用されるポリマーのタイプに大きく依存する。噴霧乾燥において、ポリマーは、塩化メチレン中に溶解される(0.04g/ml)。既知量の活性な薬物が、このポリマー溶液中に懸濁されるか(不溶性である場合)または同時に溶解される(可溶性である場合)。次いで、溶液または分散物が噴霧乾燥される。二重壁のミクロスフェアは、Mathiowitzに対する米国特許第4,861,627号に従って調製され得る。

0115

アルギン酸もしくはポリホスファジンのようなゲルタイプのポリマーまたは他のジカルボン酸ポリマーから作製されたヒドロゲルミクロスフェアは、水溶液中にポリマーを溶解し、混合物中に組み込まれる物質を懸濁し、そして、窒素ガスジェット備え付け微小液滴形成デバイス(microdroplet forming device)を通じてポリマー混合物押し出し成形することによって調製され得る。得られたミクロスフェアは、例えば、Salibら、Pharmazeutische Industrie 40−11A、1230(1978)により記載されるように、ゆっくりと撹拌されるイオン性の硬化浴中に落とされる。キトサンミクロスフェアは、ポリマーを酸性溶液中に溶解し、そして、トリポリホスフェートと架橋させることにより調製され得る。例えば、カルボキシメチルセルロースCMC)ミクロスフェアは、ポリマーを酸性溶液中に溶解し、そして、鉛イオンを用いてミクロスフェアを沈殿させることにより調製される。アルギン酸/ポリエチレンイミド(PEI)は、アルギン酸マイクロカプセル上のカルボキシル基の量を減らすために調製され得る。

0116

フィルム、コーティング、ペレットスラブおよびデバイスを含む他の送達システムは、溶媒もしくは溶融成型、および押し出し成形、ならびに、複合材料を作製するための標準的な方法を用いて製造され得る。ポリマーは、まず、Sawhneyらにより記載されるようにしてモノマーおよびペプチドを混合し、そして、UV光によりモノマーを重合させることによって生成され得る。重合は、インビトロならびにインビボにおいて行われ得る。

0117

E.投与のためのデバイス
液体処方物は、自己集合性ペプチドを含む組成物を含有するバレルと、シリンジもしくはピペットの開いた先端から組成物を噴出するための手段(例えば、プランジャーまたはバルブ)とを持つシリンジまたはピペット中に提供され得る。シリンジは、1以上の他の薬剤との自己集合性物質の混合が、適用時に生じるように、1つ以上の区画から構成され得る。区画はまた、1つの区画にヒドロゲルを形成する物質もしくは粘着剤のような賦形剤を含み得、そして、他の区画に自己集合性物質を含み得る。別の実施形態において、1つの区画は、自己集合性ペプチドの凍結乾燥粉末または粒子を含み得、そして、別の区画は、このペプチドを溶解もしくは水和するための溶液、または、乾燥用途のために自己集合性物質と混合させるための他の粉末を含み得る。バレル内の組成物はさらに、本明細書中に記載される任意の因子(例えば、血管収縮剤、着色剤、麻酔剤もしくは鎮痛剤、抗生物質もしくは他の治療剤、コラーゲン、抗炎症剤、増殖因子、または栄養分のうち1地上)を含み得る。

0118

自己集合性物質は、噴霧によってか、または、物質中にデバイスを浸漬させることによってコーティングとして適用され得、この物質は、絆創膏、ガーゼまたは他の吸収性物質中に染み込まされ得、さらに、この物質は、ポリマー性物質と混合され得る。

0119

II.投与方法
本発明の物質は、任意の適切な環境において投与され得る。いくつかの実施形態では、物質は、医学的処置の環境において使用され得る。「医学的処置の環境」とは、本明細書中で使用される場合、当業者に理解され、そして、病院、診療所、診療室手術室のような臨床環境、または戦場外傷処置センターなどのような移動式の臨床環境を意味する。医学的処置の環境としてはまた、絆創膏、ガーゼおよび他の材料のような医療用品、ならびに、創傷の処置および/または創傷もしくは汚染に関連する有害な作用の防止のための関連の技術を必要とする自宅での処置のような専門的な臨床環境外での処置が挙げられる。医学的処置の環境は、家庭用掃除機および関連の製品、おむつなどの使用のような他の環境から区別され得る。当然のことながら、本発明の特定の局面は、医学的処置の環境における使用または処置を必要とするが、他の局面では、本発明は、本質的に任意の他の適切な環境において、この環境外で使用され得ることが理解されるべきである。

