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技術 共有結合する化合物の鎮痛作用の増強と、有害な副作用の減衰と、前記化合物の乱用の予防とのための組成物及び方法

出願人 シャイアエルエルシー
発明者 カークランダルジェイ.クリシュナン,ズーマモンクリエフ,ジェームズスコット
出願日 2007年4月16日 (12年5ヶ月経過) 出願番号 2009-505510
公開日 2009年9月17日 (10年0ヶ月経過) 公開番号 2009-533459
状態 未査定
技術分野 医薬品製剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 使用済みフィルター 派生品 炭水化合物 圧縮固形 食用インク コロイド粘土 合格証 規制薬物
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (18)

課題・解決手段

本発明は、一般的に、原子団共有結合で連結された規制薬物のような共有結合した化合物と、オピオイド拮抗薬又は共有結合したオピオイド拮抗薬とを用いる組成物及び方法であって、該組成物及び方法は、鎮痛作用を増強し、及び/又は、前記共有結合した化合物の1種類又は2種類以上のヒトでの副作用減衰し、該副作用は吐き気嘔吐めまい頭痛静状態眠気)、身体依存性、かゆみのような有害な副作用を含む、組成物及び方法を提供する。本発明は、共有結合した化合物の鎮痛作用を選択的に増強し、同時に、共有結合した化合物の投与に伴う、抗鎮痛性知覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び/又は耐性効果を減衰する、組成物及び方法に関する。本発明の方法は、共有結合した化合物と、ナルトレキソン及びナルメフェンのような興奮性オピオイド受容体拮抗薬とを患者に投与するステップを含み、前記共有結合した化合物は鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬は共有結合した化合物の前記鎮痛作用を増強し、該共有結合した化合物の抗鎮痛性、知覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び/又は耐性効果を減衰するのに有効な投与量である、方法を提供する。本発明は、共有結合した化合物を含む組成物が不法化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬は共有結合した化合物の陶酔効果を有効に減衰又は除去しつつ放出されるように前記組成物に共有結合したオピオイド拮抗薬を付加することに関する。

概要

背景

出願に関する相互参照
本出願は、2006年5月1日に出願された米国仮出願第60/796,352号と、2006年10月6日に出願された米国仮出願第60/849,776号と、2006年10月6日に出願された米国仮出願第60/849,775号と、2006年10月6日に出願された米国仮出願第60/849,774号と、2006年4月14日に出願された米国仮出願第60/791,892号とにもとづく米国特許法第119条(e)による優先権を主張し、引用により全体として本明細書に取り込まれる。

モルヒネその他の二様式的に作用するオピオイド作動薬は、侵害受容性ニューロン上の抑制性オピオイド受容体活性化することによって仲介される鎮痛作用を有するという事実を根拠として激痛を軽減するために投与される(非特許文献1及び2を参照せよ。)。しかし、モルヒネその他の二様式的に作用するオピオイド作動薬は侵害受容性ニューロン上のオピオイド興奮性受容体を活性化するが、該オピオイド興奮性受容体はオピオイドの鎮痛作用を減衰し、身体依存性の発生と、耐性の増大と(非特許文献3を参照せよ。)、過剰興奮知覚過敏その他の好ましくない(興奮性の)副作用とを発生させることにつながる。その結果、二様式的に作用するオピオイド作動薬の鎮痛(抑制)作用を増強し、かつ、かかるオピオイド作動薬によって引起こされる好ましくない(興奮性の)副作用を阻害又は予防する方法を開発する必要性が長期間存在してきた。
North、Trends. Neurosci. 、9: 114−117(1986).
Crainら、Trends. Pharmacol. Sci. 、11: 77−81(1990).
Shenら、Brain. Res. 、597: 74−83(1992). 以下に列挙された特許文献1ないし8はすべて、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない(sub−analgesic)投与量のオピオイド作動薬と、鎮痛作用を増強し、抗鎮痛性痛覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び/又は耐性効果を減衰するのに有効な投与量の興奮性オピオイド受容体拮抗薬とを教示する。しかしこれらの文献のいずれも、共有結合しうる興奮性オピオイド受容体拮抗薬に共有結合で連結される規制薬物の存在を教示又は示唆してしない。
米国特許第5,472,943号公報明細書
米国特許第5,512,578号公報明細書
米国特許第5,580,876号公報明細書
米国特許第5,767,125号公報明細書
米国特許第6,096,756号公報明細書
米国特許第6,362,194号公報明細書
米国出願公開第2002/0094947 A1号公報
米国出願公開第2001/0006967 A1号公報 さらに、処方医薬品から規制薬物の精製物を得る抽出方法を教示して規制薬物の乱用につながる重要な情報であって、個人が容易に入手できる情報が存在する。これらの技術は単純で、複数のウェブサイト上手に説明されている。これらの手順の多くは冷水を利用するが、温水、pH変化及び他の溶媒が説明される。これらの手順の例は以下に説明される。

前記手順の説明は、ウェブ(http://codeine.50g.com/info/extraction.htmL#ex.coldw)上に2003年2月に存在し、以下に説明される。冷水抽出が、配合錠からオピエート/オピオイド物質を抽出するのに用いられる。本方法は、パラセタモールアスピリン及びイブプロフェンはほんのわずかしか溶解しない一方で、オピエートは一般的に冷水中で非常に溶けやすいという事実を覆す。これらの技術は、プソイドエフェドリン及びカフェイン水溶性で、水溶液に保持されるということ、及び、分散可能な錠剤は二次的薬物を抽出するのを困難にしているということを十分に理解する程度に洗練されている。必要な設備の説明から、これらの手順が乱用を容易にすることが明らかである。前記設備は、最低2個のグラス又はカップと、濾紙(無漂白コーヒーフィルターでよい。)と、計量グラスとを含む。前記手順の一部は以下に示される。
1. 錠剤を粉砕し、冷水(20°C)に溶かす。
2.時々攪拌しながら前記溶液を約5°Cまで冷却する。
3. 前記溶液を約20分間冷所静置する。
4. 前記溶液の吸収を防ぐために非常に冷たい水でフィルターを湿らせ、該フィルターをグラス内に入れる。前記フィルターを保持するために容器周り弾性体/ゴムバンドをとりつける。
5. 前記溶液を前記フィルターに注ぎ、コデインから二次的薬物を濾過し、除去する。
6. 二次的薬物の固形物が残った使用済みフィルター廃棄する。

しかし、これらの手順が十分な収率を提供しないと考えられたとき、クロロホルムか、メチレンクロライドのような類似の溶媒かの添加だけを必要とする改良方法がコデインを抽出するために設計された。この技術は、抽出を改善するために溶液のpHの局面を変える方法を利用し、さらに生産物の再塩化(re−salt)する方法の指示も提供する。前記手順の一部は以下に説明される。
1.粉砕されていないT3その他のAPAP/コデイン製品を小さなグラス又はビーカーに入れ、丸薬が薄いペースト状に溶けるのに十分な蒸留水を加える。
2.リン酸コデインをコデイン塩基還元させるために固形炭酸ナトリウムを加える。混合物のpHは、約11又はそれ以上のpHにすべきである。
3. 混合物をパイレックスの平なべに注ぎ、数mLの蒸留水でビーカーをすすぎ、平なべ内の混合物に前記ビーカーをすすいだ水を加える。
4. 乾燥した薬物をコーヒーフィルターで包み、該薬物を細かく砕く。
5. 粉砕された固形の混合物をネジ蓋付きのガラス瓶に入れ、十分なクロロホルムを注いで完全に浸す
6.振とうして濾過する。

概要

本発明は、一般的に、原子団に共有結合で連結された規制薬物のような共有結合した化合物と、オピオイド拮抗薬又は共有結合したオピオイド拮抗薬とを用いる組成物及び方法であって、該組成物及び方法は、鎮痛作用を増強し、及び/又は、前記共有結合した化合物の1種類又は2種類以上のヒトでの副作用を減衰し、該副作用は吐き気嘔吐めまい頭痛静状態眠気)、身体依存性、かゆみのような有害な副作用を含む、組成物及び方法を提供する。本発明は、共有結合した化合物の鎮痛作用を選択的に増強し、同時に、共有結合した化合物の投与に伴う、抗鎮痛性、知覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び/又は耐性効果を減衰する、組成物及び方法に関する。本発明の方法は、共有結合した化合物と、ナルトレキソン及びナルメフェンのような興奮性オピオイド受容体拮抗薬とを患者に投与するステップを含み、前記共有結合した化合物は鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬は共有結合した化合物の前記鎮痛作用を増強し、該共有結合した化合物の抗鎮痛性、知覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び/又は耐性効果を減衰するのに有効な投与量である、方法を提供する。本発明は、共有結合した化合物を含む組成物が不法化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬は共有結合した化合物の陶酔効果を有効に減衰又は除去しつつ放出されるように前記組成物に共有結合したオピオイド拮抗薬を付加することに関する。

目的

乱用に対する耐性を有する規制薬物を提供するために相当の努力が払われてきたが、現行製品は乱用を予防するのに必要な安定性を達成することができない。本発明は、現行の乱用方法又は代替方法に供されるとき安定性を保持し、前記規制薬物が前述の手順に供されるとき前記規制薬物の陶酔効果を阻害するのに有効なオピオイド拮抗薬を放出する方法及び組成物を提供し、非常に必要とされており、かつ、より常習性が低い及び/又は乱用の可能性が低い製品を提供する。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
4件

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請求項1

患者経口投与するための組成物であって、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物又は共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬の陶酔効果を阻害するのに有効な投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬とを含み、前記組成物が経口投与される場合には、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬は放出されるが、前記オピオイド拮抗薬は放出されず、前記組成物が不法化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬は放出されるが、前記共有結合した化合物又は共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬は放出されないことを特徴とする、組成物。

請求項2

患者に経口投与するための組成物であって、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物又は共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬の陶酔効果を阻害するのに有効な投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬とを含み、前記組成物が経口投与される場合には、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬は放出されるが、前記オピオイド拮抗薬は放出されず、前記組成物が不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬と、前記共有結合した化合物又は共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬との両方が放出されることを特徴とする、組成物。

請求項3

患者に経口投与するための組成物であって、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物又は共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬の前記鎮痛作用と、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬の抗鎮痛性知覚過敏性、過剰興奮性身体依存性及び/又は耐性効果とを増強するのに有効な投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬とを含み、前記組成物が経口投与される場合には、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合したオピオイド拮抗薬との両方が放出され、前記組成物が不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬と、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬とはいずれも放出されないことを特徴とする、組成物。

請求項4

患者に経口投与するための組成物であって、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物又は共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬の前記鎮痛作用と、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬の抗鎮痛性、知覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び/又は耐性効果とを増強するのに有効な投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬とを含み、前記組成物が経口投与される場合には、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合したオピオイド拮抗薬との両方が放出され、前記組成物が不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬は放出されるが、前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬は放出されないことを特徴とする、組成物。

請求項5

前記オピオイド拮抗薬は、ナルトレキソンナロキソン又はナルメフェンであることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかに記載の組成物。

請求項6

前記オピオイド拮抗薬はナルトレキソンであることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかに記載の組成物。

請求項7

前記オピオイド拮抗薬はナルメフェンであることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかに記載の組成物。

請求項8

前記共有結合した化合物は規制薬物を含み、該規制薬物は、アルフェンタニルアリルプロジンアルファプロジン、アニレリジンバルビツル酸塩類ベンゾジアゼピン類、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルヒネ、ブトルファノールクロニタゼンコデインデソモルヒネ、デキストロラミド、デゾシンジアンプロミド、ジアモルホンジヒドロコデインジヒドロモルヒネジメノキサドールジメフェプタノールジメチルチアブテンジオキサフェチルブチレートジピパノンエプタゾシンエトヘプタジンエチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネエトニタゼンエトルフィンジヒドロエトルフィンフェンタニルヒドロコドンヒドロモルホンヒドロモルホドンヒドロキシペチジンイソメタドンケトベミドンレボルファノール、レボフェナシモルファン、ロフェンタニルメペリジンメプロバメートメプタジノールメタゾシンメタドンメチルジヒドロモルヒノンメトポンメチルフェニデート、モルヒネ、ミロフィンナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドンナロルフィンナロフェンノルモルヒネノルピパノン、阿片、オキシコドンオキシモルホン、パパベレタム、プレゴリック、ペモリンペンタゾシンフェナドキソンフェンジメトラジン、フェンジメトラゾンフェノモルファンフェナゾシンフェノペリジンピミノジンピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドールプロペリジンプロポキシフェンプロピルヘキセドリンスフェンタニルスフェンタニールチリジントラマドールか、これらの薬学的に許容可能な塩か、これらの混合物かであることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかに記載の組成物。

請求項9

前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬は、原子団に共有結合した、モルヒネ、コデイン、フェンタニル類似体、ペンタゾシン、ブプレノルフィン又はメタドンであることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかに記載の共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬。

請求項10

前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬は、原子団に共有結合した、エンケファリンか、ダイノルフィンか、エンドルフィンか、これらと同様に作用する、原子団に共有結合したオピオイドアルカロイド又はオピオイドペプチドかであることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかに記載の共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬。

請求項11

前記オピオイド作動薬は、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、コデイン、モルヒネ、ブトルファノール、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルホン、エチルモルヒネ又はメチルジヒドロモルヒネであることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかに記載の組成物。

請求項12

前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合したオピオイドとは単体アミノ酸に共有結合で連結されることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかに記載の組成物。

請求項13

前記単体アミノ酸は、セリングルタミン酸グリシンプロリンフェニルアラニンロイシンイソロイシン又はアルファアミノイソ酪酸であることを特徴とする、請求項12のいずれかに記載の組成物。

請求項14

前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合したオピオイドとは、ジペプチドに共有結合で連結されることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかに記載の組成物。

請求項15

前記ジペプチドは、アラニン−プロリン、ピログルタミン酸−グルタミン酸又はグルタミン酸−グルタミン酸であることを特徴とする、請求項13に記載の組成物。

請求項16

前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合したオピオイドとは、トリペプチドに共有結合で連結されることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかに記載の組成物。

請求項17

トリペプチドは、Gly−Gly−Leu、Gly−Gly−Glu、Gly−Gly−Ile、Gly−Gly−Phe、Gly−Gly−アルファアミノイソ酪酸、Gly−Leu−Ile、Gly−Phe−Ile、Gly−Leu−Leu、Gly−Phe−Leu、Leu−Pro−Glu、Leu−Pro−Leu、Leu−Pro−Phe、Pro−Pro−Glu、Pro−Pro−Leu、Pro−Pro−Ile、Pro−Pro−Phe、Glu−Glu−Glu、Leu−Leu−Glu、Leu−Leu−Leu、Glu−Pro−Val、Glu−Tyr−Val又はIle−Tyr−Valであることを特徴とする、請求項16に記載の組成物。

請求項18

前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合したオピオイドとは、トリペプチド、ヘキサペプチド又はヘプタペプチドに共有結合で連結されることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかに記載の組成物。

請求項19

前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合したオピオイドとは、ペンタペプチドに共有結合で連結されることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかに記載の組成物。

請求項20

前記ペンタペプチドは、Glu5、Gly4−Leu、Gly4−Ile、Gly4−Aib、Gly4−Phe、Gly2−Glu3、Glu2−Gly2−Aib、Glu2−Gly2−Leu、Glu2−Gly2−Ile又はTyr−Tyr−Phe−Phe−Ileであることを特徴とする、請求項19に記載の組成物。

請求項21

前記共有結合した化合物又は前記共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬と、前記共有結合したオピオイドとは、Lys、Ser、Ala、Phe、Ile、Pro−Pro−Leu、Pro−Pro−Ile、Val−Val、Lys−Lys、Gly−Gly−Ile、Phe−Phe−Ile、Phe−Phe−Leu、Thr−Thr−Val、Tyr−Tyr−Val、Tyr−Tyr−Phe、Glu−Glu−Val、Asp−Asp−Val、Lys−Lys−Val、Glu−Glu−Phe−Phe−Ile、Glu−Glu−Phe−Phe−Phe、Tyr−Tyr−Ile、Asp−Asp−Ile、Tyr−Tyr−Phe−Phe−Ile、Tyr−Tyr−Lys−Tyr−Tyr、Phe−Phe−Lys−Phe−Phe、Glu−Glu−Phe−Phe−Ile、(Lys−Lys−Gly−Gly)2又は[(l)−Lys−(d)−Lys−Leu]2から選択された単体アミノ酸又はペプチドに共有結合で連結されることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかに記載の組成物。

請求項22

請求項1ないし4のいずれかに記載の組成物を患者に経口投与することを含むことを特徴とする、オピオイド組成物乱用の可能性の予防方法

請求項23

請求項1ないし4のいずれかに記載の組成物を患者に経口投与することを含むことを特徴とする、患者における痛みの治療方法

請求項24

G−タンパク質共役受容体(GPCR)を標的とする共有結合した作動薬と、共有結合したミューオピオイド受容体作動薬とを含む薬物を含む組成物であって、前記共有結合した作動薬は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は、前記GPCRのエンドサイトーシスを促進する投与量であり、前記薬物は前記標的GPCRの再感作とエンドサイトーシスとを促進せず、ミューオピオイド受容体を含むGPCRsを標的とする特定の薬物に対する耐性及び/又は身体依存性の発生を前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬が、減少、予防又は遅延することを特徴とする、組成物。

