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技術 多環式アミノ酸誘導体及びその使用方法

出願人 レクシコンファーマシューティカルズインコーポレイテッド
発明者 デヴァサガヤラジアロキアサミージンハイホンリウチンワンマリネリブレットサマララクシャマシージーカイトゥヌーリアショックワンインウーウェンシュエチャンチェンミンチャンハイミン
出願日 2006年12月12日 (14年0ヶ月経過) 出願番号 2008-548561
公開日 2009年6月11日 (11年6ヶ月経過) 公開番号 2009-522265
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 フラン系化合物 インドール系化合物 1,3-ジアジン系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 複数複素環系化合物 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 触媒を使用する低分子有機合成反応 トリアゾール系化合物 1,4-ジアジン系化合物 トリアジン系化合物
主要キーワード 観察波長 トリメチルシクロペント 多原子陰イオン ホスフィニト ジフルオロナフタレン g規模 開始速度 ラクトース不耐症
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2009年6月11日)のものです。
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図面 (2)

課題・解決手段

式I及び式IIの化合物、それらを含む組成物、並びにセロトニン媒介性疾患及び障害治療、予防及び管理するためのこれらの使用方法が開示される。

概要

背景

神経伝達物質セロトニン5−ヒドロキシトリプタミン5−HT))は、複数の中枢神経ファセットの気分調整、並びに睡眠、不安、アルコール依存薬物乱用食物摂取、及び性行動の調節に関与する。報告によると、末梢組織におけるセロトニンは血管緊張腸運動性、一次止血、及び細胞媒介性免疫応答の調節に関わる(Walther, D.J., 他, Science 299: 76(2003))。

酵素トリプトファンヒドロキシラーゼTPH)は、セロトニンの生合成律速段階触媒する。TPHには、末梢、主に胃腸GI)管で発現するTPH1と、脳で発現するTPH2との2つのアイソフォームが報告されている(同上)。アイソフォームTPH1はtph1遺伝子によってコードされ、TPH2はtph2遺伝子によってコードされる(同上)。

tph1遺伝子が遺伝的に欠損したマウス(「ノックアウトマウス」)が報告されている。報告によると、1つのケースでは、このマウスは古典的にセロトニン作動性脳領域では正常な量のセロトニンを発現したが、末梢ではセロトニンをほとんど欠いていた(同上)。別のケースでは、ノックアウトマウスが異常な心臓の活動を示し、このことは末梢セロトニンの欠失に起因していた(Cote, F.,他, PNAS 100(23): 13525-13530(2003))。

セロトニンが非常に多くの生化学プロセスに関与するので、セロトニンレベルに影響する薬物は悪影響を伴うことが多い。したがって、セロトニンによる影響を受ける疾患及び障害治療する新規の方法に対する必要性が存在する。

概要

式I及び式IIの化合物、それらを含む組成物、並びにセロトニン媒介性疾患及び障害を治療、予防及び管理するためのこれらの使用方法が開示される。

目的

本発明の化合物は、以下のスキーム3:







スキーム3
(スキーム中、P1はR1又は保護基であり、P2は保護基であり、P3はOR2又は保護基であり、X’は例えば、O又はNであり、Y1及びY3はハロゲン(例えば、Br、Cl)又は適切な擬ハロゲン化物(例えば、トリフラート)であり、各R’は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であるか、或いは結合する酸素原子一緒になって、環状ジオキサボロラン(例えば、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
6件
牽制数
6件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

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請求項1

式I:(式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキルアリール、又は複素環であり、Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシアミノシアノ、ハロゲンヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、nは0〜3である)の強力なTPH1阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物

請求項2

式I(A):である、請求項1に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項3

式II:(式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、R5は水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、nは0〜3である)の強力なTPH1阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

請求項4

式II(A):である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項5

Aが必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項6

前記シクロアルキルが6員環である、請求項5に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項7

前記シクロアルキルが5員環である、請求項5に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項8

Aが必要に応じて置換されたアリールである、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項9

前記アリールがフェニル又はナフチル(napthyl)である、請求項8に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項10

Aが必要に応じて置換された複素環である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項11

前記複素環が6員環である、請求項10に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項12

前記複素環がピリジンピリダジンピリミジンピラジン、又はトリアジンである、請求項11に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項13

前記複素環が5員環である、請求項10に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項14

前記複素環がピロールイミダゾールトリアゾールチアゾールチオフェン、又はフランである、請求項13に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項15

Aが芳香族である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項16

Aが芳香族ではない、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項17

Aが必要に応じて置換された二環式部分である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項18

前記二環式部分がインドールイソインドールピロロピリジン、又はナフチレン(napthylene)である、請求項17に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項19

式:(式中、A1及びA2のそれぞれは独立して、単環の必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環である)である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項20

A1が必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項21

前記シクロアルキルが6員環である、請求項20に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項22

前記シクロアルキルが5員環である、請求項20に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項23

A1が必要に応じて置換されたアリールである、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項24

前記アリールがフェニルである、請求項23に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項25

A1が必要に応じて置換された複素環である、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項26

前記複素環が6員環である、請求項25に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項27

前記複素環がピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンである、請求項26に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項28

前記複素環が5員環である、請求項25に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項29

前記複素環がピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、又はフランである、請求項28に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項30

A1が芳香族である、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項31

A1が芳香族ではない、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項32

A2が必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項33

前記シクロアルキルが6員環である、請求項32に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項34

前記シクロアルキルが5員環である、請求項32に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項35

A2が必要に応じて置換されたアリールである、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項36

前記アリールがフェニルである、請求項35に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項37

A2が必要に応じて置換された複素環である、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項38

前記複素環が6員環である、請求項37に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項39

前記複素環がピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンである、請求項38に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項40

前記複素環が5員環である、請求項37に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項41

前記複素環がピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、又はフランである、請求項40に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項42

A2が芳香族である、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項43

A2が芳香族ではない、請求項19に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項44

Dが必要に応じて置換されたアリールである、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項45

前記アリールがフェニル又はナフチル(napthyl)である、請求項44に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項46

Dが必要に応じて置換された複素環である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項47

前記複素環が6員環である、請求項46に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項48

前記複素環がピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンである、請求項47に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項49

前記複素環が5員環である、請求項46に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項50

前記複素環がピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、又はフランである、請求項49に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項51

Dが芳香族である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項52

Dが芳香族ではない、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項53

Dが必要に応じて置換された二環式部分である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項54

前記二環式部分がインドール、イソインドール、ピロロピリジン、又はナフチレン(napthylene)である、請求項53に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項55

Eが必要に応じて置換されたアリールである、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項56

前記アリールがフェニル又はナフチル(napthyl)である、請求項55に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項57

Eが必要に応じて置換された複素環である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項58

前記複素環が6員環である、請求項57に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項59

前記複素環がピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンである、請求項58に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項60

前記複素環が5員環である、請求項57に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項61

前記複素環がピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、又はフランである、請求項60に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項62

Eが芳香族である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項63

Eが芳香族ではない、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項64

Eが必要に応じて置換された二環式部分である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項65

前記二環式部分がインドール、イソインドール、ピロロピリジン、又はナフチレン(napthylene)である、請求項64に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項66

R1が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項67

R2が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項68

nが1又は2である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項69

nが1である、請求項68に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項70

Xが結合又はSである、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項71

Xが−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、又は−C≡C−である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項72

各R4は独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項71に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項73

Xが−O−、−C(R3R4)O−又は−OC(R3R4)−である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項74

R3が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項73に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項75

R3が水素であり、R4がトリフルオロメチル(trifluromethyl)である、請求項74に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項76

Xが−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項77

R3が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R5が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項76に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項78

Xが−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、又は−N(R5)C(R3R4)−である、請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項79

R3が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、各R5が独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項78に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項80

立体異性体的に(stereomerically)純粋であり、式:である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項81

R3がトリフルオロメチルである、請求項80に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項82

立体異性体的に純粋であり、式:である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項83

R3が水素である、請求項82に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項84

式:(式中、Z1、Z2、Z3及びZ4のそれぞれは独立して、N又はCR6であり、各R6は独立して、水素、シアノ、ハロゲン、OR7、NR8R9、アミノ、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R7は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R8は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R9は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、mは1〜4である)である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項85

式:である、請求項84に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項86

立体異性体的に純粋であり、式:である、請求項84に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項87

R3がトリフルオロメチルである、請求項86に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項88

立体異性体的に純粋であり、式:である、請求項84に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項89

R3が水素である、請求項88に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項90

Z1、Z2、Z3及びZ4の全てがNである、請求項84に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項91

Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの3つだけがNである、請求項84に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項92

Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの2つだけがNである、請求項84に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項93

Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの1つだけがNである、請求項84に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項94

Z1、Z2、Z3及びZ4のいずれもがNではない、請求項84に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項95

式:(式中、Z’1、Z’2及びZ’3のそれぞれは独立して、N、NH、S、O又はCR6であり、各R6は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR7、SR7、NR8R9、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R7は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R8は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R9は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、pは1〜3である)である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項96

式:である、請求項95に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項97

立体異性体的に純粋であり、式:である、請求項95に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項98

R3がトリフルオロメチルである、請求項97に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項99

立体異性体的に純粋であり、式:である、請求項95に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項100

R3が水素である、請求項99に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項101

Z’1、Z’2及びZ’3の3つ全てがN又はNHである、請求項95に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項102

Z’1、Z’2及びZ’3のうちの2つだけがN又はNHである、請求項95に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項103

Z’1、Z’2及びZ’3のうちの1つだけがN又はNHである、請求項95に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項104

Z’1、Z’2及びZ’3のいずれもがN又はNHではない、請求項95に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項105

式:(式中、Z’’1、Z’’2、Z’’3、及びZ’’4のそれぞれは独立して、N又はCR10であり、各R10は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR11、SR11、NR12R13、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R11は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R12は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R13は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である)である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項106

式:である、請求項105に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項107

立体異性体的に純粋であり、式:である、請求項105に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項108

R3がトリフルオロメチルである、請求項107に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項109

立体異性体的に純粋であり、式:である、請求項105に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項110

R3が水素である、請求項109に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項111

Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4の全てがNである、請求項105に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項112

Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの3つだけがNである、請求項105に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項113

Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの2つだけがNである、請求項105に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項114

Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの1つだけがNである、請求項105に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項115

Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のいずれもがNではない、請求項105に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項116

式:(式中、Z’’1、Z’’2、Z’’3、及びZ’’4のそれぞれは独立して、N又はCR10であり、各R10は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR11、SR11、NR12R13、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R11は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R12は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R13は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である)である、請求項3に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項117

式:である、請求項116に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項118

立体異性体的に純粋であり、式:である、請求項116に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項119

R3がトリフルオロメチルである、請求項118に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項120

立体異性体的に純粋であり、式:である、請求項116に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項121

R3が水素である、請求項120に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項122

Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4の全てがNである、請求項116に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項123

Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの3つだけがNである、請求項116に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項124

Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの2つだけがNである、請求項116に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項125

Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの1つだけがNである、請求項116に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項126

Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のいずれもがNではない、請求項116に記載の強力なTPH1阻害剤。

請求項127

式:(式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各R10は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR11、SR11、NR12R13、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R11は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R12は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R13は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、nは0〜3であり、qは1〜2である)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

請求項128

式:(式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各R10は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR11、SR11、NR12R13、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R11は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R12は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R13は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、nは0〜3であり、qは1〜2である)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

請求項129

式:(式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各R10は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR11、SR11、NR12R13、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R11は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R12は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R13は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、nは0〜3であり、rは1〜3である)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

請求項130

式:(式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各R10は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR11、SR11、NR12R13、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R11は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R12は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R13は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、nは0〜3である)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

請求項131

Aが必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項132

前記シクロアルキルが6員環である、請求項131に記載の化合物。

請求項133

前記シクロアルキルが5員環である、請求項131に記載の化合物。

請求項134

Aが必要に応じて置換されたアリールである、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項135

前記アリールがフェニル又はナフチル(napthyl)である、請求項134に記載の化合物。

請求項136

Aが必要に応じて置換された複素環である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項137

前記複素環が6員環である、請求項136に記載の化合物。

請求項138

前記複素環がピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンである、請求項137に記載の化合物。

請求項139

前記複素環が5員環である、請求項136に記載の化合物。

請求項140

前記複素環がピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、又はフランである、請求項139に記載の化合物。

請求項141

Aが芳香族である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項142

Aが芳香族ではない、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項143

Aが必要に応じて置換された二環式部分である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項144

前記二環式部分がインドール、イソインドール、ピロロピリジン、又はナフチレン(napthylene)である、請求項143に記載の化合物。

請求項145

Eが必要に応じて置換された複素環である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項146

前記複素環が6員環である、請求項145に記載の化合物。

請求項147

前記複素環がピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、又はトリアジンである、請求項146に記載の化合物。

請求項148

前記複素環が5員環である、請求項145に記載の化合物。

請求項149

前記複素環がピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、又はフランである、請求項148に記載の化合物。

請求項150

Eが芳香族である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項151

Eが芳香族ではない、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項152

Eが必要に応じて置換された二環式部分である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項153

前記二環式部分がインドール、イソインドール、ピロロピリジン、又はナフチレン(napthylene)である、請求項152に記載の化合物。

請求項154

R1が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項155

R2が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項156

nが1又は2である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項157

nが1である、請求項156に記載の化合物。

請求項158

Xが結合又はSである、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項159

Xが−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、又は−C≡C−である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項160

各R4が独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項159に記載の化合物。

請求項161

Xが−O−、−C(R3R4)O−又は−OC(R3R4)−である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項162

R3が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項161に記載の化合物。

請求項163

R3が水素であり、R4がトリフルオロメチル(trifluromethyl)である、請求項162に記載の化合物。

請求項164

Xが−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項165

R3が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、各R5が独立して水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項168に記載の化合物。

請求項166

Xが−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、又は−N(R5)C(R3R4)−である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項167

R3が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R5が水素又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項166に記載の化合物。

請求項168

A及びEの両方が必要に応じて置換されたフェニルである、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項169

