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技術 基準マーカ

出願人 インヴィバイオリミテッド
発明者 デランゲン、マークグリーン、スチュアートシュレーゲル、ヨルグ
出願日 2006年10月23日 (13年3ヶ月経過) 出願番号 2008-536132
公開日 2009年3月26日 (10年10ヶ月経過) 公開番号 2009-512475
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 固体部材 参照地点 ワイヤコア 金属マーカ 引抜成形 基準マーカ 放射線不透過性充填材 梱包材料
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重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2009年3月26日)のものです。
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図面 (6)

概要

背景

X線コンピュータ断層(CT)画像装置及び磁気共鳴画像MRI)装置のような視覚化の技術は、今では、ヒトの身体の構造を撮像するための周知のシステムであり、それにより、医師は何らかの異常が存在するかどうかを確かめることができる。例えば癌のように何らかの異常が認められた場合には、身体を集中的に治療して、例えば、化学療法放射線療法及び/又は外科的手術を使用して、その異常部分を除去するか、又は破壊する。

化学療法において、異常部分を破壊するために薬物が使用される。治療の過程において、治療の進行を監視するために視覚化技術が使用され、かつ治療の効果は、治療の過程において撮影される画像の比較によって評価され得る。

放射線療法において、異常部分の画像は、照射装置を調整するために、そして、周囲の健全組織への有害な作用を最小限にするか、又は排除しつつ、異常部位のみに直接照射するために、放射線医師によって使用される。放射線治療の過程において、視覚化技術は治療の進行を追跡するために使用される。

異常部位を除去するために外科的な手術が使用される場合、手術時に、外科医患者病巣の画像に案内される。手術前に画像を検討することによって、外科医は異常部位に到達し、生検し、切除し、或いはそうでなければ操作するための最善の戦略を決定することができる。外科的手術が実施された後に、更なるスキャニングを使用して、手術の成功、及び患者の引き続く進行を評価する。

以上のことから、CT及びMRI技術の両方のような二つ以上の異なった画像化技術を使用して、別々の時間において、又は同じ時間における画像化技術により得られた画像における同一の領域の画像を正確に選択及び比較する手段を提供することが、上記視覚化技術及び/又は治療に伴って必要となることは理解されるであろう。上記問題を扱うために、基準マーカを使用することは周知である。そのようなマーカは、ヒトの身体に導入され、かつCT及びMRI技術のような視覚化技術を使用して生成されたスキャン上にて視認できる明確かつ正確な参照地点を提供するために、異常部位に、又は同異常部位に隣接した位置に外科医によって固定される人工マーカである。

金又はタンタルのような放射線不透過性の大きい材料から形成されたワイヤ又はビーズの形態のマーカを使用することは周知である。しかしながら、そのような材料に関連した問題点が存在する。例えば、CTスキャンにおいて、金又はタンタル製のマーカは、得られた画像にアーチファクトを生成することがあり、例えば、情報が損失する、及び/又は「スターバースト」が存在する可能性があり、それにより画像を正確に解釈することが困難になる。また、MRI技術において、金又はタンタルでは渦電流が発生し、ここでもアーチファクトが生成し、画像の解釈を一層困難にする。

任意の基準マーカがMRI、CT及びX線撮像にて視認され、それにより、いかなる状況においても、任意のマーカを可視化するために一つ以上の技術が使用できることが望ましい。

また、患者の不快感を最小限とするためにできるだけ小さな基準マーカを使用することが望ましい。一方、医師は強い信号を提供するマーカが必要であり、そのような信号を提供できるマーカはできる限り大きなものであるべきである。

概要

広範囲の画像化技術において視認される基準マーカは、ポリエーテルエーテルケトンのようなポリアリールエーテルケトンからなる生体適合性ポリマー材料封入された硫酸バリウムのような放射線不透過性材料若しくは金属ワイヤを含む。

目的

本発明の目的は、基準マーカに伴う問題点を解決することである。
本発明の目的は、不快感を最小限とした状態にて患者の身体に留められるのに十分小さく、しかもスターバーストのようなアーチファクトが最小限に留められる、CT、MRI及び従来のX線技術のような広範囲にわたる画像化技術にて明らかに視認可能な基準マーカを提供することにある。

効果

実績

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請求項1

請求項2

前記マーカは、第一の方向にて測定された場合、50mm未満の最大寸法を有する、請求項1に記載のマーカ。

請求項3

前記マーカは、第一の方向にて測定された場合、10mm未満の最大寸法を有する、請求項1又は2に記載のマーカ。

請求項4

前記マーカは、前記第一の方向と直交する第二の方向において、前記第一の方向の前記最大寸法よりも小さい寸法を有する、請求項2又は3に記載のマーカ。

請求項5

20mm3未満の体積を有する、請求項1乃至4のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項6

3.5g/cm3未満であり、かつ1.2g/cm3より大きい密度を有する、請求項1乃至5のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項7

前記マーカは長尺状であるか、又は球形である、請求項1乃至6のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項8

実質的に空隙の領域を含まない、請求項1乃至7のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項9

前記放射線不透過性材料は前記マーカ内の位置にてほぼ移動不能に固定され、それにより、前記ポリマー材料の位置に対する同放射線不透過性材料の位置がほぼ移動不能に固定される、請求項1乃至8のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項10

前記放射線不透過性材料は、前記生体適合性ポリマー材料によりほぼ完全に包囲されている、請求項1乃至9のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項11

押出成形された放射線不透過性材料及びポリマー材料を含む、請求項1乃至10のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項12

少なくとも3mgであり、かつ100mg未満の質量を有する、請求項1乃至11のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項13

少なくとも3wt%であり、かつ80wt%未満の放射線不透過性材料を含む、請求項1乃至12のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項14

少なくとも30wt%の放射線不透過性材料を含む、請求項1乃至13のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項15

少なくとも30wt%の生体適合性ポリマー材料を含む、請求項1乃至14のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項16

少なくとも50wt%の生体適合性ポリマー材料を含む、請求項1乃至15のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項17

