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技術 チオトロピウム塩の新規な製造方法

出願人 ベーリンガーインゲルハイムファルマゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツングウントコンパニーコマンディトゲゼルシャフト
発明者 ブランデンブルクヨルグプフレンクレヴァルデマー
出願日 2006年7月24日 (14年3ヶ月経過) 出願番号 2008-523343
公開日 2009年2月26日 (11年8ヶ月経過) 公開番号 2009-507769
状態 特許登録済
技術分野 窒素含有縮合複素環(3)
主要キーワード 結晶画分 洗い乾燥 乾燥棚 実験式 スコピン イソプロペニルオキシ 分別沈殿 トロペノール
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、式(I)で表されるチオトロピウム塩(式中、Xは請求項及び明細書で規定した定義を有する)の新規な製造方法に関する。

化1】

概要

背景

概要

本発明は、式(I)で表されるチオトロピウム塩(式中、Xは請求項及び明細書で規定した定義を有する)の新規な製造方法に関する。

目的

本発明の目的は、一般式1で表される化合物を、先行技術を改良してより容易な合成が可能となる、改良された工業的合成方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
2件

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請求項1

下記式1で表されるチオトロピウム塩:(式中、X-は1個の負電荷を有するアニオンを示す)の製造方法であって、式2で表される化合物:(式中、Y-はX-とは異なる1個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェートテトラフルオロボラートテトラフェニルボラート及びサッカリネート(saccharinate)から選択されるアニオンを示し、特に好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート又はテトラフェニルボラートを示す)を、式3で表される化合物:(式中、Rはメトキシエトキシプロポキシイソプロポキシイソプロペニルオキシブトキシ、O−N−スクシンイミド、O−N−フタルイミドフェニルオキシニトロフェニルオキシフルオロフェニルオキシペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、2-アリルオキシ、−S-メチル、−S-エチル及び−S-フェニルから選択される基を示す)と、好適な溶媒中、適当な塩基を加えて1回の動作で反応させて下記式4の化合物を形成し、(式中、Y-は前記記載の定義を有する)、式4の化合物を単離せずに、塩cat+X-(式中、cat+は、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、第4窒素を有する有機カチオン(例えば、N,N-ジアルキルイミダゾリウムテトラアルキルアンモニウム)から選択されるカチオンを表し、X-は前記定義を有する)との反応により式1で表される化合物に変換することを特徴とする、式1のチオトロピウム塩の製造方法。

請求項2

前記式中、X-が、塩化物臭化物ヨウ化物メタンスルホネート、p−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される1個の負電荷を有するアニオンを、好ましくは、塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、特に好ましくは臭化物を示すことを特徴とする、請求項1記載の製造方法。

請求項3

前記式3中、Rがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、O−N−スクシンイミド、O−N−フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ及び2-アリルオキシから選択される基を示す式3の化合物で前記反応を行うことを特徴とする、請求項1又は2記載の製造方法。

請求項4

前記式2中、Y-がヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラート、テトラフェニルボラート及びサッカリネートから選択される1個の負電荷を有するアニオンを示す式2の化合物で前記反応を行うことを特徴とする、請求項1、2又は3記載の製造方法。

請求項5

前記式1の化合物を得るための前記式4の化合物による最後の反応を、塩catX(式中、cat+は、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、第4窒素を有する有機カチオン(例えば、N,N-ジアルキルイミダゾリウム、テトラアルキルアンモニウム)から選択され、X-は前記定義を有する)を利用して行うことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項記載の製造方法。

請求項6

前記式2の化合物と前記式3の化合物との反応を、触媒の添加により活性化させることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項記載の製造方法。

請求項7

前記触媒がゼオライトアルコキシドリパーゼ及び第三アミンから選択されることを特徴とする、請求項6記載の製造方法。

請求項8

下記式2: (式中、Y-は1個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラート、テトラフェニルボラート及びサッカリネートから選択されるアニオンを示す)で表される化合物。

請求項9

式1の化合物を製造するための、請求項8記載の式2で表される化合物の出発化合物としての使用。

請求項10

式1の化合物を製造するために請求項8記載の式2で表される化合物を出発化合物として使用することを特徴とする、式1の化合物の製造方法。

請求項11

下記式4:(式中、Y-は1個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラート、テトラフェニルボラート及びサッカリネートから選択されるアニオンを示す)で表される化合物。