Xが−O−、−C(R3R4)O−又は−OC(R3R4)−である、請求項168に記載の化合物。

請求項170

R3が水素であり、R4がトリフルオロメチル(trifluromethyl)である、請求項169に記載の化合物。

請求項171

nが1である、請求項170に記載の化合物。

請求項172

立体異性体的に純粋である、請求項171に記載の化合物。

請求項173

TPH1_IC50が約1μM未満である、請求項127〜130のいずれか1項に記載の化合物。

請求項174

約500nM未満のIC50でTPH1を阻害する、請求項173に記載の化合物。

請求項175

TPH1_IC50が約250nM未満である、請求項174に記載の化合物。

請求項176

化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、該化合物が、(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イルエチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((4’−メチルビフェニル−4−イル)メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(4−モルホリノ−6−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−p−トリルエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−(3−(4−クロロフェニルピペリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(5−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(3−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4’−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ビフェニル−4−イル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(6−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(6−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−((4’−メチルビフェニル−2−イル)メチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエトキシ)−ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)−ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−((3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル)−(メチル)アミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((S)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルオキシ)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(1−(6,8−ジフルオロナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(3,4−ジメトキシフェニルカルバモイル)−ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(メチル((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メトキシナフタレン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(ビフェニル−4−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−(5−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−モルホリノエチル2−アミノ−3−(4−(5−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロパノエート、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(ベンジルチオ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(ナフタレン−2−イルメチルチオ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン−3−イル)フェニル)プロピオン酸、2−アミノ−3−(3−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(1−(アダマンチル(adamantyll))エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−フルオロ−4−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)−ベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、2−アミノ−3−(5−(5−フェニルチオフェン−2−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(4−(4−フェノキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(4−(4−(チオフェン−2−カルボキサミド)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−(チオフェン−2−カルボキサミド)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(フェニルエチニル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシベンジルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(6−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)−2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(3,4−ジメチルベンジルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(ビフェニル−2−イルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−エチル2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパノエート、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(シクロペンチルメチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1,2−ジフェニルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、2−アミノ−3−(1−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(1−(4−フルオロナフタレン−1−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((3’−フルオロビフェニル−4−イル)メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−フルオロビフェニル−2−イル)エトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(1−(4−tert−ブチルフェニル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(6,7−ジヒドロキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メチルビフェニル−4−イル)エトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(ベンジルチオ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(3−(4−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)−2−(2−アミノアセトアミド)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1,4−ジフェニルブチルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(3’−クロロビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(1−(ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニルプロポキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−エチル2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパノエート、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(3’−(ジメチルアミノ)ビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシ−5−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−メトキシ−5−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシ−3−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(2−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(イソペンチルオキシ)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)エトキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4’−メトキシビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(3’−カルバモイルビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4’−カルバモイルビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(2−メトキシフェノキシ)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(2−メトキシフェノキシ)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(イソペンチルオキシ)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−3−(4−(6−(1−(3’−アセトアミドビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−アミノピリミジン−4−イル)フェニル)−2−アミノプロピオン酸、(2S)−3−(4−(6−(1−(4’−アセトアミドビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−アミノピリミジン−4−イル)フェニル)−2−アミノプロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4−シアノフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−エチル2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−p−トリルエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパノエート、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(1−メトキシビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4−(シクロペンチルオキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(4−(シクロペンチルオキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(3−メトキシフェノキシ)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4,5−ジメトキシビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4,5−ジメトキシ−3’−メチルビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2’−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(3−メトキシフェノキシ)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4’−((S)−2−アミノ−2−カルボキシエチル)ビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メトキシビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(4−メチルチオフェン−3−イル)フェニル)エトキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メトキシ−3’−メチルビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(3’−シアノビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(4−メトキシフェノキシ)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(4−メチルチアゾール−2−イル)チオフェン−3−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(5−(4−メトキシフェニル)イソオキサゾール−3−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(1−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−(シクロヘキシルオキシ)−4−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−(シクロペンチルオキシ)−4−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(2−(シクロペンチルオキシ)−4−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(2−(シクロヘキシルオキシ)−4−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリジン−3−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(3−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−ヒドロキシビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(3’,5’−ジフルオロビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−フルオロビフェニル−3−イル)エトキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(5−エトキシ−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(ベンゾフラン−5−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−m−トリルフラン−3−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−エチル3−(4−(2−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)−2−(2−アミノアセトアミド)プロパノエート、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(4−メチルチオフェン−3−イル)フェニル)エトキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(3−(メチルチオ)フェニル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−(メチルチオ)ビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(3’−((ジメチルアミノ)メチル)ビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)−2−(2−アミノアセトアミド)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(3’−(ジメチルアミノ)ビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−(フラン−2−イル)チオフェン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(3−メトキシフェニル)シクロヘキシ−1−エニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(ピリミジン−5−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−3−イル)エトキシ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((S)−1−(3’−(ジメチルアミノ)ビフェニル−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(フラン−2−カルボキサミド)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4−クロロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−イソプロピル2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパノエート、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(2−(シクロペンチルオキシ)−4−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(2−(シクロヘキシルオキシ)−4−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−2,2,2−トリフルオロ−1−(1−(チオフェン−2−イル)シクロヘキシル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)チアゾール−5−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−(シクロヘキシルオキシ)−4−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(オキサゾール−2−イル(フェニル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエチリデンアミノオキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(2−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)フラン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(5−フェニルチオフェン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−フェニル2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパノエート、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(3’−((ジメチルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(1−(3−メトキシベンゾイル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(5−フェニルフラン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S,E)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)スチリル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((R)−1−(3’−(ジメチルアミノ)ビフェニル−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−クロロ−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メトキシビフェニル−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(5−フェニルチオフェン−2−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(5−(4−フェノキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)プロピオン酸、(S,E)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2−(ビフェニル−4−イル)ビニル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)エトキシ)ピリミジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(4’−メトキシビフェニル−4−イルスルホンアミド)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、2−アミノ−3−(5−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸、2−アミノ−3−(5−m−トリル−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−(2−メトキシフェニル)フラン−3−カルボキサミド)フェニル)プロピオン酸、2−アミノ−3−(5−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−(チオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、2−アミノ−3−(6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−((2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−4−イル)メチルアミノ)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−((4’−メトキシビフェニル−4−イルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(3−(2−メトキシジベンゾ[b,d]フラン−3−イル)ウレイド)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(3−(2,2−ジフェニルエチル)ウレイド)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(フェニルエチニル)フェニル)プロピオン酸、(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((5−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)チオフェン−2−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1,1,1−トリフルオロ−3−((R)−2,2,3−トリメチルシクロペント−3−エニル)プロパン−2−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、(2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸、又は(S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(4−クロロ−3−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸である、化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

請求項177

立体異性体的に純粋である、請求項176に記載の化合物。

請求項178

請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤の立体異性体的に富化された組成物

請求項179

請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤を含む医薬製剤

請求項180

請求項179に記載の医薬製剤を含む単一単位剤形

請求項181

TPH1活性を阻害する方法であって、式I:(式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、nは0〜3である)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とTPH1を接触させることを含む、TPH1活性を阻害する方法。

請求項182

前記化合物が式I(A):である、請求項181に記載の方法。

請求項183

TPH1活性を阻害する方法であって、式II:(式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、R5は水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、nは0〜3である)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物にTPH1を接触させることを含む、TPH1活性を阻害する方法。

請求項184

前記化合物が、式II(A):である、請求項183に記載の方法。

請求項185

患者において末梢セロトニンによって媒介される疾患又は障害治療、予防又は管理する方法であって、該患者においてTPH1活性を阻害することを含む、患者において末梢セロトニンによって媒介される疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法。

請求項186

前記阻害が、治療的又は予防的に有効な量の強力なTPH1阻害剤を前記患者に投与することによって引き起こされる、請求項185に記載の方法。

請求項187

前記阻害が、治療的又は予防的に有効な量の式I:(式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、nは0〜3である)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を前記患者に投与することによって引き起こされる、請求項185に記載の方法。

請求項188

前記化合物が、式I(A):である、請求項187に記載の方法。

請求項189

前記阻害が、治療的又は予防的に有効な量の式II:(式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、R5は水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、nは0〜3である)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を前記患者に投与することによって引き起こされる、請求項185に記載の方法。

請求項190

前記化合物が、式II(A):である、請求項189に記載の方法。

請求項191

前記疾患又は前記障害がカルチノイド症候群である、請求項185に記載の方法。

請求項192

前記疾患又は前記障害が胃腸の疾患又は障害である、請求項185に記載の方法。

請求項193

前記疾患又は前記障害が嘔吐である、請求項185に記載の方法。

請求項194

胃腸の疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法であって、治療的に又は予防的に有効な量の請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤を、このような治療、予防又は管理が必要な患者に投与することを含む、胃腸の疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法。

請求項195

前記疾患又は前記障害が下痢便秘又は過敏性腸症候群である、請求項194に記載の方法。

請求項196

嘔吐を治療、予防又は管理する方法であって、治療的に又は予防的に有効な量の請求項1又は3に記載の強力なTPH1阻害剤の化合物を、このような治療、予防又は管理が必要な患者に投与することを含む、嘔吐を治療、予防又は管理する方法。

請求項197

式1(a):の化合物を製造する方法であって、該式1(a)の化合物の形成に十分な条件下で、式2:の化合物を、式3:の化合物に接触させることを含み、式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール又は複素環であり、X’はO、S又はNR5であり、Y1はハロゲン又は擬ハロゲンであり、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4の1つが隣接した必要に応じて置換されたフェニル部分と結合した炭素原子であり、他のものはそれぞれ独立してCR10又はNであり、P1はR1又は保護基であり、P2は保護基であり、R1は水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール又は複素環であり、R3は水素、シアノ、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、各R6は独立して、水素、シアノ、ハロゲン、OR7、NR8R9、アミノ、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R7は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R8は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R9は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R10は独立して、水素、シアノ、ハロゲン、OR11、NR12R13、アミノ、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R11は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R12は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R13は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、mは1〜4である、式1(a)の化合物を製造する方法。

請求項198

前記式2の化合物が、該式2の化合物の形成に十分な条件下で、式4:の化合物を、式5:の化合物に接触させることによって調製され、式中、A1は必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール又は複素環であり、A2は必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール又は複素環であり、Y2はハロゲン又は擬ハロゲンであり、各Rは独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であるか、又は環状ジオキサボロランを与えるように結合する酸素原子一緒にされる、請求項197に記載の方法。

請求項199

前記式3の化合物が、前記式3(a):の化合物の形成に十分な条件下で、式6:の化合物を、式7:の化合物に接触させること、及びP3を脱保護し、前記式3の化合物を提供することによって調製され、式中、Y3はハロゲン又は擬ハロゲンであり、P3はOR2又は保護基であり、R2は水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、各R’は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であるか、又は環状ジオキサボロランを与えるように結合する酸素原子と一緒にされる、請求項197に記載の方法。

請求項200

前記式2の化合物の形成に十分な前記条件が、遷移金属触媒塩基、及び溶媒又は水との溶媒混合物を含む、請求項197に記載の方法。

請求項201

前記式3(a)の化合物の形成に十分な前記条件が、遷移金属触媒、塩基、及び溶媒又は水との溶媒混合物を含む、請求項199に記載の方法。

請求項202

前記式1(a)の化合物を脱保護して、式1(b):の化合物を提供することをさらに含む、請求項197に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、多環式化合物、それらを含む組成物、並びに疾患及び障害治療、予防及び管理におけるそれらの使用に関する。

0002

[関連出願の相互参照
本願は、2005年12月29日に提出された米国特許出願第60/754,955号に対する優先権を主張する。

背景技術

0003

神経伝達物質セロトニン5−ヒドロキシトリプタミン5−HT))は、複数の中枢神経ファセットの気分調整、並びに睡眠、不安、アルコール依存薬物乱用食物摂取、及び性行動の調節に関与する。報告によると、末梢組織におけるセロトニンは血管緊張腸運動性、一次止血、及び細胞媒介性免疫応答の調節に関わる(Walther, D.J., 他, Science 299: 76(2003))。

0004

酵素トリプトファンヒドロキシラーゼTPH)は、セロトニンの生合成律速段階触媒する。TPHには、末梢、主に胃腸GI)管で発現するTPH1と、脳で発現するTPH2との2つのアイソフォームが報告されている(同上)。アイソフォームTPH1はtph1遺伝子によってコードされ、TPH2はtph2遺伝子によってコードされる(同上)。

0005

tph1遺伝子が遺伝的に欠損したマウス(「ノックアウトマウス」)が報告されている。報告によると、1つのケースでは、このマウスは古典的にセロトニン作動性脳領域では正常な量のセロトニンを発現したが、末梢ではセロトニンをほとんど欠いていた(同上)。別のケースでは、ノックアウトマウスが異常な心臓の活動を示し、このことは末梢セロトニンの欠失に起因していた(Cote, F.,他, PNAS 100(23): 13525-13530(2003))。

0006

セロトニンが非常に多くの生化学プロセスに関与するので、セロトニンレベルに影響する薬物は悪影響を伴うことが多い。したがって、セロトニンによる影響を受ける疾患及び障害を治療する新規の方法に対する必要性が存在する。

課題を解決するための手段

0007

本発明は、一部において、式I:

0008

0009

(式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキルアリール、又は複素環であり、Xは結合(すなわち、AがDと直接結合する)、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシアミノシアノ、ハロゲンヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、nは0〜3である)の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に向けられている。

0010

本発明はまた、式II:

0011

0012

(式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Xは結合(すなわち、AがDと直接結合する)、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、R5は水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、nは0〜3である)の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。

0013

特定の化合物はTPH(例えばTPH1)活性阻害する。

0014

本発明は、様々な疾患及び障害を治療、予防及び管理する医薬組成物及び方法にも関する。

0015

添付の図面を参照して本発明の態様が理解され得る。

発明を実施するための最良の形態

0016

マウスでtph1遺伝子をノックアウトすることによって、GIセロトニンのレベルが有意に低減し、中枢神経系(CNS)に対する測定可能な効果は、たとえあったとしてもほとんど引き起こされないという発見に、本発明は一部基づいている。

0017

本発明は、TPH(例えばTPH1)を阻害する化合物の発見にも基づいている。哺乳動物投与する場合、本発明の好ましい化合物がセロトニンレベルを低減し、広範な疾患及び障害の治療、予防及び管理に用いられ得る。
5.1.定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、2〜20(例えば2〜10又は2〜6)個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素−炭素2重結合を含む直鎖、分岐鎖、及び/又は環式炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニルアリル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、1−ヘプテニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、1−オクテニル、2−オクテニル、3−オクテニル、1−ノネニル、2−ノネニル、3−ノネニル、1−デセニル、2−デセニル、及び3−デセニルが挙げられる。

0018

特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、1〜20(例えば1〜10又は1〜4)個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖、及び/又は環式(「シクロアルキル」)の炭化水素を意味する。1〜4個の炭素原子を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチルプロピルイソプロピルn−ブチル、t−ブチルイソブチルペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチルオクチル、2,2,4−トリメチルペンチルノニルデシルウンデシル、及びドデシルが挙げられる。シクロアルキル部分は単環又は多環であっても良く、例としてはシクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル、及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分のさらなる例は直鎖、分岐鎖、及び/又は環式部分(例えば、1−エチル−4−メチル−シクロヘキシル)を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル及びアルキニル部分を含む。

0019

特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−O−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−OCH3、−OCH2CH3、−O(CH2)2CH3、−O(CH2)3CH3、−O(CH2)4CH3、及び−O(CH2)5CH3が挙げられる。

0020

特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分に結合したアルキル部分を意味する。

0021

特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分に結合したアルキル部分を意味する。

0022

特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分に結合したアルキル部分を意味する。

0023

特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、2〜20(例えば2〜20又は2〜6)個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素−炭素3重結合を含む直鎖、分岐鎖、又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、2−ヘプチニル、6−ヘプチニル、1−オクチニル、2−オクチニル、7−オクチニル、1−ノニニル、2−ノニニル、8−ノニニル、1−デシニル、2−デシニル、及び9−デシニルが挙げられる。

0024

特に明示のない限り、「アリール」という用語は、芳香環、又は炭素原子及び水素原子で構成される芳香環若しくは一部が芳香環の系を意味する。アリール部分は共に結合又は融合した複数の環を含んでも良い。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニルビフェニルフルオレニルインダンインデニルナフチルフェナントレニルフェニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、及びトリルが挙げられる。

0025

特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したアリール部分を意味する。

0026

特に明示のない限り、「生物加水分解性(biohydrolyzable)アミド」、「生物加水分解性エステル」、「生物加水分解性カルバメート」、「生物加水分解性カーボネート」、「生物加水分解性ウレイド」、及び「生物加水分解性ホスフェート」という用語は、それぞれ、1)化合物の生物活性を妨げないが、in vivoで、吸収、作用の持続時間、又は作用の開始等の有益な特性を化合物に付与することができる化合物、或いは、2)生物学的に不活性であるがin vivoで生物学的に活性な化合物に変換される化合物のアミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、又はホスフェートを意味する。生物加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが挙げられる。生物加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミドα−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。生物加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン置換エチレンジアミンアミノ酸ヒドロキシアルキルアミン複素環アミン及び複素芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられる。

0027

特に明示のない限り、「末梢セロトニンによって媒介される疾患又は障害」及び「末梢セロトニンによって媒介される疾患及び障害」という語句は、1つ又は複数の症状を有する疾患及び/又は障害を意味し、その重症度は末梢セロトニンレベルによって影響される。

0028

特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素塩素臭素、及びヨウ素を包含する。

0029

特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の少なくとも1つがヘテロ原子(例えばN、O又はS)に置換されているアルキル部分(例えば直鎖、分岐鎖又は環式)を表す。

0030

特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の少なくとも1つがヘテロ原子(例えばN、O又はS)に置換されているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリルベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニルベンゾチアゾリルベンゾオキサゾリルフリルイミダゾリルインドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルオキサゾリルフタラジニル、ピラジニルピラゾリルピリダジニルピリジルピリミジニルピリミジルピロリル、キナゾリニル、キノリニルテトラゾリルチアゾリル、及びトリアジニルが挙げられる。

0031

特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合しているヘテロアリール部分を意味する。

0032

特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素及び少なくとも1つのヘテロ原子(例えばN、O又はS)で構成される芳香族、部分芳香族又は非芳香族単環式又は多環式の環或いは環系を表す。複素環には、共に結合又は融合した複数(すなわち2つ以上)の環を含んでも良い。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルシンノリニル、フラニル、ヒダトイニル、モルホリニルオキセタニルオキシラニルピペラジニルピペリジニルピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルテトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、及びバレロラクタミルが挙げられる。