請求項25

前記ミューオピオイド受容体作動薬は、メタドン、フェンタニル、スルフェンタニル、レミ−フェンタニル、エトニタゼン又はエトルフィンであることを特徴とする、請求項24に記載の組成物。

請求項26

前記G−タンパク質共役受容体(GPCR)を標的とする共有結合したオピオイド作動薬と、共有結合したメタドンラセミ体とを含む薬物を含む組成物であって、前記共有結合したオピオイド作動薬は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記共有結合したメタドンラセミ体は、低投与量であり、前記薬物は前記標的GPCRの再感作とエンドサイトーシスとを促進せず、前記メタドンは便秘を軽減又は予防することを特徴とする、組成物。

請求項27

前記オピオイド作動薬はモルヒネであることを特徴とする、請求項26に記載の組成物。

請求項28

G−タンパク質共役受容体(GPCR)を標的とする共有結合した作動薬と、共有結合したミューオピオイド受容体作動薬と、共有結合したオピオイド拮抗薬とを含む薬物を含む組成物であって、前記共有結合した作動薬は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は、前記GPCRのエンドサイトーシスを促進する投与量であり、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬の陶酔効果を阻害するのに有効な投与量であり、前記薬物は前記標的GPCRの再感作とエンドサイトーシスとを促進せず、ミューオピオイド受容体を含むGPCRsを標的とする特定の薬物に対する耐性及び/又は身体依存性の発生を、前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は減少、予防又は遅延し、前記組成物が経口投与される場合には、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は放出されるが、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は放出されず、前記組成物が不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬は放出されるが、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は放出されないことを特徴とする、組成物。

請求項29

G−タンパク質共役受容体(GPCR)を標的とする共有結合した作動薬と、共有結合したメタドンラセミ体と、共有結合したオピオイド拮抗薬とを含む薬物を含む組成物であって、前記共有結合した作動薬は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記共有結合したメタドンラセミ体は低投与量であり、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は、前記共有結合したオピオイド作動薬及び前記メタドンの陶酔効果を阻害するのに有効な投与量であり、前記薬物は前記標的GPCRの再感作とエンドサイトーシスとを促進せず、前記メタドンは便秘を軽減又は予防し、前記組成物が経口投与される場合には、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したメタドンは放出されるが、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は放出されず、前記組成物が不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬は放出されるが、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したメタドンは放出されないことを特徴とする、組成物。

請求項30

G−タンパク質共役受容体(GPCR)を標的とする共有結合したオピオイド作動薬と、共有結合したメタドンラセミ体とを含む薬物を含む組成物であって、前記共有結合したオピオイド作動薬は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記メタドンラセミ体は低投与量であり、前記薬物は前記標的GPCRの再感作とエンドサイトーシスとを促進せず、前記メタドンは便秘を軽減又は予防することを特徴とする、組成物。

請求項31

G−タンパク質共役受容体(GPCR)を標的とする共有結合した作動薬と、共有結合したミューオピオイド受容体作動薬と、共有結合したオピオイド拮抗薬とを含む薬物を含む組成物であって、前記共有結合した作動薬は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は前記GPCRのエンドサイトーシスを促進する投与量であり、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬の陶酔効果を阻害するのに有効な投与量であり、前記薬物は前記標的GPCRの再感作とエンドサイトーシスとを促進せず、ミューオピオイド受容体を含むGPCRsを標的とする特定の薬物に対する耐性及び/又は身体依存性の発生を前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は、減少、予防又は遅延し、前記組成物が経口投与される場合には、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は放出されるが、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は放出されず、前記組成物が不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は放出されることを特徴とする、組成物。

請求項32

G−タンパク質共役受容体(GPCR)を標的とする共有結合したオピオイド作動薬と、共有結合したメタドンラセミ体と、共有結合したオピオイド拮抗薬とを含む薬物を含む組成物であって、前記共有結合した作動薬は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量であり、前記共有結合したメタドンラセミ体は低投与量であり、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は、前記共有結合したオピオイド作動薬及び前記メタドンの陶酔効果を阻害するのに有効な投与量であり、前記薬物は前記標的GPCRの再感作とエンドサイトーシスとを促進せず、前記メタドンは便秘を軽減又は予防し、前記組成物が経口投与される場合には、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したメタドンは放出されるが、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は放出されず、前記組成物が不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合には、前記オピオイド拮抗薬、前記共有結合した作動薬及び前記共有結合したメタドンが放出されることを特徴とする、組成物。

請求項33

表2に列挙する組成物。

技術分野

0001

本発明は、鎮痛作用を選択的に増強し、同時に、規制薬物(例えば、二様式的に(bimodally)作用するオピオイド作動薬)の投与に関連する、抗鎮痛性(anti−analgesia)、知覚過敏性、過剰興奮性身体依存性及び/又は耐性効果を減衰する組成物に関する。

背景技術

0002

出願に関する相互参照
本出願は、2006年5月1日に出願された米国仮出願第60/796,352号と、2006年10月6日に出願された米国仮出願第60/849,776号と、2006年10月6日に出願された米国仮出願第60/849,775号と、2006年10月6日に出願された米国仮出願第60/849,774号と、2006年4月14日に出願された米国仮出願第60/791,892号とにもとづく米国特許法第119条(e)による優先権を主張し、引用により全体として本明細書に取り込まれる。

0003

モルヒネその他の二様式的に作用するオピオイド作動薬は、侵害受容性ニューロン上の抑制性オピオイド受容体活性化することによって仲介される鎮痛作用を有するという事実を根拠として激痛を軽減するために投与される(非特許文献1及び2を参照せよ。)。しかし、モルヒネその他の二様式的に作用するオピオイド作動薬は侵害受容性ニューロン上のオピオイド興奮性受容体を活性化するが、該オピオイド興奮性受容体はオピオイドの鎮痛作用を減衰し、身体依存性の発生と、耐性の増大と(非特許文献3を参照せよ。)、過剰興奮、知覚過敏その他の好ましくない(興奮性の)副作用とを発生させることにつながる。その結果、二様式的に作用するオピオイド作動薬の鎮痛(抑制)作用を増強し、かつ、かかるオピオイド作動薬によって引起こされる好ましくない(興奮性の)副作用を阻害又は予防する方法を開発する必要性が長期間存在してきた。
North、Trends. Neurosci. 、9: 114−117(1986).
Crainら、Trends. Pharmacol. Sci. 、11: 77−81(1990).
Shenら、Brain. Res. 、597: 74−83(1992). 以下に列挙された特許文献1ないし8はすべて、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない(sub−analgesic)投与量のオピオイド作動薬と、鎮痛作用を増強し、抗鎮痛性、痛覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び/又は耐性効果を減衰するのに有効な投与量の興奮性オピオイド受容体拮抗薬とを教示する。しかしこれらの文献のいずれも、共有結合しうる興奮性オピオイド受容体拮抗薬に共有結合で連結される規制薬物の存在を教示又は示唆してしない。
米国特許第5,472,943号公報明細書
米国特許第5,512,578号公報明細書
米国特許第5,580,876号公報明細書
米国特許第5,767,125号公報明細書
米国特許第6,096,756号公報明細書
米国特許第6,362,194号公報明細書
米国出願公開第2002/0094947 A1号公報
米国出願公開第2001/0006967 A1号公報 さらに、処方医薬品から規制薬物の精製物を得る抽出方法を教示して規制薬物の乱用につながる重要な情報であって、個人が容易に入手できる情報が存在する。これらの技術は単純で、複数のウェブサイト上手に説明されている。これらの手順の多くは冷水を利用するが、温水、pH変化及び他の溶媒が説明される。これらの手順の例は以下に説明される。

0004

前記手順の説明は、ウェブ(http://codeine.50g.com/info/extraction.htmL#ex.coldw)上に2003年2月に存在し、以下に説明される。冷水抽出が、配合錠からオピエート/オピオイド物質を抽出するのに用いられる。本方法は、パラセタモールアスピリン及びイブプロフェンはほんのわずかしか溶解しない一方で、オピエートは一般的に冷水中で非常に溶けやすいという事実を覆す。これらの技術は、プソイドエフェドリン及びカフェイン水溶性で、水溶液に保持されるということ、及び、分散可能な錠剤は二次的薬物を抽出するのを困難にしているということを十分に理解する程度に洗練されている。必要な設備の説明から、これらの手順が乱用を容易にすることが明らかである。前記設備は、最低2個のグラス又はカップと、濾紙(無漂白コーヒーフィルターでよい。)と、計量グラスとを含む。前記手順の一部は以下に示される。
1. 錠剤を粉砕し、冷水(20°C)に溶かす。
2.時々攪拌しながら前記溶液を約5°Cまで冷却する。
3. 前記溶液を約20分間冷所静置する。
4. 前記溶液の吸収を防ぐために非常に冷たい水でフィルターを湿らせ、該フィルターをグラス内に入れる。前記フィルターを保持するために容器周り弾性体/ゴムバンドをとりつける。
5. 前記溶液を前記フィルターに注ぎ、コデインから二次的薬物を濾過し、除去する。
6. 二次的薬物の固形物が残った使用済みフィルター廃棄する。

0005

しかし、これらの手順が十分な収率を提供しないと考えられたとき、クロロホルムか、メチレンクロライドのような類似の溶媒かの添加だけを必要とする改良方法がコデインを抽出するために設計された。この技術は、抽出を改善するために溶液のpHの局面を変える方法を利用し、さらに生産物の再塩化(re−salt)する方法の指示も提供する。前記手順の一部は以下に説明される。
1.粉砕されていないT3その他のAPAP/コデイン製品を小さなグラス又はビーカーに入れ、丸薬が薄いペースト状に溶けるのに十分な蒸留水を加える。
2.リン酸コデインをコデイン塩基還元させるために固形炭酸ナトリウムを加える。混合物のpHは、約11又はそれ以上のpHにすべきである。
3. 混合物をパイレックスの平なべに注ぎ、数mLの蒸留水でビーカーをすすぎ、平なべ内の混合物に前記ビーカーをすすいだ水を加える。
4. 乾燥した薬物をコーヒーフィルターで包み、該薬物を細かく砕く。
5. 粉砕された固形の混合物をネジ蓋付きのガラス瓶に入れ、十分なクロロホルムを注いで完全に浸す
6.振とうして濾過する。

発明が解決しようとする課題

0006

乱用に対する耐性を有する規制薬物を提供するために相当の努力が払われてきたが、現行製品は乱用を予防するのに必要な安定性を達成することができない。本発明は、現行の乱用方法又は代替方法に供されるとき安定性を保持し、前記規制薬物が前述の手順に供されるとき前記規制薬物の陶酔効果を阻害するのに有効なオピオイド拮抗薬を放出する方法及び組成物を提供し、非常に必要とされており、かつ、より常習性が低い及び/又は乱用の可能性が低い製品を提供する。

0007

非常に有効な鎮痛活性に加えて、モルヒネのようなオピオイドは、ミューオピオイド受容体によってその作動薬活性が仲介され、不必要で時には邪魔な、副作用を生じることが一般的である。これらは、過剰投与の場合に致死的呼吸速度の低下と、消化管運動機能の低下とを含む。ミューその他のサブタイプのオピオイド受容体における、さまざまな親和性及び内在的活性を有するモルヒネ類似体の多年の研究開発は、これらの問題を解決することができなかった。さらに、癌のような慢性痛の症状を治療するのに用いられる永続的なオピオイド投与は、薬物依存常用及び耐性を併発する場合がある。後者の効果は前記薬物の投与量の増加が必要となる結果となり、前記投与量の増加は多くの有害事象頻度増加と同時に起こる傾向がある。

0008

引用により全体として本明細書に取り込まれる以下に列挙された特許文献9が開示する組成物では、ミューオピオイド受容体を含むG−タンパク質共役受容体(GPCRs)を標的とする特定の作動薬に対する耐性及び/又は身体依存性の発生を、減少、予防又は遅延するために、鎮痛効果を奏する投与量より少ない(sub−analgesic)投与量の鎮痛薬が存在する。前記組成物は、前記GPCRを標的とし、該標的GPCRの再感作エンドサイトーシスとを促進しない作動薬と、前記GPCRのエンドサイトーシスを促進する作動薬との組み合わせであって、後者の作動薬は、エンドサイトーシスと標的GPCRの再感作とを促進するのに十分な量で前記組成物中に存在する、組み合わせを含む。前記組成物は、モルヒネのようなオピオイド作動薬と、メタドンフェンタニルスルフェンタニル、レミ−フェンタニル、エトニタゼン及びエトルフィンを含むミューオピオイド受容体作動薬とを含む。
米国出願公開第2004/0024005 A1号公報規制薬物(例えば、オピオイド)の使用に関して報告されるさまざまな有害事象のうち、便秘は、最もしつこくて、衰弱させるものの1つとして特色がある。規制薬物(例えば、オピオイド)の便秘作用を阻害しつつ、規制薬物(例えば、オピオイド)の鎮痛作用を保持することが望ましい。例えば便秘の軽減は、モルヒネのような規制薬物(例えば、オピオイド)に少量のメタドンラセミ体を添加することによって達成される場合がある。モルヒネは、メタドン及びフェンタニルのような他の作動薬と異なり、受容体に結合して痛覚消失に導く細胞応答を開始するが、他の作動薬のようにエンドサイトーシスを誘導しないことが明らかになった。

課題を解決するための手段

0009

本発明は、規制薬物、拮抗薬又は作動薬のうちの少なくとも1つを共有結合で連結することを通じて、規制薬物の持続的な放出を提供すること、規制薬物の乱用の可能性を減少すること、及び/又は、規制薬物の有害な効果な影響、特に、ヒトにおける有害な副作用を減衰すること(例えば、減少、阻害、抑制又は予防)によって規制薬物の鎮痛作用を増強する組成物及び方法に関する。作動薬の累積的な1日あたりの投与量を増加又は減少することなしに1種類又は2種類以上の副作用を減衰しながら、前記作動薬の鎮痛作用が維持される場合がある。したがって本発明の組成物及び方法は、共有結合した化合物のヒトへの投与に伴う、要望を満たさない鎮痛作用及び/又は有害な副作用という課題を解決する。さらに、前記共有結合した化合物が不法化学者によって用いられる技術に供されるとき、該共有結合した化合物と、前記共有結合したオピオイド拮抗薬との放出を妨げることによって前記共有結合した化合物の乱用の可能性が減少する。

0010

違法使用でしばしば用いられる、非経口経路、特に、静注(「シューティング」)、経鼻投与(「スノーティング」)及び/又は吸入(「スモーキング」)経路で投与されるとき、オピオイドプロドラッグ組成物は、前記オピオイド拮抗薬の影響のために生物学的利用能の低下を示すことによって乱用を予防する場合がある。したがって、前記オピオイドプロドラッグが製造者の意図に反するやり方で用いられるとき、該オピオイドプロドラッグはオピオイドの乱用に関係がある陶酔効果を軽減させる場合がある。

0011

本発明は、鎮痛作用を選択的に増強し、同時に、規制薬物(例えば、二様式的に作用するオピオイド作動薬)の投与に関連する、抗鎮痛性、知覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び/又は耐性効果を減衰する組成物に関する。前記組成物は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物と、該共有結合した化合物の前記鎮痛作用を増強し、前記共有結合した化合物の抗鎮痛性、知覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び/又は耐性効果を減衰するのに有効な投与量の興奮性オピオイド受容体拮抗薬とを含み、前記拮抗薬は、共有結合で連結されていてもよく、連結されなくてもかまわない。

0012

本発明は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物と、ある投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬との組成物であって、該組成物が患者経口投与される場合に、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の前記共有結合した化合物は放出されるが、前記オピオイド拮抗薬は放出されない、組成物を提供する。しかし、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物と、ある投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬との前記組成物が、前記共有結合した化合物の放出を試みる不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合に、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は放出されるが、前記共有結合した化合物は放出されない。

0013

本発明は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物と、ある投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬との組成物であって、該組成物が患者に経口投与される場合に、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の前記共有結合した化合物は放出されるが、前記オピオイド拮抗薬は放出されない、組成物を提供する。しかし、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物と、ある投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬との前記組成物が、前記共有結合した化合物の放出を試みる不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合に、前記共有結合した化合物と、前記共有結合したオピオイド拮抗薬との両方が放出される。

0014

さらに本発明は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物と、前記共有結合した化合物の有害な副作用を減衰するのに有効な投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬との組成物であって、該組成物が患者に経口投与される場合に、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の前記共有結合した化合物と、前記オピオイド拮抗薬との両方が放出される、組成物を提供する。しかし前記組成物が、前記共有結合した化合物の放出を試みる不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合に、前記共有結合したオピオイド拮抗薬のみが放出される。

