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課題・解決手段

本発明は、式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジン又はその光学異性体、その製法及び式(IV)の化合物の、1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン及びその光学異性体及びその塩の製造における使用に関する。1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン及びその光学異性体は、非鎮静抗ヒスタミンタイプの活性医薬品成分である。 式(IV)

化1】

概要

背景

式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンは、国際一般名称セチリジンとして知られる活性医薬品成分の製造における重要な中間体である。セチリジン(化学的には、{2-[4-{(4-クロロフェニル)フェニルメチル}-1-ピペラジニル]-エトキシ}-酢酸である)は、アレルギー治療に適する非鎮静タイプの抗ヒスタミン有効成分である。セチリジンの作用は、ヒスタミンの放出を阻害するヒスタミンH1受容体との、その選択的相互作用に基づくものである。

セチリジンは、それ自体、治療において有用なラセミ化合物である。最新技術では、左旋性鏡像異性体、(−)-セチリジンの投与は、(−)-セチリジンの投与の間、認められる副作用が少ないため、薬理学的に有利であることが知られている。(−)-セチリジンは、国際一般名称レボセチリジンとして知られた単一の活性な医薬品成分である。

光学的に活性な化合物の合成に関しては、最新技術から、いくつかの手段が知られている。

これらの手段の1つは、ラセミ状の最終生成物を調製し、最終工程において、ラセミ体を分割することによって、光学的に純粋な鏡像異性体を得るものである。

第2の手段は、合成法初期段階において光学的に活性な中間体を調製し、続いて、所望の光学中心配座を確実に保持し、そのラセミ化を阻止するような合成ルート進展させることである。

経済的な理由から、合成法の初期段階において光学異性体の分離を行うことが望ましい。

合成の初期段階で使用される物質の価値は、一般に、後期段階で使用される中間体の価値よりも低い。合成の初期段階の副生物が、後期段階で得られるものよりも容易に廃棄又は再循環されるものであるため、この手段は、通常、経済的な利点も生ずる。

光学的に活性な化学物質の合成の分野において一般的に許容される方法によれば、当分野において公知の、予め分割された中間体を使用できるか、又は光学異性体の分離プロセスが良好な収率を提供するか、又は意図する光学活性中間体が市販品であるような合成ルートが好ましい。

最新技術によれば、光学活性型の式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンの調製については、3種の公知の方法がある。

英国特許第2,225,321号に開示された方法によれば、2モル当量の(R)-酒石酸を使用して、ラセミ体の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンを分割し、3回の再結晶後に得られた不満足光学純度を有する酒石酸塩中和する。このようにして得られた塩基ヘキサンから3回再結晶する。この方法により、収率6.3%で、(R)-(−)-1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンが提供される。この方法は、生成物純度及び収率が満足できるものではないため、医薬工業での使用には適していない。

上記方法と同様に、光学異性体を分割する一般的方法は、光学的に活性な酸(いわゆる、ラセミ分割性酸)を使用して、ジアステレオマー塩を調製することからなる。基本化合物の2つの光学異性体から形成された、このようにして得られたジアステレオマー塩の物理特性(すなわち、融点、溶解度、等)は相互に異なる。

一般に、光学的に活性な塩基の2つの光学異性体の物理特性における差は、光学的に活性な塩基の光学中心が、塩形成関与する塩基性窒素原子に、立体的近接して位置する場合に顕著である。

式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンの光学異性体の分離は、式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンが塩基性窒素原子2個を含有するため、困難な問題である。前記窒素原子の1個は、光学中心に対して立体的に近接して位置しているが、この窒素原子は立体的に障害されており、従って、この窒素原子を持つ塩の形成は阻害される。光学中心から離れている4位の窒素原子は、かなり容易に塩形成をうける。

さらに、このような化合物のラセミ分割は、塩基性窒素原子2個の存在により、塩形成には、分割性酸2モル当量が使用されなければならないとの事実により、煩雑である。

式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンの光学異性体は、塩基性窒素原子2個により、良好な収率では分離されないため、他の方法が開発されている。

ヨーロッパ特許出願第1,236,722号には、ラセミ体の式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンを、4位においてアシル化し、式(V)



の第3級ブトキシカルボニル化誘導体を分割することが開示されている。4位のアシル化によって、分子中に存在する塩基性窒素原子は1個となり、従って、分割性酸の量は、1モル当量に減少される。アシル化に続いて、光学中心に立体的に近接した位置で塩の形成が起こり、このようにして、分離の効率が増大される。

分割性酸として、D-(+)-O,O-ジベンゾイル-酒石酸を使用して、式(V)のブトキシカルボニル誘導体を分割し、鏡像異性体純度78%を持つ主生成物が得られる。続いて、加水分解によって保護基を除去し、塩基を数回再結晶する。

上記の方法の課題は、保護基の導入及び加水分解除去が高価であり、ラセミ体の式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンの量に基いて算定して、その収率が約30%に過ぎないことにある。

最新技術によれば、式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンのピペラジン環の4位の窒素原子では、光学中心のラセミ化を生ずることなく、非水性溶液中、低温において、温和な条件下で除去されるような保護基のみ使用されることが知られている。

発明者らの経験によれば、光学的に活性な式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンは、酸性又は塩基性溶液中では、室温においても、ゆっくりと、対応するラセミ化合物に変換される。アルカリ水溶液中では、ラセミ化は迅速に進行し、従って、アルカリ加水分解によって除去される保護基(すなわち、アセチル又はエトキシカルボニル基)は、有意なラセミ化なしでは使用されない。

ヨーロッパ特許第617,028号に開示された方法によれば、合成の初期段階で光学中心が調製される。原料物質として、式(VI)



の(R)-(−)-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンが使用される。式(VI)の前記化合物、カンファースルホン酸を使用するIngold及びWilsonの方法(J. Chem. Soc. 1933, 1493)に従って、又は(+)-酒石酸による水溶液中におけるClemo及びGadnerによる方法(J. Chem. Soc. 1939, 1958)を使用することによって調製される。

式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンのピペラジン環の合成は、環化反応によって行われる。この反応については、N,N-ビス-(2-クロロエチル)-アミンの使用には、副反応及び粘性物質の形成が伴うため、式(VII)