0033

特に明示のない限り、「複素環アルキル」及び「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合した複素環部分を表す。

0034

特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。

0035

特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。

0036

特に明示のない限り、「管理する(manage)」、「管理している(managing)」及び「管理(management)」という用語は、疾患又は障害を既に患っている患者において、特定の疾患又は障害、或いは1つ又は複数のその症状の再発を予防すること、及び/又は疾患又は障害を患っている患者の寛解時期を延長させることを包含する。この用語は、疾患又は障害の閾値発症、及び/又は継続期間を調節すること、或いは患者が疾患又は障害に対して応答する方法を変えることを包含する。

0037

特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む)から調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウムカルシウムリチウムマグネシウムカリウムナトリウム、及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンクロプロカインコリンジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンN−メチルグルカミン)、及びプロカインから生成される有機塩が挙げられる。好適な非毒性の酸としては、酢酸アルギン酸アントラニル酸ベンゼンスルホン酸安息香酸カンファースルホン酸クエン酸エテンスルホン酸ギ酸フマル酸フロ酸ガラクツロン酸グルコン酸グルクロン酸グルタミン酸グリコール酸臭化水素酸塩酸イセチオン酸乳酸マレイン酸リンゴ酸マンデル酸メタンスルホン酸ムチン酸硝酸、パモン酸、パントテン酸フェニル酢酸リン酸プロピオン酸サリチル酸ステアリン酸コハク酸スルファニル酸硫酸酒石酸、及びp−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられる。特定の非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当該技術分野において既知である。例えば「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(第18版、Mack Publishing, Easton PA: 1990)、及び「レミントン:製薬の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」(第19版、Mack Publishing, Easton PA: 1995)を参照されたい。

0038

特に明示のない限り、「強力なTPH1阻害剤」は、TPH1_IC50が約10μM未満である化合物である。

0039

特に明示のない限り、「予防する(prevent)」、「予防している(preventing)」及び「予防(prevention)」という用語は、患者が特定の疾患又は障害への罹患が始まる前に起こる作用を意図するものであり、疾患又は障害の重症度、或いは1つ又は複数のその症状を阻害又は軽減させる。この用語は予防法(prophylaxis)を包含する。

0040

特に明示のない限り、「プロドラッグ」という用語は、本明細書に開示の化合物の薬学的に許容されるエステル、カーボネート、チオカーボネート、N−アシル誘導体、N−アシルオキシアルキル誘導体、第3級アミンの第4級誘導体、N−マンニッヒ塩基シッフ塩基アミノ酸抱合体リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルを包含する。プロドラッグの例としては、生物加水分解性部分(例えば、生物加水分解性アミド、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性エステル、生物加水分解性ホスフェート、又は生物加水分解性ウレイド類似体)を含む化合物が挙げられる。本明細書に開示の化合物のプロドラッグは当業者によって容易に構想及び調製される。例えば、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985)、Bundgaard, H.著「プロドラッグの設計及び用途(Design and Application of Prodrugs)」(薬物の設計及び開発のテキスト(A Textbook of Drug Design and Development), Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191)、及びBundgaard, H.著「高度な薬物送達概説(Advanced Drug Delivery Review)」(1992, 8, 1-38)を参照されたい。

0041

特に明示のない限り、化合物の「予防的に有効な量」は、疾患若しくは病態、又は疾患若しくは病態に関連する1つ若しくは複数の症状を抑える、或いはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量は、単独で又は他の薬剤と併用して、疾患の防止において予防的利点を与える治療剤の量である。「予防的に有効な量」という用語は、予防法を全体的に改善する、又は別の予防剤の予防的に有効性を高める量を包含し得る。

0042

特に明示のない限り、化学反応を受ける分子の部分を表すのに用いられる場合、「保護基(protecting group)」又は「保護基(protective group)」という用語は、この化学反応の条件下で反応性がなく、これらの条件下で反応性がある部分を与えるために取り除くことができる化学的部分を意味する。保護基は当該技術分野で既知である。例えば、Greene, T. W. and Wuts, P.G.M.著「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(第3版、John Wiley & Sons: 1999)、Larock, R. C.著「包括的な有機形質転換(Comprehensive Organic Transformations)」(第2版、John Wiley & Sons:1999)を参照されたい。幾つかの例としては、ベンジルジフェニルメチルトリチルCbz、Boc、Fmoc、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、及びフタルイミドが挙げられる。

0043

特に明示のない限り、「擬ハロゲン」という用語は、その酸−塩基、置換及び酸化還元化学においてハロゲン化物イオンに類似し、一般的に弱塩基性であり、原子移動ラジカル重合条件下でフリーラジカル(free radical)を形成する多原子陰イオンを表す。擬ハロゲンの例としては、アジドイオンシアニドシアネートチオシアネートチオスルフェートスルホネート、及びハロゲン化スルホニルが挙げられる。

0044

特に明示のない限り、「選択的TPH1阻害剤」という用語は、TPH2_IC50がTPH1_IC50より少なくとも約10倍大きい化合物である。

0045

特に明示のない限り、化合物の「立体異性体的富化された組成物」という用語は、特定の化合物をその立体異性体複数可)よりも多く含有する、特定の化合物とその立体異性体(複数可)との混合物を表す。例えば、(S)−ブタン−2−オールの立体異性体的に富化された組成物は、例えば約60/40、70/30、80/20、90/10、95/5及び98/2の比の(S)−ブタン−2−オールと、(R)−ブタン−2−オールとの混合物を包含する。

0046

特に明示のない限り、「立体異性体混合物」という用語は、ラセミ混合物、及び立体異性体的に富化された混合物を包含する(例えば、R/S=30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35及び70/30)。

0047

特に明示のない限り、「立体異性体的に純粋である」という用語は、化合物の1つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、1つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、化合物の反対の立体異性体を実質的に含まない。2つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋である化合物は、約80重量%を超える化合物の1つの立体異性体と、約20重量%未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約90重量%を超える化合物の1つの立体異性体と、約10重量%未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約95重量%を超える化合物の1つの立体異性体と、約5重量%未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約97重量%を超える化合物の1つの立体異性体と、約3重量%未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、又は約99重量%を超える化合物の1つの立体異性体と、約1重量%未満の化合物の他の立体異性体とを含む。

0048

特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学構造又は部分を記載するために用いる場合は、その構造又は部分の誘導体を表し、ここで、1つ又は複数の水素原子は、アルコールアルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシアルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、t−ブチル)、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ(−OC(O)アルキル)、アミド(−C(O)NH−アルキル−又は−アルキルNHC(O)アルキル)、アミジニル(−C(NH)NH−アルキル又は−C(NR)NH2)、アミン(アルキルアミノアリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第1級、第2級及び第3級のアミン)、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル(−NHC(O)O−アルキル−又は−OC(O)NH−アルキル)、カルバミル(例えば、CONH2、並びにCONH−アルキル、CONH−アリール、及びCONH−アリールアルキル)、カルボニル、カルボキシルカルボン酸カルボン酸無水物カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシドエーテル(例えば、メトキシエトキシ)、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル(例えば、−CCl3、−CF3、−C(CF3)3)、ヘテロアルキル、ヘミアセタールイミン(第1級及び第2級)、イソシアネートイソチオシアネートケトンニトリルニトロ、酸素(すなわち、オキソ基を与える)、ホスホジエステルスルフィドスルホンアミド(例えばSO2NH2)、スルホンスルホニルアルキルスルホニルアリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む)、スルホキシドチオール(例えばスルフヒドリルチオエーテル)並びに尿素(−NHCONH−アルキル−)(これらに限定されない)等の原子、化学的部分又は官能基で置換される。

0049

特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利点を与えるのに、或いは疾患又は病態に関連した1つ又は複数の症状を遅延又は最小にするのに十分な量である。化合物の治療的に有効な量は、疾患又は病態の治療又は管理に治療的利点を与える、治療剤の単独の又は他の療法を併用した量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、療法全体を改善させるか、疾患若しくは病態の症状若しくは病因を軽減又は回避するか、或いは別の治療剤の治療的有効性を高める量を包含することができる。

0050

特に明示のない限り、「TPH1_IC50」という用語は、以下の実施例に記載されるin vitro阻害アッセイを用いて求められるようなTPH1に対する化合物のIC50である。

0051

特に明示のない限り、「TPH2_IC50」という用語は、以下の実施例に記載されるin vitro阻害アッセイを用いて求められるようなTPH2に対する化合物のIC50である。

0052

特に明示のない限り、「治療する(treat)」、「治療している(treating)」及び「治療(treatment)」という用語は、患者が特定の疾患又は障害を患っている間に行う処置であり、これによって疾患若しくは障害の重症度、又は1つ若しくは複数のその症状が軽減されるか、或いは疾患又は障害の進行が遅延又は減速する。

0053

特に明示のない限り、「挙げられる(複数)(include)」という用語は、「挙げられる(include)」と同じ意味を有し、「挙げられる(単数)(includes)」という用語は、「挙げられるが、限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等」という用語は、「等(限定されない)」と同じ意味を有する。

0054

特に明示のない限り、一連名詞直前にくる1つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞を修飾するものとして解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。

0055

より大きい化合物の一部を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合に一般的に指す名称、又はその基を一般的に指す名称を用いて本明細書に記載され得ることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語は、他の化学的部分と結合する部分を記載するのに用いる場合に、同じ意味を表す。したがって、「XOH(式中、Xはピリジルである)」及び「XOH(式中、Xはピリジンである)」という2つの語句は同じ意味を表し、ピリジン−2−オール、ピリジン−3−オール及びピリジン−4−オールの化合物を包含する。

0056

構造の立体化学、又は構造の一部分が例えば太線又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることに留意すべきである。同様に、キラル中心の立体化学が指定されていない1つ又は複数のキラル中心を有する化合物の名称は、その純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。さらに、図で示された満足原子価を有しない任意の原子はこの原子価を満たすのに十分な水素原子と結合すると推測される。さらに、一本の破線に平行して一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容される場合、単結合及び二重(例えば、芳香族)結合の両方を包含する。
5.2.化合物
本発明は特に、式I:

0057

0058

(式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、nは0〜3である)の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。

0059

特定の化合物は、式I(A):

0060

0061

である。

0062

式II:

0063

0064

(式中、Aは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環であり、Xは結合、−O−、−S−、−C(O)−、−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、−C≡C−、−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、−N(R5)C(R3R4)−、−ONC(R3)−、−C(R3)NO−、−C(R3R4)O−、−OC(R3R4)−、−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、Dは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、Eは必要に応じて置換されたアリール又は複素環であり、R1は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R2は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール、若しくは複素環であり、R3は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、R5は水素又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、nは0〜3である)の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物も本発明によって包含される。

0065

特定の化合物は、式II(A):

0066

0067

である。

0068

本明細書に開示された式(例えば、式I、式I(A)、式II及び式II(A))に関して、特定の化合物としては、式中、Aが必要に応じて置換されたシクロアルキル(例えば、6員環及び5員環)であるものが挙げられる。幾つかでは、Aは必要に応じて置換されたアリール(例えば、フェニル又はナフチル)である。他では、Aは必要に応じて置換された複素環(例えば、6員環及び5員環)である。6員環の複素環の例としては、ピリジン、ピリダジンピリミジンピラジン、及びトリアジンが挙げられる。5員環の複素環の例としては、ピロールイミダゾールトリアゾールチアゾールチオフェン、及びフランが挙げられる。幾つかの化合物では、Aは芳香族である。他の化合物では、Aは芳香族ではない。幾つかの化合物では、Aは必要に応じて置換された二環式部分(例えば、インドールイソインドールピロロピリジン、又はナフチレン(napthylene))である。

0069

特定の化合物は、式:

0070

0071

(式中、A1及びA2のそれぞれは独立して、単環の必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール、又は複素環である)である。この式によって包含される化合物としては、式中、A1及び/又はA2が必要に応じて置換されたシクロアルキル(例えば、6員環及び5員環)であるものが挙げられる。幾つかでは、A1及び/又はA2は必要に応じて置換されたアリール(例えば、フェニル又はナフチル)である。他では、A1及び/又はA2は必要に応じて置換された複素環(例えば、6員環及び5員環)である。6員環の複素環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。5員環の複素環の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。幾つかの化合物では、A1及び/又はA2は芳香族である。他の化合物では、A1及び/又はA2は芳香族ではない。

0072

本明細書に開示された式に関して、特定の化合物としては、式中、Dが必要に応じて置換されたアリール(例えば、フェニル又はナフチル)であるものが挙げられる。他では、Dは必要に応じて置換された複素環(例えば、6員環及び5員環)である。6員環の複素環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。5員環の複素環の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。幾つかの化合物では、Dは芳香族である。他の化合物では、Dは芳香族ではない。幾つかの化合物では、Dは必要に応じて置換された二環式部分(例えば、インドール、イソインドール、ピロロピリジン、又はナフチレン(napthylene))である。

0073

本明細書に開示される様々な式に関して、特定の化合物としては、式中、Eが必要に応じて置換されたアリール(例えば、フェニル又はナフチル)であるものが挙げられる。他では、Eは必要に応じて置換された複素環(例えば、6員環及び5員環)である。6員環の複素環の例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリアジンが挙げられる。5員環の複素環の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。幾つかの化合物では、Eは芳香族である。他の化合物では、Eは芳香族ではない。幾つかの化合物では、Eは必要に応じて置換された二環式部分(例えば、インドール、イソインドール、ピロロピリジン、又はナフチレン(napthylene))である。

0074

本発明で開示される様々な式に関して、特定の化合物としては、式中、R1が水素又は必要に応じて置換されたアルキルであるものが挙げられる。

0075

幾つかでは、R2は水素又は必要に応じて置換されたアルキルである。

0076

幾つかでは、nは1又は2である。

0077

幾つかでは、Xは結合又はSである。他では、Xは−C(R4)=、=C(R4)−、−C(R3R4)−、−C(R4)=C(R4)−、又は−C≡C−であり、例えばR4は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキルである。他では、Xは−O−、−C(R3R4)O−、又は−OC(R3R4)−であり、例えばR3は水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素又は必要に応じて置換されたアルキルである。幾つかでは、R3は水素であり、R4はトリフルオロメチル(trifluromethyl)である。幾つかの化合物では、Xは−S(O2)−、−S(O2)N(R5)−、−N(R5)S(O2)−、−C(R3R4)S(O2)−、又は−S(O2)C(R3R4)−であり、例えばR3は水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R5は水素又は必要に応じて置換されたアルキルである。他の化合物では、Xは−N(R5)−、−N(R5)C(O)N(R5)−、−C(R3R4)N(R5)−、又は−N(R5)C(R3R4)−であり、例えばR3は水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、R4は水素又は必要に応じて置換されたアルキルであり、各R5は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキルである。

0078

本発明の幾つかの化合物は、式:

0079

0080

(式中、例えばR3はトリフルオロメチルである)によって包含される。他は、式:

0081

0082

(式中、例えばR3は水素である)によって包含される。

0083

幾つかの化合物は、式:

0084

0085

(式中、Z1、Z2、Z3及びZ4のそれぞれは独立して、N又はCR6であり、各R6は独立して、水素、シアノ、ハロゲン、OR7、NR8R9、アミノ、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R7は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R8は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R9は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、mは1〜4である)によって包含される。或る特定のこのような化合物は、式:

0086

0087

である。他は、式:

0088

0089

(式中、例えばR3はトリフルオロメチルである)である。他は、式:

0090

0091

(式中、例えばR3は水素である)である。

0092

上記の様々な式に関して、幾つかの化合物は、Z1、Z2、Z3及びZ4の全てがNであるようなものである。他の化合物では、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの3つだけがNである。他の化合物では、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの2つだけがNである。他の化合物では、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの1つだけがNである。他の化合物では、Z1、Z2、Z3及びZ4のいずれもがNではない。

0093

幾つかの化合物は、式:

0094

0095

(式中、Z’1、Z’2及びZ’3のそれぞれは独立して、N、NH、S、O又はCR6であり、各R6は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR7、SR7、NR8R9、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R7は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R8は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R9は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、pは1〜3である)である。或る特定のこのような化合物は、式:

0096

0097

である。他は、式:

0098

0099

(式中、例えばR3はトリフルオロメチルである)である。他は、式:

0100

0101

(式中、例えばR3は水素である)である。

0102

上記の様々な式に関して、幾つかの化合物は、Z’1、Z’2及びZ’3の全てがN又はNHであるようなものである。他の化合物では、Z’1、Z’2及びZ’3のうちの2つだけがN又はNHである。他の化合物では、Z’1、Z’2及びZ’3のうちの1つだけがN又はNHである。他の化合物では、Z’1、Z’2及びZ’3のいずれもがN又はNHではない。

0103

幾つかの化合物は、式:

0104

0105

(式中、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のそれぞれは独立して、N又はCR10であり、各R10は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR11、SR11、NR12R13、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R11は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R12は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R13は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である)によって包含される。或る特定のこのような化合物は、式:

0106

0107

である。他は、式:

0108

0109

(式中、例えばR3はトリフルオロメチルである)である。他は、式:

0110

0111

(式中、例えばR3は水素である)である。

0112

上記の様々な式に関して、幾つかの化合物は、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4の全てがNであるようなものである。他の化合物では、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの3つだけがNである。他の化合物では、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの2つだけがNである。他の化合物では、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの1つだけがNである。他の化合物では、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のいずれもがNではない。

0113

幾つかの化合物は、式:

0114

0115

(式中、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のそれぞれは独立して、N又はCR10であり、各R10は独立して、アミノ、シアノ、ハロゲン、水素、OR11、SR11、NR12R13、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R11は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R12は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各R13は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環である)である。或る特定のこのような化合物は、式:

0116

0117

である。他は、式:

0118

0119

(式中、例えばR3はトリフルオロメチルである)である。他は、式:

0120

0121

(式中、例えばR3は水素である)である。

0122

上記の様々な式に関して、幾つかの化合物は、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4の全てがNであるようなものである。他の化合物では、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの3つだけがNである。他の化合物では、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの2つだけがNである。他の化合物では、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のうちの1つだけがNである。他の化合物では、Z’’1、Z’’2、Z’’3及びZ’’4のいずれもがNではない。

0123

幾つかは、式:

0124

0125

であり、この置換基は本明細書中で定義される。他は、式:

0126

0127

であり、この置換基は本明細書中で定義される。他は、式:

0128

0129

であり、この置換基は本明細書中で定義される。他は、式:

0130

0131

であり、この置換基は本明細書中で定義される。

0132

本明細書に開示される様々な式に関して、特定の化合物としては、式中、A及びEの両方が必要に応じて置換されたフェニルであり、例えばXが−O−、−C(R3R4)O−、又は−OC(R3R4)−であり、例えばR3が水素であり、R4がトリフルオロメチルであり、例えばnが1である。

0133

本明細書に記載される様々な一般的化学構造に関して、本発明の或る特定の実施形態は、1つ又は複数の以下の条件が適用されるようなものである:
1)E及びDは両方とも必要に応じて置換されたフェニルではない(すなわち、EはD及び−[CH2]n−部分に加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたフェニルではなく、且つDはE及びXに加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたフェニルではない)。
2)Aが必要に応じて置換されたフェニルである(すなわち、AはXに加えて少なくとも一部分で必要に応じて置換されたフェニルである)場合、E及びDは両方とも必要に応じて置換されたフェニルではない。
3)E及びDは両方ともフェニルではない。
4)Aが必要に応じて置換されたフェニルである場合、E及びDは両方ともフェニルではない。
5)E、D及びAは全てがフェニルであるとは限らない。

0134

6)Eがパラ−フェニルであり(すなわち、Dが−[CH2]n−部分とパラ位で結合する)、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたピリダジン−3(2H)−オンではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、R1は−C(O)(必要に応じて置換されたフェニル)であり、R2はHであり、Dは必要に応じて置換されたピリダジン−3(2H)−オンではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO05/077915号に開示された化合物を包含しない。
7)Aは必要に応じて置換されたピロリジンではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換された2,6−ジメトキシフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Xは−CH2−であり、Aはピロリジンであり、Dは必要に応じて置換されたピリダジン−3(2H)−オンではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO05/068415号に開示された化合物を包含しない。
8)Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたキナゾリンではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Xが−NH−又は−CH2−である場合、Dは必要に応じて置換されたキナゾリンではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、R1が−C(O)(必要に応じて置換されたフェニル)である場合、Dは必要に応じて置換されたキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO05/061466号に開示された化合物を包含しない。
9)Eが必要に応じて置換されたフェニルであり(すなわち、EはD及び−[CH2]n−部分に加えて、部分的に(with moieties)必要に応じて置換されたフェニルである)、Dは必要に応じて置換されたフェニルであり(すなわち、DはX及びEに加えて、部分的に必要に応じて置換されたフェニルである)、nが1であり、Xが−OCH2−である場合、Aはフェニルではない。特定の実施形態では、Eがメタ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり(すなわち、EはD及び−[CH2]n−部分に加えて、部分的に必要に応じて置換されたフェニルであり、且つDは−[CH2]n−部分とメタ位で結合する)、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Xが−OCH2−である場合、Aはフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがメタ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Xが−OCH2−であり、R2が必要に応じて置換されたアルキル又はアルキル−アリールである場合、Aはフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがメタ−(置換フェニル)であり(すなわち、EはD及び−[CH2]n−部分に加えて、1つ又は複数の部分で置換されたフェニルであり、且つDは−[CH2]n−部分とメタ位で結合する)、Dが置換フェニルであり(すなわち、DはX及びEに加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたフェニルである)、nが1であり、Xが−OCH2−である場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO05/058943号、同第WO05/033129号、同第WO04/012816号、又は同第WO03/106480号に開示された化合物を包含しない。
10)Eがパラ−フェニルであり、Dがフェニルであり、nが1であり、XがO又は−OCH2−でない場合。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、Dがフェニルであり、nが1であり、XがO又は−OCH2−である場合、Aはシクロアルキル又は必要に応じて置換されたフェニル(すなわち、Xに加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたフェニル)ではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、Dがパラ−フェニル(すなわち、XがEとパラ位で結合する)又はオルト−フェニル(すなわち、XがEとオルト位で結合する)であり、nが1であり、XがO又は−OCH2−である場合、Aがシクロアルキル又は必要に応じて置換されたフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、Dがフェニルであり、nが1であり、XがO又は−OCH2−であり、R1がHでない場合、Aはシクロアルキル又は必要に応じて置換されたフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、Dがフェニルであり、nが1であり、XがO又は−OCH2−であり、R1がHではなく、R2がメチル又はHである場合、Aはシクロアルキル又は必要に応じて置換されたフェニルではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO05/014534号、同第WO05/014533号、同第WO05/014532号、又は同第WO04/014844号に開示された化合物を包含しない。

0135

11)Eがパラ−フェニルであり、Dがオルト−フェニルであり、nが1であり、Xが−CH2−である場合、Aはピペリジンではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO04/014844号に開示された化合物を包含しない。
12)Eがパラ−フェニルであり、Dが必要に応じて置換されたプリンであり、nが1であり、Xが−CH2−である場合、Aはフェニルではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、Dが必要に応じて置換されたプリンであり、nが1であり、Xが−CH2−であり、R1及びR2の少なくとも1つがHである場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO04/094426号に開示された化合物を包含しない。
13)Eがパラ−フェニルであり、Dが必要に応じて置換されたプリンであり、nが1であり、Xが結合である場合、Aは必要に応じて置換されたテトラヒドロフランではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、Dが必要に応じて置換されたプリンであり、nが1であり、Xが−CH2−であり、R1及びR2のいずれもがHではない場合、Aは必要に応じて置換されたテトラヒドロフランではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO04/094426号に開示された化合物を包含しない。
14)Eがフェニルであり、Dが必要に応じて置換されたフタラジン(すなわち、E及びX以外の少なくとも一部分で必要に応じて置換されたフタラジン)であり、Xが−CH2−である場合、Aは必要に応じて置換されたピリジン(すなわち、X以外の部分で必要に応じて置換されたピリジン)ではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、Dが必要に応じて置換されたフタラジンであり、Xが−CH2−である場合、Aは置換ピリジンではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO04/056798号に開示された化合物を包含しない。
15)Eがパラ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、Dがメタ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、nが1である場合、Xは結合、−CH2−、−CH2O−、−NR5−又は−CH2NR5−ではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO04/046091号に開示された化合物を包含しない。

0136

16)Eはイソオキサゾールではない。特定の実施形態では、Eがイソオキサゾールであり、Dがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Xは−OCH2−ではない。別の特定の実施形態では、Eがイソオキサゾールであり、Dがパラ−フェニルであり、nが1であり、Xが−OCH2−である場合、Aは必要に応じて置換されたキノリン(すなわち、Xに加えて、1つ又は複数の部分で必要に応じて置換されたキノリン)ではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO04/043349号に開示された化合物を包含しない。
17)Eがパラ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換された1,4−ピペラジン(すなわち、1位と4位で窒素原子と結合し、E及びXに加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたピペラジン)ではない。特定の実施形態では、Eがパラ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、nが1であり、Dが必要に応じて置換された1,4−ピペラジンである場合、Xは結合又は−CH2−ではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO03/089410号に開示された化合物を包含しない。
18)Dは必要に応じて置換された1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジンではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルである場合、Dは必要に応じて置換された1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジンではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換された1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジンである場合、Xは−CH2−ではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンであり、Xが−CH2−である場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO03/082841号に開示された化合物を包含しない。
19)Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたキナゾリン又は1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン(例えば、3,4−ジヒドロキナゾリン−2(1H)−オン、キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン、2−チオキソ−2,3−ジヒドロキナゾリン−4(1H)−オン、キナゾリン−4(3H)−オン、又は1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4(3H)−オン、これらのいずれもがE及びXに加えて部分的に必要に応じて置換され得る)ではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、R1が2,6−ジクロロベンゾイルである場合、Dは必要に応じて置換されたキナゾリン又は1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリンではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO03/070709号又は同第WO02/016329号に開示された化合物を包含しない。
20)Dは必要に応じて置換されたピペリジンではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オン(すなわち、D及び−[CH2]n−部分に加えて、部分的に必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オン)であり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたピペリジンではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オンであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたピペリジンである場合、Xは−CH2−又は−CH2NH−ではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO03/066624号に開示された化合物を包含しない。

0137

21)Eが、−[CH2]n−部分に対してパラ位においてOHで置換されたメタ−フェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたオルト−フェニルである場合、Xは−O−ではない。特定の実施形態では、Eがメタ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたオルト−フェニルであり、Xが−O−である場合、Aは置換テトラヒドロ−2H−ピラン(すなわち、Xに加えて少なくとも一部分で置換されたテトラヒドロ−2H−ピラン)ではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,951,840号に開示された化合物を包含しない。
22)Eは必要に応じて置換されたキナゾリン−4(3H)−オンではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたキナゾリン−4(3H)−オンであり、nが1であり、Dがフェニルである場合、Xは−NH−ではない。別の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたキナゾリン−4(3H)−オンであり、nが1であり、Dがフェニルであり、Xが−NH−である場合、Aは4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO02/081467号に開示された化合物を包含しない。
23)Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたイソインドリン−1,3−ジオンではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたイソインドリン−1,3−ジオンである場合、Xは−OCH2−ではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dがイソインドリン−1,3−ジオンであり、Xが−OCH2−であり、R2がHである場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO02/028830号に開示された化合物を包含しない。
24)Dはピペリジンではない。特定の実施形態では、Eがプリンであり、nが1であり、Dがピペリジンである場合、Xは結合ではない。別の特定の実施形態では、Eがプリンであり、nが1であり、Dがピペリジンであり、Xが結合である場合、Aは1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジンではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO02/018384号に開示された化合物を包含しない。
25)Eがメタ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、XがOである場合、Aは置換フェニルではない。特定の実施形態では、Eがメタ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、R1がアセチルであり、R2がエチルであり、XがOである場合、Aは置換フェニルではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO02/000245号に開示された化合物を包含しない。

0138

26)Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dがフェニルである場合、Xは−NH−、−CH2NH−又は−NHCH2−ではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dがメタ−フェニルである場合、Xは−NH−、−CH2NH−又は−NHCH2−ではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dがメタ−フェニルであり、R2がHである場合、Xは−NH−、−CH2NH−又は−NHCH2−ではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,677,360号又は国際特許出願第WO00/035864号に開示された化合物を包含しない。
27)Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Xが−O−である場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。特定の実施形態では、Eがメタ−(置換フェニル)であり、nが1であり、Dがメタ−(置換フェニル)であり、Xが−O−である場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがメタ−(置換フェニル)であり、nが1であり、Dがメタ−(置換フェニル)であり、R1がHであり、R2がHであり、Xが−O−である場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO01/054486号に開示された化合物を包含しない。
28)Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたイミダゾリジン−4−オン(すなわち、X及びAに加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたイミダゾリジン−4−オン)である場合、Xは−CH2−ではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたイミダゾリジン−4−オン(すなわち、X及びAに加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたイミダゾリジン−4−オン)であり、Xが−CH2−である場合、Aはピリジンではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,903,128号に開示された化合物を包含しない。
29)Eがパラ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたピリジン−2(1H)−オンである場合、Xは−CH2−ではない。特定の実施形態では、Eがパラ−(必要に応じて置換されたフェニル)であり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたピリジン−2(1H)−オンであり、Xが−CH2−である場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,916,933号に開示された化合物を包含しない。
30)Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dはキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン又は2,4−ジメチレンイミダゾリジンではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Xが−CH2−である場合、Dはキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン又は2,4−ジメチレンイミダゾリジンではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,855,706号に開示された化合物を包含しない。

0139

31)Aは必要に応じて置換されたピペリジンではない。別の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dはオルト−フェニルではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dがオルト−フェニルである場合、Xは−CH2−ではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dがオルト−フェニルであり、Xが−CH2−である場合、Aは必要に応じて置換されたピペリジンではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,469,047号に開示された化合物を包含しない。
32)Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたフェニルではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−CH2−、−O−又は−OCH2−ではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,420,418号に開示された化合物を包含しない。
33)Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたフェニルではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−CH2−、−OCH2−、−NH−又は−CH2NH−ではない。さらに特定の実施形態は、特開2001−089368に開示された化合物を包含しない。
34)Eは必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オン(すなわち、D及び−[CH2]n−部分に加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オン)ではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オンであり、nが1である場合、Dはピペリジン又はピペラジンではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オンであり、nが1である場合、Xは−CH2−、−NH−又は−CH2NH−ではない。さらに特定の実施形態は、国際特許出願第WO00/061551号に開示された化合物を包含しない。
35)Dは必要に応じて置換されたイミダゾリジン−4−オンではない。特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたイミダゾリジン−4−オンではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたイミダゾリジン−4−オンである場合、Xは−CH2−又は結合ではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,423,728号、同第6,806,365号又は同第6,229,011号に開示された化合物を包含しない。

0140

36)Dは必要に応じて置換されたフェニルではない。特定の実施形態では、Dはフェニル又は2,6−ジメトキシフェニル(すなわち、E及びXによる置換に加えて、メトキシによって2位及び6位で置換されたフェニル)ではない。別の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがパラ−フェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−CH2−、−OCH2−又は−CH2NH−ではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,855,843号に開示された化合物を包含しない。
37)Eは必要に応じて置換されたインドールではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたインドールであり、nが1である場合、Dは置換テトラヒドロ−2H−ピランではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,610,502号に開示された化合物を包含しない。
38)Eは必要に応じて置換されたイソオキサゾール(すなわち、D及び−[CH2]n−に加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたイソオキサゾール)ではない。特定の実施形態では、Eがイソオキサゾールであり、nが1である場合、Dはフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがイソオキサゾールであり、nが1であり、Dがフェニルである場合、Xは−OCH2−又は−CH2−ではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,114,328号若しくは同第5,849,736号、又は国際特許出願第WO95/14683号に開示された化合物を包含しない。
39)Eがフェニルであり、nが1であり、Dがフェニルである場合、Xは−OCH2−ではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Dがフェニルであり、Xが−OCH2−である場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、特開09118662号に開示された化合物を包含しない。
40)Eは必要に応じて置換されたイミダゾリジン−2,4−ジオン(すなわち、D及び−[CH2]n−に加えて、少なくとも一部分で必要に応じて置換されたイミダゾリジン−2,4−ジオン)ではない。Aは必要に応じて置換されたベンゾイミダゾール(すなわち、Xに加えて少なくとも一部分で必要に応じて置換されたベンゾイミダゾール)ではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたイミダゾリジン−2,4−ジオンである場合、nは2ではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたイミダゾリジン−2,4−ジオンであり、nが2である場合、Dはフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたイミダゾリジン−2,4−ジオンであり、nが2であり、Dがフェニルである場合、Aはベンゾイミダゾールではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第6,620,820号に開示された化合物を包含しない。