0015

本発明は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物と、前記共有結合した化合物の有害な副作用を減衰するのに有効な投与量の共有結合したオピオイド拮抗薬との組成物であって、該組成物が患者に経口投与される場合に、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の前記共有結合した化合物と、前記オピオイド拮抗薬との両方が放出される、組成物を提供する。しかし前記組成物が、前記共有結合した化合物の放出を試みる不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合に、前記共有結合した化合物と、前記共有結合したオピオイド拮抗薬とはどちらも放出されない。

0016

本発明は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の共有結合した化合物と、前記共有結合した化合物の有害な副作用を減衰するのに有効な投与量のオピオイド拮抗薬との組成物であって、該組成物が患者に経口投与される場合に、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の前記共有結合した化合物と、前記オピオイド拮抗薬との両方が放出される、組成物を提供する。しかし前記組成物が、前記共有結合した化合物の放出を試みる不法な化学者によって用いられる可能性のある条件に供される場合に、前記共有結合した化合物は放出されないが、前記共有結合したオピオイド拮抗薬は放出される。

0017

本発明は、GPCRを標的とし、該標的GPCRの再感作とエンドサイトーシスとを促進しない共有結合した作動薬と、前記GPCRのエンドサイトーシスを促進する共有結合した作動薬とを含む新規組成物であって、後者の作動薬は、エンドサイトーシスと標的GPCR(ミューオピオイド受容体作動薬)の再感作とを促進するのに十分な量で前記組成物中に存在する、新規組成物に関する。GPCRを標的とし、該標的GPCRの再感作とエンドサイトーシスとを促進しない共有結合した作動薬はモルヒネのようなオピオイド薬物を含む。前記共有結合したミューオピオイド受容体作動薬は、メタドン、フェンタニル、スルフェンタニル、レミ−フェンタニル、エトニタゼン及びエトルフィンを含む。

0018

本発明は、GPCRを標的とし、該標的GPCRの再感作とエンドサイトーシスとを促進しない共有結合した作動薬と、前記GPCRのエンドサイトーシスを促進する共有結合した作動薬とを含む新規組成物であって、後者の作動薬は、共有結合したオピオイド拮抗薬との組み合わせにおいて、エンドサイトーシスと標的GPCR(ミューオピオイド受容体作動薬)の再感作とを促進するのに十分な量で前記組成物中に存在する、新規組成物に関する。

0019

本発明は、ミューオピオイド受容体(MOR)のエンドサイトーシスを促進し、前記作動薬が永続的に単独で投与されるとき通常高い頻度で起こる便秘を軽減するために、(モルヒネのような)共有結合したオピオイド作動薬に加えて、共有結合した又は非共有結合した少量のメタドンラセミ体を含む組成物を提供する。

0020

本発明は、前記組成物のいずれかをヒト被験者に経口投与することによって痛みを治療する方法を提供する。前記組成物が不法な化学者によって用いられる技術に供されるときに、前記共有結合した化合物の陶酔効果を阻害するのに有効な拮抗薬を含む、前記組成物によって乱用の可能性が軽減される。

0021

本明細書で用いられるところの「共有結合した化合物」という用語は、原子団と共有結合で連結される規制薬物をいう。共有結合した化合物の例は、2002年5月29日出願の米国出願公開第10/156,527号公報と、2004年8月23日出願の米国出願公開第10/923,257号公報と、2004年8月23日出願の米国出願公開第10/923,088号公報と、2004年9月30日の出願の米国出願公開第10/953,119号公報と、2004年9月30日出願の米国出願公開第10/953,110号公報とに説明される化合物を含み、これらの文献は全ては引用により全体として本明細書に取り込まれる。

0022

本明細書で用いられるところの「規制薬物」という用語は、アルフェンタニルと、アリルプロジンと、アルファプロジンと、アニレリジンと、ベンジルモルヒネと、ベジトラミドと、ブプレノルヒネと、ブトルファノールと、クロニタゼンと、コデインと、デソモルヒネと、デキストロラミドと、デゾシンと、ジアンプロミドと、ジアモルホンと、ジヒドロコデインと、ジヒドロモルヒネと、ジメノキサドールと、ジメフェプタノールと、ジメチルチアブテンと、ジオキサフェチルブチレートと、ジピパノンと、エプタゾシンと、エトヘプタジンと、エチルメチルチアムブテンと、エチルモルヒネと、エトニタゼンと、エトルフィンと、ジヒドロエトルフィンと、フェンタニルと、ヒドロコドンと、ヒドロモルホンと、ヒドロモルホドンと、ヒドロキシペチジンと、イソメタドンと、ケトベミドンと、レボルファノールと、レボフェナシモルファンと、ロフェンタニルと、メペリジンと、メプタジノールと、メタゾシンと、メタドンと、メチルジヒドロモルヒノンと、メトポンと、モルヒネと、ミロフィンと、ナルセインと、ニコモルヒネと、ノルレボルファノールと、ノルメタドンと、ナロルフィンと、ナロフェンと、ノルモルヒネと、ノルピパノンと、阿片と、オキシコドンと、オキシモルホンと、パパベレタムと、プレゴリックと、ペンタゾシンと、フェナドキソンと、フェンジメトラジンと、フェンジメトラゾンと、フェノモルファンと、フェナゾシンと、フェノペリジンと、ピミノジンと、ピリトラミドと、プロフェプタジンと、プロメドールと、プロペリジンと、プロポキシフェンと、プロピルヘキセドリンと、スフェンタニルと、スフェンタニールと、チリジンと、トラマドールを含む鎮痛薬と、これらの薬学的に許容可能な塩と、これらの混合物と、メチルフェニデートと、バルビツル酸塩類と、ベンゾジアゼピン類と、例えばメプロバメートのような筋弛緩薬類と、メチルフェニデート、ペモリン等を含む興奮剤類とをいう。

0023

本明細書で用いられるところの「GPCRを標的とする作動薬」という文言は、薬物が、エンドサイトーシスと、モルヒネのようなオピオイドを含む標的とするGPCRの再感作とを促進しないことを意味する。

0024

本明細書で用いられるところの「前記GPCRのエンドサイトーシスを促進する作動薬」という文言は、薬物が、エンドサイトーシスと、標的とするGPCR(ミューオピオイド受容体作動薬)の再感作とを促進するのに十分な量で存在することを意味する。好ましい薬物は、メタドン、フェンタニル、スルフェンタニル、レミーフェンタニル、エトニタゼン及びエトルフィンを含む。

0025

本明細書で用いられるところの「原子団」という用語は、化学元素から構成され、明確な分子組成によって特徴付けられる薬物をいう。原子団は、前記薬物コンジュゲートの一部として存在する場合があり、前記コンジュゲートから離散可能である。具体例は、アミノ酸オリゴペプチド又はポリペプチドを含むが、他のいかなる物質でもかまわない。

0026

本明細書で用いられるところの「オピオイド」という用語は、特異的なオピオイド受容体に結合し、前記受容体において作動薬効果(活性化)又は拮抗薬効果(不活性化)を有する化合物であって、該化合物は、前記作動薬であるモルヒネと、前記拮抗薬であるナロキソンとを含むオピオイドアルカロイドと、エンケファリンダイノルフィン及びエンドルフィンを含むオピオイドペプチドとのような化合物をいう。

0027

「共有結合したオピオイド」とは、原子団に共有結合で連結される「オピオイド」をいう。

0028

「オピエート」という用語は、阿片又はこれに関連する類似体由来の薬物をいう。

0029

本明細書で用いられるところの「二様式的に作用するオピオイド作動薬」という用語は、痛覚を仲介する侵害受容性ニューロン上の抑制性及び興奮性オピオイド受容体の両方に結合して活性化するオピオイド作動薬をいう。前記作動薬による抑制性受容体の活性化は痛覚消失を引き起こす。前記作動薬による興奮性受容体の活性化は、抗鎮痛性と、過剰興奮性と、痛覚過敏性と、身体依存性、耐性その他の好ましくない副作用の発生とを引き起こす。

0030

「共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬」という用語は、原子団に共有結合で連結される「二様式的に作用するオピオイド作動薬」をいう。

0031

本明細書で用いられるところの「有害な副作用」という用語は、めまい吐き気、便秘、頭痛眠気静状態)、嘔吐かゆみ中枢神経系の興奮、発作無気力消化不良下痢、身体依存性、口腔の乾燥及び/又は発汗を含むが、これらに限られない。

0032

「興奮性オピオイド受容体拮抗薬」は、痛覚を仲介する侵害受容性ニューロン上の興奮性オピオイド受容体に結合し、該受容体に対する拮抗薬として作用するが、抑制性オピオイド受容体には結合せず、該受容体に対する拮抗薬として作用しないオピオイドである。すなわち、興奮性オピオイド受容体拮抗薬は興奮性オピオイド受容体に結合する化合物であり、該化合物はDRGニューロンにおいて抑制性オピオイド受容体機能を阻害するのに必要な濃度より1,000倍ないし10,000倍低い濃度で前記ニューロンの侵害受容性型の興奮性オピオイド受容体機能を選択的に阻害する。

0033

「共有結合したオピオイド受容体拮抗薬」という用語は、原子団に共有結合で連結される「オピオイド受容体拮抗薬」をいう。

0034

本明細書で用いられるところの「鎮痛効果を奏する」投与量とは、共有結合した化合物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)を単独で投与された被験者に痛覚消失を引き起こす共有結合した化合物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)の投与量をいい、痛覚消失を引き起こすために投与されるのが典型的な、前記化合物又は作動薬の標準的な投与量(例えば、mg単位の投与量)を含む。

0035

「鎮痛効果を奏する投与量より少ない」投与量とは、前記共有結合した化合物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)を単独で投与された被験者に痛覚消失を引き起こさない投与量であって、前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬との組み合わせで用いられるとき、痛覚消失を生じる投与量をいう。

0036

本明細書を通じて用いられるところの「原子団」(ときどき「コンジュゲート」又は「担体」として言及される)とは、薬理活性のある分子が放出されるまで該薬理活性を低減する、天然又は合成のいずれかの化学物質を含むことを意味し、該化学物質は、ペプチド担体グリコペプチド炭水化物、脂質、核酸ヌクレオシド又はビタミンを少なくとも含む。前記原子団は、一般的に安全であると認識されることが好ましい「GRAS(generally recognized as safe、米国食品医薬品局合格証)」。

0037

本明細書を通じて用いられるところの「ペプチド担体」は、天然アミノ酸合成アミノ酸及びその組み合わせを含むことを意味する。特にペプチド担体は、少なくとも単体アミノ酸、ジペプチドトリペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド又は核酸−アミノ酸ペプチドを含む意味である。前記ペプチド担体は、天然又は合成アミノ酸のホモポリマー又はヘテロポリマーを含む場合がある。

0038

直鎖ペプチド担体」として使用される用語は、「ペプチド結合」として本明細書に言及される−C(O)−NH−結合を介して連結されるアミノ酸を含むことを意味し、前記ペプチド担体の側鎖に沿って置換される場合がある。ペプチド結合を介して連結されていないか、あるいはペプチド結合のみを介して連結されていないアミノ酸は、直鎖ペプチド担体の前記定義の範囲内にあてはまらない。

0039

「置換されていないペプチド担体」として使用される用語は、−C(O)−NH−結合を介して連結するが、ペプチド担体の側鎖に沿って置換されていないアミノ酸を含むことを意味する。ペプチド結合を介して連結されていないか、あるいはペプチド結合のみを介して連結されていないアミノ酸は、置換されていないペプチド担体の前記定義の範囲内にあてはまらない。

0040

「オリゴペプチド」は2種類のアミノ酸から10種類のアミノ酸までを含むことを意味する。「ポリペプチド」は11種類から50種類までのアミノ酸を含むことを意味する。

0042

糖タンパク質」は、タンパク質に共有結合で連結される炭水化物(又はグリカン)を含む化合物である。前記炭水化物は、単糖類二糖類オリゴ糖類多糖類又はこれらの誘導体(例えば、硫酸基又はリン酸基で置換された物)の形態となる場合がある。

0043

糖ペプチド」はL体及び/又はD体のアミノ酸で構成されるオリゴペプチドに連結される炭水化物からなる化合物である。糖アミノ酸はいずれかの種類の共有結合によって単体アミノ酸に結合する糖である。グリコシルアミノ酸はアミノ酸にグリコシル結合(O−、N−又はS−)を介して結合する糖からなる化合物である。

0044

「担体の範囲」又は「担体のサイズ」は要求される効果にもとづいて決定される。1個ないし12個の原子団であることが好ましく、1個ないし8個の原子団であることがより好ましい。別の実施態様では、結合する原子団の数は、特定の数、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個等である。代替的には、前記原子団はその分子量にもとづいて説明される場合がある。前記コンジュゲートの質量は、約2,500kD未満であることが好ましく、約1,500kD未満であることがより好ましい。

0045

本明細書で用いられる「組成物」とは、コンジュゲートを含むいずれかの組成物を広く指す。「医薬品組成物」とは、薬学的な使用のための許容可能な成分のみを含む、コンジュゲートを含むいずれかの組成物を指し、例えば免疫学的用途のためのコンジュゲートを含まない。

0046

「減衰」、「減少」、「軽減」又は「低下」のような文言の使用は、少なくともADMEの指標の1つか、AUC、Cmax、Tmax、Cmin及びt1/2のうちの少なくとも1つかに関する薬理活性における少なくとも10%の変化を含み、乱用の可能性及び過剰投与の可能性の減少については、10%を超える変化が好ましい。例えば前記変化は、25%、35%、45%、55%、65%、75%、85%、95%、96%、97%、98%、99%又はその他の増分より大きい場合がある。

0047

「類似の薬理活性」という文言の使用は、2つの化合物が、実質上同一のAUC、Cmax、Tmax、Cmin及び/又はt1/2のパラメーターを有する曲線を示すことを意味し、前記パラメーターは各々の約30%の範囲内であることが好ましく、約25%、約20%、約10%、約5%、約2%、約1%又はその他の増分(increments)の範囲内であることがより好ましい。

0048

「Cmax」は投与間隔の間に得られる体内における遊離活性分子最高濃度として定義される。

0049

「Tmax」は最高濃度に達するまでの時間として定義される。

0050

「Cmin」は投与後の体内における活性分子の最低濃度として定義される。

0051

「t1/2」は体内における活性分子の量をその数値の半分に低減するのに必要な時間として定義される。

0052

本明細書を通じて「増分」という用語は、ある数値を例えば最も近い、10、1、0.1、0.01等の異なる精度で定義するのに用いられる。増分は、いずれかの測定可能な精度に丸められる場合がある。例えば、1ないし100の範囲かあるいはこれらの増分とは、20ないし80、5ないし50、0.4ないし98及び0.04ないし98.05のような範囲を含む。

0053

急性痛」は、短期間継続する、鋭いあるいは烈しい痛み又は不快として定義される。短期間とは、侵害受容性又は神経性の痛みについては3ヶ月未満であることが好ましく、心因性疼痛については6ヶ月未満であることが好ましい。

0054

「慢性痛」は長期間継続する、中程度ないし烈しいものとして定義される。長期間とは、侵害受容性又は神経性の痛みについては3ヶ月より長いことが好ましく、心因性疼痛については6ヶ月より長いことが好ましい。

0055

本明細書で用いられるところの「患者」とは、治療を必要とするいずれかの動物を広く指し、痛みを感じているいずれかの動物であることが最も好ましい。前記患者は、ヒトのような臨床患者か、ペット飼育動物家畜(livestock)、外来動物又は動物園にいる動物のような獣医学上の患者かの場合がある。動物は、哺乳類爬虫類鳥類両生類又は無脊椎動物の場合がある。

0056

本明細書で用いられるところの「哺乳類」とは、ヒト、ヒト以外の霊長類ネコイヌブタウマヒツジ等を含む哺乳類恒温脊椎動物のいずれか及びすべてを広く指す。

0057

本明細書で用いられるところの「前処置」とは、ヒドロモルホン化合物又は本発明の組成物を投与する前に行なわれる、準備、処置又はプロトコルのいずれか及びすべてを広く指す。

0058

本明細書で用いられるところの「治療すること」又は「治療」とは、疾患の予防、抑制及び/又は軽減を広く指し、前記疾患の予防とは、例えば、前記疾患に曝されるか、あるいは前記疾患になりやすい状態に置かれるかもしれないが、前記疾患の自覚症状を経験するか示していない患者に対して前記臨床症状を発生しないようにすることをいい、前記疾患の抑制とは、例えば、前記疾患又はその臨床症状の発生を停止又は減少することをいい、前記疾患の軽減とは、例えば、前記疾患又はその臨床症状を退行させることをいう。治療は、徴候及び/又は症状の緩和を含む。

0059

本明細書で用いられるところの「治療用有効量」とは、痛みを治療するのに患者に投与されるとき、かかる痛みの治療を達成するのに十分な化合物の量を広く指す。前記「治療用有効量」は、前記化合物と、前記疾患及びその重篤性と、治療を要する患者の年齢、体重等とに依存して変わるであろう。活性化合物又は組成物の「有効投与量」又は「有効量」とは、治療か、あるいは予防方法の提供かに必要な量をいう。