0120

細胞、抗体および増殖因子のような治療用、予防用もしくは診断用の化合物を含め、本明細書中に記載される任意の因子は、インビトロまたはインビボにおいて自己集合させる前に自己集合性物質の溶液中、および1以上のこれらの因子を含む予め成型された構造物中に導入され得、必要に応じて、滅菌材料中に包装されるか、そして/または、使用説明書を備えられる。物質は、追加の因子なしで、予防的にまたは処置として使用され得る。生物活性因子は、足場全体にほぼ均一に分散されても、ある領域に濃縮されても、別の方法(例えば、表面上もしくは表面付近に、コア領域内に、足場もしくはその一領域全体に段階的に、または、内部に積層される(例えば、層中に濃縮されるか、または、均一もしくは不均一に分散される))であってもよい。構造物内での物質のほぼ均一な分散を達成するために、自己集合の開始前に、前駆体を含む溶液と、物質(これもまた溶液中にあり得る)とを混合することができる。

0121

A.投与部位
物質は、流体の通過を防止もしくは制御するか、または、バリアとして機能させるために、種々の異なる表面に適用され得る。自己集合性因子の量は、一部、流体の流れの制御におけるその物質の機能、ならびに、単独もしくは他の生物活性物質と組み合わせた自己集合性物質に関連する任意の他の物質もしくは構造物の特性によって決定される。自己集合性物質は、組織/器官の内外での流体の動きを止めるために使用され得る。

0122

物質は、ステントをコーティングするため、または、最小限の複雑さで、かつ、体液または、脂質のような固体、液体もしくは半固形の物質の過度の動きを引き起こすことなく、適所に挿入することを可能にするために使用され得る。これらの物質は、破壊も局所組織への配置も最小限にしつつ、配置を容易にするためにステントもしくはカテーテル中に組み込まれ得る。

0123

物質は、配置前または製造プロセスの間に、乾燥粉末、液体またはスラリーとして絆創膏中に組み込まれ得る。いくつかの実施形態では、物質は、創傷からの体液の流れを止める自己集合性物質を含む防水性外層を有し得るか、または、その部位における治癒を促進するために追加の因子を組み込み得る、絆創膏のアセンブリの適所にある多層中に堆積される。

0124

第一の実施形態では、物質は、出血を防止または制御するために使用される。物質は、粉末、液体、ゲルとして、または、絆創膏もしくはメンブレンのような基材の一部として適用され得る。これは、管腔内(例えば、血管形成術のとき、ステントもしくはカテーテル上のコーティングにより投与されるか、または、このようなコーティングとして投与される)、または、血管の外側(代表的には、吻合の部位において)のいずれかで血管に対して適用され得る。物質は、肝臓、腎臓もしくは脾臓のような組織、または、輸血の高いリスクが存在する他の外科手術に対して特に問題の多い出血を防止するため、あるいは、(例えば、移植または再付着のために)組織をシールおよび保護するために、外科手術の前、間または後に組織に対して適用され得る。

0125

物質はまた、硝子体液における出血または異常出血を防止するために、眼において使用するのに特によく適している。物質が有益であるはずの他の外科手術としては、角膜移植結膜手術および緑内障手術が挙げられる。物質が有益であるはずの他の外科手術としては、角膜移植、結膜手術、緑内障手術、および屈折矯正眼手術(例えば、物質が角膜フラップまたはその周辺に適用され得るLasik)が挙げられる。物質は透明であり、かつ、手術を行う際に手術をこの物質を通して見ることができるので、この物質は外科手術の間特に有益である。