0141

41)Eは必要に応じて置換されたモルホリンではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたモルホリンであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたモルホリンであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−OCH2−ではない。さらに特定の実施形態は、米国特許第3,658,806号に開示された化合物を包含しない。
42)Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたフェニルではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Xが−O−である場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。特定の実施形態はジイソジチロシンを包含しない。さらに特定の実施形態は、米国特許出願第2005/233964号若しくは同第2005/074838号、又は国際特許出願第WO05/076972号、同第WO05/069845号、若しくは同第WO04/094590号に開示された化合物を包含しない。
43)Eがフェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたフェニルではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−O−ではない。別の特定の実施形態では、Eがフェニルである場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。さらに特定の実施形態は、米国特許出願第2005/059705号に開示された化合物を包含しない。
44)Eが必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オンであり、nが1である場合、Dはピペリジン又はピペラジンではない。別の実施形態では、Dがピペリジンであり、nが1である場合、Xは−NH−又は−NHCH2−ではない。別の実施形態では、Dがピペラジンである場合、Xは−CH2−ではない。さらに特定の実施形態は、米国特許出願第2004/077638号又は同第2004/063934号に開示された化合物を包含しない。
45)Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたフェニルではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Aはフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−OCH2−ではない。さらに特定の実施形態は、Skaff, O.,他, JOC 70(18): 7353-7363 (2005)に開示された化合物を包含しない。

0142

46)Dは必要に応じて置換されたインドリンではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたインドリンではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたインドリンである場合、Xは結合ではない。さらに特定の実施形態は、Nicolaou, K.C.,他, JACS 126(40): 12897-12906 (2004)又はNicolaou, K.C.,他 Angew. Chemie. Int. Ed. 42(15): 1753-1758 (2003)に開示された化合物を包含しない。
47)Eは必要に応じて置換されたトリアゾールではない。別の実施形態では、Dは必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランではない。特定の実施形態では、Eはトリアゾールではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたトリアゾールである場合、Dは必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたトリアゾールである場合、Aはフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたトリアゾールである場合、Xは−O−又は−OCH2−ではない。さらに特定の実施形態は、Kuijpers, B.H.M.,他, Organic Let. 6(18): 3123-3126 (2004)に開示された化合物を包含しない。
48)Eは必要に応じて置換されたトリアゾール又はイソオキサゾールではない。別の実施形態では、Dは必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランではない。特定の実施形態では、Eがトリアゾール又はイソオキサゾールであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランではない。別の特定の実施形態では、Eがトリアゾール又はイソオキサゾールであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランである場合、Xは−OCH2−ではない。さらに特定の実施形態は、Dondoni, A.,他, Organic Let. 6(17): 2929-2932に開示された化合物を包含しない。
49)Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Aはフェニルではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Xが−OCH2−である場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、Hutton, CA.及びSkaff, O., Tetrahedron Let. 44(26): 4895-4898 (2003)、並びにYoburn, J.C.又はVan Vranken, D.L., Organic Let. 5(16): 2817-2820 (2003)に開示された化合物を包含しない。
50)Eがフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Xが−CH2−である場合、Aはピロリジンではない。さらに特定の実施形態は、Doherty, G. A.,他, Bioorg. Med. Chem. Let. 13(11): 1891-1895 (2003)に開示された化合物を包含しない。

0143

51)Eは必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オン又は5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2(3H)−オンではない。別の実施形態では、Dはピペリジンではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オンであり、nが1である場合、Dはピペリジンではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたピリミジン−2(1H)−オンであり、nが1であり、Dがピペリジンである場合、Xは−NH−、−CH2−、又はCH2NH−ではない。さらに特定の実施形態は、Zechel, C.,他, Bioorg. Med. Chem. Let. 13(2): 165-169 (2003)に開示された化合物を包含しない。
52)Aは必要に応じて置換されたピペラジンではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Dがフェニルであり、Xが−CH2−である場合、Aは必要に応じて置換されたピペラジンではない。さらに特定の実施形態は、Castanedo, G.M.,他, Bioorg. Med. Chem. Let. 12(20): 2913-2917 (2002)に開示された化合物を包含しない。
53)Eは必要に応じて置換されたインドールではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたインドールであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランである場合、Xは−CH2O−ではない。別の特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたインドールであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランであり、Xが−CH2O−である場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、Nishikawa, T.,他, Bioscience, Biotech. and Biochem. 66(10): 2273-2278 (2002)又はNishikawa, T.,他, Org. Biomol. Chem. 3(4): 687-700 (2005)に開示された化合物を包含しない。
54)E、D及びAは全てがフェニルであるとは限らない。特定の実施形態では、E、D及びAが全てフェニルである場合、Xは−CH2−ではない。さらに特定の実施形態は、Sircar, I.,他, Bioorg. Med. Chem. 10(6): 2051-2066 (2002)に開示された化合物を包含しない。
55)Aはシクロプロピルではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Xが−O−である場合、Aはシクロプロピルではない。別の実施形態では、Dは2H−イミダゾール−2−オンではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Dが2H−イミダゾール−2−オンであり、Xが−CH2−である場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、Yang, G.X.,他, Bioorg. Med. Chem. Let. 12(11): 1497-1500 (2002)に開示された化合物を包含しない。

0144

56)Eはプリンではない。別の実施形態では、Dはピペリジンではない。特定の実施形態では、Eがプリンであり、nが1であり、Dがピペリジンであり、Xが−CH2NH−である場合、Aはイミダゾールではない。さらに特定の実施形態は、Peyman, A.,他, Angew. Chemie 39(16): 2874-2877 (2000)に開示された化合物を包含しない。
57)Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−O−ではない。特定の実施形態では、Eが必要に応じて置換されたフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Xが−O−である場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。さらに特定の実施形態は、Wu, W.,他, J. Biol. Chem. 274(36): 25933-25944 (1999)又はJacob, J.S.,他, J. Biol. Chem. 271(33): 19950-19956 (1996)に開示された化合物を包含しない。
58)Eは4,5−ジヒドロイソオキサゾール(すなわち、D及び−[CH2]n−部分と結合した4,5−ジヒドロイソオキサゾール)ではない。特定の実施形態では、Eが4,5−ジヒドロイソオキサゾールであり、nが1であり、Aがフェニルである場合、Xは−OCH2−ではない。別の特定の実施形態では、Eが4,5−ジヒドロイソオキサゾールであり、nが1であり、Aがフェニルであり、Xが−OCH2−である場合、Aは必要に応じて置換されたピペリジンではない。さらに特定の実施形態は、Wityak, J.,他, J. Med. Chem. 40(1) 50-60 (1997)に開示された化合物を包含しない。
59)Eがイミダゾールであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−OCH2−ではない。特定の実施形態では、Eがイミダゾールであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Xが−OCH2−である場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、Feldman, K.S.,他, JOC 61(19): 6656-6665 (1996)に開示された化合物を包含しない。
60)Eは必要に応じて置換された3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジンではない。別の実施形態では、Dは必要に応じて置換された3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジンではない。別の実施形態では、Aは必要に応じて置換された3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジンではない。特定の実施形態では、E、D及びAは全てが必要に応じて置換された3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジンであるとは限らない。さらに特定の実施形態は、Napolitano, A.,他, JOC 61(2): 598-604 (1996)に開示された化合物を包含しない。

0145

61)Eはジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンではない。特定の実施形態では、Eがジヒドロピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンであり、nが2である場合、Dは必要に応じて置換されたテトラヒドロフランではない。さらに特定の実施形態は、Nawrot, B.,他, Nucleosides & Nucleotides 14(1&2): 143-165 (1995)に開示された化合物を包含しない。
62)Eはインドリンではない。特定の実施形態では、Eがインドリンであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。別の特定の実施形態では、Eがインドリンであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Aが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−O−ではない。さらに特定の実施形態は、Naruse, N.,他, J. Antibiotics 46(12): 1812-1818 (1993)に開示された化合物を包含しない。
63)E、A及びDが全て必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−O−ではない。さらに特定の実施形態は、Fetterer, R.H.,他, J. Parasit. 79(2): 160-166 (1993)に開示された化合物を包含しない。
64)E、A及びDが全て必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−OCH2−ではない。さらに特定の実施形態は、Schmidt, U.,他, Synthesis 12: 1248-54 (1992), Schmidt, U.,他, JACS. Chem. Comm. 13: 951-953 (1992)又はSchmidt, U.,他, JACS. Chem. Comm. 5: 275-277 (1991)に開示された化合物を包含しない。
65)Eがキナゾリンであり、nが1である場合、Dはフェニルではない。さらに特定の実施形態では、Eがキナゾリンであり、nが1であり、Dがフェニルである場合、Xは−NH−ではない。さらに特定の実施形態は、Lawson, E.C.,他, Letters Drug Design & Disc. 1(1): 14-18 (2004)に開示された化合物を包含しない。

0146

66)Eがフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルである場合、Xは−CH2−ではない。さらに特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたフェニルであり、Xが−CH2−である場合、Aはピロリジンではない。さらに特定の実施形態は、Doherty, G.A.,他, Bioorg. Med. Chem. Let. 13(17): 2937-2938 (2003)に開示された化合物を包含しない。
67)Dはホウ素を包含しない。さらに特定の実施形態は、Shull, B.K.,他, J. Pharm. Sci. 89(2): 215-222 (2000)に開示された化合物を包含しない。
68)Eがフェニルであり、nが1である場合、Dは2,5−ジオキソ−ピロリジンではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Dが2,5−ジオキソ−ピロリジンである場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、Tilley, J. W.,他, Bioorg. Med. Chem. Let. 11(1): 1-4 (2001)に開示された化合物を包含しない。
69)Dは必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランではない。特定の実施形態では、Aがフェニルであり、nが1である場合、Dは必要に応じて置換されたテトラヒドロ−2H−ピランではない。さらに特定の実施形態は、Manabe, S.及びIto, Y.著「天然有機化合物討論会講演要旨集(Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu)」 41: 139-143 (1999)に開示された化合物を包含しない。
70)Eはイソオキサゾールではない。特定の実施形態では、Eがイソオキサゾールであり、nが1であり、Dがフェニルである場合、Xは−OCH2−ではない。さらに特定の実施形態は、Wityak, G,他, JMC 40(8): 1292 (1997)に開示された化合物を包含しない。

0147

71)E、D及びAは全てが必要に応じて置換されたインドールであるとは限らない。さらに特定の実施形態は、Humphries, K.A.,他, J. Electro. Chem. 346(1-2): 377-403 (1993)に開示された化合物を包含しない。
72)Eが置換フェニルであり、nが1であり、Dが置換フェニルである場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、Schmidt, U.,他, Synthesis 10: 1025-1030 (1992)、Schmidt, U.,他, JACS Chem. Comm. 10: 744 (1991)、又はSchmidt, U.,他, Angewandte Chemie 101(7): 946-948 (1989)に開示された化合物を包含しない。
73)Eがオキサジアゾールであり、nが1である場合、Dはフェニルではない。特定の実施形態では、Eがオキサジアゾールであり、nが1であり、Dがフェニルである場合、Aはフェニルではない。さらに特定の実施形態は、Moussebois, C.,他, Helv. Chimica Acta 60(1): 237-242 (1977)に開示された化合物を包含しない。
74)Dは1H−イミダゾール−2(3H)−オンではない。さらに特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Aがフェニルである場合、Dは1H−イミダゾール−2(3H)−オンではない。
75)Aはシクロプロピルではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Xが−O−である場合、Aはシクロプロピルではない。

0148

76)Dは必要に応じて置換されたプリンではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Aがフェニルである場合、Dはプリンではない。
77)Xが−CH2−である場合、Aはフェニルではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Xが−CH2−である場合、Dは必要に応じて置換されたイミダゾール(例えば、1H−イミダゾール−2(3H)−オン)ではない。
78)Dは必要に応じて置換されたフタラジンではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Xが−CH2−である場合、Dは必要に応じて置換されたフタラジンではない。
79)Dは必要に応じて置換された2−オキソ−ピリジンではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Xが−CH2−である場合、Dは必要に応じて置換された2−オキソ−ピリジンではない。
80)Aは必要に応じて置換されたモルホリンではない。特定の実施形態では、Eがフェニルであり、nが1であり、Xが−CH2−である場合、Aは必要に応じて置換されたモルホリンではない。

0149

81)E、A又はDのいずれもが必要に応じて置換されたピペリジン又はピペラジンではない。
82)Eがイミダゾールであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたトリアゾールである場合、Xは−NH−ではない。特定の実施形態では、Eがイミダゾールであり、nが1であり、Dが必要に応じて置換されたトリアゾールであり、Xが−NH−である場合、Aは必要に応じて置換されたフェニルではない。

0150

本発明は、立体異性体的に純粋である化合物、及びそれらの立体異性体的に富化された組成物を包含する。立体異性体は、キラルカラムキラル分割剤又は酵素分割等の標準的な技法を用いて不斉合成又は分割され得る。例えば、Jacques, J.,他著光学異性体ラセミ化合物及び分割(Enantiomers, Racemates and Resolutions)」(Wiley Interscience, New York, 1981)、Wilen, S. H.,他著「テトラヘドロン(Tetrahedron)」 33: 2725 (1977)、Eliel, E. L.著「炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)」(McGraw Hill, NY, 1962)、及びWilen, S. H.著「分割剤及び光学分割の表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)」 p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。

0151

本発明の特定の化合物は、強力なTPH1阻害剤である。特定の化合物は、TPH1_IC50が約10、5、2.5、1、0.75、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1又は0.05μM未満である。

0152

特定の化合物は、選択的TPH1阻害剤である。特定の化合物は、TPH1_IC50がTPH2_IC50の約10、25、50、100、250、500又は1000分の1である。

0153

特定の化合物は、ヒトチロシンヒドロキシラーゼ(TH)を有意に阻害しない。例えば、特定の化合物は、THに対するIC50が約100、250、500又は1000μMを超える。

0154

特定の化合物は、ヒトのフェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)を有意に阻害しない。例えば、特定の化合物は、PAHに対するIC50が約100、250、500又は1000μMを超える。

0155

本発明の特定の化合物は、アンギオテンシン変換酵素エリスロポエチン(EPO)受容体、第IX因子、第XI因子インテグリン(例えば、α4)、イソオキサゾリン又はイソオキサゾールフィブリノゲン受容体、メタロプロテアーゼ中性エンドペプチダーゼNEP)、ホスファターゼ(例えば、チロシンホスファターゼ)、ホスホジエステラーゼ(例えば、PDE−4)、ポリメラーゼ、PPARγ、TNF−α、血管細胞接着分子−1(VCAM−1)、又はビトロネクチン受容体の1つ又は複数と有意に結合しない(例えば、約10、25、50、100、250、500、750又は1000μMを超えるIC50で阻害)。これらの標的のいずれかと結合(例えば阻害)する化合物の能力は、上記の参考文献に記載されたように、当該技術分野で既知の方法を用いて容易に求めることができる。本発明の特定の化合物は細胞接着を阻害しない。

0156

哺乳動物(例えば、マウス、ラットイヌサル又はヒト)に投与する場合、本発明の或る特定の化合物は、血液脳関門を容易には通らない(例えば、血液から、約5、2.5、2、1.5、1、0.5又は0.01%未満の化合物が脳に移行する)。化合物が血液脳関門を通ることができるか又はできないかは、当該技術分野で既知の方法によって求めることができる。例えば、Riant, P.他, Journal of Neurochemistry 51: 421-425 (1988)、Kastin, A. J., Akerstrom, V., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 294: 633-636 (2000)、W. A. Banks, W.A.,他, J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 302: 1062-1069 (2002)を参照されたい。
5.3.化合物の合成
本発明の化合物は、当該技術分野で既知の方法によって、及び本明細書に記載の方法によって調製することができる。