0060

本明細書で用いられるところの「患者の選別」及び「患者のスクリーニング」とは、本明細書で説明する前記治療を受けるのに適切な患者を選別する行為を広く指す。年齢と、体重と、病歴(heath history)と、服用薬と、手術と、障害と、症状と、持病と、疾患と、感染症と、性と、民族性と、遺伝的マーカーと、多型性と、肌の色と、ヒドロモルホン処置に対する感受性とを含むが、これらに限られない、さまざまな要素がある。さらに他の要素は、患者が本明細書で説明する前記治療を受けるのに適切かどうかを決定するのに内科医によって用いられる要素を含む。

0061

本明細書で用いられるところの「診断」とは、患者が痛みを感じているか否かを試験、評価、検定及び決定する行為を広く指す。

0062

したがって、本発明の共有結合で連結したオピオイドと、共有結合で連結したオピオイド拮抗薬とを含む組成物は、表1に示された実施態様を含む。別の作動薬を含む追加の実施態様は、本明細書で列挙された説明に従って調合される場合がある。

0063

0064

本発明の代表的な組成物は以下の表2において示す。

0065

0066

0067

本発明は、共有結合した規制薬物と、オピオイド拮抗薬とを用いる新規組成物及び方法に関する。共有結合した規制薬物と、ナルトレキソンのようなオピオイド拮抗薬との組み合わせは、共有結合した規制薬物の鎮痛作用の増強及び/又はヒトにおける副作用の減衰に有効な場合がある。例えば鎮痛作用は、共有結合で連結した化合物と、オピオイド拮抗薬との組み合わせによって少なくとも約2倍に増強される場合があり、低投与量(例えば0.01mg)の拮抗薬(例えば、ナルトレキソン)が添加された投与量50mgの共有結合した化合物の活性は、投与量100mgの共有結合した化合物単独の活性と比肩できるであろう。

0068

本発明に含まれる原子団は、薬学的に不活性化にするやり方で規制薬物に連結できるいかなる化学物質でもかまわない。鎮痛薬は、特異的な受容体又は取り込みタンパク質への結合を通じて前記薬学的効果を奏する。したがって、ある種の原子団の連結は、前記受容体又は前記取り込みタンパク質上の認識部位活性物質が結合するのを妨げる。さらに理論に拘するわけではないが、共有結合修飾は薬物が血液−脳関門を通過するのを妨げることによって薬理効果を阻害すると考えられている。特に、化合物が経口投与以外の投与経路によって送達されるとき、規制薬物への原子団の連結は、前記化合物の吸収を妨げるか、あるいは実質的に遅延することが好ましい。

0069

前記共有結合した規制薬物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)と、前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬(すなわち共有結合したオピオイド受容体拮抗薬)とは、薬学的に許容可能な担体との組成物として調製される場合がある。前記担体は製剤の他の成分と併用されるという意味で「許容可能」であり、これらの服用者に有害であってはならない。前記製剤は単位投与量で提供されることが便利であり、懸濁液又は溶液のような担体又は希釈剤と、任意的には、例えば、緩衝剤芳香剤界面活性剤等の1種類又は2種類以上の追加の成分とを前記活性化合物に混合させることにより薬学分野において周知の方法で調製される。前記担体の選択は投与経路に依存する。

0070

別の実施態様では本発明は、互いに連結していること以外は構造上の修飾がない担体及び規制薬物を提供する。さらに本実施態様は、規制薬物に連結している部位以外に遊離のカルボキシ末端及び/又はアミノ末端及び/又は側鎖を有する担体として説明される場合がある。より好ましい実施態様では、前記担体は、単体アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド又はポリペプチドにかかわらず天然アミノ酸のみを含む。

0071

前記連結された原子団は、他の天然又は合成物質を含む場合がある。規制薬物は、例えば、脂質、炭水化物、核酸又はビタミンに結合する場合がある。これらの原子団は、消化管での緩慢な放出及び/又は規制薬物の急速な吸収の阻害のようなペプチド担体と同じ機能を果たすことが期待される。

0072

本発明は、ペプチドと、該ペプチドに共有結合で連結した規制薬物とを含む組成物を提供する。別の実施態様では本発明は、ペプチドと、該ペプチドに共有結合で連結した拮抗薬とを含む組成物を提供する。

0073

本明細書で説明する前記実施態様のそれぞれについて、前記ペプチド担体は、アラニンアルギニンアスパラギンアスパラギン酸システイングリシングルタミン酸グルタミンヒスチジンイソロイシンロイシンリジンメチオニンプロリンフェニルアラニンセリントリプトファントレオニンチロシン及びバリンのような天然(L体)アミノ酸を1種類又は2種類以上含む場合がある。他の好ましいアミノ酸は、ベータ−アラニン、ベータ−ロイシン及び第3(tertiary)ロイシンを含む。別の実施態様では、前記アミノ酸又はペプチドは、前記天然アミノ酸のD体の1種類又は2種類以上を含む。別の実施態様では、前記アミノ酸又はペプチドは、アミノヘキサン酸ビフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ジエチルグリシン、ジプロピルグリシン、2,3−ジアミノプロプリオ酸、ホモフェニルアラニン、ホモセリン、ホモトリプシンナフチルアラニン、ノルロイシンオルニチン、フェニルアラニン(4−フルオロ)、フェニルアラニン(2,3,4,5,6ペンタフルオロ)、フェニルアラニン(4−ニトロ)、フェニルグリシンピペコリン酸サルコシンテトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸及び第3ロイシンのような1種類又は2種類以上の非天然、非標準又は合成アミノ酸を含む。別の実施態様では、前記アミノ酸又はペプチドは1種類又は2種類以上のアミノ酸アルコールを含む。別の実施態様では、前記アミノ酸又はペプチドは1種類又は2種類以上のN−メチルアミノ酸を含む。

0074

別の実施態様では、表に列挙される具体的な担体は、20種類の天然アミノ酸のうちの1種類で置換された1つ又は2つ以上の前記アミノ酸を有する場合がある。もとの配列内における前記アミノ酸と比較して構造又は荷電が類似するアミノ酸で置換することが好ましい。例えば、イソロイシン(Ile,I)はロイシン(Leu,L)と構造的に非常に類似しており、一方チロシンは(Tyr,Y)はフェニルアラニン(Phe,F)に類似しており、一方セリンは(Ser,S)はトレオニン(Thr,T)に類似しており、一方システイン(Cys,C)はメチオニン(Met,M)に類似しており、一方アラニン(Ala,A)はバリン(Val,V)に類似しており、一方リジン(Lys,K)はアルギニン(Arg,R)に類似しており、一方アスパラギン(Asn,N)はグルタミン(Gln,Q)に類似しており、一方アスパラギン酸(Asp,D)はグルタミン酸(Glu,E)に類似しており、一方ヒスチジン(His,H)はプロリン(Pro,P)に類似しており、かつ、グリシン(Gly,G)はトリプトファン(Trp,W)に類似している。代替的な実施態様では、好ましいアミノ酸置換は、親水性(例えば、極性)その他の前記20種類の必須アミノ酸について共通の特徴に従って選択される場合がある。好ましい実施態様はGRAS特性のために前記20種類の天然アミノ酸を利用するが、前記アミノ酸の基本的な特性に影響を与えないアミノ酸鎖に沿った小規模な置換も意図されることが認識される。

0075

規制薬物への原子団の共有結合による連結は、ヒドロコドンの吸収速度、吸収量、代謝、分布及び除去(ADME薬物動態特性)のうちの1種類又は2種類以上を変化させる場合がある。したがって、それらの特性の1種類又は2種類以上の変化は、慢性痛に使うか急性痛に使うかに応じて、即効性遅効性かを提供するために設計される場合がある。さらに、これらの特性の1種類又は2種類以上の変化は、規制薬物に伴う副作用を軽減する場合がある。

0076

本発明の1つの局面は、正常な治療用投与量で投与されたとき、前記規制薬物の生物学的利用能(AUC、時間に対する濃度曲線の下の面積)が親の活性分子の薬学的な有効量を提供するコンジュゲートを含む。しかし、前記投与量を増加するとき、共有結合で修飾された前記親の活性分子に対する規制薬物の生物学的利用能は、特に、経口投与形態で低下し始める。薬理学的に過剰な投与量において、前記規制薬物コンジュゲートの生物学的利用能は実質的に前記親の活性分子より低下する。前記規制薬物の投与量が意図される処方量より多く投与されるとき、より多い投与量における生物学的利用能の相対的な低下は、陶酔の獲得を減少又は軽減する。意図するか否かにかかわらず、これは乱用の可能性を減少させる。

0077

本発明の組成物及び方法は活性分子を提供し、該活性分子は原子団に結合されるとき、特に、治療的レベル以上の投与量で摂取される乱用薬物について生物学的利用能曲線の改善及び/又はより安全なCmax及び/又は生物学的利用能曲線の下の面積減少を通じて活性分子についてのより安全な及び/又はより有効な投与量を提供する。その結果、本発明の組成物及び方法は、痛覚消失のための改善された治療方法を提供する場合がある。

0078

プロドラッグは、結合していない規制薬物、例えば、活性分子と比較して、少なくとものAUCの約60%(曲線の下の面積)の規制薬物の経口生物学的利用能を示すことが好ましく、少なくとも約70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%を示すことがより好ましい。前記規制薬物のプロドラッグは、結合していない規制薬物と比較して、AUCの約70%未満の親の生物学的利用能、例えば経鼻の生物学的利用能を示すことが好ましく、約50%、30%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満の生物学的利用能を示すことがより好ましい。

0079

ある実施態様では、前記規制薬物のプロドラッグは、薬学的パラメーター(AUC、Cmax、Tmax、Cmin及び/又はt1/2)を提供し、前記パラメーターは、結合していないヒドロコドンの80%ないし125%、80%ないし120%、85%ないし125%、90%ないし110%又はこれらの増分の範囲内である。前記範囲は、例えば、85%ないし105%のように対称となる必要はないと認識されるべきであろう。

0080

別の実施態様では、前記規制薬物のプロドラッグの毒性は共有結合していない規制薬物の毒性より実質的に低い。例えば好ましい実施態様では、急性毒性は、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍未満又はこれらの間の増分であり、共有結合していない規制薬物の経口投与より致死濃度が低い。

0081

本明細書に説明される実施態様のそれぞれについて、本明細書を通じて説明される1種類又は2種類以上の特性が実現される場合がある。本明細書を通じて説明される化合物及び組成物は、治療、乱用の可能性の減少、毒性の低下、徐放性プロフィールの改善等の複数の新規な方法のために利用される場合があると認識されるべきであろう。1つの実施態様が、共有結合していない規制薬物の毒性より実質的に低い毒性を有するコンジュゲート、共有結合した原子団が経口投与による過剰投与の可能性を減少又は除去するコンジュゲート、共有結合した原子団が経鼻投与による過剰投与の可能性を減少又は除去するコンジュゲート及び/又は共有結合した原子団が注射による過剰投与の可能性を減少又は除去するコンジュゲートのうち1種類又は2種類以上を実現する場合がある。

0082

前記コンジュゲートは塩の形状の場合もある。例えば、無毒な、無機及び有機酸付加塩のような薬学的に許容可能な塩が当業者に知られている。代表的な塩は、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、3−ヒドロキシナフトエ酸塩3−フェニルプロピオン酸塩、酢酸塩アジピン酸塩、アルギニン酸塩、4,4′−ジアミノスチルベン−2,2′−ジスルホン酸(amsonate)、アスパラギン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重硫酸塩、重酒石酸塩ホウ酸塩酪酸塩カルシウムエデト酸塩カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩クエン酸クラブラン酸塩(clavulariate)、シクロペンタンプロピオン酸塩ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、2′−プロピオン酸ドデシル硫酸塩(estolate)、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩フィナル酸塩(finnarate)、グルセプト酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩グルタミン酸塩グリセロリン酸塩グリコリルアルサニレート、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩塩酸塩ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソチオネート、乳酸塩ラクトビオン酸塩、ラウリン酸ラウリルスルホン酸塩、リンゴ酸塩マレイン酸塩マンデル酸塩メタンスルホン酸塩ムチン酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩(napsylate)、ニコチン酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩オレイン酸塩パルミチン酸塩パモ酸塩パントテン酸塩ペクチン酸塩リン酸塩ホスホテルジリン酸塩(phosphateldiphosphate)、ピルビン酸塩ポリガラクトウロン酸塩、プロピオン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、サッカリン酸塩サリチル酸塩ステアリン酸塩塩基性酢酸塩(subacetate)、スクシニル酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸(sulfosaliculate)、スラメート(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩トリチオジド(triethiodide)、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含むがこれらに限られない。

0083

本発明において、規制薬物は、ケトン基及びリンカーを介してペプチドと共有結合で連結される場合がある。前記リンカーは、1個又は2個以上のヘテロ原子酸素硫黄窒素のような原子)と、1個又は2個以上の官能基アミン基アミド基、アルコール又は酸)とを有する、2ないし6個の原子を含む低分子直鎖又は環状分子の場合か、あるいはアミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖からなる場合かがある。例えば、グルコースはリンカーとして適切である。前記リンカーは、ペプチド担体に共有結合で連結したカルボキシル基アルコール基チオール基オキシム基、ヒドラクソン基、ヒドラジド基又はアミノ基のようなペンダント官能基を有するはずである。

0084

本発明は、ペプチドへの規制薬物又は拮抗薬の共有結合による連結を提供する。ヒドロコドンへのペプチド担体の連結を除いて、いずれもさらなる置換基保護基も有しないことが好ましい。1つの実施態様では原子団は、ヒドロコドンへの連結部位以外に、1個又は2個以上の遊離のカルボキシル末端及び/又はアミノ末端及び/又は他の側鎖基を有する。原子団は、遊離状態か、あるいはエステル又はこれらの塩の場合がある。

0085

本発明の別の実施態様では、鎮痛薬又は拮抗薬は、オリゴペプチド、好ましくは、1種類ないし5種類のアミノ酸からなるオリゴペプチドに連結されることが好ましい。本発明のさらなる実施態様では、前記アミノ酸は20種類の天然アミノ酸のうち2種類以上から選択される。親水性アミノ酸は、鼻粘膜を通じて鎮痛効果を奏するペプチドコンジュゲート受動吸引を妨げる傾向がある。したがって、前記オリゴペプチドに親水性アミノ酸が含まれることは、本発明の好ましい実施態様である。安定性の最適化のために前記鎮痛薬の近傍に親油性のアミノ酸が連結することは本発明のより好ましい実施態様である。親油性及び親水性の両方の特性(すなわち、両親媒性)は、3種類ないし5種類のアミノ酸で充足される場合がある。したがって、前記鎮痛薬又は拮抗薬に連結するオリゴペプチドが両親媒性のトリペプチドであることは、本発明のより好ましい実施態様である。

0086

両親媒性のアミノ酸/オリゴペプチドは、(i)安定性の増大を提供するために前記規制薬物に隣接して配置することが好ましい疎水性アミノ酸か、(ii)生物学的利用能の増大を提供するために腸内酵素(例えば、ペプシン、トリプシン、キモトリプシンエラスターゼカルボキシペプチダーゼA及びB等)によって開裂されるように設計されるアミノ酸配列か、(iii)安定性の増加と、例えば膜浸透性の低下による抗乱用性の増加と、例えば主要腸内酵素標的タンパク質及びポリペプチドのような腸内消化の効率化のためのアミノ酸3種類より長いペプチドか、(iv)これらの混合物かから選択される場合がある。1つの実施態様では、前記コンジュゲートの担体部分は腸内開裂のために設計される。

0087

共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬の適切なものは、モルヒネ、コデイン、フェンタニル類似体、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、メタドン、エンケファリン、ダイノルフィン及びエンドルフィンと、原子団に共有結合で連結した類似の作用を有するオピオイドアルカロイド及びオピオイドペプチドとを含むが、これらに限られない。原子団に共有結合で連結した、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、メタドン、フェンタニル、モルヒネ及びコデインは、痛みを治療するのに好ましい。

0088

本発明の興奮性オピオイド受容体拮抗薬の適切なものは、ナルメフェン、ナルトレキソン、ナロキソン、エトルフィン及びジヒドロエトルフィンと、類似の作用を有するオピオイドアルカロイド、オピオイドペプチド及びこれらの混合物とを含むが、これらに限られない。興奮性オピオイド受容体拮抗薬は、ナルメフェン及びナルトレキソンであることが好ましいが、その理由はナロキソンと比較してより長時間作用が持続し、経口投与後の生物学的利用能が高いからである。前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬は、前記共有結合で連結したオピオイド受容体拮抗薬に含まれる拮抗薬として適している。