のN,N-ビス-(2-クロロエチル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド又は式(VIII)



のN,N-ビス-(2-クロロエチル)-ベンジルアミンのようなN,N-ビス-(2-クロロエチル)-アミンのN-置換誘導体が使用される。

合成の間に、光学的に活性な式(VI)の(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミン及び式(VII)のN,N-ビス-(2-クロロエチル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミドを反応させることによって(当該反応は、N,N-ジイソプロピルエチルアミン溶媒中、温度127℃において、反応体を4時間沸騰させることによって行われる)、光学的に活性な式(II)



の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-[p-トルエンスルホニル]-ピペラジンが得られる。

生成物を結晶化し、酢酸溶媒中、30%臭化水素を使用し、24時間撹拌することによってp-トルエンスルホニル基を除去する。過酷な反応条件下、4-ヒドロキシ安息香酸4モル当量を使用して、ラセミ化を防止する。しかし、4-ヒドロキシ安息香酸の添加によって、この方法では、汚染された生成物が生ずる。生成物は収率約85%で得られる。粗製生成物を、再結晶によって、さらに精製する。

他の著者ら(Oplatka, C.J.ら, Synthesis 1995, 766)によれば、上記の方法をすることによって、光学的に純粋な式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンが収率59%で得られる。

上記方法の課題は、トルエンスルホニル基の加水分解が過酷な反応条件を必要とすることにある。このような条件下では、ラセミ化が生ずるが、さらに添加剤を使用することによってのみ回避される。このような添加剤の使用は、追加のコストを構成し、このような添加剤は生成物を汚染することにもなる。

有機化学の分野では、窒素原子の保護のために、ベンジル基がしばしば使用される。ベンジル基は、パラジウム-炭素触媒を使用する、温度25〜80℃における接触水素化、又は白金又はラネーニッケル触媒を使用する、より高温及びより高い水素圧における接触水素化によって除去される。

酸結合剤の存在下、式(VIII)のN,N-ビス-(クロロエチル)-ベンジルアミンを、式(VI)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンと反応させることによって、式(III)



1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンが得られる。しかし、ベンジル基は、N-(4-クロロベンズヒドリル)モイエティーがベンジル基よりも迅速に除去されるため、パラジウム-炭素触媒を使用する接触水素化によっては、式(III)の1-[(4-クロロフェニル)-フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンから除去されない。

米国特許第2,709,169号の開示によれば、ラセミ体の式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンのN-ベンジル基の除去は、ラネーニッケル触媒を使用することによって、収率75%で行われる。反応は、温度150℃及び圧力100バールで行われる。しかし、光学的に活性なベンジル-ピペラジン誘導体原料とする場合、この温度では、完全なラセミ化が起こり、従って、この方法は、式(I)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンの光学的に活性な形での製造には適していない。

4位において、式(IX)



に相当する、容易に除去されうる2,2,2-トリクロロエトキシ基によって保護された化合物ビス-(2-クロロエチル)アミン及び式(VI)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを直接反応させる場合、酸結合剤の存在下、温度100℃における環化条件下では、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基がほとんど完全に除去されるため、式(IV)の所望の置換ピペラジン誘導体の収率は低い。

概要

本発明は、式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジン又はその光学異性体、その製法及び式(IV)の化合物の、1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン及びその光学異性体及びその塩の製造における使用に関する。1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン及びその光学異性体は、非鎮静型抗ヒスタミンタイプの活性な医薬品成分である。 式(IV)

目的

発明者らの研究開発の目的は、光学的に活性な形の式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンを、高い収率及び高い光学的及び化学的純度、経済的な方法で、製造する方法を開発することにある。

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

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請求項1

式(I)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジン、その鏡像異性体又は酸付加塩を製造する方法であって、ラセミ体又は光学的に活性な形の式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンを、式(X)の2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメートと反応させ、このようにして得られた式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンを、式(I)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンに転化することを特徴とする、1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンの製法

請求項2

式(I)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジン、その鏡像異性体又は酸付加塩を製造する方法であって、式(VI)の(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミン及び式(VIII)のN,N-ビス-(2-クロロエチル)-ベンジルアミンを反応させることによって調製された、ラセミ体又は光学的に活性な形の式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンを、式(X)の2,2,2-トリクロロエチルシクロホルメートと反応させ、このようにして得られた式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンを、式(I)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンに転換することを特徴とする、1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンの製法。

請求項3

式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジン、その鏡像異性体又は酸付加塩を製造する方法であって、ラセミ体又は光学的に活性な形の式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンを、式(X)の2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメートと反応させ、このようにして得られた式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンを、その酸付加塩に転化することを特徴とする、1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンの製法。

請求項4

光学的に活性な形の式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジン又はその酸付加塩を製造する方法であって、式(VI)の(R)-又は(S)-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを、式(VIII)のN,N-ビス-(2-クロロエチル)-ベンジルアミンと反応させること特徴とする、光学的に活性な形の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンの製法。

請求項5

式(III)の(R)-又は(S)-1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジン又はその酸付加塩。

請求項6

式(XI)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジン・フマル酸塩(1:1)又はその鏡像異性体。

請求項7

式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジン、その鏡像異性体又は酸付加塩。

請求項8

式(XII)の1-ベンジル-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジン又はその酸付加塩。

請求項9

式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンを、1.0〜1.2モル当量、好ましくは1.05モル当量の式(X)の2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメートと反応させる、請求項1〜3のいずれかに記載の製法。

請求項10

式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンと、式(X)の2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメートとの反応を、酸結合剤を構成する無機又は有機塩基の存在下で行う、請求項1〜3のいずれか又は請求項9に記載の製法。

請求項11

無機塩基として、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸水素塩又は炭酸塩、又は有機塩基として、トリエチルアミントリブチルアミン又はピリジンを使用する、請求項10に記載の製法。

請求項12

式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンと、式(X)の2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメートとの反応を、芳香族極性非プロトン性又はエーテルタイプ有機溶媒から選ばれる溶媒中で行う、請求項1〜3及び請求項9〜11のいずれかに記載の製法。