0157

例えば、式Iを参照して、Eがフェニルであり、Dが必要に応じて置換されたピラジン、ピリジアジン、ピリジン又はフェニルである化合物は、スキーム1:

0158

0159

(スキーム中、例えば

0160

0161

は、

0162

0163

である)で示される方法によって一般的に調製することができる。

0164

Xが−OCR3−である化合物は、スキーム2(スキーム中、R3はCF3であり、Dはピリミジンである):

0165

0166

(スキーム中、例えばAは必要に応じて置換されたフェニル、ビフェニル又はナフチル(napthyl)である)で示される方法を用いて一般的に調製することができる。

0167

本発明の化合物は、以下のスキーム3:

0168

0169

スキーム3
(スキーム中、P1はR1又は保護基であり、P2は保護基であり、P3はOR2又は保護基であり、X’は例えば、O又はNであり、Y1及びY3はハロゲン(例えば、Br、Cl)又は適切な擬ハロゲン化物(例えば、トリフラート)であり、各R’は独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であるか、或いは結合する酸素原子一緒になって、環状ジオキサボロラン(例えば、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)を提供する)で示されたアプローチを用いても調製することができる。A基、R1基、R2基、R3基、R6基及びm基は本明細書の他の場所で定義されている。Z’’1部分、Z’’2部分、Z’’3部分及びZ’’4部分も本明細書でも定義されているが、上記のスキームに関して、これらの1つがフェニル環と結合することを理解するべきである。例えば、Z’’1及びZ’’4は独立してCR10であり得る一方で(本明細書で定義される)、Z’’2はNであり、Z’’3は隣接したフェニル環と結合した炭素原子である。

0170

上記で示された個々の反応は、当該技術分野で既知の条件を用いて行うことができる。例えば、パラジウム触媒、並びにホウ素及びハロゲン含有部分の鈴木カップリングに好適な条件が周知であり、例が以下で与えられる。さらに、保護基の種類及び適切な使用が周知であり、これらの除去方法及び水素等(これに限定されない)の部分への置換方法(例えば、酸性又は塩基性条件下での加水分解)も周知である。

0171

A部分は二環式(例えば、必要に応じて置換されたビフェニル)であり得る。このような場合、Aを含有する出発材料は、以下:

0172

0173

(式中、Y2はハロゲン又は擬ハロゲンであり、各Rは独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であるか、或いはそれらが結合する酸素原子と合わせて、環状ジオキサボロラン(例えば、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)を提供する)で示されるように調製することができる。

0174

Dが必要に応じて置換されたピリミジン又はトリアジンである化合物の調製に対する別のアプローチは、以下のスキーム4:

0175

0176

(スキーム中、例えばXはN、O又はSであり、FGは以下のように定義される:Eが必要に応じて置換されたフェニルである場合、FGはB(OH)2であり、Eが

0177

0178

である場合、FGは

0179

0180

であり、Eが

0181

0182

である場合、FG=Hである)
で示される。

0183

本発明のこれらの化合物及び他の化合物のエステル誘導体は、以下のスキーム5(スキーム中、Eは必要に応じて置換されたフェニルである):

0184

0185

で示されるような方法を用いて容易に調製することができる。

0186

トリアジン系化合物の調製に対する代替アプローチは、以下のスキーム6:

0187

0188

で示される。

0189

状部分Dは、本発明の化合物に容易に組み込まれる任意の様々な構造であり得る。例えば、Dがオキサゾールである化合物は、以下のスキーム7:

0190

0191

で示されるように調製することができる。

0192

当該技術分野で既知の方法を用いて、上記の合成アプローチは、広範な化合物を得るように容易に修正される。例えば、キラルクロマトグラフィ及び当該技術分野で既知の他の技法は、最終生成物の立体異性体を単離するために用いられ得る。例えば、Jacques, J.,他著「エナンチオマー、ラセミ化合物及び分割(Enantiomers, Racemates and Resolutions)」(Wiley Interscience, New York, 1981)、Wilen, S . H.,他著「テトラへドロン(Tetrahedron)」 33: 2725 (1977)、Eliel, E. L.著「炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)」(McGraw Hill, NY, 1962)、及びWilen, S. H.著「分割剤及び光学分割の表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)」 p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。さらに、上記のスキームの幾つかで示されるように、合成にはキラル出発材料が利用され、立体異性体的に富化された生成物、又は立体異性体的に純粋である生成物を得ることができる。
5.4.使用方法
本発明は、TPHを阻害する方法であって、TPHを本発明の化合物(すなわち、本明細書に開示される化合物)と接触させることを含む、方法を包含する。特定の方法では、TPHはTPH1である。別の方法では、TPHはTPH2である。特定の方法では、阻害はin vitroである。別の方法では、阻害はin vivoである。

0193

一実施形態は、哺乳動物においてTPH1を阻害する方法であって、本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法を包含する。特定の方法では、TPH2は有意に阻害されない。1つの方法では、化合物は血液脳関門を容易に通らない。別の方法では、化合物はTPH1の選択的阻害剤である。

0194

本発明は、末梢セロトニンによって媒介される様々な疾患及び障害を治療、予防及び管理する方法であって、このような治療、予防又は管理が必要な患者においてTPH1活性を阻害することを含む、方法を包含する。特定の実施形態では、阻害は治療的に又は予防的に有効な量の強力なTPH1阻害剤を患者に投与することによって達成される。強力なTPH1阻害剤の例は本明細書に開示される。

0195

特定の疾患及び障害としては、カルチノイド症候群、並びに胃腸の疾患及び障害が挙げられる。特定の疾患及び障害の例としては腹痛(例えば、甲状腺髄様癌に関連する)、不安、カルチノイド症候群、セリアック病便秘(例えば、医原性因を有する便秘及び特発性便秘)、クローン病うつ病糖尿病下痢(例えば、胆汁酸下痢、エンテロトキシン誘導性分泌性下痢、医原性因を有する下痢、特発性下痢(例えば、特発性分泌性下痢)、及び旅行者下痢)、嘔吐機能性腹痛機能性消化不良過敏性腸症候群(IBS)、ラクトース不耐症I型及びII型のMEN、オギルビー症候群膵性コレラ症候群、膵機能不全褐色細胞腫(pheochromacytoma)、強皮症身体化障害、及びゾリンジャー−エリソン症候群が挙げられる。

0196

本発明の特定の方法において、中枢神経系(CNS)のセロトニンレベルの変化に関する悪影響を避けながら、疾患又は障害の治療、管理及び/又は予防が達成される。このような悪影響の例としては、興奮、不安障害、抑鬱及び睡眠障害(例えば、不眠症及び睡眠障害)が挙げられる。
5.5.薬学的組成物
本発明は、1つ又は複数の本発明の化合物を含む薬学的組成物を包含する。或る特定の薬学的組成物は、患者への経口、経粘膜(例えば下、口腔、又は直腸)、非経口(例えば皮下、静脈内、ボーラス注入筋肉内、又は動脈内)、又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、限定されるものではないが、錠剤;キャプレッツ;軟ゼラチンカプセル等のカプセル剤カシェ(cachets);トローチロゼンジ分散剤坐剤軟膏剤パップ剤湿布);ペースト散剤包帯クリーム硬膏剤液剤パッチ剤エアロゾル剤(例えば経鼻スプレー又は吸入);ジェル;懸濁液(例えば水性又は非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型エマルジョン)、溶液、及びエリキシル剤を含む患者への経口投与又は経粘膜投与に好適な液体剤形;患者への非経口投与に好適な液体剤形;並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる滅菌固体(例えば結晶性又は非結晶性の固体)が挙げられる。

0197

製剤は、投与方式に合わせる必要がある。例えば、で分解しやすい化合物の経口投与は、腸溶性コーティングを用いて達成され得る。同様に、製剤は作用部位への活性成分(複数可)の送達を容易にする成分を含有し得る。例えば、化合物は、分解酵素から保護し、循環系における輸送を容易にし、細胞膜を通るこれらの送達に影響させるために、リポソーム製剤で投与され得る。

0198

同様に、難溶性化合物は、可溶化剤乳化剤及びシクロデキストリン(例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、Captisol(登録商標)、及びEncapsin(商標)(例えば、Davis及びBrewster, Nat. Rev. Drug Disc. 3: 1023-1034 (2004)を参照されたい)(これらに限定されない)等の界面活性剤、Labrasol(登録商標)、Labrafil(登録商標)、Labrafac(登録商標)、cremafor、並びにエチルアルコールイソプロピルアルコール炭酸エチル酢酸エチルベンジルアルコール安息香酸ベンジルプロピレングリコール、1,3−ブチレングリコールジメチルホルムアミドジメチルスルホキシドDMSO)、生体適合性油(例えば、綿実油ラッカセイ油トウモロコシ油胚芽油、オリーブ油ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロールテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、及びこれらの混合物(例えば、DMSO:トウモロコシ油)(これらに限定されない)等の非水性溶媒を用いて、液体投与形態(及び再構成に最適な投与形態)に組み込むことができる。

0199

難溶性化合物は、当該技術分野で既知の他の技法を用いても懸濁液に組み込むことができる。例えば、ナノ粒子の化合物を液体に懸濁させ、ナノ懸濁液を与えることができる(例えば、Rabinow, Nature Rev. Drug Disc. 3: 785-796 (2004)を参照されたい)。本明細書に記載のナノ粒子形態の化合物は、米国特許公開第2004−0164194号、同第2004−0195413号、同第2004−0251332号、同第2005−0042177号A1、同第2005−0031691号A1、及び米国特許第5,145,684号、同第5,510,118号、同第5,518,187号、同第5,534,270号、同第5,543,133号、同第5,662,883号、同第5,665,331号、同第5,718,388号、同第5,718,919号、同第5,834,025号、同第5,862,999号、同第6,431,478号、同第6,742,734号、同第6,745,962号(これらの全体がそれぞれ、参照により本明細書に援用される)に記載の方法によって調製され得る。一実施形態では、ナノ粒子形態は、平均粒径が約2000nm未満、約1000nm未満、又は約500nm未満である粒子を含む。

0200

剤形の組成、形状、及び種類は、典型的には用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性期治療に用いる剤形は、1つ又は複数の活性成分を、同一疾患の慢性期治療に用いる剤形よりも多量に含有することができる。同様に、非経口剤形は、1つ又は複数の活性成分を、同一疾患を治療するために用いる経口剤形よりも少量含有することができる。このような違いを説明する方法は、当業者には明らかである。例えば「レミントンの薬学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第18版、Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。
5.5.1.経口剤形
経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、錠剤(例えばチュアブル錠)、キャプレッツ、カプセル剤、及び液剤(例えば香りのするシロップ)(これらに限定されない)等の個別の剤形として提供することができる。このような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に周知の製薬法によって製造することができる。一般に、「レミントンの薬学」、第18版、Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。

0201

典型的な経口剤形は、慣用の薬学的配合技法に従い、密接な混合剤中で活性成分(複数可)を少なくとも1つの賦形剤と組み合わせることによって製造する。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態を取ることができる。

0202

投与のしやすさのため、錠剤及びカプセル剤が最も有益な経口単位剤形である。必要に応じて、錠剤は、標準の水性又は非水性技法によってコーティングすることができる。このような剤形は、慣用の製薬法でも製造することができる。一般に、薬学的組成物及び剤形は、活性成分を液体担体微粉固体担体、又は両方と均一且つ密接に混合し、次に生成物を必要に応じて所望の形状にすることによって製造する。崩壊剤は、固体剤形に組み込み、迅速な溶解を容易にすることができる。また、滑沢剤は組み込んで、剤形(例えば錠剤)の製造を容易にすることができる。
5.5.2.非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むさまざまな経路によって患者に投与することができる。典型的には汚染物質に対する患者の自然の防御を介さずに投与するため、非経口剤形は特に滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌可能である。非経口剤形の例としては、すぐに注入できる溶液、注入のために薬学的に許容されるビヒクルにすぐに溶解又は懸濁できる乾燥産物、すぐに注入できる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。

0203

本発明の非経口剤形を提供するために用いることができる好適なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、注射用水USP;塩化ナトリウム注射液リンゲル液デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル液等の水性ビヒクル;エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール等の水混和性ビヒクル;並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチルミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジル等の非水性ビヒクルが挙げられる。

0204

6.1.tph1遺伝子破壊マウスの生成
マウスTPH1遺伝子のエキソン3は、基本的にWattler他(Biotechniques 26(6): 1150-6 (1999))によって記載されたような遺伝子標的化によって取り除かれた。得られたノックアウト動物は、脳において正常なTPH活性が示されたが、腸において劇的にTPH発現が低減した。
6.2.tph1遺伝子破壊の生理学的影響
tph1の破壊に関して同型(−/−)のマウスは、野生型(+/+)同腹子と共に、遺伝子の破壊に関して異型(+/−)のマウスと併せて研究した。この分析の間、哺乳動物被験体における主要な組織系の機能を評価するように設計された、一連の統合された医学診断手法を用いて、マウスを医学的に精密検査した。記載の数で、異型(+/−)及び野生型(+/+)の同腹子と併せて同型(−/−)ノックアウトマウスを研究することによって、より信頼性及び再現性のあるデータが得られた。

0205

tph1遺伝子の破壊は主にTPHのGI管アイソフォーム(TPH1)に影響し、TPHの脳アイソフォーム(TPH2)にはほとんど又は全く影響しなかった。遺伝子の破壊は、中枢神経系において測定可能な悪影響を引き起こさなかった。このことは、セロトニン免疫化学によって確認され、これによってセロトニンが胃、十二指腸空腸回腸盲腸及び結腸で大きく低減したか、又は存在しなかったのに対し、縫線ニューロンではセロトニンレベルは影響を受けなかったことが示された。

0206

tph1遺伝子の破壊に関して同型(−/−)のマウスは、出血又は他の悪い兆候の有意な増大なく、血栓症を低減させた。
6.3.HPLC特徴付け
以下の幾つかの合成例において、高速液体クロマトグラフィ(HPLC)の保持時間が与えられる。特に明示のない限り、これらの保持時間を得るのに用いられる様々な条件は、以下に示される:
方法A:YMC−PACKODS−A 3.0×50mm;溶媒A=90%水、10%MeOH、0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH、10%水、0.1%TFA;B% 4分で0〜100%;流量=2ml/分;観察波長=220nm。

0207

方法B:YMC−PACKODS−A 3.0×50mm;溶媒A=90%水、10%MeOH、0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH、10%水、0.1%TFA;%B 4分で10〜100%;流量=3ml/分;観察波長=220nm。

0208

方法C:YMC−PACKODS−A 3.0×50mm;溶媒A=90%水、10%MeOH、0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH、10%水、0.1%TFA;B% 5分で0〜100%;流量=2ml/分;観察波長=220nm。

0209

方法D:Shim VPODS 4.6×50mm;溶媒A=90%水、10%MeOH、0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH、10%水、0.1%TFA;B% 4分で0〜100%;流量=3ml/分;観察波長=220nm。

0210

方法E:Shim VPODS 4.6×50mm;溶媒A=90%水、10%MeOH、0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH、10%水、0.1%TFA;B% 4分で0〜100%;流量=3ml/分;観察波長=254nm。

0211

方法F:YMC−PACKODS−A 4.6×33mm;溶媒A=90%水、10%MeOH、0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH、10%水、0.1%TFA;B% 4分で0〜100%;流量=3ml/分;観察波長=220nm。

0212

方法G:YMC−PACKODS−A 4.6×50mm;溶媒A=90%水、10%MeOH、0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH、10%水、0.1%TFA;B% 2分で0〜100%;流量=2.5ml/分;観察波長=220nm。

0213

方法H:C18 4.6×20mm;溶媒A=90%水、10%MeOH、0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH、10%水、0.1%TFA;B% 2分で0〜100%;流量=2ml/分;観察波長=220nm。

0214

方法I:YMC−PACKODS−A 3.0×50mm;溶媒A=90%水、10%MeOH、0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH、10%水、0.1%TFA;B% 4分で10〜100%;流量=2ml/分;観察波長=220nm。

0215

方法J:YMC−PackODS−A 3.0×50mm;溶媒A=H2O、0.1%TFA;溶媒B=MeOH、0.1%TFA;%B 4分で約10〜約90%;流量=2ml/分;観察波長=220nm。