0089

本発明で用いられるところの共有結合した規制薬物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)と、興奮性オピオイド受容体拮抗薬(すなわち共有結合したオピオイド受容体拮抗薬)とは、遊離の塩基の形状であってもよく、その薬学的に利用可能な酸付加塩の形状であってもよい。塩の形状に適切な酸の例は、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸グルクロン酸リン酸酢酸、クエン酸、乳酸アスコルビン酸マレイン酸等を含むが、これらに限られない。

0090

前記共有結合したオピオイド受容体拮抗薬は、抑制性オピオイド受容体の機能と、前記共有結合した化合物の陶酔効果とを阻害するのに用いられるとき、従来の投与量がこの目的に適用されるが、該投与量は当業者に知られている。例えば、1日あたり50mgの等価量がこの目的を達成するのに十分である。

0091

前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬(すなわち共有結合したオピオイド受容体拮抗薬)単独か、前記共有結合した化合物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)との組み合わせかが、例えば、舌下投与、経口投与又は経皮投与のような既知の手順によってヒト又は動物の被験者に投与されてもよい。前記化合物の組み合わせが投与されるとき、前記化合物は同一の組成物として一緒に投与されてもよく、別々の組成物として投与されてもよい。前記共有結合した化合物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)と、前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬(すなわち共有結合したオピオイド受容体拮抗薬)とが別々の組成物として投与されるとき、これらの組成物は、類似又は異なる投与様式によって投与される場合があり、同時に投与されるか、あるいは前後して投与される場合がある。

0092

前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬(すなわち共有結合したオピオイド受容体拮抗薬)が、前記共有結合した化合物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)との組み合わせで用いられるとき、投与される前記共有結合した化合物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)の投与量は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量になる場合がある。前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬(すなわち共有結合したオピオイド受容体拮抗薬)の投与量は、前記共有結合した化合物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)の鎮痛作用を増強し、前記共有結合した化合物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)の抗鎮痛性、痛覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び/又は耐性効果を減衰するのに有効な投与量である。前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド拮抗薬)の投与量は、前記共有結合した化合物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)投与量の約1,000ないし約10,000,000分の1の場合があり、約10,000ないし約1,000,000分の1となることが好ましい。前記共有結合した化合物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)と、前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬(すなわち共有結合したオピオイド受容体拮抗薬)との最適投与量は、使用される具体的な作動薬及び拮抗薬と、選択される担体と、投与経路と、治療される被験者の薬物動態特性とに依存する。

0093

前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬(すなわち共有結合したオピオイド受容体拮抗薬)が単独で(例えばオピオイド乱用者の治療用)投与されるとき、前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬の投与量は、(原子団に結合した)モルヒネのような共有結合した化合物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)によって生じる身体依存性を減衰し、前記共有結合した化合物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)の鎮痛作用を増強するのに有効な投与量である。すなわち、前記興奮性オピオイド受容体拮抗薬の投与量は、前記共有結合した化合物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)の抑制効果(例えば鎮痛効果)を阻害することなく、前記共有結合した化合物(すなわち共有結合した二様式的に作用するオピオイド作動薬)の興奮効果(例えば身体依存性)を阻害する投与量である。本投与量は、当業者によって容易に決定される。

0094

GPCRを標的とし、該標的GPCRのエンドサイトーシスと再感作とを促進しない共有結合した作動薬と、前記GPCRのエンドサイトーシスを促進し、エンドサイトーシスと標的GPCR(ミューオピオイド受容体作動薬)の再感作とを促進するのに十分な量で前記組成物中に存在する共有結合した作動薬とが存在するとき、ミューオピオイド受容体作動薬は、前記受容体のエンドサイトーシスを促進する以外に前記ミューオピオイド受容体作動薬自身の生理学的又は薬理学的効果を奏するのに十分な量で前記組成物中に存在する必要はない。この方向で、同時に投与される作動薬の量は、受容体エンドサイトーシスを促進するのに十分な作動薬の量でありながら、前記作動薬の活性に起因するいずれの副作用も最小にするようにできるだけ少量であることが望ましい。一般的に、前記薬物及び前記作動薬の両方について、適切な投与計画の決定は医学の分野の当業者の能力の範囲内であり、製造者又は供給者指示書か、あるいは医師用卓上参考書(The Physicians’s Desk Reference)を参照にすることによって理解される場合がある。

0095

メタドンが便秘を軽減するために共有結合したオピオイドと連結して用いられるとき、投与されるメタドンの投与量は本目的を達成するための有効量である。この投与量は、前記共有結合したオピオイドの量の10ないし108分の1となることが典型的である。前記メタドンの投与量は、前記共有結合したオピオイドの量の102ないし106分の1の量となることが好ましい。前記メタドンの投与量は、前記共有結合したオピオイドの量の103ないし105分の1の量となることがさらに好ましい。

0096

1つの実施態様では、規制薬物が酸に不安定な結合を通じて連結される場合に、前記共有結合で連結された原子団は酸性内容物によって除去される。前記共有結合で連結された原子団は、胃及び/又は消化管内で化合物と遭遇する酵素活性によって除去されることがさらに好ましい。前記胃及び消化管は消化酵素で満たされている。例えば膵臓は、プロテアーゼリパーゼアミラーゼ及びヌクレアーゼのような多数の加水分解酵素小腸内に放出する。さらに消化管の表面を裏打ちする腸管上皮細胞は、さまざまな表面結合型及び細胞内型消化酵素(例えば、刷子ペプチダーゼエステラーゼ)を産生する。これらの酵素は、摂取された食物に含まれる、タンパク質、脂質、炭水化物及び核酸を消化する。したがって、前記適切な酵素が消化管で遭遇するとき、前記規制薬物は前記結合した原子団から放出されると期待される。

0097

本発明の別の実施態様では、前記原子団は、口腔(唾液)、鼻腔表面又は血清中に存在する条件によっては容易に放出されないやり方で規制薬物(又は作動薬)又はオピオイド受容体拮抗薬に連結される。胃中強酸性条件は人体の他のどこにも存在しない。したがって、いずれかの酸依存性放出機構が経口投与後にのみ起動する。消化酵素は上記の環境に存在するが、消化管内のような高濃度は存在しないのが一般的である。したがって、酵素的開裂による規制薬物の放出は、新規化合物が経口投与以外の経路で送達されるとき、迅速には起こらない。

0098

本発明の別の実施態様では、鎮痛薬(例えば、オキシコドン、ヒドロコドン等)又は拮抗薬(例えば、ナルトレキソン)は、側鎖の水酸基を介してセリン(又は他の水酸基側鎖を含むアミノ酸例えば、トレオニン、チロシン等)のポリマーに連結される。代替的な実施態様では、グルタミン酸のデルタ炭素のカルボキシル基を通じてグルタミン酸のポリマーに連結される。得られたエステル(炭酸)結合は、小腸内で遭遇するリパーゼ(エステラーゼ)によって加水分解される場合がある。エステラーゼは、唾液中か、あるいは鼻腔、肺又は口腔の粘膜表面上には高濃度で存在しない。したがって、この方法によってポリグルタミン酸と結合した規制薬物又は拮抗薬は、唾液か、鼻腔内に送達されたときか、吸入かによって容易に放出されることはない。

0099

別の実施態様では、本発明は、規制薬物をヒト又はヒト以外の動物である患者に対して送達するための方法を提供し、該方法はペプチドと、該ペプチドに共有結合で連結される規制薬物とを含む組成物を前記患者に投与することを含む。好ましい実施態様では、前記規制薬物又は拮抗薬は、酵素触媒によって前記組成物から放出される。別の好ましい実施態様では、前記規制薬物又は拮抗薬は、前記酵素に触媒される放出の薬物動態にもとづく経時的なやり方で放出される。

0100

本発明の1つの実施態様は、乱用の可能性が著しく軽減した持続性の規制薬物に関する。前記規制薬物は、ペプチド/オリゴペプチド又はアミノ酸に共有結合で連結され、経口投与後に放出されるまで薬学的に不活性である。前記放出機構は酵素活性によることが好ましい。前記規制薬物の放出に必要な酵素的及び/又は化学的条件は、薬物−ペプチドコンジュゲートが吸入又は注射によって導入されるときには存在しないか、最小限の活性しかない。したがって、薬物−ペプチドコンジュゲートが吸入又は注射されるときに、陶酔効果は生じないことが予想される。さらに、前記規制薬物の放出を遅延させることは、陶酔を低減させるか完全になくしつつ、望ましい鎮痛効果を提供する薬物レベルの急増を妨げる。これらの新規な特性を有する規制薬物は、修飾された規制薬物の「ラッシュ」効果を低減させるために乱用の可能性がより低い。したがって、前記鎮痛効果の持続時間を増大させる一方で、陶酔効果を軽減させること、及び、前記乱用の可能性を低下させることが、これらの医薬品の治療的意義(therapeutic value)を増大させる。さらに本発明は、鎮痛効果を奏する投与量かあるいはこれより少ない投与量の薬物−ペプチドコンジュゲートと、該薬物−ペプチドコンジュゲートの前記鎮痛作用を増強し、前記共有結合した化合物の抗鎮痛性、痛覚過敏性、過剰興奮性、身体依存性及び/又は耐性効果を減衰するのに有効な投与量の興奮性オピオイド受容体拮抗薬とを被験者に投与する方法を提供する。本発明は、規制薬物について乱用がなく、さまざまな化学的条件下で安定で、陶酔効果が低下し、かつ、血流への吸収が持続する、組成物の再現可能な方法を提供する。

0101

本発明の医薬品組成物は、プロドラッグに加えて、さらに1種類又は2種類以上の医薬品添加物を含む場合がある。医薬品添加物は、希釈剤及び膨張剤と、結合剤及び接着剤と、滑剤と、流動促進剤と、可塑剤と、崩壊剤と、担体溶媒と、緩衝剤と、着色料と、香料と、甘味料と、防腐剤及び安定化剤と、吸着剤と、当業者に知られたその他の医薬品添加剤とを含むが、これらに限られない、広範囲の物質を含む。

0103

製剤用界面剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムトリエタノールアミンポリオキシエチレンソルビタンポルオキサルコル(poloxalkol)及び第4アンモニウム塩と、ラクトース、マンニトール、グルコース、フルクトース、キシロース、ガラクトース、スクロース、マルトース、キシリトール及びソルビトールと、カリウムナトリウム及びマグネシウム塩化物、硫酸塩及びリン酸塩のような添加物と、コロイド粘土のようなゲル化剤と、トラガントゴム又はアルギン酸ナトリウム発泡性混合物のような増粘剤と、レシチンポリソルビン酸又はラウリル硫酸塩のような湿潤剤とを含むが、これらに限られない。

0104

着色料は、外観を改善するためか、あるいは医薬品組成物の同定を助けるために用いられる場合がある。連邦規則集(C.F.R.)第21章第74部を参照せよ。代表的な着色料は、D&C Red No.28、D&C Yellow No.10、FD&C Blue No.1、FD&C Red No.40、FD&C Green #3、FD&C Yellow No.6及び食用インクを含む。

0105

前記医薬品組成物が、例えば、錠剤のような固形投与形状に圧縮される実施態様では、結合剤は成分を一体化するのに役立つ。結合剤は、スクロース、ラクトース及びグルコースのような糖と、コーンシロップと、大豆多糖類と、ゼラチンと、ポビドン(例えば、Kollidon(登録商標)、Plasdone(登録商標))と、プルランと、微結晶セルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、Methocel(登録商標))、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Klucel(登録商標))、エチルセルロースと、ヒドロキシエチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム及びメチルセルロースのようなセルロース誘導体と、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマーと、カルボマー(例えば、Carbopol(登録商標))、ポリビニルポリピロリジン及びポリエチレングリコール(Carbowax(登録商標))と、医薬品光沢剤と、アルギニン酸及びアルギニン酸ナトリウムのようなアルギニン酸塩と、アカシアグアガム(guar gum)及びアラビアゴムのようなガムと、トラガントゴムと、デキストリン及びマルトデキストリンと、乳清のような牛乳派生品と、アルファー化デンプン及びデンプン糊のようなデンプンと、硬化植物油と、ケイ酸アルミニウムマグネシウムと、当業者に知られている従来の他の結合剤とを含むが、これらに限られない。代表的な膨張剤は、砂糖、ラクトース、ゼラチン、デンプン及び二酸化ケイ素を含むが、これらに限られない。

0106

流動促進剤は、非圧縮固形投与剤形流動性を向上し、投与の精度を向上させる。流動促進剤は、コロイド二酸化ケイ素と、乾式二酸化ケイ素と、シリカゲルと、トルクと、三ケイ酸マグネシウムと、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウムと、セルロース粉末と、デンプンと、リン酸三カルシウムとを含むが、これらに限られない。

0107

可塑剤は、フタル酸ジエチルフタル酸ブチルセバシン酸ジエチルセバシン酸ジブチルクエン酸トリエチルクエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチルクロノ酸(cronotic acid)、プロピレングリコ−ル、ヒマシ油トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ−ル、グリセリン及びソルビトールのような疎水性及び/又は親水性可塑剤を含むが、これらに限られない。可塑剤は、ポリマーを含む医薬品組成物と、軟性カプセル剤及びフィルム被覆錠剤とにおいて特に有用である。

0108

香料は風味を改善し、チュアブル錠剤又は液体投与形状において特に有用な場合がある。香料は、マルトールバニリンエチルバニリンメントール、クエン酸、フマル酸エチルマルトール及び酒石酸を含むが、これらに限られない。甘味料は、ソルビトール、サッカリンサッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖を含むが、これらに限られない。

0109

保存性を改善する防腐剤及び/又は安定化剤は、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエンブチルヒドロキシアニソール及びエチレンジアミン四酢酸を含むが、これらに限られない。

0110

崩壊剤は、医薬品組成物の崩壊速度を増大させることができる。崩壊剤は、アルギニン酸及びアルギニン酸ナトリウムのようなアルギニン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(例えば、Ac−Di−Sol(登録商標)、Primellose(登録商標))、コロイド二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウムクロスポピドン(例えばKollidon(登録商標)、Polyplasdone(登録商標))、ポリビニルポリピロリジン(Plasone−XL(登録商標))、グアガム、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、セルロース粉末、デンプン、デンプン糊、カルボキシメチルスターチナトリウム(例えば、Explotab(登録商標)、Primogel(登録商標))を含むが、これらに限られない。

0111

希釈剤は投与剤形の量を増大し、投与剤形の取り扱いを容易にする場合がある。代表的な希釈剤は、固体投与形状、例えば錠剤及びカプセルについては、ラクトース、デキストロースサッカロース、セルロース、デンプン及びリン酸カルシウムを、軟性カプセル剤については、オリーブ油及びオレイン酸エチルを、液体投与剤形、例えば、懸濁液及び乳濁剤については、水及び植物油を含むが、これらに限られない。追加の適切な希釈剤は、サッカロース、デキストレートdextrate)、デキストリン、マルトデキストリン、微結晶セルロース(例えば、Avicel(登録商標))、マイクロファインセルロース、セルロース粉末、デンプン糊(例えば、Starch 1500(登録商標))、リン酸カルシウム二水和物大豆ポリサッカライド(例えば、Emcosoy(登録商標))、ゼラチン、二酸化ケイ素、硫酸カルシウム炭酸カルシウム炭酸マグネシウム酸化マグネシウム、ソルビトール、マンニトール、カオリンポリメタクリル酸塩(Eudragit(登録商標))、塩化カリウム塩化ナトリウム及びトルクを含むが、これらに限られない。

0112

医薬品組成物が液体投与剤形用に調合される実施態様では、該医薬品組成物は1種類又は2種類以上の溶媒を含む場合がある。適切な溶媒は、水、エタノール及びイソプロパノールのようなアルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ポリピレングリコール及びグリセリンか、あるいはこれらの混合物及び組み合わせかを含むが、これらに限られない。

0113

前記医薬品組成物は緩衝剤を含む場合がある。緩衝剤は、乳酸、クエン酸、酢酸、乳酸ナトリウムクエン酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムを含むが、これらに限られない。

0114

親水性の重合体は、アカシア、トラガントゴム、ローカストビーンガム、グアガム又はカラヤガムのような1種類又は2種類以上の天然か、あるいは部分的又は完全に合成の親水性ゴムと、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース(hydroxomethylcellulose)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのような修飾されたセルロース物質と、寒天ペクチントチャカ及びアルギニン酸塩のようなタンパク質性物質と、カルボキシポリメチレン、ゼラチン、カゼインゼインベントナイト、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、ポリサッカライド、修飾されたデンプン誘導体のようなその他の親水性重合体と、当業者に知られた他の親水性重合体又はかかる重合体の組み合わせとを含む、徐放性製剤における使用に適している。

0115

当業者は、ビーズ状構造及びコーティングのようなさまざまな構造が、特別な放出プロフィールを達成するのに有用であると認識するであろう。前記投与剤形は、当業者に知られたいずれかの放出剤形と組み合わせることができる。それらは、即効型、遅延型パルス型可変型、制御型、時間型、持続型、遅延型、長期活性型及びこれらの組み合わせを含む。即効型、遅延型、パルス型、可変型、制御型、時間型、持続型、遅延型、長期活性型及びこれらの組み合わせを得る能力は当業者に知られている。例えば、米国特許第6,913,768号公報明細書を参照せよ。