請求項12

式1の化合物を製造するための、請求項11記載の式4で表される化合物の出発化合物としての使用。

請求項13

式1の化合物を製造するために請求項11記載の式2で表される化合物を出発化合物として使用することを特徴とする、式1の化合物の製造方法。

発明の詳細な説明

0001

本発明は、一般式1で表されるチオトロピウム塩新規調製方法に関する。

0002

0003

(式中、X-は請求項及び明細書に示される定義を有する。)
(発明の背景
抗コリン作用薬は、数多くの疾病治療に役立つように用いることができる。特に、例えば喘息又は慢性閉塞性肺疾患COPD)の治療に言及することができる。スコピントロペノール又はトロピン基本構造を有する抗コリン作用薬は、前記疾病の治療用として例えばWO02/03289に提案されている。さらに、臭化チオトロピウムについては、非常に効力の高い抗コリン作用薬として詳細に先行技術に開示されている。臭化チオトロピウムは例えばEP418716A1から公知である。
スコピンエステルを調製するための合成方法が前記先行技術に開示されているが、これにくわえて、スコピンのエステル類の調製方法がWO02/057694に詳細に開示されている。
本発明の目的は、一般式1で表される化合物を、先行技術を改良してより容易な合成が可能となる、改良された工業的合成方法を提供することである。
(発明の詳細な説明)
本発明は、式1で表されるチオトロピウム塩:

0004

0005

(式中、X-は1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物臭化物ヨウ化物スルフェートホスフェートメタンスルホネートニトレートマレエートアセテートシトレートフマレートタルトレートオキサレートスクシネートベンゾエート、p−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択されるアニオンを示す)の調製方法であって、
式2で表される化合物:

0006

0007

(式中、Y-は1個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェートテトラフルオロボラートテトラフェニルボラート及びサッカリネート(saccharinate)から選択されるアニオンを示し、特に好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート又はテトラフェニルボラートを表す)を、式3で表される化合物:

0008

0009

(式中、Rはメトキシエトキシプロポキシイソプロポキシイソプロペニルオキシブトキシ、O−N−スクシンイミド、O−N−フタルイミドフェニルオキシニトロフェニルオキシフルオロフェニルオキシペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、2-アリルオキシ、−S-メチル、−S-エチル及び−S-フェニルから選択される基を示す)と、好適な溶媒中、適当な塩基を加えて1回の動作で反応させて式4の化合物を形成し、

0010

0011

(式中、Y-は前記記載の定義を有する)、式4の化合物を単離せずに、塩cat+X-(式中、cat+は、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、第4窒素を有する有機カチオン(例えば、N,N-ジアルキルイミダゾリウムテトラアルキルアンモニウム)から選択されるカチオンを表し、X-は前記定義を有する)との反応により式1で表される化合物に変換することを特徴とする、式1のチオトロピウム塩の調製方法に関する。
好ましくは、本発明は、式1で表されるチオトロピウム塩:
(式中、X-が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される1個の負電荷を有するアニオンを、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特に好ましくは塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、より好ましくは臭化物を示す)の調製方法に関する。
本発明の特に好ましい製造方法は、式3の化合物(式中、
Rがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、O−N−スクシンイミド、O−N−フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ及び2-アリルオキシから選択される基を示す)で前記反応を行うことを特徴とする。

0012

本発明の特に好ましい製造方法は、式3の化合物(式中、
Rがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、O−N−スクシンイミド、O−N−フタルイミド、ビニルオキシ及び2-アリルオキシから選択される基を、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシから、さらに好ましくはメトキシ又はエトキシから選択される基を示す)で前記反応を行うことを特徴とする。
本発明の特に好ましい製造方法は、式2の化合物(式中、
Y-がヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラート及びテトラフェニルボラートから選択される1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェートを示す)で前記反応を行うことを特徴とする。
本発明によるとりわけ好適な方法は、式1の化合物を得るための式4の化合物による最後の反応を、塩catX(式中、cat+は、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、第4窒素を有する有機カチオン(例えば、N,N-ジアルキルイミダゾリウム、テトラアルキルアンモニウム)から選択され、X-は前記定義を有する)を利用して行うことを特徴とする。
アルキル基という用語は、他の基の一部であるアルキルも含め、炭素原子1〜4個を有する分岐及び分岐していないアルキル基をさす。例としては、メチル、エチル、プロピルブチルが挙げられる。特に記載のない限り、前記プロピル及びブチルという用語には存在可能な異性体をすべて含む。例えば、プロピルにはn−プロピルとイソプロピルの2つの異性体が含まれ、ブチルにはn−ブチルイソブチルセカンダリーブチル及びターシャリーブチルが含まれる。