0216

方法K:Sunfire C18 50mm×4.6mm×3.5μm;溶媒A=10mM NH4OA水溶液;溶媒B=MeCN;B% 2分で10〜95%;流量=4.5ml/分.;観察波長=220nm。

0217

方法L:Sunfire C18 50mm×4.6mm×3.5μm;溶媒A=10mM NH4OAc;溶媒B=MeCN;B% 0.8分で2〜20%、次に2分で95%B;流量=4.5ml/分;観察波長=220nm。

0218

方法M:YMC−PACKODS−A 4.6×33mm;溶媒A=90%水、10%MeOH、0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH、10%水、0.1%TFA;B% 5分で0〜100%;流量=2.5ml/分;観察波長=254nm。

0219

方法N:YMC−PACKODS−A 3.0×50mm;溶媒A=H2O、0.1%TFA;溶媒B=MeOH、0.1%TFA;B% 4分で10〜90%;流量=2ml/分;観察波長=220及び254nm。

0220

方法O:YMC−PACKODS−A 3.0×50mm;溶媒A=90%水、10%MeOHと0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH、10%水と0.1%TFA;B% 4分で0〜100%;流量=2ml/分;観察波長=220及び254nm。

0221

方法P:ShimPack VPODS 4.6×50mm;溶媒A=90%H2O、10%MeOH、1%TFA;溶媒B=10%H2O、90%MeOH、1%TFA;B% 2分で0〜100%;流量=3.5ml/分;観察波長=220及び254nm。

0222

方法Q:Shim VPODS 4.6×50mm;溶媒A=H2Oと0.1%TFA;溶媒B=MeOHと0.1%TFA;B% 4分で0〜100%;流量=3ml/分;観察波長=254nm。

0223

方法R:YMC−PackODS−A 4.6×33mm;溶媒A=H2O、0.1%TFA;溶媒B=MeOHと0.1%TFA;B% 3分で10〜90%;流量2ml/分;観察波長220及び254nm。

0224

方法S:YMC−PackODS−A 3.0×50mm;溶媒A=90%H2O、10%MeOH、1%TFA;溶媒B=10%H2O、90%MeOH、1%TFA;B% 4分で10〜90%;流量=2ml/分;観察波長=220及び254nm。
6.4. (S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イルエチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成

0225

0226

2−アミノ−4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン(200mg、1.21mmol)と、(R)−(+)−1−(2−ナフチル)エチルアミン(207mg、1.21mmol)と、ジイソプロピル−エチルアミン(3.63mmol)との混合物を150mlの1,4−ジオキサンに溶解した。溶液を90℃で3時間還流した。反応(LCMSでモニタリング)終了後、溶媒を取り除き、反応混合物をCH2Cl2(100ml)及びH2O(100ml)で抽出した。有機層を分離し、H2O(2×100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮させて、粗中間体を得た。粗化合物を20ml容マイクロ波反応バイアル中の5mlのMeCN及び5mlのH2Oに溶解させた。この溶液に、L−p−ボロノ−フェニルアラニン(253mg、1.21mmol)、炭酸ナトリウム(256mg、2.42mmol)及び触媒量のジクロロビストリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(42.1mg、0.06mmol)を添加した。混合物に封をし、150℃で5分間マイクロ波リアクター撹拌させた後、セライト濾過した。濾液を濃縮し、MeOH及びH2O(1:1)に溶解させ、MeOH/H2O/TFA溶媒系を用いた調製用HPLCによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、凍結乾燥機でさらに乾燥させて、238mgの2−アミノ−3−{4−[4−アミノ−6−(1−ナフタレン−2−イル)−エチルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−フェニル}−プロピオン酸を得た。(収率:46%、LC:カラム:YMC PackODS−A 3.0×50mm、%B=0〜100%、勾配時間=4分、流量=2ml/分、波長=220、溶媒A=90:10 水:MeOHと0.1%TFA、溶媒B=90:10 MeOH:水と0.1%TFA、RT=2.785分、MS:M+1=429)。NMR:1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ1.65(d,3H)、3.22〜3.42(m,2H)、4.3(m,1H)、5.45(m,1H)、7.4(m,1H)、7.6(m,4H)、7.8(m,4H)、8.2(m,2H)。
6.5. (S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の代替合成
(R)−1−(1−(ナフタレン−2−イル)エチル)シアノグアニジンを、n−BuOH:H2O(1:1)中でナフタレンアミン(1当量)と、ソディウムジシアニド(0.95当量)、及びその後5NのHCl(1当量)との混合物を形成することによって調製した。混合物を160℃で1日、封管で還流し、反応の進行をLCMSによってモニタリングした。反応終了後、溶媒(n−BuOH)を減圧下で取り除き、1NのHClを添加して、pHを3〜5の範囲に調整した。水溶液をEtOAc(2×100)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で取り除き、粗生成物を得た。溶媒系としてEtOAc:ヘキサン(7:3及び1:1)を用いたISCOカラムクロマトグラフィによって化合物を精製し、1g〜22.5g規模に対して48%〜71%の収率で白色固体を得た。NMR:1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ1.5(d,3H)、5.1(m,1H)、7.5(m,4H)、7.8(s,1H)、7.9(m,2H);LCMS:RT1.69、M+1:239、収率:71%。

0227

スキーム6に示された方法に従って、表題の化合物を(R)−1−(1−(ナフタレン−2−イル)エチル)シアノグアニジンから調製した。
6.6. (S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−((4’−メチルビフェニル−4−イル)メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成

0228

0229

2−アミノ−4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン(100mg、0.606mmol)と、4’−メチル−ビフェニル−4−イル−メチルアミン(142mg、0.606mmol)と、炭酸セシウム(394mg、1.21mmol)との混合物を5ml容のマイクロ波バイアル中の1,4−ジオキサン(1.5ml)及びH2O(1.5ml)に溶解させた。混合物を100℃で15分間マイクロ波リアクターで撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をCH2Cl2(20ml)に溶解し、H2O(2×20ml)で洗浄させ、Na2SO4で乾燥させた後、真空下で取り除いた。それから、粗中間体を5ml容のマイクロ波バイアル中の1.5mlのMeCN及び1.5mlのH2Oに溶解させた。この溶液に、L−p−ボロノ−フェニルアラニン(126mg、0.606mmol)、炭酸ナトリウム(128mg、1.21mmol)及び触媒量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(21.1mg、0.03mmol)を添加した。混合物に封をし、150℃で5分間、マイクロ波リアクターで撹拌した後、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、MeOH及びH2O(1:1)に溶解させ、MeOH/H2O/TFA溶媒系を用いた調製用HPLCによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、凍結乾燥機でさらに乾燥させて、21.6mgの2−アミノ−3−(4−{4−アミノ−6−[(4’−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−フェニル)−プロピオン酸を得た(LC:カラム:YMC PackODS−A、3.0×50mm、%B=0〜100%、勾配時間=4分、流量=2ml/分、波長=220、溶媒A=90:10 水:MeOHと0.1%TFA、溶媒B=90:10 MeOH:水と0.1%TFA、RT=3.096分、MS:M+1=455)。1H NMR(400MHz,CD3OD)d2.33(s,3H)、3.24〜3.44(m,2H)、4.38(m,1H)、7.02(d,2H)、7.42(m,2H)、7.50〜7.60(m,6H)、8.22(m,2H)。
6.7. (S)−2−アミノ−3−(4−(4−モルホリノ−6−(ナフタレン−2−イルメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成

0230

0231

2,4−ジクロロ−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン(121mg、0.516mmol)、C−ナフタレン−2−イル−メチルアミン塩酸塩(100mg、0.516mmol)と、炭酸セシウム(336mg、1.03mmol)との混合物を5ml容のマイクロ波バイアル中の1,4−ジオキサン(1.5ml)及びH2O(1.5ml)に溶解させた。混合物を180℃で600秒間マイクロ波リアクターで撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をCH2Cl2(10ml)に溶解し、H2O(2×10ml)で洗浄させ、Na2SO4で乾燥させた後、真空にした。残渣を調製用HPLCによって精製し、20mgの中間体(収率11%、M+1=356)を得た。それから、中間体を2ml容のマイクロ波バイアル中の0.5mlのMeCN及び0.5mlのH2Oに溶解させた。この溶液に、L−p−ボロノ−フェニルアラニン(11.7mg、0.0562mmol)、炭酸ナトリウム(11.9mg、0.112mmol)及び触媒量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(2.0mg、5%)を添加した。混合物に封をし、150℃で5分間、マイクロ波リアクターで撹拌した後、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、MeOH及びH2O(1:1)に溶解させ、MeOH/H2O/TFA溶媒系を用いた調製用HPLCによって精製した。合わせた純度の高い画分を真空下で蒸発させ、凍結乾燥機でさらに乾燥させて、17mgの2−アミノ−3−(4−{4−モルホリン−4−イル−6−[(ナフタレン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−フェニル)−プロピオン酸を得た(収率:63%、LC:方法B、RT=3.108分、MS:M+1=486)。
6.8. (2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成

0232

0233

フッ化テトラブチルアンモニウム(0.1ml、1.0Mのテトラヒドロフラン溶液)を、2−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(1.74g、10mmol)及びトリフルオロメチルトリメチルシランTMSCF3)(1.8ml、12mmol)の10mlのTHF溶液に0℃で添加した。形成された混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。それから、反応混合物を12mlの1NのHClで処理し、一晩撹拌した。生成物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、2.2gの1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(収率90%)を得た。

0234

NaH(80mg、60%、3.0mmol)を、1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(244mg、1mmol)の10mlの無水THF溶液に添加した。混合物を20分間撹拌し、2−アミノ−4,6−ジクロロ−ピリミジン(164mg、1mmol)を添加した後、反応混合物を70℃で1時間加熱した。冷却後、5mlの水を添加し、酢酸エチル(20ml)を用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータ(rotovap)によって取り除き、267mgの4−クロロ−6−[2,2,2−トリフルオロ−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−エトキシ]−ピリミジン−2−イルアミン(収率71%)を得た。

0235

マイクロ波バイアル中で、4−クロロ−2−アミノ−6−[1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エトキシ]−ピリミジン(33mg、0.1mmol)、4−ボロノ−L−フェニルアラニン(31mg、0.15mmol)及び1mlのアセトニトリル、0.7mlの水、0.3mlの1Nの炭酸ナトリウム水溶液、その後5モル%のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)を上記の溶液に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波照射で150℃で5分間加熱した。冷却後、乾燥するまで反応混合物を蒸発させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解させた後、Prep−LCによって精製し、5.6mgの2−アミノ−3−(4−{2−アミノ−6−[2,2,2−トリフルオロ−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−エトキシ]−ピリミジン−4−イル}−フェニル)−プロピオン酸を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(m,3H)、7.80(d,J=8.06Hz,1H)、7.74(t,J=7.91Hz,1H)、7.63(t,J=8.06Hz,1H)、7.41(d,J=8.3Hz,2H)、7.21(m,1H)、6.69(s,1H)、3.87(m,1H)、3.34(m,1H)、3.08(m,1H)。
6.9. (2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−p−トリルエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成

0236

0237

フッ化テトラブチルアンモニウム(0.1ml、1.0Mのテトラヒドロフラン溶液)を、4−メチル−ベンズアルデヒド(1.2g、10mmol)及びTMSCF3(1.8ml、12mmol)の10mlのTHF溶液に0℃で添加した。形成された混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。それから、反応混合物を12mlの1NのHClで処理し、一晩撹拌した。生成物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、1.6gの1−(4−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(収率86%)を得た。

0238

NaH(80mg、60%、3.0mmol)を、1−(4−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(190mg、1mmol)の10mlの無水THF溶液に添加した。混合物を20分間撹拌し、2−アミノ−4,6−ジクロロ−ピリミジン(164mg、1mmol)を添加した後、反応混合物を70℃で1時間加熱した。冷却後、5mlの水を添加し、酢酸エチル(20ml)を用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって取り除き、209mgの4−クロロ−6−[1−(4−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エトキシ]−ピリミジン−2−イルアミン(収率66%)を得た。

0239

4−クロロ−2−アミノ−6−[1−(4−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エトキシ]−ピリミジン(33mg、0.1mmol)、4−ボロノ−L−フェニルアラニン(31mg、0.15mmol)、1mlのアセトニトリル、0.7mlの水をマイクロ波バイアルに入れた。炭酸ナトリウム水溶液(0.3ml、1N)、その後5モル%のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)を上記溶液に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で150℃に5分間加熱した。冷却後、乾燥するまで反応混合物を蒸発させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解させた後、Prep−LCによって精製し、14.6mgの2−アミノ−3−(4−{2−アミノ−6−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メチルフェニル)−エトキシ]−ピリミジン−4−イル}−フェニル)−プロピオン酸を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.94(d,J=8.20Hz,2H)、7.47(d,J=7.24Hz,4H)、7.27(d,J=8.01Hz,2H)6.80(s,1H)、6.75(m,1H)、4.30(t,1H)、3.21〜3.44(m,2H)、2.37(s,3H)。
6.10. (2S)−2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−(1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成

0240

0241

シクロヘキサンカルバルデヒド(0.9g、5mmol)を10mlの1,4−ジオキサン水溶液に溶解し、それに200mg(10mmol)のソディウムボヒドリドを添加した。反応を室温で一晩行った。反応終了後、5mlの10%HCl溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、0.8gの1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(収率88%)を得た。

0242

NaH(80mg、60%、3.0mmol)を、1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(182mg、1mmol)の10mlの無水THF溶液に添加し、混合物を20分間撹拌して、2−アミノ−4,6−ジクロロ−ピリミジン(164mg、1mmol)を添加した後、反応混合物を70℃で1時間加熱した。冷却後、5mlの水を添加し、酢酸エチル(20ml)を用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって取り除き、202mgの4−クロロ−6−[1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロ−エトキシ]−ピリミジン−2−イルアミン(収率65%)を得た。

0243

マイクロ波バイアルに、4−クロロ−2−アミノ−6−[1−シクロヘキサン−2,2,2−トリフルオロ−エトキシ]−ピリミジン(33mg、0.1mmol)、4−ボロノ−L−フェニルアラニン(31mg、0.15mmol)及び1mlのアセトニトリル、0.7mlの水、0.3mlの炭酸ナトリウム水溶液(1M)、その後5モル%のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)を上記の溶液に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で150℃に5分間加熱した。冷却後、乾燥するまで反応混合物を蒸発させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解させ、生成物をPrep−LCによって精製して、4.9mgの2−アミノ−3−{4−[2−アミノ−6−(1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロ−エトキシ]−ピリミジン−4−イル}−フェニル)−プロピオン酸を得た。1H NMR(300MHz,CD3Cl)δ7.95(d,J=8.39Hz,2H)、7.49(d,J=8.39Hz,2H)、6.72(s,1H)、5.90(m,1H)、4.33(t,1H)、3.21〜3.44(m,2H)、1.73〜2.00(m,6H)、1.23〜1.39(m,5H)。
6.11. (S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成

0244

0245

NaH(80mg、60%、3.0mmol)を、2−フルオロフェノール(112mg、1mmol)の10mlの無水THF溶液に添加し、混合物を20分間撹拌して、4,6−ジクロロ−ピリミジン(149mg、1mmol)を添加した後、反応混合物を70℃で1時間加熱した。冷却後、5mlの水を添加し、酢酸エチル(20ml)を用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって取り除き、146mgの4−クロロ−6−(2−フルオロフェノキシ)−ピリミジン(収率65%)を得た。

0246

4−クロロ−6−[2−フルオロフェノキシ]−ピリミジン(33mg、0.1mmol)、4−ボロノ−L−フェニルアラニン(31mg、0.15mmol)、及び1mlのアセトニトリル、0.7mlの水をマイクロ波バイアル(2ml)に入れ、0.3mlの炭酸ナトリウム水溶液(1M)、その後5モル%のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)を上記溶液に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって150℃に5分間加熱した。冷却後、乾燥するまで反応混合物を蒸発させ、残渣を2.5mlのメタノールに溶解させて、生成物をPrep−LCによって精製し、4.9mgの2−アミノ−3−{4−[2−アミノ−6−(1−2−フルオロフェニル−2,2,2−トリフルオロ−エトキシ]−ピリミジン−4−イル}−フェニル)−プロピオン酸を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H)、8.17(d,J=8.06Hz,2H)、7.63(s,1H)、7.50(d,J=8.06Hz,2H)、7.30(m,5H)、4.33(m,1H)、3.34(m,1H)。
6.12. (2S)−2−アミノ−3−(4−(4−(3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成