請求項13

芳香族溶媒として、ベンゼン又はトルエン、極性の非プロトン性溶媒として、N,N-ジメチルホルムアミド又はジエチルスルホキシド、エーテルタイプ溶媒として、ジイソプロピルエーテルジエチルエーテルジオキサン又はテトラヒドロフランを使用する、請求項12に記載の製法。

請求項14

反応を、温度−20〜40℃、好ましくは15〜20℃で行う、請求項1〜3のいずれか又は請求項9〜13のいずれかに記載の製法。

請求項15

式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンの、式(I)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンへの転化を還元によって行う、請求項1又は2に記載の製法。

請求項16

還元を酸性溶液中の亜鉛によって行う、請求項15に記載の製法。

請求項17

式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンのモル量を基準に算定して、亜鉛1〜5、好ましくは1.5〜2.5モル当量を使用する、請求項16に記載の製法。

請求項18

式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンの、式(I)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンへの変換において、水、酸水溶液(例えば、酢酸水溶液又は塩酸水溶液)、芳香族溶媒(例えば、トルエン)又はその混合物から選ばれる溶媒を使用する、請求項1又は2又は請求項15〜17のいずれかに記載の製法。

請求項19

式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンの、式(I)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンへの転化を、温度0〜50℃、好ましくは20〜25℃で行う、請求項1又は2又は請求項15〜17のいずれかに記載の製法。

請求項20

式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンの、式(I)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンへの転化後、式(I)の生成物をフマル酸塩の形で得る、請求項1又は2又は請求項15〜19のいずれかに記載の製法。

請求項21

式(VI)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを、式(VIII)のN,N-(ビス-2-クロロエチル)-ベンジルアミンのモル量を基準に算定して、1.0〜1.5、好ましくは1.1モル当量で使用する、請求項2又は4に記載の製法。

請求項22

式(VI)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミン及び式(VIII)のN,N-(ビス-2-クロロエチル)-ベンジルアミンの反応を酸結合剤の存在下で行う、請求項2又は4に記載の製法。

請求項23

酸結合剤として、塩基性無機塩(例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は炭酸水素塩、好ましくは炭酸水素ナトリウム)又は有機塩基(好ましくは、トリエチルアミン、トリブチルアミン又はピリジン)を使用する、請求項22に記載の製法。

請求項24

酸結合剤を、式(VIII)のN,N-ビス-(2-クロロエチル)-ベンジルアミンのモル量を基準に算定して3〜5モル当量で使用する、請求項22又は23に記載の製法。

請求項25

式(VI)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミン及び式(VIII)のN,N-ビス-(2-クロロエチル)-ベンジルアミンの反応を、極性のプロトン性、極性の非プロトン性、芳香族タイプ又はエーテルタイプの溶媒、例えば、メチルセロソルブエチルセロソルブエチレングリコール、1-ブタノールイソブタノールシクロヘキサノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレンジイソブチルエーテル中で行う、請求項2又は4又は請求項21〜24のいずれかに記載の製法。

請求項26

式(VI)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミン及び式(VIII)のN,N-ビス-(2-クロロエチル)-ベンジルアミンの反応を、触媒の存在下で行う、請求項2又は4又は請求項21〜24のいずれかに記載の製法。

請求項27

触媒として、アルカリ金属ヨウ化物又はアルカリ金属臭化物、好ましくは、ヨウ化カリウムを使用する、請求項26に記載の製法。

請求項28

相間移動触媒(例えば、臭化テトラブチルアンモニウムのような4級アンモニウムハロゲン化物)を使用する、請求項26に記載の製法。

請求項29

反応を、温度80〜140℃、好ましくは、温度100〜110℃において行う、請求項2又は4に記載の製法。

請求項30

原料として、式(III)の(R)-(+)-1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンを使用する、請求項1又は3に記載の製法。

請求項31

原料として、式(VI)の(R)-(−)-1-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを使用する、請求項2に記載の製法。

請求項32

原料として、式(VI)の(R)-1-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを使用する、請求項4に記載の製法。

請求項33

原料として、式(IV)の(R)-(+)-1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンを使用する、請求項15に記載の製法。

技術分野

0001

本発明は、式(IV)



の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジン又はその光学異性体、その製法及び式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンの、式(I)



の1-(4-クロロフェニル)-フェニルメチル-ピペラジン又はその光学異性体及びその塩の製造における使用に関する。

背景技術

0002

式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンは、国際一般名称セチリジンとして知られる活性医薬品成分の製造における重要な中間体である。セチリジン(化学的には、{2-[4-{(4-クロロフェニル)フェニルメチル}-1-ピペラジニル]-エトキシ}-酢酸である)は、アレルギー治療に適する非鎮静タイプの抗ヒスタミン有効成分である。セチリジンの作用は、ヒスタミンの放出を阻害するヒスタミンH1受容体との、その選択的相互作用に基づくものである。

0003

セチリジンは、それ自体、治療において有用なラセミ化合物である。最新技術では、左旋性鏡像異性体、(−)-セチリジンの投与は、(−)-セチリジンの投与の間、認められる副作用が少ないため、薬理学的に有利であることが知られている。(−)-セチリジンは、国際一般名称レボセチリジンとして知られた単一の活性な医薬品成分である。

0004

光学的に活性な化合物の合成に関しては、最新技術から、いくつかの手段が知られている。

0005

これらの手段の1つは、ラセミ状の最終生成物を調製し、最終工程において、ラセミ体を分割することによって、光学的に純粋な鏡像異性体を得るものである。

0006

第2の手段は、合成法初期段階において光学的に活性な中間体を調製し、続いて、所望の光学中心配座を確実に保持し、そのラセミ化を阻止するような合成ルート進展させることである。

0007

経済的な理由から、合成法の初期段階において光学異性体の分離を行うことが望ましい。

0008

合成の初期段階で使用される物質の価値は、一般に、後期段階で使用される中間体の価値よりも低い。合成の初期段階の副生物が、後期段階で得られるものよりも容易に廃棄又は再循環されるものであるため、この手段は、通常、経済的な利点も生ずる。