0013

アルコキシ基又はアルキルオキシ基という用語は、酸素原子で結合した炭素原子1〜4個を有する分岐及び分岐していないアルキル基をさす。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシが挙げられる。特に記載のない限り、前記用語はすべての存在可能な異性体を包含する。
フェニル−メチル及びフェニル−NO2という用語は、メチル又はNO2で置換されたフェニル環を表す。存在可能なすべての異性体(オルトメタ又はパラ)が含まれるが、パラ置換又はメタ置換のものが特に重要である。
シクロアルキルという用語は炭素原子3〜6個を有するシクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチル又はシクロヘキシルを指す。
本発明の親油性アニオンという言葉はここでは、ナトリウム塩又はカリウム塩とした場合のメタノール又はアセトン等の極性有機溶媒中での溶解度が1質量%より大きいタイプのアニオンを指す。
とりわけ、本発明の方法は、比較的(relatively)非極性の溶媒で、式2の出発化合物及び式4の中間体の溶解度を利用して調製できることを特徴とする。このため、非常に穏やかな条件下で反応を行うことができるので、非常に極性のある非プロトン性溶媒で行う反応と比較して取り扱いに注意を要するチオトロピウム塩の副反応が少なく、その結果、収率を上げることができる。
式2の化合物と式3の化合物との反応は、非プロトン性有機溶媒で行うことが好ましく、好ましくはわずかに極性を有する有機溶媒で行うことが好ましい。本発明で使用することができる特に好ましい溶媒としては、アセトン、ピリジンアセトニトリル及びメチルエチルケトンが挙げられ、なかでもアセトン、アセトニトリル及びピリジンの使用が好ましい。とりわけアセトン及びアセトニトリルから選択される溶媒中で反応を行うことが好ましく、特にアセトンの使用が本発明では非常に好適である。

0014

任意であるが、式2の化合物と式3の化合物との反応を、触媒を添加することにより活性化させることも有利であろう。ゼオライトリパーゼ、例えばN,N-ジアルキルアミノ-ピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)及びジイソプロピルエチルアミン等のような第三アミン類、アルコキシドから選択される触媒を用いることにより、特に穏やかな活性化が本発明では可能となるが、なかでもゼオライトの使用、とりわけ、ゼオライトとカリウムtert-ブトキシドとの使用が本発明では好ましい。特に好適なゼオライトは、ナトリウム又はカリウムを含有するアルミノ珪酸塩で構成される塩基性分子篩から選択される分子篩であり、好ましくは、実験式Na12[(AlO2)12(SiO2)12] x H2Oで表される分子篩が好ましく、4Aタイプの分子篩(孔径が4Å)の使用が本発明では特に好ましい。
式4の化合物を得るための化合物2と3との反応は、触媒の種類によっては加温して行ってもよい。好ましくは30℃、特に好ましくは0〜30℃の範囲で反応を行うことが好ましい。
式3の化合物は従来技術から公知の方法で得ることができる。例えば、WO03/057694を参照することができるが、これを引用により本願明細書の記載に含まれるものとする。
式2の化合物が本発明の方法にとって中心的な重要性を有する。したがって、本発明の別の態様は式2で表される化合物:

0015

0016

で、式中、
Y-は1個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラート、テトラフェニルボラート及びサッカリネートから選択されるアニオンを示し、特に好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート又はテトラフェニルボラートを表す)に関する。
以下の方法を用いて、式2の化合物を調製することができる。
好ましくは、式5のスコピン塩