0126

物質は、血液以外の流体の流れを停止するために使用され得る。物質は、間質液の漏れを止めるために熱傷に適用され得る。物質は、硬膜もしくは肺のシーラントとして、硬膜もしくは肺に適用され得る。1つの実施形態において、物質は、穿刺創傷後の肺を修復し、それによって、その機能性を回復させるために使用され得る。本発明の物質はまた、いくつかの目的のために熱傷創傷に加えられ得る。開放性でない熱傷創傷は、創傷に対して汚染因子を不動にするため、すなわち、創傷が開放性となる場合およびそのときに、創傷の感染を阻害もしくは防止するために、処置され得る。開放性の熱傷創傷は、同様に、汚染を阻害もしくは防止するため、そして/または、創傷に対する流体の動きを阻害するため(例えば、創傷から出る体液の動きを阻害するか、または、創傷内への外部流体の動きを阻害するため)に処置され得る。

0127

物質はまた、一般的な口腔手術、歯周歯科学および一般的な歯科学において、バリアとして、および、出血の制御または防止のために利用され得る。

0128

凝固機能不全血友病フォン・ヴィレブランド病、ビタミンK、プロテインSもしくはプロテインC欠損劇症肝炎播種性血管内凝固症候群(「DIC」)、溶血性尿毒症候群(「HUS」))の個体における物質の使用もまた、重要な実用である。というのも、その作用機構は、正常な凝固経路とは無関係であるからである。別の実施形態において、物質は、外科手術時に破損または転移を防ぐために、代表的には、噴霧または注射によって、腫瘍のような組織の外側に適用される。物質は、腫瘍切除の間の出血を制御し、同様に、転移を制限する。これはまた、腫瘍切除の間にレーザにより引き起こされ得る免疫応答を最小限にする。物質はまた、腫瘍が切除されたときに後に何も残さないように、ばらばらの腫瘍を一緒に保持するのにも有用である。一緒にしっかりと保持されていない(すなわち、固形塊ではない)ために、切除するのが困難であるということが公然と知られるいくつかの腫瘍のタイプが存在する。物質は、脳における腫瘍の切除に特に有用であると予測され、そして、皮下腫瘍の切除について、用量反応性の様式で有用であり得る。これは、皮膚における黒色腫の切除を容易にし得る。というのも、この物質はまた、皮膚の治癒も促進するようだからである。この物質はまた、腫瘍細胞表面上の特定のタイプの抗原反応性マーカーを含み得、全ての細胞が除去されたか、または、さらに多くの細胞が切除される必要があることを示す、比色法上の変化をもたらす。物質にインジケーターを加えること、ならびに、生物バリア(bio−barrier)のように機能するための物質の能力は、第二および第三の手術の必要性ならびに外科手術現場への外部からの汚染に起因する合併症を減らし得る。物質はまた、インビトロにおいて長期間にわたり、およびインビボにおいて複数の処置のために、創傷部位にDNAのような物質を送達するために使用され得る。この物質の別の利点は、注射されて適所でゲル化し得、その結果、物質が、外科手術の間に必要に応じて適用および再適用され得る点である。

0129

なお別の実施形態において、物質は、例えば、腸手術の間に、組織へもしくは組織からのいずれかの汚染を防止するためのバリアとして機能するのに特に良く適している。物質は、外科手術前に内部の部位、特に、湾曲した腔のような部位を準備するため、そして、経尿道手術および経膣手術のような外科手術のために適用され得る。物質はまた、例えば、弁輪膿瘍(弁を被覆する、抗生物質を加える)、心内膜炎(弁を被覆する)、大動脈根切開(即時の止血を提供する)のような有害な結果を受ける傾向がある心臓弁の患者に対し、バリアおよび止血の両方の特性が重要であり得る、心臓血管手術において特に有用であるはずである。

0130

銀のような金属と組み合わせた物質は、抗粘着特性を有し、新脈管形成を阻害し得る。したがって、このような物質は、瘢痕および癒着の減少において有用であり得る。物質は、瘢痕、流体の喪失を減少し、そして、感染を制限するために、外科手術の後に、または、熱傷のような創傷に対して適用される。これはさらに、特に、閉じる前に清浄にし、かつ創面切除を施した領域の保護のための形成外科手術における用途、または、腹壁形成術しわ切除術皮弁採取するドナー部位(flap donor site)、乳房再建のための広背筋における皮膚移植における用途を有する。