前記基準マーカ中の、前記生体適合性ポリマー材料及び前記放射線不透過性材料のwt%の合計は、少なくとも80wt%である、請求項1乃至16のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項18

前記生体適合性材料は、ISO180に従って、23℃にて試験した場合、切り欠きが0.25mmであるタイプAのノッチを備えた80mm×10mm×4mmの標本において、少なくとも4KJm−2の切り欠きアイゾッド衝撃強度を有する、請求項1乃至17のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項19

前記生体適合性ポリマー材料は半結晶性である、請求項1乃至18のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項20

前記生体適合性ポリマー材料は、アクリレートウレタン塩化ビニルシリコンシロキサンスルホンカーボネートフルオロアルキレン、酸、オキシアルキレンエステル又はエーテルであるポリマー部分を含む、請求項1乃至19のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項21

前記生体適合性ポリマー材料は、ポリアルキルアクリレートポリフルオロアルキレン、ポリウレタンポリアルキレンポリオキシアルキレンポリエステルポリスルホンポリカーボネートポリ酸ポリアルキレンオキシドエステル、ポリ塩化ビニル、シリコン、ポリシロキサンナイロンポリアリールエーテルケトンポリアリールエーテルスルホンポリエーテルアミド及び上記のいずれかを含む任意のコポリマー、から選択される請求項1乃至20のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項22

前記生体適合性ポリマー材料は、式(XX)の繰り返し単位からなり、ここで、t1及びw1はそれぞれ独立して0又は1であり、かつv1は0、1又は2である、請求項1乃至21のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項23

前記生体適合性ポリマー材料はポリエーテルエーテルケトンである、請求項1乃至22のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項24

前記放射線不透過性材料は、バリウムビスマスタングステン、金、チタンイリジウム白金レニウム若しくはタンタルから選択される金属;前記金属の一つを含む化合物放射線不透過性塩、又は含ヨウ有機材料から選択される、請求項1乃至23のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項25

前記放射線不透過性材料は300℃を超える分解温度を有する、請求項1乃至24のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項26

前記マーカは40乃至75wt%の生体適合性ポリマー材料と、25乃至60wt%の放射線不透過性材料とを含む、請求項1乃至25のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項27

前記マーカは1乃至20wt%の金属と、15乃至60wt%の一つ以上の放射線不透過性塩と、20乃至84wt%の生体適合性ポリマー材料と、を含む、請求項1乃至26のいずれか一項に記載のマーカ。

請求項28

前記金属は、前記生体適合性ポリマー材料により封入されているか、或いは粒子形態であるコア画定する、請求項27に記載のマーカ。

請求項29

前記マーカは、少なくとも5wt%の金属と、少なくとも35wt%の生体適合性ポリマー材料とを含む、請求項27又は28に記載のマーカ。

請求項30

基準マーカとして、生体適合性ポリマー材料に封入された放射線不透過性材料を含む部材の使用方法

請求項31

ヒト又は動物の身体の位置を標識する上で使用するための基準マーカの製造において、生体適合性ポリマー材料に封入された放射線不透過性材料を使用する方法。

請求項32

ヒト又は動物の身体の位置を標識する方法であって、請求項1乃至29のいずれか一項に従う基準マーカを前記身体に配置する工程を含む、方法。

請求項33

ヒト又は動物の身体の所定の位置の画像を得るための方法において、前記方法は、請求項1乃至29のいずれか一項に従う一つ又は複数の基準マーカを配置した状態の同ヒト又は動物の身体を撮像する工程を含む、方法。

請求項34

基準マーカを形成する方法において、前記方法は生体適合性材料に放射線不透過性材料を封入する工程を含む、方法。

請求項35

梱包材料中に請求項1乃至29のいずれか一項に従う基準マーカを含む、パック

技術分野

0001

本発明は基準マーカに関する。

背景技術

0002

X線コンピュータ断層(CT)画像装置及び磁気共鳴画像MRI)装置のような視覚化の技術は、今では、ヒトの身体の構造を撮像するための周知のシステムであり、それにより、医師は何らかの異常が存在するかどうかを確かめることができる。例えば癌のように何らかの異常が認められた場合には、身体を集中的に治療して、例えば、化学療法放射線療法及び/又は外科的手術を使用して、その異常部分を除去するか、又は破壊する。

0003

化学療法において、異常部分を破壊するために薬物が使用される。治療の過程において、治療の進行を監視するために視覚化技術が使用され、かつ治療の効果は、治療の過程において撮影される画像の比較によって評価され得る。

0004

放射線療法において、異常部分の画像は、照射装置を調整するために、そして、周囲の健全組織への有害な作用を最小限にするか、又は排除しつつ、異常部位のみに直接照射するために、放射線医師によって使用される。放射線治療の過程において、視覚化技術は治療の進行を追跡するために使用される。

0005

異常部位を除去するために外科的な手術が使用される場合、手術時に、外科医患者病巣の画像に案内される。手術前に画像を検討することによって、外科医は異常部位に到達し、生検し、切除し、或いはそうでなければ操作するための最善の戦略を決定することができる。外科的手術が実施された後に、更なるスキャニングを使用して、手術の成功、及び患者の引き続く進行を評価する。

0006

以上のことから、CT及びMRI技術の両方のような二つ以上の異なった画像化技術を使用して、別々の時間において、又は同じ時間における画像化技術により得られた画像における同一の領域の画像を正確に選択及び比較する手段を提供することが、上記視覚化技術及び/又は治療に伴って必要となることは理解されるであろう。上記問題を扱うために、基準マーカを使用することは周知である。そのようなマーカは、ヒトの身体に導入され、かつCT及びMRI技術のような視覚化技術を使用して生成されたスキャン上にて視認できる明確かつ正確な参照地点を提供するために、異常部位に、又は同異常部位に隣接した位置に外科医によって固定される人工マーカである。