0017

0018

(式中、Z-はY-とは異なる1個の負電荷を有するアニオンを示す)を好適な溶媒に、好ましくは極性溶媒に、特に好ましくは水、メタノール、エタノールプロパノール又はイソプロパノールから選択される溶媒に溶解する。本発明によると、水及びメタノールが溶媒として好ましく、なかでも水が本発明では極めて好適である。
式2の化合物を調製するための特に好ましい出発化合物は、式5の化合物で、式5中、
Z-が1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びp−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示す化合物である。
また、式5で表される化合物で、式中、
Z-が塩化物、臭化物、4−トルエンスルホネート及びメタンスルホネートから選択される1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、臭化物を示す化合物が、式2の化合物を調製するための出発化合物として好適である。
こうして得られた溶液を塩cat'Yと混合する。このYは前記アニオンのいずれか1つを表し、cat'は、プロトン(H+)、アルカリ金属カチオンアルカリ土類金属カチオンアンモニウムから好ましくは選択されるカチオンを、好ましくはプロトン又はアルカリ金属カチオンを、特に好ましくはLi+、Na+及びK+イオンを表す。
本発明では好ましくは1モル、より好ましくは1〜1.5モルの塩cat'Yを、使用する式5で表される化合物1モルに対して用いるが、cat'Yは2〜5モルでもよい。塩cat'Yの使用量をさらに少なくできることは当業者には明らかであるが、それでは式5の化合物の一部しか反応しないことになる場合がある。

0019

得られた溶液は反応が終了するまで攪拌する。これは周囲温度(約23℃)で行ってもよいし、又は、25〜50℃の範囲で多少加温して行ってもよい。添加終了後、また、添加の最中にもある程度は式2の化合物は溶液から結晶化する。得られた生成物は必要に応じて前記溶媒の1つから再結晶させて精製してもよい。得られた結晶を単離し真空乾燥させる。
本発明の別の態様は、式1で表される化合物を調製するための出発化合物としての式2の化合物の使用に関する。本発明の別の態様は、式4の化合物を調製するための出発化合物としての式2の化合物の使用に関する。さらに本発明の別の態様は、式2の化合物を調製するための出発化合物としての式5の化合物の使用に関する。本発明の別の態様は、式4の化合物を調製するための出発化合物としての式5の化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、式1で表される化合物の製造方法であって、式1の化合物を調製するために式2の化合物を出発化合物として使用することを特徴とする。本発明の別の態様は、式4で表される化合物の製造方法であって、式4の化合物を調製するために式2の化合物を出発化合物として使用することを特徴とする。本発明の別の態様は、式2で表される化合物の製造方法であって、式2の化合物を調製するために式5の化合物を出発化合物として使用することを特徴とする。
本発明の別の態様は、式4で表される化合物の製造方法であって、式4の化合物を調製するために式5の化合物を出発化合物として使用することを特徴とする。
式4で表される化合物は本発明では中心的重要性がある。したがって、本発明の別の態様は、式4の化合物自体である。

0020

0021

(式中、Y-基は前記の定義を有する)
本発明の別の態様は、式1の化合物を調製するための出発化合物としての式4の化合物の使用に関する。本発明の別の態様は、式1で表される化合物の製造方法であって、式1の化合物を調製するために式4の化合物を出発化合物として使用することを特徴とする。
本発明による式1の化合物の調製方法の範囲において、式4で表される化合物は本明細書前記に説明したように中間体として得られる。本発明の式1で表される化合物の調製方法の範囲において好適な実施形態では、式4の化合物は単離しないほうがよい。
下記実施例は例として行った合成方法をいくつか挙げることを意図している。これらはその内容に本発明を限定することなく、一例として記載した可能な方法であるにすぎないと解釈すべきである。
実施例1:N−メチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート

0022

0023

N-メチルスコピニウムブロミドを水に溶解し、等モル又はモル過剰の水溶性ヘキサフルオロホスフェート(ナトリウム塩又はカリウム塩)と混合する。(水性ヘキサフルオロリン酸析出する。)
N-メチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェートが析出し、白色の水不溶性生成物が結晶する。これを単離し、さらにメタノールで洗浄してもよく、その後、乾燥棚にいれて約40℃で乾燥させる。
融点:265〜267℃(変色とともに溶融
H-NMR:アセトニトリル中-d3σ(ppm): 1.9(dd, 2H)、2.55(dd, 2H)、2.9(s, 3H)、3.29(s, 3H)、3.95(dd, 4H)、3.85(s, 1H)
実施例2:臭化チオトロピウム
1.6g(5mmol)のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート(実施例1)と2.0g(7.8mmol)のメチルジチエニルグリコラートとを、50mlのアセトン中、10gの分子篩4Aの存在下、50〜70時間還流する。
反応混合物濾過し、濾液を0.3gのLiBrを含む10mlのアセトン溶液と混合する。未反応の結晶化したN-メチルスコピニウムブロミドを濾過により取り出す。さらに0.6gのLiBr(アセトンに溶解)を添加すると、臭化チオトロピウムが単離収率30%(使用した実施例1の化合物を基準とする)で析出する。