0009

光学的に活性な化学物質の合成の分野において一般的に許容される方法によれば、当分野において公知の、予め分割された中間体を使用できるか、又は光学異性体の分離プロセスが良好な収率を提供するか、又は意図する光学活性中間体が市販品であるような合成ルートが好ましい。

0010

最新技術によれば、光学活性型の式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンの調製については、3種の公知の方法がある。

0011

英国特許第2,225,321号に開示された方法によれば、2モル当量の(R)-酒石酸を使用して、ラセミ体の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンを分割し、3回の再結晶後に得られた不満足光学純度を有する酒石酸塩中和する。このようにして得られた塩基ヘキサンから3回再結晶する。この方法により、収率6.3%で、(R)-(−)-1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンが提供される。この方法は、生成物純度及び収率が満足できるものではないため、医薬工業での使用には適していない。

0012

上記方法と同様に、光学異性体を分割する一般的方法は、光学的に活性な酸(いわゆる、ラセミ分割性酸)を使用して、ジアステレオマー塩を調製することからなる。基本化合物の2つの光学異性体から形成された、このようにして得られたジアステレオマー塩の物理特性(すなわち、融点、溶解度、等)は相互に異なる。

0013

一般に、光学的に活性な塩基の2つの光学異性体の物理特性における差は、光学的に活性な塩基の光学中心が、塩形成関与する塩基性窒素原子に、立体的近接して位置する場合に顕著である。

0014

式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンの光学異性体の分離は、式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンが塩基性窒素原子2個を含有するため、困難な問題である。前記窒素原子の1個は、光学中心に対して立体的に近接して位置しているが、この窒素原子は立体的に障害されており、従って、この窒素原子を持つ塩の形成は阻害される。光学中心から離れている4位の窒素原子は、かなり容易に塩形成をうける。

0015

さらに、このような化合物のラセミ分割は、塩基性窒素原子2個の存在により、塩形成には、分割性酸2モル当量が使用されなければならないとの事実により、煩雑である。

0016

式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンの光学異性体は、塩基性窒素原子2個により、良好な収率では分離されないため、他の方法が開発されている。

0017

ヨーロッパ特許出願第1,236,722号には、ラセミ体の式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンを、4位においてアシル化し、式(V)



の第3級ブトキシカルボニル化誘導体を分割することが開示されている。4位のアシル化によって、分子中に存在する塩基性窒素原子は1個となり、従って、分割性酸の量は、1モル当量に減少される。アシル化に続いて、光学中心に立体的に近接した位置で塩の形成が起こり、このようにして、分離の効率が増大される。

0018

分割性酸として、D-(+)-O,O-ジベンゾイル-酒石酸を使用して、式(V)のブトキシカルボニル誘導体を分割し、鏡像異性体純度78%を持つ主生成物が得られる。続いて、加水分解によって保護基を除去し、塩基を数回再結晶する。

0019

上記の方法の課題は、保護基の導入及び加水分解除去が高価であり、ラセミ体の式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンの量に基いて算定して、その収率が約30%に過ぎないことにある。

0020

最新技術によれば、式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンのピペラジン環の4位の窒素原子では、光学中心のラセミ化を生ずることなく、非水性溶液中、低温において、温和な条件下で除去されるような保護基のみ使用されることが知られている。

0021

発明者らの経験によれば、光学的に活性な式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンは、酸性又は塩基性溶液中では、室温においても、ゆっくりと、対応するラセミ化合物に変換される。アルカリ水溶液中では、ラセミ化は迅速に進行し、従って、アルカリ加水分解によって除去される保護基(すなわち、アセチル又はエトキシカルボニル基)は、有意なラセミ化なしでは使用されない。

0022

ヨーロッパ特許第617,028号に開示された方法によれば、合成の初期段階で光学中心が調製される。原料物質として、式(VI)



の(R)-(−)-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンが使用される。式(VI)の前記化合物、カンファースルホン酸を使用するIngold及びWilsonの方法(J. Chem. Soc. 1933, 1493)に従って、又は(+)-酒石酸による水溶液中におけるClemo及びGadnerによる方法(J. Chem. Soc. 1939, 1958)を使用することによって調製される。

0023

式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンのピペラジン環の合成は、環化反応によって行われる。この反応については、N,N-ビス-(2-クロロエチル)-アミンの使用には、副反応及び粘性物質の形成が伴うため、式(VII)



のN,N-ビス-(2-クロロエチル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド又は式(VIII)



のN,N-ビス-(2-クロロエチル)-ベンジルアミンのようなN,N-ビス-(2-クロロエチル)-アミンのN-置換誘導体が使用される。

0024

合成の間に、光学的に活性な式(VI)の(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミン及び式(VII)のN,N-ビス-(2-クロロエチル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミドを反応させることによって(当該反応は、N,N-ジイソプロピルエチルアミン溶媒中、温度127℃において、反応体を4時間沸騰させることによって行われる)、光学的に活性な式(II)



の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-[p-トルエンスルホニル]-ピペラジンが得られる。

0025

生成物を結晶化し、酢酸溶媒中、30%臭化水素を使用し、24時間撹拌することによってp-トルエンスルホニル基を除去する。過酷な反応条件下、4-ヒドロキシ安息香酸4モル当量を使用して、ラセミ化を防止する。しかし、4-ヒドロキシ安息香酸の添加によって、この方法では、汚染された生成物が生ずる。生成物は収率約85%で得られる。粗製生成物を、再結晶によって、さらに精製する。

0026

他の著者ら(Oplatka, C.J.ら, Synthesis 1995, 766)によれば、上記の方法をすることによって、光学的に純粋な式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンが収率59%で得られる。

0027

上記方法の課題は、トルエンスルホニル基の加水分解が過酷な反応条件を必要とすることにある。このような条件下では、ラセミ化が生ずるが、さらに添加剤を使用することによってのみ回避される。このような添加剤の使用は、追加のコストを構成し、このような添加剤は生成物を汚染することにもなる。