0131

なお別の実施形態において、物質は、例えば、潰瘍からの胃出血を減らすため、または、酸性度を低下させるために、患者によって飲まれ得るスラリーとして投与される。あるいは、物質は、痔核を処置するため、または、憩室を満たすために浣腸として提供され得る。

0132

なお別の実施形態において、物質は、不妊治療の保存、および、傷ついたファローピウス管の修復のために使用され得る。

0133

物質はまた、血液代替物として、および、器官の保存または安定化のための物質としても有用であり得る。例えば、物質は、被験体から体液もしくは成分を移す前、移す間、おおよび移した後のダメージを減らすために、体液または成分(例えば、組織、器官、皮膚、血液など)に対して適用され得、そして、これらを被包し得る。物質は、保存、輸送、移植および/または再移植のために、種々の体液または成分を維持し得る。

0134

集合は可逆的ではないので、含有された物質が放出され得る。例えば、インビボにおいて、分子または細胞が、構造物から放出され得る(例えば、低分子は拡散し得、そして、より大きな分子および細胞は、構造物が分解するにつれ放出され得る)。

0135

なお別の実施形態において、物質は、神経損傷後のダメージおよび瘢痕化を最小限にするために、神経保護物質として使用される。ペプチドベースの構造物は、神経組織の修復および再生を促進する(例えば、米国特許出願第10/968,790号に記載されるように、自己集合性ペプチドが脳内の病巣に適用される場合)。物質の足場および/または開放性の「織物(weave)」構造物内の線維のサイズが小さいので、細胞のプロセスの延長が可能となり、そして、神経組織の再生のための固有の利点を提供する様式での、栄養分の適切な拡散と廃棄物の生成とを可能にする。

0136

創傷修復を促進する過程で、組成物は、最終的な結果を改善し得る(例えば、元の組織をより近く模倣する結果につながる瘢痕形成の減少)だけでなく、治癒に必要とされる時間も短縮し得る。これらの結果は、神経組織と非神経組織との間のかなりの差を考慮すると、損傷を受けた中枢神経系への適用後に達成される結果に基づいたとしても予測され得るものではない。

0137

最後に、物質は、交差汚染を防止するための「ナノドレープ」として使用され得る。例えば、物質は、身体の外側にコーティングとして適用され得、次いで、自己集合を誘導され得る。自己集合した物質は、身体内への液体の動きを止め、交差汚染の可能性を低下させ得る。

0138

B.有効な投薬量
一般に、必要とされる物質の量は、損傷のサイズまたは程度(言い換えれば、切開の長さ、損傷を受けた血管の内径または数、熱傷の程度、潰瘍、擦傷もしくは他の損傷のサイズまたは深さの点で表現され得る)のような種々の要因に依存して変化する。量は、例えば、2〜3μmから数mmまたはそれ以上(例えば、数十mmまたは数百mm)で変化し得る。物質を送達するために使用されるデバイスは、この量に従って変化する。例えば、シリンジは、より少ない量を送達するために簡便に用いられ得るが、他方で、チューブまたは圧搾可能なボトルは、より多くの量により適切である。有効な量(足場に関するものであれ、その前駆体に関するものであれ、処方物中に存在する別の生物活性分子に関するものであれ)は、改善された生物学的応答もしくは所望される生物学的応答を誘発するのに必要な量を意味する。

0139

当業者に理解されるように、因子の有効な量は、所望される生物学的なエンドポイント、送達される因子、因子が送達される部位の性質、および、因子が投与される状態の性質のような要因に依存して変化し得る。例えば、止血を加速するための組成物の有効量は、止血が開始する時間と出血が終了する時間との間の血液の喪失量が、冷生理食塩水での処置後または処置なしでの血液の喪失量と比べて少なくとも25%減少するのに十分な量であり得る。止血を加速するための組成物の有効量はまた、眼に見える出血の停止を達成するために要する時間が、冷生理食塩水での処置後または処置なしの場合に必要とされる時間と比べて少なくとも25%するのに十分な量であり得る。創傷治癒を促進するための組成物の有効量は、病巣のサイズの所定の割合の減少を達成するために要する時間が、このような処置なしの場合に必要とされる時間と比べて少なくとも25%減少するのに十分な量であり得る。