0007

金又はタンタルのような放射線不透過性の大きい材料から形成されたワイヤ又はビーズの形態のマーカを使用することは周知である。しかしながら、そのような材料に関連した問題点が存在する。例えば、CTスキャンにおいて、金又はタンタル製のマーカは、得られた画像にアーチファクトを生成することがあり、例えば、情報が損失する、及び/又は「スターバースト」が存在する可能性があり、それにより画像を正確に解釈することが困難になる。また、MRI技術において、金又はタンタルでは渦電流が発生し、ここでもアーチファクトが生成し、画像の解釈を一層困難にする。

0008

任意の基準マーカがMRI、CT及びX線撮像にて視認され、それにより、いかなる状況においても、任意のマーカを可視化するために一つ以上の技術が使用できることが望ましい。

0009

また、患者の不快感を最小限とするためにできるだけ小さな基準マーカを使用することが望ましい。一方、医師は強い信号を提供するマーカが必要であり、そのような信号を提供できるマーカはできる限り大きなものであるべきである。

発明が解決しようとする課題

0010

本発明の目的は、基準マーカに伴う問題点を解決することである。
本発明の目的は、不快感を最小限とした状態にて患者の身体に留められるのに十分小さく、しかもスターバーストのようなアーチファクトが最小限に留められる、CT、MRI及び従来のX線技術のような広範囲にわたる画像化技術にて明らかに視認可能な基準マーカを提供することにある。

課題を解決するための手段

0011

本発明の第一の態様に従って、生体適合性ポリマー材料封入された放射線不透過性材料からなる基準マーカが提供される。
そのようなマーカは第一の方向にて測定した場合50mm未満の最大寸法を有する。この場合、マーカは長尺状であり得、例えば、等のような形態である。そのようなマーカは第一の方向にて測定した場合10mm未満の最大寸法を有することが適切であり、好ましくは8mm未満、より好ましくは6mm未満、特に4mm未満の最大寸法を有することが好ましい。最大寸法は、少なくとも1mm、又は少なくとも2mmであり得る。典型的には、第一の方向における最大寸法は、1.5乃至4mmの範囲であり得る。

0012

同マーカは、第一の方向に直交し、かつ同第一の方向の最大寸法よりも小さい第二の第二の寸法を第二の方向に有すると好ましい。第一の方向における最大寸法の、第二の方向における第二の寸法に対する比率は、1より大きく、好ましくは1.1より大きく、より好ましくは1.3より大きく、特に1.5より大きいと好ましい。同比率は5未満であり、好ましくは4未満、より好ましくは3未満、特に2未満であり得る。

0013

マーカの体積は20mm3未満であり得、適切には15mm3未満、好ましくは10mm3未満、より好ましくは8mm3未満、特に6mm3未満であり得る。体積は、少なくとも0.75mm3、好ましくは少なくとも1mm3であり得る。

0014

マーカの密度は、少なくとも1.1g/cm3、適切には少なくとも1.2g/cm3、好ましくは少なくとも1.3g/cm3、より好ましくは少なくとも1.5g/cm3、特に少なくとも1.6g/cm3であり得る。密度は、3.5g/cm3未満、適切には3.2g/cm3未満であり得る。典型的には、密度は1.5乃至3g/cm3の範囲であり得る。

0015

同マーカは、例えば第一の方向として参照されるような一方向の全長の少なくとも50%に沿って、適切には少なくとも70%に沿って、好ましくは少なくとも90%に沿って、より好ましくは少なくとも95%に沿って、特に約100%に沿って、ほぼ一定の断面を有している。同断面は、一方向の断面を二等分する第一の面を中心としてほぼ対称であることが好ましく、また、断面を二等分する二つの相互に直交する面を中心として対称であることが好ましい。同断面は、ほぼ円形外壁を含むことが好ましい。上述の断面は、ほぼ環状又は円形状であり得る。空隙の領域を実質的に含んでいないことが好ましい。

0016

同断面は、好ましくは、5mm2未満の、好ましくは4mm2の、より好ましくは3mm2未満の、特に2mm2未満の面積を有する。同面積は1.5mm2未満であり得る。同面積は好ましくは0.5mm2よりも大きい。

0017

同断面は、マーカの一方の側から相対向する側まで移動する上でほぼ一定の形状であることが好ましい。
代替的な実施形態において、同マーカは実質的には球形であり得る。

0018

同基準マーカは、押出成形された管、コイル又は固体部材の形態であり得る。同マーカはほぼ空隙領域を含まないことが好ましく、実質的に全体にわたり中実であることが好ましい。

0019

同放射線不透過性材料は、同マーカと一体的な部分であることが好ましい。同放射線不透過性材料はマーカ内にて流動的ではないことが好ましい。同放射線不透過性マーカは同マーカ内の位置にほぼ移動不能に固定されていることが好ましく、それによりポリマー材料の位置に対するその位置がほぼ移動不能に固定される。

0020

同放射線不透過性材料は、同生体適合性ポリマー材料により少なくとも部分的に被覆されていることが好ましい。同放射線不透過性材料は同生体適合性ポリマー材料によりほぼ完全に包囲されていることが好ましい。

0021

放射線不透過性材料及びポリマー材料は接触していることが好ましい。好ましくは、放射線不透過性材料のほぼ全てが生体適合性ポリマー材料に接触していることが好ましい。
同基準マーカは、予め定められた第一の位置及び第二の位置の間にて、例えば回動されるような移動されるべく配置された部分を含まないことが好ましい。同マーカは移動部を含まないことが好ましい。しかしながら、これは、マーカが例えば湾曲する等のような任意の特定の形状に操作される可能性を排除するものではないことは理解されるべきである。

0022

同基準マーカは、押出成形された放射線不透過性材料及びポリマー材料からなることが好ましい。
同基準マーカは少なくとも3mg、好ましくは少なくとも5mgの質量を有し得る。同質量は、100mg未満であり、適切には75mg未満であり、好ましくは50mg未満であり、より好ましくは25mg未満、特に10mg未満であり得る。