0028

有機化学の分野では、窒素原子の保護のために、ベンジル基がしばしば使用される。ベンジル基は、パラジウム-炭素触媒を使用する、温度25〜80℃における接触水素化、又は白金又はラネーニッケル触媒を使用する、より高温及びより高い水素圧における接触水素化によって除去される。

0029

酸結合剤の存在下、式(VIII)のN,N-ビス-(クロロエチル)-ベンジルアミンを、式(VI)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンと反応させることによって、式(III)



1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンが得られる。しかし、ベンジル基は、N-(4-クロロベンズヒドリル)モイエティーがベンジル基よりも迅速に除去されるため、パラジウム-炭素触媒を使用する接触水素化によっては、式(III)の1-[(4-クロロフェニル)-フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンから除去されない。

0030

米国特許第2,709,169号の開示によれば、ラセミ体の式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンのN-ベンジル基の除去は、ラネーニッケル触媒を使用することによって、収率75%で行われる。反応は、温度150℃及び圧力100バールで行われる。しかし、光学的に活性なベンジル-ピペラジン誘導体原料とする場合、この温度では、完全なラセミ化が起こり、従って、この方法は、式(I)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンの光学的に活性な形での製造には適していない。

0031

4位において、式(IX)



に相当する、容易に除去されうる2,2,2-トリクロロエトキシ基によって保護された化合物ビス-(2-クロロエチル)アミン及び式(VI)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを直接反応させる場合、酸結合剤の存在下、温度100℃における環化条件下では、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基がほとんど完全に除去されるため、式(IV)の所望の置換ピペラジン誘導体の収率は低い。

発明が解決しようとする課題

0032

発明者らの研究開発の目的は、光学的に活性な形の式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンを、高い収率及び高い光学的及び化学的純度、経済的な方法で、製造する方法を開発することにある。

課題を解決するための手段

0033

上記目的は、本発明による方法によって解決される。

0034

非常に驚くべきことには、式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンを、温和な条件下、室温において、式(X)



の2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメートと反応させると、式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンが数時間で生成するとの知見を得た。

0035

脂肪族アミンクロ炭酸エステルと反応させることによって、前記アミンのN-ベンジル基を対応するカルバメート転化することについて、当技術分野では、いくつかの実施例があるが、置換ピペラジン誘導体のカルバメートへの変換に関する化学文献は見られない。アルコキシカルボニル基をベンジル基に交換することに関しても、文献における開示は認められない。この反応では、4-クロロベンズヒドリル基の開裂が、かなり低い度合で生じ、副反応の生成物を反応混合物から沈殿させることによって、前記副反応性生物が容易に除去されることは非常に驚くべきことである。原料として、光学的に活性な式(VI)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを使用する場合には、式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンの製造の間又は式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンの製造の間に、ラセミ化は起こらない。

0036

このようにして得られた式(IV)の生成物1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンは、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル保護基を除去することによって(式(IV)の化合物を、無水環境下、トルエン溶媒中において、亜鉛及び酢酸で処理することによって行われる)、ラセミ化の危険なしで、式(I)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンに変換される。脱保護の後、式(I)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジンを、式(XI)



フマル酸塩の形で単離する。

0037

式(XI)の1-[(4-クロロフェニル)-フェニルメチル]-ピペラジン・フマル酸塩は新規である。

発明を実施するための最良の形態

0038

本発明の第1の態様によれば、式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンをラセミ体又は光学的に活性な形で製造する方法であって、式(VI)の光学的に活性な1-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを、式(VIII)のN,N-ビス-(2-クロロエチル)-ベンジルアミンと反応させ;生成物である、ラセミ体又は光学的に活性な式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンを、2,2,2-トリクロロエチルシクロホルメートにて処理することによって、式(III)の化合物を、式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンに転化し;保護基を除去し;式(I)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジンを、そのフマル酸塩の形で単離することを特徴とする製法が提供される。式(XI)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジン・フマル酸塩(1:1)は新規である。

0039

明細書において、用語「酸付加塩」は、当の化合物の有機酸又は無機酸にて形成された塩を意味する。塩形成に適する酸としては、塩酸、臭化水素、リン酸硝酸及び硫酸のような無機酸;及び、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸マレイン酸フマル酸コハク酸乳酸リンゴ酸、酒石酸、クエン酸アスコルビン酸マロン酸シュウ酸マンデル酸ピクリン酸グリコール酸フタル酸ベンゼンスルホン酸p-トルエンスルホン酸ナフタレンスルホン酸又はメタンスルホン酸のような有機酸が含まれる。炭酸塩炭酸水素塩スルフィッド亜硫酸水素塩及び亜硫酸塩も、無機酸にて形成された酸付加塩とみなす

0040

本発明の他の態様によれば、ラセミ体又は光学的に活性な式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジン又はその酸付加塩が提供される。

0041

本発明のさらに他の態様によれば、ラセミ体又は光学的に活性な式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジン又はその酸付加塩の製法が提供される。式(III)の化合物の鏡像異性体は、光学的に活性な形の式(VI)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンを、式(VIII)のN,N-ビス-(2-クロロエチル)-ベンジルアミンと反応させることによって調製される。

0042

式(VI)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンは、遊離塩基として又は塩酸塩として使用される。式(VIII)のN,N-ビス-(2-クロロエチル)-ベンジルアミンは、式(VI)の化合物の量を基準に算定して、1.0〜1.5倍、好ましくは1.1倍のモル量で使用される。

0043

反応での使用に適する酸結合剤としては、無機塩基(例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は炭酸水素塩)又は有機塩基(例えば、ピリジン又はトリブチルアミン)が含まれる。反応において、酸結合剤は、式(VIII)のN,N-ビス-(2-クロロエチル)-ベンジルアミンの量を基準に算定して、3.0〜5.0倍のモル量で使用される。式(VI)の1-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンが塩の形で使用される場合、酸結合剤の量は、中和に必要な量と共に増大する。

0044

反応は、好ましくは、高沸点不活性溶媒、例えば、メチル又はエチルセロソルブエチレングリコール、1-ブタノールイソブタノールシクロヘキサノール中、又は二極性非プロトン性溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルスルホキシド)中で行われる。反応は、高沸点のエーテルタイプ溶媒(例えば、ジイソブチルエーテルジオキサン)中、又は芳香族溶媒(例えば、トルエン)中で行われる。