0247

0248

3−(4−クロロフェニル)ピペリジン(232mg、1mmol)を、2,4−ジクロロトリアジン(149.97mg、1mmol)及び300mgのジイソプロピルエチルアミンの10mlのTHF溶液に0℃で添加した。形成された混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。生成物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、328mgの2−クロロ−4−[3−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジンを得た。

0249

2−クロロ−4−[3−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン(62mg、0.2mmol)、4−ボロノ−L−フェニルアラニン(60mg、0.3mmol)、1mlのアセトニトリル、及び0.7mlの水をマイクロ波バイアルに入れた。炭酸ナトリウム水溶液(0.6ml、1M)、その後5モル%のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)を溶液に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波で150℃に5分間加熱した。冷却後、乾燥するまで反応混合物を蒸発させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解させた後、Prep−LCによって精製し、5.1mgの2−アミノ−3−(4−{4−[3−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−1−イル]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−フェニル)−プロピオン酸を得た。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ8.58(d,2H)、8.05(d,2H)、7.47(m,5H)、4.96(m,1H)、4.23(m,2H)、3.21〜3.44(m,4H)、2.37(m,5H)。
6.13. (2S)−2−アミノ−3−(4−(4−アミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエトキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成

0250

0251

NaH(80mg、60%、3.0mmol)を、2,2,2−トリフルオロ−1−フェニル−エタノール(176mg、1mmol)の10mlの無水1,4−ジオキサン溶液に添加した。混合物を20分間撹拌した後、2−アミノ−4,6−ジクロロ−トリアジン(164mg、1mmol)の30mlの1,4−ジオキサン溶液に0℃で1時間添加した。それから、反応混合物を室温まで温めた。反応終了後、5mlの水を添加し、酢酸エチル(20ml)を用いて、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって取り除き、198mgの4−クロロ−6−[2,2,2−トリフルオロ−1−フェニル−エトキシ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミン(収率65%)を得た。

0252

4−クロロ−6−[2,2,2−トリフルオロ−1−フェニル−エトキシ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミン(33mg、0.1mmol)、4−ボロノ−L−フェニルアラニン(31mg、0.15mmol)、1mlのアセトニトリル、及び0.7mlの水をマイクロ波バイアルに入れた。炭酸ナトリウム水溶液(0.3ml、1M)、その後5モル%のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)を上記溶液に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって150℃に5分間加熱した。冷却後、乾燥するまで反応混合物を蒸発させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解させた後、Prep−LCによって精製し、3.2mgの2−アミノ−3−{4−[4−アミノ−6−(1−フェニル−2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−フェニル}−プロピオン酸を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.22(d,J=8.20Hz,2H)、7.52(m,2H)、7.33(m,5H)6.62(m,1H)、4.19(t,1H)、3.1〜3.33(m,2H)。
6.14. (S)−2−アミノ−3−(5−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロピオン酸の合成

0253

0254

6−クロロ−N−[1−ナフタレン−2−イル−エチル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(30mg、0.1mmol)、2−boc保護−アミノ−3−{5−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−ピリジン−2−イル}プロピオン酸(50mg、0.15mmol)、1mlのアセトニトリル、及び0.7mlの水をマイクロ波バイアルに入れた。炭酸ナトリウム水溶液(0.3ml、1N)、その後5モル%のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)を溶液に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって150℃に5分間加熱した。冷却後、乾燥するまで反応混合物を蒸発させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解させた後、Prep−LCによって精製し、7mgのboc保護−2−アミノ−3−{5−[4−アミノ−6−(1−ナフタレン−2−イル−エチルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}プロピオン酸(proionic acid)を得た。

0255

上記の生成物(7.0mg)を0.1mlの10%TFA/DCM溶液で2時間溶解し、1.1mgの2−アミノ−3−{3−[4−アミノ−6−(1−ナフタレン−2−イル−エチルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−ピリジン−2−イル}プロピオン酸(proionic acid)を得た。1H NMR(300MHz,CD3Cl)δ9.35(d,1H)、8.57(m,1H)、7.85(m,4H)、7.45(m,4H)、6.94(s,1H)、5.58(m,1H)、4.72(m,2H)、4.44(m,1H)、1.42(d,3H)。
6.15. (S)−2−アミノ−3−(3−(4−アミノ−6−((R)−1−(ナフタレン−2−イル)エチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロピオン酸の合成

0256

0257

6−クロロ−N−[1−ナフタレン−2−イル−エチル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(30mg、0.1mmol)、2−boc保護−アミノ−3−{3−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−イル]−プロピオン酸(50mg、0.15mmol)、1mlのアセトニトリル、及び0.7mlの水。炭酸ナトリウム水溶液(0.3ml、1N)、その後5モル%のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)をマイクロ波バイアルに加えた。反応容器に封をし、マイクロ波によって150℃に5分間加熱した。冷却後、乾燥するまで反応混合物を蒸発させ、残渣を2.5mlのメタノールに溶解させた後、Prep−LCによって精製し、6.8mgのboc保護−2−アミノ−3−{3−[4−アミノ−6−(1−ナフタレン−2−イル−エチルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−ピラゾール−1−イル}プロピオン酸(proionic acid)を得た。

0258

上記の生成物(6.8mg)を0.1mlの10%TFA/DCM溶液で2時間撹拌し、3mgの2−アミノ−3−{3−[4−アミノ−6−(1−ナフタレン−2−イル−エチルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−ピラゾール−1−イル}プロピオン酸(proionic acid)を得た。1H NMR(300MHz,CD3Cl)δ8.52(s,1H)、8.21(s,1H)、7.74(m,4H)、7.36(m,3H)、5.35(m,1H)、4.72(m,2H)、4.44(m,1H)、1.55(d,3H)。
6.16. (S)−2−アミノ−3−(4’−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ビフェニル−4−イル)プロピオン酸の合成

0259

0260

ソディウムトリアセトキシボロヒドリド(470mg、2.21mmol)を、4−ブロモフェニルアミン(252mg、1.47mmol)及び3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(324mg、1.47mmol)の10mlの1,2−ジクロロエタン(dicloroethtane)(DCE)溶液に添加し、0.5mlのHOAcを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、15mlのDCEを添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって取り除き、656mgの粗(4−ブロモ−フェニル)−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−アミンを得た。それをさらに精製せずに次の工程に用いた。

0261

(4−ブロモ−フェニル)−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−アミン(84mg、0.22mmol)、4−ボロノ−L−フェニルアラニン(46mg、0.22mmol)、及び2mlのアセトニトリルをマイクロ波用エムリスプロセスバイアル(2〜5ml)に入れた。炭酸ナトリウム水溶液(2ml、1M)、その後5モル%のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)を上記溶液に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって150℃に5分間加熱した。冷却後、乾燥するまで反応混合物を蒸発させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解させ、Prep−LCによって精製して、5mgの2−アミノ−3−[4’−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ビフェニル−4−イル]−プロピオン酸(収率5%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ1.46(m,2H)、1.62(m,4H)、3.01(m,2H)、3.64(s,3H)、4.14(s,3H)、4.66(m,1H)、6.61(d,2H)、6.81(s,2H)、6.88(s,1H)、7.18(d,2H)、7.31(d,2H)、7.44(d,2H)、7.60(m,1H)、8.19(s,3H)。
6.17. (S)−2−アミノ−3−(4−(6−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成

0262

0263

ソディウムトリアセトキシボロヒドリド(985mg、4.65mmol)を、6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミン(200mg、1.55mmol)及び3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(682mg、3.1mmol)の25mlのDCE溶液に添加した。1mlのHOAcを添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した後、25mlのDCEを添加した。有機相を水で洗浄し、生成物をカラム(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 5:1)で精製し、64mgの(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−アミン(収率12%)を得た。

0264

(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−アミン(64mg、0.19mmol)、4−ボロノ−L−フェニルアラニン(40mg、0.19mmol)、及び2mlのアセトニトリルをマイクロ波用のエムリスプロセスバイアル(2〜5ml)に入れた。炭酸ナトリウム水溶液(2ml、1M)、その後5モル%のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)を上記溶液に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって150℃に5分間加熱した。冷却後、乾燥するまで反応混合物を蒸発させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解させ、Prep−LCによって精製して、5.3mgの2−アミノ−3−{4−[6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−フェニル}−プロピオン酸(収率6%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ1.46(m,2H)、1.62(m,4H)、3.01(m,2H)、3.08(m,2H)、3.65(s,3H)、4.20(m,1H)、4.46(d,2H)、4.68(m,1H)、6.82(t,2H)、6.87(d,2H)、7.40(d,2H)、7.90(s,2H)、8.25(s,2H)、8.6(s,1H)。
6.18. (S)−2−アミノ−3−(4−(6−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成

0265

0266

ソディウムトリアセトキシボロヒドリド(1315mg、6.2mmol)を、6−クロロ−ピラジン−2−イル−アミン(400mg、3.10mmol)及び3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(818mg、3.7mmol)の50mlのDCE溶液に添加し、1mlのHOAcを添加して、混合物を50℃で一晩撹拌した後、さらに50mlのDCEを添加した。有機相を水で洗浄し、生成物をカラム(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 6:1)で精製し、50mgの(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−アミン(収率10%)を得た。

0267

(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−アミン(50mg、0.15mmol)、4−ボロノ−L−フェニルアラニン(31mg、0.15mmol)、及び2mlのアセトニトリルをマイクロ波用のエムリスプロセスバイアル(2〜5ml)に入れた。炭酸ナトリウム水溶液(2ml、1M)、その後5モル%のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)を溶液に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって150℃に5分間加熱した。冷却後、乾燥するまで反応混合物を蒸発させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解させ、生成物をPrep−LCによって精製して、5.5mgの2−アミノ−3−{4−[6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピラジン−2−イル]−フェニル}−プロピオン酸(収率6%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ1.46(m,2H)、1.62(m,4H)、3.01(m,2H)、3.08(m,2H)、3.65(s,3H)、4.0(m,1H)、4.45(d,2H)、4.65(m,1H)、6.90(s,2H)、6.95(s,1H)、7.32(d,2H)、7.60(t,1H)、7.90(s,1H)、7.95(d,2H)、8.25(s,1H)。
6.19. (S)−2−アミノ−3−(4−(5−((4’−メチルビフェニル−2−イル)メチルアミノ)ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成

0268

0269

ソディウムトリアセトキシボロヒドリド(215mg、1.02mmol)を、4’−メチル−ビフェニル−2−カルバルデヒド及び5−ブロモ−ピラジン−2−イルアミンの5mlのDCE溶液に添加し、0.1mlのHOAcを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した後、5mlのDCEを添加した。有機相を水で洗浄し、カラム(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 6:1)で精製し、100mgの(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−(4’−メチル−ビフェニル−2−イルメチル)−アミン(収率55%)を得た。

0270

(5−ブロモ−ピラジン−2−イル)−(4’−メチル−ビフェニル−2−イルメチル)−アミン(25mg、0.071mmol)、4−ボロノ−L−フェニルアラニン(22mg、0.11mmol)、及び1mlのアセトニトリルをマイクロ波用のエムリスプロセスバイアル(2〜5ml)に入れた。炭酸ナトリウム水溶液(1ml、1M)、その後5モル%のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)を溶液に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって150℃に5分間加熱した。冷却後、乾燥するまで反応混合物を蒸発させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解させ、生成物をPrep−LCによって精製して、19mgの2−アミノ−3−{4−[6−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピラジン−2−イル]−フェニル}−プロピオン酸(収率63%)を得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ2.22(s,3H)、3.09(m,1H)、3.25(m,1H)、4.18(t,1H)、4.40(s,2H)、7.07(d,2H)、7.14(m,3H)、7.24(m,4H)、7.36(m,1H)、7.72(d,2H)、7.84(s,1H)、8.20(d,1H)。
6.20. (2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエトキシ)−ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成

0271

0272

NaH(60%、120mg、3.0mmol)を、2,2,2−トリフルオロ−1−フェニル−エタノール(350mg、2.03mmol)の5mlのTHF溶液に添加した。混合物を室温で20分間撹拌した。4,6−ジクロロ−ピリミジン(300mg、2.03mmol)を添加した後、反応混合物を70℃で1時間加熱した。冷却後、THFを蒸発させ、残渣を得て、これを15mlのEtOAcに溶解させた後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって取り除き、550mgの4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニル−エトキシ)−ピリミジン(収率95%)を得た。

0273

4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニル−エトキシ)−ピリミジン(30mg、0.11mmol)、4−ボロノ−L−フェニルアラニン(32mg、0.16mmol)、1mlのアセトニトリル、及び0.6mlの水をマイクロ波用のエムリスプロセスバイアル(2〜5ml)に入れた。炭酸ナトリウム水溶液(0.42ml、1M)、その後10モル%のPOPd2(ジ−μ−クロロジクロロビス(ジ−tert−ブチルホスフィニトκP)ジパラジウム酸二水素を上記溶液に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって120℃に30分間加熱した。冷却後、乾燥するまで反応混合物を蒸発させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解させ、生成物をPrep−LCによって精製して、4.8mgの2−アミノ−3−{4−[6−(2,2,2−トリフルオロ−1フェニル−エトキシ)−ピリミジン−4−イル]−フェニル}−プロピオン酸(収率11%)を得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ3.20(m,1H)、3.40(m,1H)、4.25(t,1H)、6.82(dd,1H)、7.43(m,5H)、7.57(s,1H)、7.60(m,2H)、8.10(d,2H)、8.75(s,1H)。
6.21. (2S)−2−アミノ−3−(4−(6−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−イル)フェニル)プロピオン酸の合成

0274

0275

THF中のフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF:0.1ml、1M)を、3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(1.42g、10mmol)及び(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(1.70g、12mmol)の10mlのTHF溶液に0℃で添加した。混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。反応混合物を12mlの1MのHClで処理し、一晩撹拌した。生成物をジクロロメタン(3×20ml)で抽出し、有機層を合わせて、シリカゲルパッドに通した。有機溶媒を蒸発させて、1.9gの1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(収率90%)を得た。

0276

NaH(80mg、60%、3.0mmol)を、1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(212mg、1mmol)の5mlのTHF溶液に添加し、混合物を20分間室温で撹拌した。4,6−ジクロロ−ピリミジン(149mg、1mmol)を添加した後、反応混合物を70℃で1時間加熱した。冷却後、THFを蒸発させた。残渣を15mlのEtOAcに溶解させた後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータによって取り除き、230mgの4−クロロ−6−[1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エトキシ]−ピリミジン(収率70%)を得た。

0277

4−クロロ−6−[1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エトキシ]−ピリミジン(33mg、0.1mmol)、4−ボロノ−L−フェニルアラニン(31mg、0.15mmol)、1mlのアセトニトリル、及び0.7mlの水をマイクロ波用のエムリスプロセスバイアル(2〜5ml)に入れた。炭酸ナトリウム水溶液(0.3ml、1M)、その後5モル%のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)を上記溶液に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波によって150℃に5分間加熱した。冷却後、乾燥するまで反応混合物を蒸発させた。残渣を2.5mlのメタノールに溶解させた後、Prep−LCによって精製して、10mgの2−アミノ−3−(4−{6−[1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−エトキシ]−ピリジン−4−イル}−フェニル)−プロピオン酸(収率21%)を得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ3.11(m,1H)、3.27(m,1H)、4.19(dd,1H)、6.78(q,1H)、7.26(m,2H)、7.35(d,3H)、7.49(m,2H)、8.02(d,2H)、8.66(s,1H)。
6.22. (S)−2−アミノ−3−(4−(5−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ)−ピラジン−2−イル)フェニル)プロピオン酸の合成

0278

0279

ジクロロメタン(10ml)中の3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(417mg、1.895mmol)と、2−アミノ−5−ブロモピラジン(300mg、1.724mmol)と、ソディウムトリアセトキシボロヒドリド(1.5当量)と、氷酢酸(3当量)との混合物を室温で一晩撹拌した。それから、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをISCO(SiO2フラッシュカラムクロマトグラフィ)(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→3/2)によって精製して、約400mgの6−ブロモ−ピラジン−2−イル)−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−アミン(収率:61%)を得た。

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