0023

同マーカは少なくとも1wt%、適切には少なくとも3wt%、好ましくは少なくとも10wt%、より好ましくは少なくとも20wt%、特に少なくとも30wt%の放射線不透過性材料を含み得る。幾らかの実施形態において、同マーカは少なくとも35wt%又は少なくとも40wt%の放射線不透過性材料を含み得る。放射線不透過性材料の量は、80wt%未満、適切には70wt%未満、好ましくは60wt%未満、より好ましくは55wt%以下、特に50wt%以下であり得る。

0024

同マーカは少なくとも30wt%、好ましくは少なくとも40wt%、より好ましくは少なくとも45wt%、特に少なくとも50wt%の生体適合性材料を含み得る。生体適合性材料の量は、97wt%以下、適切には90wt%以下、好ましくは80wt%以下、より好ましくは70wt%以下、特に65wt%以下であり得る。

0025

同生体適合性ポリマー材料及び同放射線不透過性材料の基準マーカ中のwt%の合計は、少なくとも60wt%、適切には少なくとも70wt%、好ましくは少なくとも80wt%、より好ましくは少なくとも90wt%、特に少なくとも99wt%であり得る。

0026

同生体適合性ポリマー材料は、基準マーカとしてヒト又は動物体内の導入された場合に無毒であるか、そうでなければ有害ではない任意のポリマー材料であり得る。
同生体適合性ポリマー材料は、少なくとも4KJm−2、好ましくは少なくとも5KJm−2、より好ましくは少なくとも6KJm−2の切り欠アイゾッド衝撃力切りかかれた0.25mmのノッチを備えた80mm×10mm×4mmの標本(A型)、ISO180に従って23℃にて試験される)を有し得る。上述のように測定された同切り欠きアイゾッド衝撃力は10KJm−2未満、適切には8KJm−2未満であり得る。

0027

同基準マーカの複合材料の同切り欠きアイゾッド衝撃力は、上述のように測定された場合、少なくとも3KJm−2、適切には少なくとも4KJm−2、好ましくは少なくとも5KJm−2であり得る。同衝撃力は、50KJm−2未満、適切には30KJm−2未満であり得る。

0028

同生体適合性ポリマー材料は適切には、少なくとも0.06kNsm−2、好ましくは少なくとも0.09kNsm−2、より好ましくは少なくとも0.12kNsm−2、特に少なくとも0.15kNsm−2の溶融粘度(MV)を有する。

0029

MVは、0.5×3.175mmのタングステンカーバイドダイを使用して、400℃、かつ1000s−1の剪断速度にて操作する毛細管レオメータを使用して測定した。
同生体適合性ポリマー材料は、1.00kNsm−2未満、好ましくは0.5kNsm−2未満のMVを有し得る。

0030

同生体適合性ポリマー材料は、0.09乃至0.5kNsm−2の範囲、好ましくは0.14乃至0.5kNsm−2の範囲のMVを有し得る。
同生体適合性ポリマー材料は、50mm/分の速度、かつ23℃にて試験したISO527(標本タイプ1b)に従って測定された引張強度を有し、同引張強度は少なくとも20MPa、好ましくは少なくとも60MPa、より好ましくは少なくとも80MPaであり得る。引張強度は好ましくは80乃至110MPaの範囲であり、より好ましくは80乃至100MPaの範囲である。

0031

同生体適合性ポリマー材料は、ISO178(80mm×10mm×4mmの標本、2mm/分の速度で、かつ23℃にて三点曲げにて試験した)に従って測定した曲げ強度を有し、同曲げ強度は、少なくとも50MPa、好ましくは少なくとも100MPa、より好ましくは少なくとも145MPaであり得る。曲げ強度は好ましくは145乃至180MPaの範囲であり、より好ましくは145乃至164MPaの範囲である。

0032

同生体適合性ポリマー材料は、ISO178(80mm×10mm×4mmの標本、2mm/分の速度で、かつ23℃にて三点曲げにて試験した)に従って測定した曲げ弾性率を有し、同曲げ弾性率は、少なくとも1GPa、適切には少なくとも2GPa、好ましくは少なくとも3GPa、より好ましくは少なくとも3.5GPaであり得る。曲げ弾性率は好ましくは3.5乃至4.5GPaの範囲であり、より好ましくは3.5乃至4.1GPaの範囲である。

0033

同生体適合性ポリマー材料は非晶質又は半結晶性であり得る。半結晶性であることが好ましい。ポリマー中結晶化度のレベル及び程度は、例えば、Blundell及びOsborn(Polymer,第24巻、953頁(1983年))に記載されているような広角X線回折(また、広角X線散乱又はWAXSと称される)により測定されると好ましい。代替的に、結晶化度は示差走査熱量測定DSC)により評価され得る。

0034

同生体適合性ポリマー材料の結晶化度のレベルは、少なくとも1%、適切には少なくとも3%、好ましくは少なくとも5%、より好ましくは少なくとも10%であり得る。特に好適な実施形態において、結晶化度は25%超であり得る。

0035

同生体適合性ポリマー材料(結晶である場合)の溶解吸熱(Tm)の主たるピークは、少なくとも300℃であり得る。
同生体適合性ポリマー材料は、以下のポリマー部分を含み得る:アクリレート(例えば、メチルメタクリレート部分を含むか、又は同部分から構成される);ウレタン塩化ビニルシリコンシロキサン(例えばジメチルシロキサン部分を含む);スルホンカーボネートフルオロアルキレン(例えば、フルオロエチレン);酸(例えば、グリコール酸又は乳酸);アミド(例えばナイロン部分を含む);アルキレン(例えば、エチレン又はプロピレン);オキシアルキレン(例えばポリオキシメチレン);エステル(例えば、ポリエチレンテレフタレート)、エーテル(例えば、アリールエーテルケトンアリールエーテルスルホン(例えばポリエーテルスルホン若しくはポリフェニレンスルホン))或いはエーテルイミド)。