0045

反応速度は、触媒を使用することによって増大される。好適なタイプの触媒としては、アルカリ金属ハロゲン化物及び相間移動触媒が含まれる。アルカリ金属ハロゲン化物としては、ナトリウム又はカリウムヨウ化物又は臭化物が使用され、相間移動触媒としては、4級ブチルアンモニウムハロゲン化物が使用される。

0046

反応は、温度80〜140℃、好ましくは温度100〜110℃において行われる。反応時間は、反応温度に応じて、約1〜8時間、好ましくは2〜4時間である。

0047

本発明の他の態様によれば、式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエチル)-オキシ-カルボニル)-ピペラジン、そのラセミ体又は光学的に活性な形又はその酸付加塩が提供される。

0048

本発明の他の態様は、式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-(2,2,2-トリクロロエチル)-オキシカルボニル)-ピペラジンを製造する方法であって、式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンを、式(V)の2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメートと反応させることを特徴とする製法が提供される。

0049

反応は、ラセミ体又は一方の鏡像異性体を本質的に含有してなる光学的に活性な形の式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンを原料として行われ、ラセミ体又は光学的に活性な生成物が得られる。

0050

反応では、式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンの遊離塩基を、好ましくは、1.0〜1.2モル当量の式(V)の2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメートと反応させる。好ましくは、式(III)の化合物のモル当たり、式(V)の化合物1.05モルが使用される。

0051

式(IV)の生成物が、反応において生成される塩酸により塩を形成するため、反応の間、酸結合剤を使用する必要はない。しかし、所望により、酸結合剤を使用できる。酸結合剤として使用される化合物は、無機塩基(例えば、炭酸ナトリウム炭酸カリウム)又は有機塩基(例えば、ピリジン、トリブチルアミン又はトリエチルアミン)から選ばれる。

0052

反応は、好ましくは芳香族タイプの不活性溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン中で行われる。二極性の非プロトン性又はエーテルタイプの溶媒、例えば、N,N-ジメチル-ホルムアミド、ジメチル-スルホキシド、ジイソブチルエーテル、ジエチルエーテルテトラヒドロフラン又はジオキサンが使用される。

0053

式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジン及び式(V)の2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメートの反応では、式(IV)の化合物の(4-クロロベンズヒドリル)基のアシル化反応において、式(XII)



の副生物1-ベンジル-4-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)-ピペラジンが、5〜25質量%の量で生成する。式(XII)の化合物の塩酸塩は、反応の間に、芳香族溶媒から析出し、容易かつ完全に除去される。

0054

反応は、温度−20〜40℃において、好ましくは温度15〜20℃において行われる。反応時間は、溶媒及び反応温度に応じて、通常1〜4時間である。

0055

本発明の他の態様によれば、式(I)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジン又はそのフマル酸塩を製造する方法であって、式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-[(2,2,2-トリクロロエチル)-オキシカルボニル]-ピペラジンから、前記化合物を亜鉛及び酸によって処理することからなる還元によって、トリクロロエトキシカルボニル保護基を除去することを特徴とする製法が提供される。

0056

反応において、亜鉛は、式(IV)の化合物のモル量を基準に算定して1〜5モル当量、好ましくは1.5〜2.5モル当量で使用される。

0057

式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-[(2,2,2-トリクロロエチル)-オキシカルボニル]-ピペラジンは、遊離塩基として、又はその塩酸塩の形で使用される。一般に、式(IV)の化合物の塩酸塩の使用が好ましい。

0058

反応は、水、塩酸水溶液又は酢酸水溶液から、又は有機溶媒(例えば、エーテル又は芳香族溶媒)から選ばれる溶媒又はこれらの混合物中で行われる。

0059

反応温度は、0〜50℃、好ましくは20〜25℃である。反応時間は数時間である。

0060

上記の製法のいずれにおいても、ラセミ体又は光学的に活性な形の原料物質が使用できる。その結果、生成物として、対応するラセミ体又は光学的に活性な中間体が得られる。

0061

製法の好適な1具体例によれば、光学的に活性な式(III)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジンを、いわゆる「ワンポット」プロセスにおいて、中間体である式(IV)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-[(2,2,2-トリクロロエチル)-オキシカルボニル]-ピペラジンを単離することなく、光学的に活性な式(I)の1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-ピペラジン又はそのフマル酸塩に変換させる。

0062

下記の実施例において、本発明をさらに詳述するが、本発明の範囲は、これらの実施例に限定されない。

0063

(R)-(+)-1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-4-ベンジル-ピペラジン・2塩酸塩(式(III)の化合物)
n-ブタノール200 mlに、撹拌しながら、(R)-(−)-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミン21.8g(0.10モル)、炭酸水素ナトリウム33.6g(0.40モル)、N,N-ビス-(2-クロロエチル)-ベンジルアミン塩酸塩25.6g(0.11モル)及びヨウ化ナトリウム1.0gを添加した。混合物を、温度110℃において2時間撹拌し、ついで、冷却し、温度0℃において、さらに2時間撹拌し、反応において生成した塩化ナトリウム濾過した。
濾液真空下で蒸発させ、残渣を3倍容量イソプロパノールに溶解した。この溶液を、イソプロパノール250 ml及び濃塩酸水溶液30mlの混合物に滴下した。結晶生成物を0℃において濾過し、洗浄し、乾燥した。
収量:38.5g(85.5%)オフホワイト結晶
融点:245〜246℃
C24H25ClN2・2HCl(449.9)に関する元素分析
理論値:C 64.07, H 6.05, Cl 23.65, N 6.23
測定値:C 63.85, H 6.12, Cl 23.44, N 6.28
光学純度(キラル高速液体クロマトグラフィーによる):99.5%