0116

しかしオピオイドコンジュゲートは、長期間にわたり消化管へのオピオイドの放出を制御し、即効型放出の組み合わせと比較したとき、プロフィールの改善をもたらし、前記の添加物の添加なしに乱用を減少及び/又は妨げることに留意すべきである。好ましい実施態様では、さらなる徐放性添加物は、オピオイド放出の治療的な有効量を達成するしつつ、薬物動態曲線(例えば、鎮痛効果の減少)を平坦にする、あるいは低下させるのに全く必要ない。

0117

ヒト成人用投与量の範囲は、年齢、体重、患者の症状及び投与経路を含む多くの要因に依存する。離散した単位で提供される錠剤その他の投与形状は、オピオイドコンジュゲートの一日当りの投与量又はこれらの適切な部分を含むのが便利である。前記投与形状は、約2.5mgないし約500mg、約10mgないし約250mg、約10mgないし約100mg、約25mgないし75mg又はこれらの増分の投与量を含む場合がある。好ましい実施態様では、前記剤形は、5mg、7.5mg、10mg、12mg、18mg、24mg、30mg又は50mgのオピオイドプロドラッグを含む。

0118

錠剤その他の離散した単位で提供される投与剤形は、1種類又は2種類以上のオピオイドプロドラッグの一日当りの投与量又はこれらの適切な分画を含む場合がある。

0119

本発明の組成物は、24時間の間に1回又は2回以上の投与量か、24時間の間に1回の投与量か、24時間の間に2倍投与量か、24時間の間に2倍以上の投与量かを部分的すなわち分画的投与量で投与される場合がある。分画的、2倍又はそれ以上の倍数の投与量は、前記24時間の間に1回に又は複数回投与される場合がある。前記投与量は、異なる投与時に個別の成分に関して不均一な投与量となる場合がある。1日に1回の単回投与が好ましい。

0120

同様に本発明の前記組成物は、透明包装又はその他の医薬品包装で提供される場合がある。さらに本発明の組成物は、処方された治療用製品として前記組成物を同定することが可能なような表示を含むか伴うかの場合がある。前記表示は、前記組成物を投与するための特定された投与間隔の表示を含む場合がある。例えば前記表示は、前記組成物を服用する具体的な又は一般的な時間的表示の場合か、あるいは前記組成物を投与する1週の曜日表示の場合かがある。前記透明包装その他の組み合わせ包装は、二次的な医薬品を含む場合がある。

0121

本発明の化合物はさまざまな投与剤形で投与される場合がある。当業者に知られたいずれかの生物学的に許容可能な投与形状と、そのこれらの組み合わせとが意図される。かかる投与剤形の例は、チュワブル錠剤、即時溶解錠剤発泡錠剤再構成可能な散剤エリキシル剤、液体、溶液、水溶液又は非水溶液における懸濁、乳濁剤、錠剤、注射、多層錠剤二層錠剤、カプセル剤、軟性ゼラチンカプセル剤硬性ゼラチンカプセル剤、キャプレット剤、菓子錠剤、チュワブル菓子錠剤、ビーズ、粉末、顆粒剤粒子微小粒子水和性顆粒剤、カプセル剤及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限られない。前記組成物は、既知のさまざなな錠剤(例えば、チュワブル錠剤、従来型の錠剤、フィルム被覆錠剤、圧縮錠剤)、カプセル剤、経口投与用液体分散剤(例えば、シロップ剤、乳濁剤、溶液又は懸濁剤)のいずれかの剤形となることが好ましい。

0122

しかし、本発明の抗乱用オピオイド化合物を送達するための最も有効な手段は経口投与であり、乱用耐性を維持しつつ、治療的効果及び/又は徐放性を提供するために最大限のオピオイドの放出を可能にする。経口経路によって送達されるとき、オピオイドは活性分子単独の場合と比較して長期間にわたり血流に放出されることが好ましい。

0123

コンジュゲートは全体的な投与サイズを減少させることを可能にするのに十分に圧縮されることが好ましい。プロドラッグの投与剤形のサイズが小さいほど、服用が容易になる。

0124

経口投与のためには、希釈剤、分散剤及び/又は界面活性剤を含む微粉末又は顆粒が、水又はシロップか、乾燥したカプセル剤又は薬袋か、懸濁液を含む非水溶性懸濁液か、あるいは水又はシロップの懸濁液かで提供される場合がある。所望の場合又は必要な場合には、香料、防腐剤、懸濁剤、増粘剤又は乳濁剤が含まれる場合がある。

0125

したがって本発明は、プロドラッグを提供し、投与し、処方し、あるいは消費することを含む方法も提供する。本発明はプロドラッグを含む医薬品組成物を提供する。かかる医薬品組成物の製剤は、任意的に、望ましい放出プロフィールを増強するか、あるいは達成する場合がある。

発明を実施するための最良の形態

0126

実施例
実施例は、徐放性及び/又は副作用の低減を提供することを含む治療的意義を保持しつつ、過剰投与の可能性を低減するための規制薬物にコンジュゲート化された原子団の使用及び有効性を示す。さらにこれらの化合物は、前記規制薬物が、拮抗薬、二次的作動薬(規制薬物)又はこれらの組み合わせと併用される、上記の組成物及び方法に用いられる場合がある。しかし、以下の実施例は例示のみを目的とし、本明細書を通じて説明される本発明の望ましい結果を達成するために、他の規制薬物又は拮抗薬が使用されてもかまわないと認識されるべきである。本発明に有用なヒドロコドンコンジュゲートの追加の実施例は、例えば、引用により全体として本明細書に取り込まれる米国出願公開第US2005/0266070 A1号公報に見られる場合がある。本発明に有用なオキシコドンコンジュゲートの追加の実施例は、例えば、引用により全体として本明細書に取り込まれる米国出願公開第US2005/0176644 A1号公報に見られる場合がある。

0127

0128

0129

0130

0131

ヒドロコドンの実施例
ヒドロコドンは、X及びZで表される1種類又は2種類以上の原子団と結合する場合がある。原子団は、該原子団に結合するとき、結合していない(遊離の)ヒドロコドンと比較して、ヒドロコドンの薬理活性を低下するものであればいかなる原子団であってもよい。連結された原子団は、天然又は合成のいずれかの場合がある。1つの実施態様では、本発明は式IA又はIBのヒドロコドンプロドラッグを提供する。

0132

H−Xn−Zm (式IA)
H−Zm−Xn (式IB)
上記式において、Hはヒドロコドンであり、
それぞれのXは独立した原子団であり、
それぞれのZは、アジュバンドとして機能する独立した原子団であり、少なくとも1つのXとは異なり、
nは1から50までの増分であり、1ないし10が好ましく、
mは0から50までの増分であり、0であることが好ましい。

0133

mが0であるとき、ヒドロコドンプロドラッグは(式II)の化合物である。

0134

H−Xn (式II)
上記式において、それぞれのXは独立した原子団である。

0135

(式II)は、ヒドロコドンに物理的に連結された原子団を示するように記載される場合がある。

0136

H−X1−(X)n−1 (式III)
上記式において、Hはヒドロコドンであり、X1は原子団であって、単体アミノ酸が好ましく、それぞれのXは、X1と同じか、あるいは異なる独立した原子団であり、nは1から50までの増分である。

0137

Hはヒドロコドンであり、以下の構造を有し、以下の化学式ではヒドロコンの6位で置換され、AはXの連結部位を示す。

0138

0139

代替的な実施態様では、ヒドロコドンの3位及び/又は窒素原子の位置が、リンカーの存在下又は非存在下で原子団に置換される場合がある。これらの位置でオピオイドを置換する方法について、米国特許第5,610,283号公報明細書を参照せよ。原子団は、表3に列挙されたいずれかのペプチド担体を含むが、これらに限られない。

0140

図2を参照して、本図はヒドロコドンの可能な連結部位を示す。具体的には、ヒドロコドンは6位で原子団と連結する場合がある。

0141

以下の表は、本発明に従って製造される好ましいヒドロコドンコンジュゲートを列挙する。

0142

0143

0144

本実施例は、治療的意義を保持しつつ、過剰投与の可能性を低下させるためにヒドロコドンに連結している、さまざまな原子団の適用可能性を示す。本発明は、さまざまなペプチドオピオイド(例えば、ヒドロコドン)のコンジュゲートを用いた薬物動態の検討によって示される。ペプチド−オピオイドコンジュゲート又は親の薬物を等モル量経口投与、静注又は経鼻投与した場合の親のオピオイド(例えば、ヒドロコドン)と、主要な活性分子の代謝物(例えば、ヒドロモルホン及びオキシモルホン)との薬物動態がラットで決定された。

0145

ヒドロコドン及びヒドロコドンコンジュゲートの経口、経鼻及び静注の生物学的利用能の検討は、オススプラーグ−ドーリーラットで実施された。ヒドロコドン等価量を含む、ヒドロコドン重酒石酸塩及びヒドロコドンコンジュゲートは脱イオン水溶液で投与された。0.5mLの経口投与は、(ゼラチンカプセル剤で固形として送達されたYYI−HCを除いて)給飼針によって行なわれた。経鼻投与は、イソフルラン麻酔されたラットの鼻孔開口部に20マイクロリットル滴下することによって行なわれた。0.1mLの静注投与は、尾の静注への注射によって行なわれた。血漿は、イソフルラン麻酔下で逆眼窩血脈洞穿刺によって採取された。ヒドロコドン及びヒドロモルホン(主要な活性分子代謝物)の濃度は、LC/MS/MSによって決定された。

0146

以下の実施例は例示のためだけであり、ヒドロコドンに連結された以下のアミノ酸配列に限定するためではない。したがって、ヒドロコドンの合成及び連結は、以下の具体例の方法で達成される場合がある。

0147

ペプチドコンジュゲートは、以下に説明される一般的な方法によって合成された。

0148

ヒドロコドンの遊離塩基は、塩基(LHMTS、K−t−BuO、Li−t−BuO)で処理され、さらにNが保護された活性化アミノ酸を付加された。その際に得られた産物は、窒素が脱保護されてアミノ酸と連結されたヒドロコドンであった。

0149

単体アミノ酸コンジュゲートを合成及び試験して、1度に1個のアミノ酸ずつ伸長してジペプチド及びトリペプチドコンジュゲート等を産生することによる反復的なアプローチが好ましいコンジュゲートを同定するのに用いられる場合がある。親の単体アミノ酸のプロドラッグ候補は、そのジペプチド又はトリペプチドの子孫の候補より多少望ましい特性を示す場合がある。

0150

回置換されたヒドロコドンコンジュゲート
単体アミノ酸ヒドロコドンコンジュゲート
実施例1 Leu−ヒドロコドン

0151

0152

ヒドロコドンのTHF溶液に、THFに溶解したLiN(TMS)2が注射器を通して添加された。前記溶液は、Boc−Leu−Osuを添加して常温で5分間攪拌された。得られた反応混合物は、常温で18時間攪拌された。反応は、6M HClでpH7に中和された。溶媒は除去された。粗製物はCHCl3(100mL)に溶解され、飽和NaHCO3(3X100mL)で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、濾過され、溶媒が除去された。固形物が黄色の粉末として回収された(1.98g、収率95%)。1H NMR(DMSO−d6)d 0.86(dd,6H)、1.31(s,9H)、1.46(s,2H)、1.55(m,2H)、1.69(m,1H)、1.87(dt,1H)、2.07(dt,2H)、2.29(s,3H)、2.43(m,2H)、2.93(d,1H)、3.11(s,1H)、3.72(s,3H)、3.88(dt,1H)、4.03(dt,1H)、4.87(s,1H)、5.51(d,1H)、6.65(d,1H)、6.73(d,1H)、6.90(s,1H)。

0153

Boc−Leu−ヒドロコドンに、4N HClのジオキサン溶液25mLが添加された。得られた混合物は常温で18時間攪拌された。溶媒が除去され、最終生産物減圧乾燥された。固形物はわずかに黄色の固体として回収された(1.96g、収率97%)。1H NMR(DMSO−d6)d 0.94(d,6H)、1.52(m,1H)、1.75−1.90(m,4H)、2.22(dt,1H)、2.34(dt,1H)、2.64(q,1H)、2.75(s,3H)、2.95−3.23(m,4H)、3.74(s,3H)、3.91(d,1H)、4.07(s,1H)、5.10(s,1H)、5.72(d,1H)、6.76(d,1H)、6.86(d,1H)、8.73(br s,3H)。

0154

ジペプチドヒドロコドンコンジュゲート
実施例2 2個の異なるアミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Ala−Pro−ヒドロコドン

0155

0156

Pro−ヒドロコドンのDMF溶液に、NMMが添加され、さらにBoc−Ala−Osuが添加された。前記溶液は常温で18時間攪拌された。溶媒は除去された。粗製物は、調製用HPLC(Phenomenex Luna C18、30X250mm、5μM、100オングストローム勾配:100水/0 0.1% TFA−MeCNから0/100へ;30mL/分)を用いて精製された。固形物は、わずかに黄色の粉末として回収された(0.307g、収率85%)。1H NMR(DMSO−d6)d 1.16(d,3H)、1.35(s,9H)、1.51(m,2H)、1.86−2.10(m,6H),2.50(m,1H)、2.54(m,1H)、2.69(m,1H)、2.88(s,3H)、3.02(dd,1H)、3.26(d,1H)、3.55(m,1H)、3.67(m,1H)、3.72(s,3H)、3.80(s,1H)、4.25(m,1H)、4.43(d,1H)、5.01(s,1H)、5.59(d,1H)、6.75(d,1H)、6.88(d,1H)、6.99(t,1H)、9.91(br s,1H)。

0157

Boc−Ala−Pro−ヒドロコドン(0.100g)に、4N HClのジオキサン溶液10mLが添加された。得られた混合物は、常温で18時間攪拌された。溶媒が除去され、最終産物が減圧乾燥された。固形物が、わずかに黄色の固体として回収された(0.56g、収率71%)。1H NMR(DMSO−d6)d 1.38(s,3H)、1.48(t,1H)、1.80−2.29(m,8H)、2.65(m,1H)、2.80(s,3H)、2.96(m,3H)、3.23(m,2H)、3.76(s,3H)、3.92(s,1H)、4.22(s,1H)、4.53(s,1H)、5.00(s,1H)、5.84(d,1H)、6.77(d,1H)、6.86(d,1H)、8.25(br s,3H)。

0158

実施例3 2個の同一アミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Glu−Glu−ヒドロコドン
Glu−Glu−ヒドロコドンは、アミノ酸の開始材料がBoc−Glu(OtBu)−OSuで、コンジュゲートの開始材料がGlu−ヒドロコドンであることを除いて、実施例2と同様の方法によって調製された。

0159

トリペプチドヒドロコドンコンジュゲート
実施例4 異なるアミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Gly−Gly−Leu−ヒドロコドン

0160

0161

Leu−ヒドロコドンのDMF溶液に、NMMが添加され、さらにBoc−Gly−Gly−OSuが添加された。前記溶液は常温で18時間攪拌された。溶媒は除去された。粗製物は、調製用HPLC(Phenomenex Luna C18、30X250mm、5μM、100オングストローム;勾配:90水/10 0.1% TFA−MeCNから0/100へ;30mL/分)を用いて精製された。固形物が、わずかに黄色の粉末として回収された(2.08g、収率73%)。1H NMR(DMSO−d6)d 0.89(dd,6H)、1.50−1.87(m,5H)、2.26(m,2H)、2.66(m,2H)、2.82−2.97(m,5H)、3.21(m,2H)、3.60(m,4H)、3.88(m,5H)、4.37(m,1H)、5.04(s,1H)、5.60(s,1H)、6.79(d,2H)、8.07(br s,3H)、8.54(br s,1H)、8.66(br s,1H)、11.29(br s,1H)。

0162

Boc−Gly−Gly−Leu−ヒドロコドン(2.08g)に、4N HClのジオキサン溶液50mLが添加された。得られた混合物は、常温で18時間攪拌された。溶媒が除去され、最終産物が減圧乾燥された。固形物は、わずかに黄色の固体として回収された(1.72g、収率86%)。1H NMR(DMSO−d6)d 0.89(dd,6H)、1.50−1.87(m,5H)、2.26(m,2H)、2.66(m,2H)、2.82−2.97(m,5H)、3.21(m,2H)、3.60(m,4H)、3.88(m,5H)、4.37(m,1H)、5.04(s,1H)、5.60(s,1H)、6.79(d,2H)、8.07(br s,3H)、8.54(br s,1H)、8.66(br s,1H)、11.29(br s,1H)。

0163

実施例5 3個の同一アミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Glu−Glu−Glu−ヒドロコドン
Glu−Glu−Glu−ヒドロコドンは、アミノ酸の開始材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuで、コンジュゲートの開始材料がGlu−ヒドロコドンであることを除いて、実施例4と同様の方法によって調製された。