0036

同生体適合性ポリマー材料は再吸収可能なポリマーであり得る。
同生体適合性ポリマー材料は、ポリアルキルアクリレート(例えば、ポリメチルメタクリレート)、ポリフルオロアルキレン(例えば、PTFE)、ポリウレタンポリアルキレン(例えば、ポリエチレン又はポリプロピレン)、ポリオキシアルキレン(例えば、ポリオキシメチレン)、ポリエステル(例えば、ポリエチレンテレフタレート若しくはポリブチレンテレフタレート)、ポリスルホンポリカーボネートポリ酸(例えば、ポリグリコール酸若しくはポリ乳酸)、ポリアルキレンオキシドエステル(例えば、ポリエチレンオキシドテレフタレート)、ポリ塩化ビニル、シリコン、ポリシロキサン、ナイロン、ポリアリールエーテルケトンポリアリールエーテルスルホンポリエーテルイミド及び上記のもののいずれかを含む任意のコポリマー、から選択され得る。

0037

好ましくは、同生体適合性ポリマー材料は、再吸収可能なポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコン及びポリエーテルエーテルケトンから選択される。より好ましくは、同ポリマー材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコン及びポリエーテルエーテルケトンから選択される。

0038

同生体適合性ポリマー材料は以下の一般式

0039

繰り返し単位を有するホモポリマーであり得るか、又は、以下の一般式:

0040

の繰り返し単位を有するホモポリマーであり得るか、或いは、IV及び/又はVの少なくとも二つの異なる単位のランダムコポリマー又はブロックコポリマーであり得、上記式において、A、B、C及びDはそれぞれ独立して0又は1を示し、E及びE’はそれぞれ独立して酸素原子硫黄原子又は直接結合を示し、Gは酸素原子、硫黄原子、直接結合又は−O−Ph−O−部分を示し、Phはフェニル基であり、m、r、s、t、v、w、及びzは0又は1を示し、かつArは一つ以上のフェニル部分を介して隣接する部分と結合される以下の部分(i)乃至(v)の一つから選択される。

0041

本明細書において特別に記載されていない限り、フェニル部分は、結合されている部分との間に1,4−結合を有する。

0042

上記したIV及び/又はVの単位からなる生体適合性ポリマー材料の代替物として、同生体適合性ポリマー材料は以下の一般式:

0043

の繰り返し単位を有するホモポリマーであり得るか、又は、以下の一般式:

0044

の繰り返し単位を有するホモポリマーであり得るか、或いは、IV*及び/又はV*の少なくとも二つの異なる単位のランダムコポリマー又はブロックコポリマーであり得、上記式において、A、B、C及びDはそれぞれ独立して0又は1を示し、かつE、E’、G、Ar、m、r、s、t、v、w、及びzは本明細書の任意の記載において上記した通りである。

0045

好ましくは、同生体適合性ポリマー材料は一般式IVの繰り返し単位を有するホモポリマーである。
好ましくは、Arは以下の部分(vi)乃至(x)から選択される。

0046

(vii)において、中央のフェニル基は、1,4−又は1,3−置換され得る。1,4−置換であることが好ましい。

0047

適切な部分Arは部分(ii)、(iii)、(iv)及び(v)であり、これらのうちで、部分(ii)、(iii)及び(v)が好ましい。その他の好ましい部分Arは部分(vii)、(viii)、(ix)及び(x)であり、これらのうちで部分(vii)、(viii)及び(x)が特に好ましい。

0048

生体適合性ポリマー材料の特に好ましいクラスは、ケトン及び/又はエーテル部分と結合されたフェニル部分から本質的に構成されるポリマー(又はコポリマー)である。即ち、好ましいクラスにおいて、第一のポリマー材料は、−S−、−SO2−又はフェニル以外の芳香族官能基を含む繰り返し単位を含まない。上記したタイプの好ましい生体適合性ポリマー材料は以下のものを含む。

0049

(a)式IVの単位から本質的に構成されるポリマーであって、Arが部分(v)であり、E及びE’が酸素原子であり、mが0であり、wが1であり、Gが直接結合であり、sが0であり、かつA及びBが1である(即ち、ポリエーテルエーテルケトン)。

0050

(b)式IVの単位から本質的に構成されるポリマーであって、Eが酸素原子であり、E’が直接結合であり、Arが構造(ii)の部分であり、mが0であり、Aが1であり、かつBが0である(即ち、ポリエーテルケトン)。

0051

(c)式IVの単位から本質的に構成されるポリマーであって、Eが酸素原子であり、Arが部分(ii)であり、mが0であり、E’が直接結合であり、Aが1であり、かつBが0である(即ち、ポリエーテルケトンケトン)。

0052

(d)式IVの単位から本質的に構成されるポリマーであって、Arが部分(ii)であり、E及びE’が酸素原子であり、Gが直接結合であり、mが0であり、wが1であり、rが0であり、sが1であり、かつA及びBが1である(即ち、ポリエーテルケトンエーテルケトンケトン)。

0053

(e)式IVの単位から本質的に構成されるポリマーであって、Arが部分(v)であり、E及びE’が酸素原子であり、Gが直接結合であり、mが0であり、wが0であり、かつs、r、A及びBが1である(即ち、ポリエーテルエーテルケトンケトン)。

0054

(f)式IVの単位を含むポリマーであって、Arが部分(v)であり、E及びE’が酸素原子であり、mが1であり、wが1であり、Aが1であり、Bが1であり、r及びsが0であり、かつGが直接結合である(即ち、ポリエーテルジフェニル−エーテル−フェニル−ケトン−フェニル−)。

0055

同生体適合性ポリマー材料は、既に定義された単位(a)乃至(f)の一つから本質的に構成され得る。代替的に、同ポリマー材料は既に定義された(a)乃至(f)から選択された少なくとも二つの単位を含むコポリマーを含み得る。好ましいコポリマーは単位(a)を含む。例えば、コポリマーは単位(a)及び(f)を含み得るか、又は単位(a)及び(e)を含み得る。