0064

(R)-(−)-1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-4-ベンジル-ピペラジン(式(III)の化合物)
実施例1と同様にして操作した。ただし、無機塩を濾去した後、濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル250 mlに溶解し、酢酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた点で異なる。
黄色の油状蒸発残渣メタノール150 mlに溶解し、生成物を温度−20℃において24時間結晶化させ、生成物の塩基を濾取し、メタノールで洗浄し、乾燥した。
収量:38.5g(65.0%)オフホワイト結晶
融点:76〜78℃
C24H25ClN2(376.9)に関する元素分析:
理論値:C 76.48, H 6.69, Cl 9.41, N 7.43
測定値:C 76.12, H 6.82, Cl 9.30, N 7.51
光学純度(キラル高速液体クロマトグラフィーによる):99.9%

0065

(S)-(−)-1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-4-ベンジル-ピペラジン・2塩酸塩
実施例1と同様にして操作した。ただし、(R)-(−)-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミンの代わりに、(S)-(+)-(4-クロロフェニル)フェニルメチルアミン21.8g(0.1モル)を、溶媒nブタノールの代わりに、同量メチルセルソルブ2-メトキシエタノール)を使用した点で異なる。
収量:33.1g(73.7%)オフホワイト結晶
融点:245〜246℃
C24H25ClN2・2HCl(449.9)に関する元素分析:
理論値:C 64.07, H 6.05, Cl 23.65, N 6.23
測定値:C 64.04, H 6.16, Cl 23.74, N 6.12
光学純度(キラル高速液体クロマトグラフィーによる):99.4%

0066

(R)-(+)-1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-4-ベンジル-ピペラジン・2塩酸塩(式(III)の化合物)
実施例1と同様にして操作した。ただし、炭酸水素ナトリウムの代わりに、炭酸カリウム27.4g(0.20モル)を、溶媒nブタノールの代わりに、メチルセロソルブを使用した点で異なる。
収量:38.5g(85.5%)オフホワイト結晶
融点:245〜246℃
C24H25ClN2・2HCl(449.9)に関する元素分析:
理論値:C 64.07, H 6.05, Cl 23.65, N 6.23
測定値:C 63.72, H 6.22, Cl 23.51, N 6.32
光学純度(キラル高速液体クロマトグラフィーによる):99.4%

0067

(R)-(+)-1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-4-ベンジル-ピペラジン・2塩酸塩(式(III)の化合物)
実施例1と同様にして操作した。ただし、炭酸水素ナトリウムの代わりに、トリエチルアミン40.4g(0.40モル)を、溶媒nブタノールの代わりに、同量のジオキサンを使用した点で異なる。
収量:35.4g(75.6%)オフホワイト結晶
融点:245〜246℃
C24H25ClN2・2HCl(449.9)に関する元素分析:
理論値:C 64.07, H 6.05, Cl 23.65, N 6.23
測定値:C 63.94, H 6.19, Cl 23.85, N 6.34
光学純度(キラル高速液体クロマトグラフィーによる):98.9%

0068

(R)-(+)-4-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-1-カルボン酸-2,2,2-トリクロロエチルエステル・塩酸塩(1:1)(式(IV)の化合物)
(R)-(−)-1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジン遊離塩基37.7g(0.1モル)をトルエン300 mlに溶解し、この溶液に、2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート23.3g(0.11モル)のトルエン(50ml)溶液を滴下した。懸濁液を、室温において2時間撹拌し、反応混合物のpHを、10質量%塩酸酢酸エチル溶液にて1.0〜1.5に調整し、副生物である結晶性の1-ベンジル-ピペラジン-4-(2,2,2-トリクロロエチル)-カルバメートを濾去し、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、トルエン相を炭酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後、濾液を蒸発させた。
黄色の油状蒸発残渣(約53.5g)をイソプロピルアルコール160 mlに溶解し、温度40〜55℃において、撹拌下、30分間で、15g/100 ml塩酸イソプロパノール溶液37ml(塩酸含量5.5g, 0.15モル)を滴下した。塩酸の添加後、懸濁液を温度−5℃に1時間で冷却し、2時間撹拌した後、結晶を濾取し、イソプロパノールにて洗浄し、乾燥した。
収量:37.1g(74.5%)白色結晶
融点:244〜246℃
C20H20Cl4N2O2・HCl(498.7)に関する元素分析:
理論値:C 48.17, H 4.24, Cl 35.55, N 5.62
測定値:C 48.05, H 4.32, Cl 35.85, N 5.71
光学純度(キラル高速液体クロマトグラフィーによる):99.2%

0069

(R)-(+)-4-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-1-カルボン酸2,2,2-トリクロロエチルエステル(式(IV)の化合物の遊離塩基)
実施例6の操作法に従って調製した塩酸塩5.0g(10ミリモル)を、水50ml及び酢酸エチル50mlの混合物に添加し、混合物のpHを、撹拌下、10質量%水酸化ナトリウム溶液の添加によって14に調整した。2相を分離し、酢酸エチル相を炭酸カリウムにて乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣をイソプロパノール20mlに溶解し、生成物を結晶化した。
収量:3.89g(84.2%)白色結晶
融点:96〜97℃
C20H20Cl4N2O2(462.2)に関する元素分析:
理論値:C 51.97, H 4.36, Cl 30.68, N 6.06
測定値:C 51.84, H 4.52, Cl 30.85, N 5.97
光学純度(キラル高速液体クロマトグラフィーによる):99.8%

0070

(S)-(−)-4-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-1-カルボン酸2,2,2-トリクロロエチルエステル・塩酸塩(1:1)(式(IV)の化合物)
実施例6と同様にして操作した。ただし、原料として、(S)-(−)-1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-4-ベンジル-ピペラジン・2塩酸塩(実施例3の化合物)を使用した点で異なる。
収量:33.1g(66.4%)白色結晶
融点:242〜246℃
C20H20Cl4N2O2・HCl(498.7)に関する元素分析:
理論値:C 48.17, H 4.24, Cl 35.55, N 5.62
測定値:C 48.22, H 4.38, Cl 35.14, N 5.79
光学純度(キラル高速液体クロマトグラフィーによる):98.5%