0164

ペンタペプチドヒドロコドンコンジュゲート
実施例6 異なるアミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Gly−Gly−Gly−Gly−Leu−ヒドロコドン

0165

0166

Gly−Gly−Leu−ヒドロコドンのDMF溶液に、NMMが添加され、さらにBoc−Gly−Gly−Osuが添加された。前記溶液は常温で18時間攪拌された。溶媒が除去された。粗製物は、調製用HPLC(Phenomenex Luna C18、30X250mm、5μM、100オングストローム;勾配:85水/15 0.1% TFA−MeCNから50/50へ;30mL/分)を用いて精製された。固形物が、わずかに黄色の粉末として回収された(0.304g、収率37%)。

0167

Boc−Gly−Gly−Gly−Gly−Leu−ヒドロコドン(0.304g)に、4N HClのジオキサン溶液25mLが添加された。得られた混合物は、常温で18時間攪拌された。溶媒が除去され、最終産物は減圧乾燥された。固形物は、わずかに黄色の固体として回収された(0.247g、収率97%)。1H NMR(DMSO−d6)d 0.87(m,6H)、1.23(s,1H)、1.51−1.86(m,4H)、2.18(m,1H)、2.71(m,2H)、2.77(s,3H)、2.96(m,2H)、3.17(m,2H)、3.61(s,3H)、3.81−3.84(m,10H)、4.22(m,1H)、4.36(m,1H)、5.09(m,1H)、5.59(d,1H)、6.74(dd,2H)、8.16(br s,4H)、8.38(br s,1H)、8.74(br s,1H)、11.42(br s,1H)。

0168

実施例7 異なるアミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Glu2−Gly2−Ile−ヒドロコドン
Glu2−Gly2−Ile−ヒドロコドンは、アミノ酸の開始材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuで、コンジュゲートの開始材料がGly2−Ile−ヒドロコドンであることを除いて、実施例6と同様の方法によって調製された。

0169

実施例8 異なるアミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Glu4−Ile−ヒドロコドン
Glu2−Ile−ヒドロコドンは、アミノ酸の開始材料がBoc−Gly−Gly−OSuで、コンジュゲートの開始材料がGly2−Ile−ヒドロコドンであることを除いて、実施例6と同様の方法によって調製された。

0170

実施例9 異なる2個のアミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Glu2−Phe3−ヒドロコドン
Glu2−Phe3−ヒドロコドンは、アミノ酸の開始材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuで、コンジュゲートの開始材料がPhe3−ヒドロコドンであることを除いて、実施例6と同様の方法によって調製された。

0171

実施例10 異なるアミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Tyr2−Phe−Pro−Ile−ヒドロコドン
Tyr2−Phe−Pro−Ile−ヒドロコドンは、アミノ酸の開始材料がBoc−Tyr(tBu)−Tyr(tBu)−OSuで、コンジュゲートの開始材料がPhe−Pro−Ile−ヒドロコドンであることを除いて、実施例6と同様の方法によって調製された。

0172

実施例11 5個の同一アミノ酸を含むコンジュゲートの実施例
Glu5−ヒドロコドン
Glu5−ヒドロコドンは、アミノ酸の原材料がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuで、コンジュゲートの開始材料がGlu3−ヒドロコドンであることを除いて、実施例6と同様の方法によって調製された。

0173

0174

1,2:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−D−ガラクトピラノースのクロロギ酸塩
不活性雰囲気下において攪拌中の20%ホスゲントルエン溶液に、注射針を通して1,2:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−D−ガラクトピラノースが添加された。得られた無色透明な溶液は、常温で30分間攪拌された。攪拌後、Ar(g)は前記溶液を通して少しでも余分なホスゲンを取り除くために約20分間泡立てられた。溶媒が除去され、産物は18時間減圧乾燥された。産物は、さらなる精製又は特徴付けなしに使用された。

0175

実施例13ガラクトース−CO−Leu−ヒドロコドン
ガラクトース(1.5eq)のクロロギ酸塩のジメチルホルムアミドDMF)(2mL/mmol)溶液に、Leu−ヒドロコドン(1eq)及び4−メチルモルホリン(NMM)(6eq)が添加された。反応は常温で18時間攪拌された。反応は水で停止され、溶媒が除去され、粗製物は逆相HPLCで精製によって単離された。

0176

産物は、1M HCl及びTHF(1mL/0.1mmol)の1対1溶液を3時間用いることで脱保護された。産物は、逆相HPLCによって再精製された。

0177

実施例14ガラクトース−CO−Pro2−Ile−ヒドロコドン
ガラクトース−CO−Pro2−Ile−ヒドロコドンは、コンジュゲートの開始材料がPro2−Ile−ヒドロコドンであることを除いて、実施例13と同様のやり方で調製された。

0178

実施例15グロン酸−Ile−ヒドロコドン
グロン酸−Ile−ヒドロコドンは、コンジュゲートの開始材料がIle−ヒドロコドンで、炭水化物の開始材料がグロン酸−Osuであることを除いて、実施例13と同様のやり方で調製された。

0179

実施例16 D−アミノ酸ヒドロコドンコンジュゲート
(d)−Lys−(l)−Lys−Ile−ヒドロコドン
Ile−ヒドロコドンのDMF溶液に、NMMが添加され、さらにBoc−(d)−Lys(Boc)−(l)−Lys(Boc)−Osuが添加された。前記溶液は常温で18時間攪拌された。溶媒が除去された。粗製物は、調製用HPLC(Phenomenex Luna C18、30X250mm、5μM、100オングストローム;勾配:90水/10 0.1% TFA−MeCNから0/100へ;30mL/分)を用いて精製された。固形物は、わずかに黄色の粉末として回収された。Boc−(d)−Lys(Boc)−(l)−Lys(Boc)−ヒドロコドンに、4N HClのジオキサン溶液が添加された。得られた混合物は、常温で18時間攪拌された。溶媒が除去され、最終産物は減圧乾燥された。固形物は、わずかに黄色の粉末として回収された。

0180

治療用ヒト投与量近似する投与量(1mg/kg)と、これより多い投与量とにおけるペプチド−ヒドロコドンコンジュゲートの経口生物学的利用能
前記ペプチドが活性分子のヒドロコドンにコンジュゲート化されるとき、経口生物学的利用能は、1mg/kgとして投与されるときのヒドロコドンの等価量が維持されるか、あるいはこれを上回る。この投与量は、Chouらによれば、体重70kg(148lbs)の人に10ないし14mgの等価量に相当する。しかし、5mg/kgで経口投与されるとき、ピークレベル及び生物学的利用能は実質的に低下する。ラットでの5mg/kgの投与量はヒドロコドン重酒石酸塩のヒト等価量(HED)80mgにほぼ等しいが、この等価量は、即効型放出剤形の経験がない患者にとって有害で致死的な過剰投与の可能がある。ヒト等価量は、動物モデル体表面積で調製された60kgのヒトの等価量として定義される。塩内容物として適合されたとき、ラットに対する調製係数は6.2である。例えば、5mg/kgヒドロコドン塩基のラット投与量についてのHEDは、48.39mg(5/6.2x60)のヒドロコドン塩基に相当し、79.98mg(48.39/.605)のヒドロコドン重酒石酸塩に相当する。

0181

したがってペプチド−ヒドロコドンコンジュゲートは、低投与量(1mg/kg)でこれらの治療的意義を保持するが、安全なレベル(5mg/kg)より高い投与量で投与されるとき、ヒドロコドンと比較して生物学的利用能が低下するので、経口摂取による過剰投与の可能性が低下する。ヒドロコドンに対するペプチドヒドロコドンコンジュゲート由来のヒドロコドンの生物学的利用能の低下は、9から70%まで及んでいる。

0182

実施例17経鼻経路によるペプチド−HCコンジュゲートの生物学的利用能
ペプチドが活性分子薬物ヒドロコドンにコンジュゲート化されるとき、経鼻経路による生物学的利用能は実質的に低下し、これによって、薬物がスノーティングによって投与されるときに過剰投与の可能性が低減する。

0183

実施例18ヒドロコドンコンジュゲート
ヒドロコドン重酒石酸塩の生物学的コンジュゲートに対するさまざまなペプチド−ヒドロコドンコンジュゲートの生物学的利用能(AUC及びCmax)が検討された。1及び2mg/kgの比較的低い投与量(16ないし32mgのヒドロコドン重酒石酸塩のヒト等価量(HEDs))では、ヒドロコドンコンジュゲートは、ヒドロコドン重酒石酸塩の生物学的利用能に比肩する生物学的利用能を示す。5ないし32mg/kgの高い投与量において、ヒドロコドン及びヒドロモルホンの生物学的利用能は、ヒドロコドンの生物学的利用能と比較して十分に低下する。これらの等価量(80ないし400mgのヒドロコドン重酒石酸塩のHED)は、2.5から10mgまでの範囲のヒドロコドン重酒石酸塩の利用可能な処方投与量よりもかなり多い量に相当する。静注及び経鼻投与の非経口経路によって送達されるとき、ヒドロコドン重酒石酸塩と比較して、ヒドロコドンコンジュゲート由来のヒドロコドン及びヒドロモルホンの生物学的利用能の実質的な低下が観察された。これらの例は、ペプチドの連結を介するオピオイドの共有結合修飾が、通常の処方投与量と近似する投与量で投与されるとき、生物学的に等価の投与量を送達する方法を提供することを確立する。非経口経路か、経口投与で意図された処方量よりも過剰な投与量かで投与されるとき、生物学的利用能は実質的に低下する。以上の実施例を合わせると、オピオイドの乱用可能性を低下するための本発明の有用性を明白に示す。

0184

抗乱用ヒドロコドンコンジュゲートのin vivo試験の要約
ヒドロコドンコンジュゲートのin vivo試験は、例えば、ヒドロコドンコンジュゲートの経鼻鎮痛応答の低下、静脈鎮痛応答の低下、皮下鎮痛応答の低下、経口投与におけるCmaxの低下、経鼻生物学的利用能(AUC及びCmax)の低下及び静注生物学的利用能(AUC及びCmax)の低下を示し、以下にさらに詳細に説明される。

0185

ヒドロコドンコンジュゲートの経鼻鎮痛応答の低下
オスのスプラーグ−ドーリーラットは、ヒドロコドンコンジュゲート又はヒドロコドン重酒石酸塩を含む0.02mLの水を鼻孔開口部に滴下することによって投与された。全ての投与は、ヒドロコドン塩基の等価量を含んだ。足舐潜時(秒)が鎮痛効果の測定に使用された。ラットは基線応答を決定するために習慣付けされた。ホットプレート試験は55°Cで実施された。45秒の制限が、全ての試験において組織障害を回避するために用いられた。全ての動物は、試験終了後に人道的屠殺された。図61及び63で示す足舐潜時(鎮痛効果)−時間曲線は、ヒドロコドン重酒石酸塩の等モル(ヒドロコドン塩基)投与量と比較して、前記ヒドロコドンコンジュゲートよって生じる鎮痛の低下を示す。前記ホットプレート試験によって決定される鎮痛応答は、ヒドロコドンの薬理効果の薬力学的測定値である。本実施例は、ヒドロコドンコンジュゲートが、ヒドロコドン重酒石酸塩と比較して経鼻経路の投与による鎮痛効果を低下させることを示す。

0186

ヒドロコドンコンジュゲートの静注鎮痛応答の低下
オスのスプラーグ−ドーリーラットは、ヒドロコドンコンジュゲート又はヒドロコドン重酒石酸塩を含む水を0.1mLの尾静注によって投与された。全ての投与は、ヒドロコドン塩基の等価量を含んだ。足舐潜時(秒)が鎮痛効果の測定値として用いられた。ラットは基線応答を決定するために習慣付けられた。ホットプレート試験は55°Cで実施された。45秒の制限が、全ての試験において組織障害を回避するために用いられた。全ての動物は、試験終了後に人道的に屠殺された。図16で示す足舐潜時(鎮痛効果)−時間曲線は、ヒドロコドン重酒石酸塩の等モル(ヒドロコドン塩基)投与量と比較して、ヒドロコドンコンジュゲートよって生じる鎮痛の低下を示す。前記ホットプレート試験によって決定されるような鎮痛応答は、ヒドロコドンの薬理効果の薬力学的な測定値である。本実施例は、ヒドロコドンコンジュゲートが、ヒドロコドン重酒石酸塩と比較して、静注経路の投与による鎮痛効果を低下させることを示す。

0187

ヒドロコドンコンジュゲートの皮下鎮痛応答の低下
オスのスプラーグ−ドーリーラットは、ヒドロコドンコンジュゲート又はヒドロコドン重酒石酸塩を含む水を0.1mL皮下注射することによって投与された。全ての投与は、ヒドロコドン塩基の等価量を含んだ。足舐潜時(秒)が鎮痛効果の測定に使用された。ラットは基線応答を決定するために習慣付けられた。ホットプレート試験は55°Cで実施された。45秒の制限が、組織障害を回避するために全ての試験において用いられた。全ての動物は、試験終了後に人道的に屠殺された。足舐潜時(鎮痛効果)−時間曲線は、ヒドロコドン重酒石酸塩の等モル(ヒドロコドン塩基)投与量と比較して、ヒドロコドンコンジュゲートよって生じる鎮痛の低下を示す。前記ホットプレート試験によって決定される鎮痛応答は、ヒドロコドンの薬理効果の薬力学的な測定値である。これらの例は、ヒドロコドンコンジュゲートがヒドロコドン重酒石酸塩と比較して、皮下経路の投与によって鎮痛効果を低下させることを示す。

0188

ヒドロコドンコンジュゲートの経口Cmaxの低下
オスのスプラーグ—ドーリーラットは水が自由に提供され、終夜絶食させられ、ヒドロコドンコンジュゲート又はヒドロコドン重酒石酸塩を強制給飼により経口投与された。全ての投与は、ヒドロコドン塩基の等価量を含んだ。血漿中のヒドロコドン濃度は、ELISA(ヒドロモルホン,106619−1,Neogen社,ケンタッキー州レキシントン)及び/又はLC/MSによって測定された。アッセイ法は、ヒドロモルホン(ヒドロコドンの主要な代謝中間体、100%反応性)及びヒドロコドン(62.5%反応性)に特異的である。これらの実施例は、ヒドロコドンコンジュゲートが、経口経路の投与によって投与されるとき、ヒドロコドン重酒石酸塩の等モル(ヒドロコドン塩基)によって生じるピークレベル(Cmax)と比較して、ヒドロコドン及びヒドロモルホンを低下させることを示す。

0189

ヒドロコドンコンジュゲートの経鼻生物学的利用能(AUC及びCmax)の低下
オスのスプラーグ−ドーリーラットは水が自由に提供され、投与は、ヒドロコドンコンジュゲート又はヒドロコドン重酒石酸塩を含む0.02mLの水を鼻孔開口部に滴下することによって投与された。全ての投与は、ヒドロコドン塩基の等価量を含んだ。血漿中のヒドロコドン濃度は、ELISA(ヒドロモルホン,106619−1,Neogen社,ケンタッキー州,レキシントン)及び/又はLC/MSによって測定された。アッセイ法は、ヒドロモルホン(ヒドロコドンの主要な代謝中間体、100%反応性)及びヒドロコドン(62.5%反応性)に特異的である。これらの実施例は、ヒドロコドンコンジュゲートが、経鼻経路の投与によって投与されるとき、ヒドロコドン重酒石酸塩の等モル(ヒドロコドン塩基)のピークレベル(Cmax)及び全吸収(AUC)と比較して、ヒドロコドン及びヒドロモルホンを低下させることを示す。

0190

ヒドロコドンコンジュゲートの静注生物学的利用能(AUC及びCmax)の低下
オスのスプラーグ−ドーリーラットは水が自由に提供され、投与は、ヒドロコドンコンジュゲート又はヒドロコドン重酒石酸塩を含む0.02mLの水を尾静注することによって投与された。全ての投与は、d−アンフェタミン塩基の等価量を含んだ。血漿中のヒドロコドン濃度は、ELISA(ヒドロモルホン,106619−1,Neogen社,ケンタッキー州,レキシントン)及び/又はLC/MSによって測定された。アッセイ法は、ヒドロモルホン(ヒドロコドンの主要な代謝物、100%反応性)及びヒドロコドン(62.5%反応性)に特異的である。本実施例は、ヒドロコドンコンジュゲートが、静注経路の投与によって投与されるとき、ヒドロコドン重酒石酸塩の等モル(ヒドロコドン塩基)によって生じるピークレベル(Cmax)及び全吸収(AUC)と比較して、ヒドロコドン及びヒドロモルホンを低下させることを示す。

0191

0192

0193

前記実施例を合わせると、ヒドロコドンの過剰投与の可能性を低下させるための本発明の応用を示す。これらの実施例は、ヒドロコドンが、ヒドロコドンの経口、経鼻又は静注投与による過剰投与の可能性を、除去できないまでも実質的に低下させつつ、正常の投与量範囲にわたって治療的意義を保持するやり方で、原子団の連結による共有結合で修飾され得ることを確立する。