0056

同生体適合性ポリマー材料は好ましくは式(XX)の繰り返し単位を含み得るか、より好ましくは本質的に以下の式(XX)の繰り返し単位から構成され得る。

0057

ここで、t1及びw1はそれぞれ独立して0又は1であり、かつv1は0、1又は2である。好ましいポリマー材料は、t1=1、v1=0かつw1=0;t1=0、v1=0かつw1=0;t1=0、w1=1かつv1=2;又はt1=0、v1=1かつw1=0である、繰り返し単位を有する。より好ましくは、t1=1、v1=0かつw1=0、又はt1=0、v1=0かつw1=0である。最も好ましくはt1=1、v1=0かつw1=0である。

0058

好ましい実施形態において、同生体適合性ポリマー材料は、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルケトン、ポリエーテルケトンエーテルケトンケトン及びポリエーテルケトンケトンから選択される。より好ましい実施形態において、同生体適合性ポリマー材料は、ポリエーテルケトン及びポリエーテルエーテルケトンから選択される。特に好ましい実施形態において、同ポリマー材料はポリエーテルエーテルケトンである。

0059

同放射線不透過性材料は同生体適合性ポリマー材料に加えた場合に混合物の放射線不透過性が増大する任意の材料であり得る。同放射線不透過性材料はCT及びMRI技術を用いて画像化した場合に、生体適合性ポリマー材料の画像能力を改善する。

0060

同放射線不透過性材料は、金属、無機材料又は含ヨウ有機材料を含み得る。
同放射線不透過性材料は、バリウムビスマスタングステン、金、チタンイリジウム白金レニウム又はタンタルから選択される金属;例えば上記金属の一つを含む塩のような化合物;放射線不透過性(radiodense)塩;又は含ヨウ素有機材料を含み得る。

0061

同放射線不透過性材料は好ましくは300℃より大きい分解温度を有し、適切には325℃より大きい、好ましくは350℃より大きい、より好ましくは500℃より大きい、特に700℃より大きい分解温度を有し、適切にそのような温度とすることにより好ましい生体適合性ポリマー材料とともに溶融加工が可能になる。

0062

同放射線不透過性材料は好ましくは、既に記載したものから選択される金属、又は同金属の一つを含む塩のような化合物を含む。もっともその場合、同化合物は350℃より大きい、好ましくは500℃より大きい分解温度を有する。

0063

同基準マーカは一つ又は複数の生体適合性ポリマー材料を含み得る。同マーカが第二の、又は更なる生体適合性ポリマー材料を含む場合、同第二の材料又は更なる材料は、本明細書に記載した生体適合性ポリマー材料の任意の特徴を含み得る。

0064

同基準マーカ中の全ての有機ポリマー材料(同生体適合性ポリマー材料及び任意の更なる生体適合性ポリマー材料を含む)のwt%の合計は、好ましくは50乃至80wt%の範囲であり、より好ましくは55乃至75wt%の範囲である。

0065

同基準マーカは、一つ又は複数の放射線不透過性材料を含み得る。この場合、各放射線不透過性材料は、それぞれ独立に、既に記載されたものであり得る。
同基準マーカ中の全ての放射線不透過性材料のwt%の合計は、20乃至80wt%の範囲であり、適切には20乃至70wt%の範囲であり、好ましくは20乃至55%の範囲であり、より好ましくは20乃至50wt%の範囲であり、特に25乃至50wt%であり得る。

0066

同基準マーカ中の全ての有機ポリマー材料及び全ての放射線不透過性材料のwt%の合計は、適切には少なくとも80wt%であり、好ましくは少なくとも90wt%であり、より好ましくは少なくとも95wt%であり、特に少なくとも99wt%である。

0067

第一の実施形態において、同基準マーカは、生体適合性ポリマー材料中に、好ましくは完全に、分散された粒子状の放射線不透過性材料を含み得る。同基準マーカは好ましくは全体にわたりほぼ一定の密度を有する。同マーカは好ましくはほぼ均一である。適切には、同ポリマー材料は放射線不透過性材料の粒子がほぼ均一に分散されるとともに埋め込まれているマトリックスを定義する。

0068

同マーカ中の全ての粒子状放射線不透過性材料の合計wt%は、少なくとも14wt%、適切には少なくとも20wt%、好ましくは少なくとも25wt%、より好ましくは少なくとも30wt%、特に少なくとも35wt%であり得る。合計は、70wt%以下であり、適切には60wt%未満であり、好ましくは55wt%未満であり得る。含まれている放射線不透過性材料が多すぎる場合、同マーカの完全性及び/又は強度が相殺され、仮に少なすぎると、同マーカは例えばCT又はMRI画像技術において満足のゆくように見ることができないであろう。

0069

同マーカ中の全ての生体適合性材料の合計wt%は、少なくとも40wt%であり、好ましくは少なくとも50wt%であり得る。合計は、85wt%未満であり、好ましくは70wt%未満であり、より好ましくは65wt%未満であり得る。

0070

同マーカ中の全ての粒子状放射線不透過性材料及び全ての生体適合性ポリマー材料のwt%の合計は、少なくとも80wt%であり、好ましくは少なくとも90wt%であり、より好ましくは少なくとも95wt%であり、特に少なくとも99wt%である。

0071

同第一の実施形態の好ましい例において、同基準マーカは40乃至75wt%の生体適合性ポリマー材料(好ましくは上記式[XX]、特にポリエーテルエーテルケトン)と、25乃至60wt%の放射線不透過性材料(特に、粒子状材料であり、例えば、バリウム塩のような金属塩)と、を含む。特に好ましい例において、基準マーカは、45乃至70wt%のポリエーテルエーテルケトンと、30乃至55wt%の粒子状放射線不透過性材料、特に硫酸バリウムを含む。

0072

同第一の実施形態の別の好ましい例において、同基準マーカは60乃至85wt%の生体適合性ポリマー材料(好ましくは上記式[XX]、特にポリエーテルエーテルケトン)と、15乃至40wt%の放射線不透過性材料(特に、粒子状材料であり、例えば、三酸化ビスマス又はオキシ塩化ビスマス等のビスマス塩のようなビスマス化合物)と、を含む。好ましい例において、基準マーカは、15乃至30wt%の上記したビスマス化合物と、70乃至85wt%のポリアリールエーテルケトン、特にポリエーテルエーテルケトンを含む。