0071

(R)-(+)-4-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-1-カルボン酸2,2,2-トリクロロエチルエステル(式(IV)の化合物の遊離塩基)
実施例6と同様にして操作した。ただし、トルエンの代わりに、溶媒として、N,N-ジメチルホルムアミドを使用し、該溶媒中、温度15℃において反応を行い、反応開始時、反応混合物に、トリエチルアミン15.1g(0.15モル)を添加した。反応後、反応混合物を水混合物300 mlに注ぎ、生成物を酢酸エチルにて抽出し、有機相硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を蒸発させた。
このようにして得られた油状残渣をヘキサン‐ジエチルエーテル(1:1(v/v))溶媒混合物に溶解し、生成物を結晶化し、濾過し、乾燥した。
収量:28.9g(62.6%)白色結晶
融点:96〜97℃
C20H20Cl4N2O2(462.2)に関する元素分析:
理論値:C 51.97, H 4.36, Cl 30.68, N 6.06
測定値:C 51.89, H 4.42, Cl 30.85, N 5.96
光学純度(キラル高速液体クロマトグラフィーによる):99.0%

0072

(R)-(−)-1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン・2塩酸塩(式(I)の化合物)
容器に、テトラヒドロフラン250 mlメタノール、25ml及び濃塩酸(37質量%)5.0ml(60ミリモル)を充填した。混合物を温度15℃に冷却し、激しく撹拌しながら、微粉状亜鉛5.5g(84ミリモル)を添加した。続いて、温度5〜10℃において、(R)-(+)-4-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-1-カルボン酸2,2,2-トリクロロエチルエステル・塩酸塩(実施例6の化合物)12.5g(25.1ミリモル)を数回に分けて添加した。懸濁液を、室温において、1時間撹拌した。反応終了時、未反応の亜鉛を濾去し、濾液を水150 ml及び酢酸エチル150 mlと混合し、有機相を分離し、5質量%炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。
残渣を酢酸エチル100 mlに溶解し、撹拌しながら、酢酸エチル中で調製した10g/100 ml塩酸溶液80mlに滴下した。結晶性の塩を含有する懸濁液(添加後、ほぼ瞬時に沈殿が始まった)を冷却し、生成物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥した。
収量:7.7g(85.4%)白色結晶
融点:198〜202℃
C17H19ClN2・2HCl(359.7)に関する元素分析:
理論値:C 56.76, H 5.88, Cl 29.57, N 7.79
測定値:C 56.45, H 5.74, Cl 29.25, N 7.61
光学純度(キラル高速液体クロマトグラフィーによる):98.7%

0073

(R)-(−)-1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン・フマル酸塩(1:1)(式(XI)の化合物)
トルエン300 ml、氷酢酸(96質量%)30ml(0.52モル)及びメタノール30mlの混合物に、撹拌下、微粉状亜鉛13.0g(0.2モル)を添加した。続いて、(R)-(+)-4-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-1-(2,2,2-トリクロロエチル-カルバメート)・塩酸塩(実施例6の化合物)50.0g(0.10モル)を、3回に分けて15分間で添加した。灰色がかった懸濁液の温度を、10分間で約41〜45℃に上昇させたところ、二酸化炭素の激しい発生が生じた。
1時間後、懸濁液を濾過し、濾液を水40ml及び25質量%水酸化アンモニウム溶液38.5 mlと混合した。相を分離し、トルエン相を、炭酸カリウムにて乾燥し、溶媒を蒸発させた。
このようにして得られた、遊離塩基として計算して含量75.5%を有する黄色の油状蒸発残渣(約42g)を、アセトン500 mlに溶解し、フマル酸12.8g(0.11モル)を添加した。生成物(初に油状で分離する)を、温度25℃において3時間撹拌する。結晶性生成物を濾過し、恒量となるまで乾燥した。
収量:31.3g(77.8%)オフホワイト結晶
融点:146〜148℃
C21H23ClN2O4(402.9)に関する元素分析:
理論値:C 62.61, H 5.75, Cl 8.80, N 6.95
測定値:C 62.27, H 5.72, Cl 8.79, N 6.84
光学純度(キラル高速液体クロマトグラフィーによる):99.8%

0074

(S)-(+)-1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン・フマル酸塩(1:1)(式(XI)の化合物)
実施例11と同様にして操作した。ただし、(R)-(+)-4-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-1-(2,2,2-トリクロロエチル)-カルバメート・塩酸塩を使用する代わりに、(S)-(−)-4-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン-1-(2,2,2-トリクロロエチル)-カルバメート・塩酸塩(実施例8の化合物)を使用した。
収量:24.2g(60.0%)オフホワイト結晶
融点:145〜148℃
光学純度(キラル高速液体クロマトグラフィーによる):99.2%
(S)-(+)-1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン塩基の融点:94〜96℃(ヘキサン)

0075

(R)-(−)-1-(4-クロロフェニル)フェニルメチル-ピペラジン・フマル酸塩(1:1)(式(XI)の化合物)
(R)-(+)-1-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-4-ベンジル-ピペラジン・2塩酸塩45.0g(0.10モル)を、トルエン300 mlに懸濁化し、激しく撹拌しながら、氷50g、水50ml及び水酸化アンモニウム水溶液25mlを添加した。相を分離し、上方のトルエン相を、撹拌しながら、炭酸カリウムにて乾燥し、濾過した。濾液に、トルエン50ml中で調製した2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート23.3g(0.11モル)の溶液を滴下した。室温において、2時間、懸濁液を撹拌し、結晶性の副生物を濾去した。
濾液を、濃酢酸(96質量%)30mlと混合し、メタノール30ml及び激しく撹拌しながら、微粉状亜鉛13.0g(0.2モル)を添加した。反応の間に、二酸化炭素の激しい発生が生じた。1時間後、懸濁液を濾過し、濾液を、水40ml及び25質量%水酸化アンモニウム溶液38.5 mlと混合した。2つの相を分離し、上方のトルエン相を炭酸カリウムにて乾燥し、溶媒を蒸発させた。
残留する黄色の油状物(約35.2g)をアセトン350 mlに溶解し、撹拌しながら、フマル酸11.6g(0.1モル)を添加した。混合物を溶解するまで沸騰させた。冷却時、生成物が沈殿した。生成物の懸濁液を、室温において3時間撹拌し、結晶を濾過し、ジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥した。
収量:27.9g(65.8%)オフホワイト結晶
融点:146〜148℃
光学純度(キラル高速液体クロマトグラフィーによる):99.6%

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