0140

提供される組成物の量は、被験体の状態の重篤度に依存して変化し得、そして、望ましくない動きを、被験体に利益を与える程度まで阻害するのに十分であるべきである。身体の物質は、血液、脳脊髄液、漿液性滲出液胆汁膵液、または、胃腸管(例えば、胃または腸)もしくは尿路内に通常含まれる物質であり得る。

0141

当業者は、本発明の物質および技術の使用の文脈において「十分な量」または「有効な量」の意味を理解する。当業者はまた、本明細書中に記載される物質の説明および物質の分類から、使用するための物質を容易に選択し得る。最初に、適切な物質および物質の十分な量を決定するために、種々の手順の単純なスクリーニング試験が使用され得る。例えば、ヒトにおける使用の予測における、動物を用いるスクリーニング試験。また、小さな試験用切開と、より大きな切開が形成する前のこの試験用切開の処置とを用いるスクリーニング試験など(このスクリーニング試験は、一般に、他の手段により適切な物質が同定された後に、十分な量を決定するために所望される)。適切な物質を同定するための別のスクリーニング試験は、体液または皮膚の特徴と類似するイオン性の特徴を持つ試験流体確立し、そして、この流体に対して、または、皮膚と類似する特徴を持つ物品に対して物質を曝露することを含む。試験の環境または意図される環境のいずれかにおける最初の使用により、特定の意図される目的のために十分な物質の量は、当業者により容易に決定され得る。また、本発明において使用される物質のいくつかまたはその全ては、非毒性であり、そして、有害な作用なしにより多い量で使用され得ることに注意されたい。したがって、出血の阻止に向けた切開の処置のための外科的処置、切開する前の感染の防止のための皮膚表面の処置、または、熱傷創傷の文脈においてなどのような多くの環境において、有意に過剰な物質の使用、ならびに、所望される場合には、および、(物質の有効な使用の観察により)十分な物質が適用されたと決定される場合には、この過剰な物質の除去は、容易にかつ傷つけることなく、単純に除去され得る。

0142

C.投与方法
組成物は、被験体の身体表面上に提供され得るか、そして/または、力により(例えば、予期せぬ外傷もしくは外科的処置により)生成される腔内に提供され得る。このようにして、外傷性の損傷、医学的状態(例えば、出血を伴う慢性もしくは長期化した医学的状態)、または外科的処置(例えば、整形外科手術、歯科手術、心臓外科手術眼科手術、または、形成外科手術もしくは再建術)を含む広範囲の状況の文脈において、身体の物質の望ましくない動きが阻害され得る。例えば、身体の物質の望ましくない動きが外傷の結果である場合、被験体は、部分的もしくは完全に切断された身体の部分、裂傷、擦傷、穿刺創傷または熱傷を有し得る。組成物が身体の表面に適用される場合、組成物は、身体の物質の望ましくない動きを阻害するだけでなく、被験体を汚染から保護するのにも役立ち得る。例えば、自己集合性因子を皮膚に塗布することで、皮膚上または毛髪上の望ましくない外来性物質の創傷内部への動きが妨げられる。身体の物質の望ましくない動きが慢性的な医学的状態から生じるものである場合、被験体は、出血の再発を経験し得る。例えば、被験体は、渦静脈毛細管拡張症、痔核、肺における出血(例えば、肺癌気管支炎、または、細菌性もしくはウイルス性の疾患に起因するもの)または食道静脈瘤を含む)に関連する出血を経験し得る。出血の再発を伴う医学的状態は、本明細書中に記載される組成物(自己集合性ペプチドおよび血管収縮剤(例えば、組成物の約0.25〜0.5%を構成し得るフェニレフリン)を含む組成物が挙げられる)で処置され得る。出血が咽頭(orophamyx)または肺で生じる場合、組成物は、定用量吸入器により投与され得る。患者の状態が人工呼吸が必要とされる時点まで悪化した場合、組成物は、人工呼吸器または洗浄によって投与され得る。

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