0073

第二の実施形態において、例えば金属ワイヤのようなワイヤが同生体適合性ポリマー材料内に封入され得る。ワイヤは、10乃至200μmの範囲の直径を有し、適切には20乃至100μm、より好ましくは25乃至75μm、特に約50μmの直径を有し得る。ワイヤは例えばタンタル又は他の放射線不透過性ワイヤから選択される金属であり得る。好ましい実施形態において、ワイヤはステンレス鋼、タングステン及びタンタルから選択される。ワイヤは非常に細く、かつ不活性である強い生体適合性ポリマー材料内に封入されているので、画像において認められ得る望ましくないアーチファクトのレベルは、より太いワイヤを使用した場合よりは顕著に低減され、かつ生体適合性ポリマー材料はマーカの一体性を維持する。

0074

第二の実施形態の好ましい例において、0.1mm乃至0.4mmの範囲の直径を有する金属ワイヤ(好ましくは0.1mm乃至0.3mmの範囲)であって、好ましくはステンレス鋼、タングステン及びタンタルから選択される金属ワイヤは、本明細書において記載されているような生体適合性ポリマー材料(好ましくは式[xx]の一つであり、特にポリエーテルエーテルケトンである)中に封入されるコアを定義し、同生体適合性ポリマー材料は放射線不透過性材料、特に金属塩が充填されており、同金属塩としてはバリウム塩及びビスマス塩(例えば、硫酸バリウム、三酸化ビスマス及びオキシ塩化ビスマス)が特に好ましい。ワイヤを封入する層は、40乃至85wt%の同生体適合性ポリマー材料と、15乃至60wt%の充填材(例えば、既に記載された一つ以上の放射線不透過性充填材)を含み得る。バリウム塩が含まれる場合、同層は40乃至70wt%(好ましくは45乃至60wt%)のバリウム塩と残量の同生体適合性ポリマーと、を含み得る。ビスマス塩が含まれる場合、同層は15乃至40wt%(好ましくは15乃至30wt%、より好ましくは18乃至28wt%)のビスマス塩を含み得る。

0075

第三の実施形態において、同基準マーカは生体適合性ポリマー材料と、繊維状の放射線不透過性材料とを含み得る。そのようなマーカは引抜成形技術を用いて形成され得る。
第四の実施形態において、基準マーカは、式[xx]であり得、かつ好ましくはポリエーテルエーテルケトンである生体適合性ポリマー材料に封入された第一及び第二の充填材を含み得る。第一の充填材は適切には粉末形態である金属であり、ステンレス鋼、タンタル及びチタンから選択され得る。第二の充填材は、適切には本明細書に記載されているような、放射線不透過性塩であり得、バリウム塩及びビスマス塩が好ましい例である。同基準マーカは5乃至20wt%の第一の充填材と、15乃至60wt%の第二の充填材と、20乃至80wt%の生体適合性ポリマー材料と、を含み得る。同マーカがビスマス塩を含む場合、それは、5乃至20wt%の第一の充填材と、15乃至40wt%(好ましくは15乃至30wt%、より好ましくは18乃至28wt%)のビスマス塩と、残りの量の生体適合性ポリマー材料と、を含み得る。同マーカがバリウム塩を含む場合、それは、5乃至20wt%の第一の充填材と、40乃至70wt%(好ましくは45乃至60wt%)のバリウム塩と、残りの量の生体適合性ポリマー材料と、を含み得る。

0076

本発明の第二の態様に従って、基準マーカとして、生体適合性ポリマー材料に封入された放射線不透過性材料を含む部材の使用が提供される。
同部材は、第一の態様にて記載されたような基準マーカであり得る。

0077

本発明の第三の態様に従って、ヒト又は動物の身体の位置を標識するために使用される基準マーカの製造において生体適合性ポリマー材料に封入された放射線不透過性材料の使用を提供する。

0078

同基準マーカは、第一の態様に従って記載されたものであり得る。
本発明の第四の態様に従って、ヒト又は動物の身体の位置を標識するための方法が提供され、同方法は、第一の態様に従って記載された基準マーカを身体に配置する工程、好ましくは固定する工程を含む。

0079

同方法は、身体に複数のマーカ、好ましくは少なくとも4個のマーカを配置する工程を含み得る。
本発明の第五の態様に従って、ヒト又は動物の所定の位置の画像を得る方法を提供し、同方法は、同第一の態様に従う一つ又は複数の基準マーカ(好ましくは複数の基準マーカ)を配置したヒト又は動物の身体を撮像する工程を含む。

0080

同方法は、CT又はMRIスキャン技術により身体を撮像する工程を含み得る。好ましくは、同方法はCT及びMRIスキャン技術の両方により撮像することを含む。同方法はX線による撮像を含み得る。有利なことに、基準マーカはX線撮像にて視認可能であり、かつCT及びMRI法と適合される。

0081

同方法は、同撮像工程の前に、身体の位置に一つ又は複数の基準マーカを配置する工程を含み得る。
本発明の第六の態様に従って、基準マーカを形成する方法が提供され、同方法は、生体適合性材料に放射線不透過性材料を封入する工程を含む。

0082

同方法は、好ましくは同放射線不透過性材料を封入するための押出成形工程を含む。放射線不透過性材料とポリマー材料との混合物は、フィラメントを定義するために適切に押出成形され得る。代替的に、ワイヤが押し出されたポリマー材料で被覆され得る。

0083

同方法は、適切な寸法の基準マーカを画定するために押し出された材料を切断する工程を含む。
本発明は、包装材料中に含まれる第一の態様に従う基準マーカを含むパックに応用できる。包装材料は滅菌されている。

0084

好ましくは、本明細書に記載された基準マーカは、ヒト身体に使用するためのもの及び/又はヒト身体に関連した使用のためのものである。
本明細書に記載された任意の発明又は実施形態の任意の態様の任意の特徴は、本明細書に記載された任意のその他の発明又は実施形態の任意の態様の任意の特徴と、変更すべきところは変更して組み合わせられ得る。