0194

ヒドロモルホンの実施例
ヒドロモルホンは、X及びZで示される1種類又は2種類以上の原子団と連結される場合がある。原子団は、該原子団に結合するとき、結合していない(遊離の)ヒドロコドンと比較して、ヒドロコドンの薬理活性を低下するものであればいかなる原子団であってもよい。連結された原子団は、天然又は合成のいずれかの場合がある。1つの実施態様では、本発明は式IA又はIBのヒドロコドンプロドラッグを提供する。

0195

H−Xn−Zm (式IA)
H−Zm−Xn (式IB)
上記式において、Hはヒドロモルホンであり、
それぞれのXは独立した原子団であり、
それぞれのZは、アジュバンドとして機能する独立した原子団であり、少なくとも1つのXとは異なり、
nは1から50までの増分であり、1ないし10が好ましく、
mは0から50までの増分であり、0であることが好ましい。
mが0であるとき、前記ヒドロモルホンプロドラッグは(式II)の化合物である。

0196

H−Xn (式II)
上記式において、それぞれのXは独立した原子団である。

0197

(式II)は、ヒドロモルホンに物理的に連結された原子団を示すように記載される場合がある。

0198

H−X1−(X)n−1 (式III)
上記式において、Hはヒドロモルホンであり、X1は原子団であって、単体アミノ酸が好ましく、それぞれのXは、X1と同じか、あるいは異なる独立した原子団であり、nは1から50までの増分である。

0199

Hはヒドロモルホンであり、(式IV)、(式V)又は(式VI)の構造を有し、A及びBはXの連結部位を示す。

0200

0201

代替的な実施態様では、ヒドロモルホンの窒素原子の位置が、リンカーの存在下又は非存在下で原子団に置換される場合がある。前記窒素原子の位置でのオピオイドを置換する方法について、米国特許第5,610,283号公報明細書を参照せよ。原子団は、表3に列挙されるいずれかのペプチド担体を含むが、これらに限られない。

0202

以下の表は、本発明に従って製造される好ましいヒドロコドンコンジュゲートを列挙する。本発明のアミノ酸のC末端に6位を介して連結されるヒドロモルホン(HM)コンジュゲートのリスト(明確にするため−HMに隣接するアミノ酸が、HMに連結されるアミノ酸である)

0203

0204

ヒドロモルホンコンジュゲートは、前記コンジュゲートの(3位で連結される)OAc及びOEt誘導体を含む。

0205

ペプチドヒドロホルモンコンジュゲートの一般的な合成法
ペプチドコンジュゲートは、β−アラニンコンジュゲートに関して以下に説明される一般的な方法によって合成された。

0206

単体アミノ酸コンジュゲートを合成及び試験して、1度に1個のアミノ酸ずつ伸長してジペプチド及びトリペプチドコンジュゲート等を産生することによる反復的なアプローチが好ましいコンジュゲートを同定するのに用いられる場合がある。親の単体アミノ酸のプロドラッグ候補は、そのジペプチド又はトリペプチドの子孫の候補より多少望ましい特性を示す場合がある。

0207

単体アミノ酸ヒドロモルホンコンジュゲートの一般的な合成法
β−アラニン−ヒドロモルホン二塩酸塩合成手順
ヒドロモルホン遊離塩基ジメチルホルムアミド(DMF)の攪拌中の溶液に、イミダゾール及び第3ブチルジメチルシリル塩化物が常温アルゴン存在下で添加された。前記溶液は6時間攪拌され、反応は水で停止された。溶媒は減圧下で除去され、粗製物は酢酸エチルに溶解され、苦汁(brine)で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮されてHM−TBDMSを得た。

0208

ヒドロモルホン第3ブチルジメチルシリルエーテルテトラヒドロフラン(THF)に常温アルゴン存在下で溶解された。前記溶液は0°Cに冷却され、LiN(TMS)2が添加され、溶液は10分間攪拌された。その後、Boc−β−Ala−Osuは前記溶液に添加され、反応がHPLCによって監視された。前記反応はNH4Cl溶液の添加によって停止された。溶媒は減圧下で除去され、酢酸エチルに溶解され、飽和NaHCO3溶液、苦汁で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥された。前記溶媒は減圧下で除去され、Boc−β−Ala−HM−TBDMSが得られた。粗製物は調製用HPLCによって精製された。

0209

前記TBDMS保護基を除去するために、Boc−β−Ala−HM−TBDMSは0.2M NH4Fメタノール溶液中に溶解され、常温アルゴン存在下で8時間攪拌された。溶媒は減圧下で除去され、Boc−β−Ala−HMが得られた。前記物質は、メタノール及び第3ブチルジメチルエーテル中で結晶化され、精製された。

0210

Boc−β−Ala−HMは4N HClジオキサン溶液中に溶解され、0°Cアルゴン存在下で2時間攪拌された。溶媒は減圧下で除去され、β−Ala−HMを得た。

0211

6位の合成は、同様に3位にも応用可能であると認識されるべきである。

0212

前記実施例は、さらにヒドロモルホンに対するペプチド担体の連結にもとづいくカテゴリーに分けられる。具体的に、実施例に関する最初のカテゴリーは、1回置換されたコンジュゲートに関する。

0213

1回置換されたヒドロモルホン
最初のカテゴリーの範囲内において、上記に加えて、トリペプチド及びペンタペプチドでヒドロモルホンの6位で置換されることを示す実施例が提供される。原子団によりヒドロモルホンの3位で再度置換可能であるが、これは好ましい部位での置換ではない。

0214

ヒドロモルホンの6位での連結
実施例1 6位でトリペプチドに連結されたヒドロモルホンの合成法
X−O6−ヒドロモルホン・2HCl(1mmol)のDMF溶液に、NMM(10mmol)及びBoc−Z−Y−OSu(1.2mmol)が添加された。反応混合物は室温で終夜攪拌された。溶媒が気化させられた残留物飽和炭酸水素ナトリウム水溶液が添加され、1時間攪拌された。沈殿物は濾過され、水で完全に洗浄され、乾燥され、題名と同じ化合物が得られた。

0215

Boc−Z−Y−X−O6−ヒドロモルホンの脱保護
脱保護は、Z−Y−X−O6−ヒドロモルホン・2HClを得るために上記の一般的な方法と同一のやり方で実施される。

0216

実施例2 6位でペンタペプチドに連結されたヒドロモルホンの合成
Glu2−Phe3−ヒドロモルホン−二塩酸塩の合成手順
ヒドロモルホン遊離塩基のジメチルホルムアミド(DMF)の攪拌中の溶液に、イミダゾール及び第3−ブチルジメチルシリル塩化物が常温アルゴン存在下で添加された。前記溶液は6時間攪拌され、反応は水で停止され、溶媒は減圧下で除去された。粗製物は酢酸エチルに溶解され、苦汁溶液で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮され、HM−TBDMSが得られた。

0217

ヒドロモルホン第3−ブチルジメチルシリルエーテルは、常温アルゴン存在下でTHFに溶解された。前記溶液は0°Cに冷却され、LiN(TMS)2が添加され、溶液は10分間攪拌された。その後、Boc−β−Ala−Osuが前記溶液に添加され、反応がHPLCによって監視された。前記反応はNH4Cl溶液の添加によって停止された。溶媒は減圧下で除去され、酢酸エチルに溶解され、飽和NaHCO3溶液、苦汁で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、前記溶媒は減圧下で除去され、Boc−Phe−HM−TBDMSが得られた。粗製物は調製用HPLCによって精製された。

0218

Boc−Phe−HM−TBDMSは4N HClジオキサン溶液中に溶解され、0°Cアルゴン存在下で2時間攪拌された。溶媒は減圧下で除去され、Phe−HM−TBDMSが得られた。

0219

H−Glu(OtBu)−OMe HClはTHFに溶解され、N−メチルモルホリン(NMM)及びBoc−Glu(OtBu)−Osuが添加され、前記溶液は常温アルゴン存在下で18時間攪拌された。前記溶媒は減圧下で除去され、産物は酢酸エチルに溶解され、3% AcOH溶液、飽和NaHCO3溶液、苦汁で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥された。前記溶媒は減圧下で除去され、Boc−(Glu(OtBu))2−OMeが得られた。

0220

Boc−(Glu(OtBu))2−OMeは、0°CでTHFに溶解された。LiN(TMS)2H2Oの水溶液が添加され、3時間攪拌された。反応は3%酢酸(pH5.5)の添加によって停止された。産物は、酢酸イソプロピル中で抽出され、苦汁で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、前記溶媒は減圧下で除去され、Boc−(Glu(OtBu))2−OHが得られた。

0221

上記の物質を精製するために、Boc−(Glu(OtBu))2−OHは、加熱しながらアセトニトリルに溶解された。ジシクロヘキシルアミン(DCHA)が前記溶液に添加され、常温で冷却された。沈殿物は濾過され、アセトニトリルで洗浄され、Boc−(Glu(OtBu))2−OH DCHAが得られた。

0222

Boc−(Glu(OtBu))2−OH DCHAが酢酸エチルに溶解され、5% KHSO4溶液が添加され、常温で20分間攪拌された。有機層が分離され、産物は酢酸エチルで水層から再度抽出された。有機抽出物は集められ、前記溶媒が減圧下で除去され、Boc−(Glu(OtBu))2−OHが得られた。

0223

Boc−(Glu(OtBu))2−OHがTHFに溶解され、溶液がアルゴン存在下で0°Cに冷却された。NHSが添加され、前記溶液は10分間攪拌された。ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)が添加され、前記溶液は常温に温められ、18時間攪拌された。固形物(DOC)が濾過され、THFで洗浄され、濾液は減圧下で濃縮され、Boc−(Glu(OtBu))2−OSuが得られた。

0224

H−Phe2_OMeのTHF溶液にN−メチルモルホリンが添加され、前記溶液は10°Cアルゴン存在下で30分間で攪拌された。Boc−(Glu(OtBu))2−OSuのTHF溶液が添加され、前記溶液は10°Cアルゴン存在下で4時間攪拌された。反応は5% NaHCO3溶液で停止された。産物は酢酸イソプロピルで抽出され、苦汁で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、前記溶媒は減圧下で除去され、Boc−(Glu(OtBu))2−Phe2−OMeが得られた。

0225

Boc−(Glu(OtBu))2−Phe2−OMeは、0°CでTHFに溶解された。LiOH H2Oの水溶液が添加され、3時間攪拌された。反応は3%酢酸(pH5.5)の添加によって停止された。産物は、酢酸イソプロピル中で抽出され、苦汁で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、前記溶媒は減圧下で除去され、Boc−(Glu(OtBu))2−Phe2−OHが得られた。

0226

Boc−(Glu(OtBu))2−Phe2_OH及びPhe−HM−TBDMSのカップリングは、Boc−(Glu(OtBu))2−Phe2_OHのTHF溶液に溶解し、該溶液にNHS及びDCCに添加することによって実施された。前記溶液は、常温で18時間された。固形物は(DCU)濾過され、THFで洗浄され、濾液がPhe−HM−TBDMSのTHF及びNMM冷却溶液に添加された。反応はHPLC分析によって監視され、5時間後に反応は0.5% NaHCO3溶液の添加によって停止された。前記溶液は10分間攪拌され、水が混合物に添加された。沈殿物は濾過され、水で洗浄され、乾燥され、Boc−(Glu(OtBu))2−Phe3−HM−TBDMSが得られた。産物は調製用HPLCによって精製された。

0227

TBDMS保護基を除去するために、Boc−(Glu(OtBu))2−Phe3−HM−TBDMSが0.2M NH4Fメタノール溶液中に常温アルゴン存在下で溶解された。一旦反応が完了されると、溶媒は減圧下で除去され、Boc−(Glu(OtBu))2−Phe3−HMが得られた。前記物質は、メタノール及び第3ブチルジメチルエーテル中で結晶化され、精製された。

0228

Boc−(Glu(OtBu))2−Phe3−HMは4N HClのジオキサン溶液に溶解され、0°Cアルゴン存在下で2時間攪拌された。前記溶媒は減圧下で除去され、Glu2−Phe3−HMが得られた。

0229

2回置換されたヒドロモルホンコンジュゲート
実施例の第2のカテゴリーは、3位及び6位で2回置換されたヒドロモルホンコンジュゲートに関する。原子団は、例えば、長さ及び構成の両方が異なる2個のペプチド担体であってもよく、あるいは、同一となる場合がある。

0230

ヒドロモルホンの3位及び6位での連結
実施例3 3位及び6位でアミノ酸に連結されたヒドロホルモンの一般的な合成法
[Boc−X]2−ヒドロモルホン
ヒドロモルホン遊離塩基(2.04g、6.47mmol)のTHF(〜35mL)溶液にLiN(TMS)2(19.41mL、19.41mmol)が添加され、30分間攪拌された。前記溶液に固体Boc−X−OSu(Xはアミノ酸、21mmol)が一度に添加され、前記反応混合物は室温で終夜攪拌された。前記溶液は1N HClで中和され、THFは減圧下で除去された。産物はEtOAc(200mL)で希釈され、飽和NaHCO3(150mL)が添加され、1時間攪拌された。EtOAc部分は、NaHCO3及び苦汁で洗浄された。Na2SO4で乾燥され、蒸発乾固された。化合物はシリカゲルカラムで精製されることにより得られた(30% EtOAc/ヘキサン)。

0231

[Boc−X]2−ヒドロモルホンの脱保護化
脱保護化の一般的な方法
前記化合物は4N HCl/ジオキサン(25mL/gm)と室温で4時間反応された。溶媒は気化され、減圧乾燥され、X2−ヒドロモルホン・3HClが得られた。

0232

ヒドロモルホンコンジュゲートの薬物動態データ
本発明は、トリ及びペンタペプチドを含む特異的な短鎖アミノ酸配列のようなさまざまな原子団に連結することにより共有結合で修飾されたヒドロコドンを用いて薬物動態の検討によって示される。検討は、経口及び経鼻経路によって投与されたさまざまな薬物コンジュゲートの薬物動態評価を含む。活性分子はさまざまな共有結合での連結によって修飾される場合があり、経口投与による過剰投与の可能性と、経鼻投与を通しての乱用とを防ぎつつ、正常の投与量範囲での治療的意義を保持することを前記化合物は証明する。

0233

実施例は、治療的意義を保持しつつ、過剰投与の可能性を低減するためにヒドロモルホンと結合しているさまざまな原子団の適用可能性を示す。本発明は、さまざまなペプチドヒドロホルモンコンジュゲートを用いる薬物動態の検討によって示される。前記実施例は、活性分子のヒドロモルホン(HM)は原子団に共有結合で連結され、治療的意義を保持しつつ、過剰投与及び乱用の可能性を低減する化合物及び組成物を示す。

0234

ヒドロモルホン及びヒドロモルホンコンジュゲートの経口及び経鼻生物学的利用能の検討は、オスのスプラーグ−ドーリーラットで行なわれた。ヒドロモルホンの等価量を含む、ヒドロモルホン塩酸塩及びヒドロモルホンコンジュゲートが脱イオン水で投与された。給飼針で0.5mL経口投与された。経鼻投与は、イソフルラン麻酔されたラットの鼻孔開口部に20マイクロリットル滴下することによって行なわれた。血漿は、イソフルラン麻酔下で逆眼窩血脈洞穿刺によって採取された。ヒドロモルホンは、LC/MS/MSによって決定された。

0235

実施例4ヒドロモルホンコンジュゲートの経口Cmaxの低減
オスのスプラーグ−ドーリーラットは水が自由に提供され、終夜絶食させられ、オキシコドンコンジュゲート又はオキシコドンHClを強制給飼により経口投与された。全ての投与は、ヒドロモルホン塩基の等価量を含んだ。血漿中のヒドロコドン濃度は、ELISA(102919,Neogen社,ケンタッキー州,レキシントン)及び/又はLC/MSによって測定された。これらの実施例は、ヒドロモルホンコンジュゲートが、経口経路の投与によって投与されるとき、ヒドロモルホンHClの等モル(ヒドロモルホン塩基)によって生じる投与量と比較して、ヒドロモルホンのピークレベル(Cmax)を低下させることを示す。

0236

実施例5ヒドロモルホンコンジュゲートの経鼻生物学的利用能(AUC及びCmax)の低下
オスのスプラーグ−ドーリーラットは水が自由に提供され、投与は、ヒドロモルホンコンジュゲート又はヒドロモルホン重酒石酸塩を含む0.02mLの水を鼻孔開口部に滴下することによって投与された。全ての投与は、ヒドロコドン塩基の等価量を含んだ。血漿中のヒドロコドン濃度は、ELISA(ヒドロモルホン,102919,Neogen社,ケンタッキー州,レキシントン)及び/又はLC/MSによって測定された。アッセイ法は、ヒドロモルホンに特異的である。これらの実施例は、ヒドロモルホンコンジュゲートが、経鼻経路の投与によって投与されるとき、ヒドロコドンHClの等モル(ヒドロモルホン塩基)の投与量と比較して、ヒドロモルホンのピークレベル(Cmax)及び全吸収(AUC)を低下させることを示す。

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