発明を実施するための最良の形態

0085

本発明の特定の実施形態を、添付した図面を参照して、一例として以下に記載される。
本明細書において、以下のように参照される。
PEEK OPTIMLT3ポリマーは、インヴィバイオリミテッド(英国)から得られるポリエーテルエーテルケトンを参照する。

0086

以下の実施例1において、ポリエーテルエーテルケトン及び硫酸バリウムからなる基準マーカの調製が記載されている。そのようなマーカは、以下の実施例において、CT−画像化、MRI−画像化及びX線−画像化において周知の金属マーカと比較される。

0087

実施例1−ポリエーテルエーテルケトン−ベースの基準マーカの調製
PEEK OPTIMALT3ポリマーと、10μm以下の粒子が98%以上である高純度グレードの硫酸バリウムとを、2軸溶融押出混合器中で混合し、2〜3mmの直径のひもを形成した。ひもはコンベヤを通過させ、冷却し、次いで顆粒に切断した。次に顆粒を押出機に導入し、モノフィラメントを生成し、次にそれを所定の長さを有する基準マーカを形成するために切断した。同基準マーカはポリエーテルエーテルケトンポリマーからなり、同ポリマーの全体にわたりほぼ均一に硫酸バリウムが分散されている。

0088

実施例2乃至16及び実施例C1乃至C4
実施例1に記載された工程に従って、異なるレベルの硫酸バリウム及び/又は異なる寸法を有する基準マーカを表1に記載したように調製した。

0089

実施例2乃至16のマーカは、表2に記載された従来の金属ワイヤマーカと比較した。

0090

実施例2乃至16のマーカ及び実施例C1乃至C4のマーカについてCT−画像化により評価した。いずれの場合においても、実施例2乃至16のマーカは、金属マーカと比較してアーチファクトの生成量が顕著に低減していることがわかった。

0091

実施例17、18、C5及びC6−種々の撮像システムにおけるポリエーテルエーテルケトン−ベースのマーカと金属マーカとの比較
表3に記載された基準マーカを種々の撮像システムにおいて評価した。

0092

図1(a)を参照すると、中央のスポットは、実施例C5のCT画像であり、この画像から、それにも関わらず依然として明瞭に視認できる実施例17の二つのマーカと比較して、顕著なレベルの歪み及び顕著なスターバースト効果が認められることが示されるであろう。

0093

同様に、図1(b)を参照して、実施例C6のマーカは実質的には歪んでおり、実施例18の二つのマーカと比較して顕著なスターバースト効果が生成した。
図1(c)はより広い直径のマーカを使用した場合の画像における変化を示す(実施例17及び18と比較し、各々のマーカは非常に視認可能であり、図1(a)及び1(b)の実施例C5及びC6のマーカと比較して歪みが顕著に低減したことを明記する)。

0094

図2(a)を参照すると、MRI画像化において、実施例17のポリエーテルエーテルケトン−ベースのマーカは殆ど歪みを含まず、実施例C5の金製のマーカに匹敵する強度を有することが示される。図2(b)を参照すると、実施例C6の白金製マーカの歪みは実施例18の二つのマーカのそれと比較して示される。

0095

幾らかの場合において、例えばCT及び/またはMRIの設備が利用できない場合、マーカを視認するために従来のX線による撮像が使用され得る。実施例17及び18のマーカはX線での撮像では、白金製及び金製のマーカほどは視認できないが、それらはそれでも容易に検出可能であり、特にそれらの画像が従来の画像処理技術により高められる場合には容易に検出可能となる。

0096

従って、本明細書に記載されたマーカは、CT、MRI及びX線技術を用いて画像化可能である。いずれの場合においても、画像は、例えば金又は白金製のマーカのような金属マーカと比較して、歪み及び/又はスターバースト及び/またはその他のアーチファクトが低減される。

0097

上記したマーカは、以下の表に示されるような範囲の寸法にて提供され得る。更に、1乃至5mmの範囲の直径を有する球形のマーカも提供され得る。

0098

実施例19
標準的なワイヤコーティングの技術を使用して、0.12mmの直径のステンレス鋼のワイヤを、前述の実施例にて参照されるPEEK OPTIMALT3ポリマー(50wt%)及び硫酸バリウムを含む均一な混合物でコーティングした(50wt%)。コーティングされたワイヤを次にサイズ化するために切断し、ワイヤコアと、PEEK OPTIMA LT3ポリマー及び硫酸バリウムからなる均一な外側シースと、を含む基準マーカを画定した。

0099

ワイヤコアを含むことで、MRI条件下でのマーカの視認性が改善される一方で、硫酸バリウムはその他の画像化技術におけるマーカの視認性を改善する。
実施例の変更例として、ステンレス鋼のワイヤコアはタンタル又はチタンと置き換えることが可能であり、硫酸バリウムの量は調整され得る(例えば、30乃至70wt%の範囲にて);或いは代替的な放射線不透過性材料が硫酸バリウムに代えて使用され得る。例えば、ビスマス塩(例えば、三酸化ビスマス及びオキシ塩化ビスマス)が、55乃至85wt%のポリマーとともに15乃至45wt%のレベルにて使用され得る。

0100

実施例20
実施例19の実施形態の代替物として、金属ワイヤは、例えば、マーカ全体の20wt%までの量にて、ステンレス鋼、タングステン又はタンタルのような金属の粉末と置き換えられ得る。そのようなマーカの例は、20wt%までの金属粉末と、45乃至70wt%の硫酸バリウム(或いは、硫酸バリウムの代わりにビスマス塩を使用する場合には15乃至45wt%)と、残りの量のPEEK OPTIMALT3と、を含み得る。材料が均一な塊を形成するために混合され、1mmの直径を有する長尺状のマーカを形成するために押出成形される。

図面の簡単な説明

0101

(a)乃至(c)は異なる基準マーカのCT画像である。
(a)及び(b)は異なる基準マーカのMRI画像である。

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