0024

実施例3:チオトロピウムヘキサフルオロホスフェート
実施例2の反応の範囲において、チオトロピウムヘキサフルオロホスフェートを単離せず、さらに直接反応させて臭化チオトロピウムを得る。
チオトロピウムヘキサフルオロホスフェートの特性をみるために、この化合物を別個に調製して単離する。以下の特性データを得た。
融点:233〜236℃(変色とともに溶融)
H-NMR:アセトン中-d6:σ(ppm):2.08(dd, 2H)、2.23(dd, 2H)、3.32(s, 3H)、3.50(s, 3H)、3.62(s, 2H)、4.28(m, 2H)、5.39(m, 1H)、6.25(s)、7.02(m, 2H)、7.027.22(m,2H)、7.46(m, 2H)、P-NMR: アセトン中-d6:σ(ppm): -143.04, heptet, J =4.37
実施例4:臭化チオトロピウム
31.5g(100mmol)のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート(実施例1)と25.4g(100mmol)のメチルジチエニルグリコラートとを、400mlのアセトン中、40gの粉末状分子篩4A(Fluka)と4,4-ジメチルアミノピリジンDMAP)との存在下、24時間還流する。(分子篩は3時間経過後に同量ずつ交換した。)
反応混合物を濾過し、200mlのアセトンで洗浄し、濾液を9.6gのLiBr(110mmol)を含む110mlのアセトン溶液と段階的に混合する。未反応の結晶化したN-メチルスコピニウムブロミドを濾過により取り出す(分別沈殿(fractionated precipitation))。結晶画分濾別して乾燥させた。この画分の組成薄層クロマトグラフィーで求めた。臭化チオトロピウムの単離収率は16.6g(35%)(使用した実施例1の化合物を基準とする)。HPLC純度> 99%、TLCの純度:検出可能な混入はない。

0025

実施例5:臭化チオトロピウム
1.6g(5mmol)のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート(実施例1)と1.25g(5mmol)のメチルジチエニルグリコラートを、50mlのアセトン中、2gの粉末状分子篩4A(Fluka)及び6mgのカリウムtert-ブトキシドの存在下、0℃で4時間攪拌する。
反応混合物を濾過し、20mlのアセトンで洗浄し、濾液を0.7gのLiBr(13mmol)を含む11mlアセトン溶液と段階的に混合する。結晶化した未反応の材料を濾過により取り出す(分別沈殿)。結晶画分を濾別して乾燥させた。この画分の組成は薄層クロマトグラフィーで求めた。臭化チオトロピウム画分を吸引濾過し、アセトンで洗って水から再結晶させ、アセトンで洗い、乾燥させる。1.2g(使用した実施例1の化合物を基準として48%の収率)。このようにして臭化チオトロピウムの単離を行った。
HPLC純度:99.8%、TLC:混入は見られなかった。
実施例6:臭化チオトロピウム
31.5g(0.1mol)のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート(実施例1)と30.5g(0.10mol)の2,2'-メチルジチエニルグリコラートを、400mlのアセトンに溶解させ、90gのゼオライト4Aタイプ(Na12Al12Si12O48 x n H2O)及び0.2g(1mmol)のカリウムtert-ブトキシドの存在下、20〜24時間かけて0℃で攪拌する。
反応混合物を濾過し、濾液を8.7gのLiBr(0.10mol)を含む100mlのアセトン溶液と混合する。
結晶化した生成物を濾過により取り出し、アセトンで洗浄し乾燥させる。
収量41.4g(87.7%)で、転化率は90%である。

0026

実施例7:N-メチルスコピニウムテトラフェニルボラート
20g(80mmol)のメチルスコピニウムブロミドを500mlのメタノールに溶解させる。
27.38(80mmol)のテトラフェニルホウ素ナトリウムを150mlのメタノールに溶解し、計量しながら加える。得られた懸濁液を周囲温度で10分間攪拌し、濾過する。
析出した結晶を50mlのメタノールで洗い乾燥させる。
収量:39.1g(収率91.73%)、融点: 261℃
実施例8:チオトロピウムテトラフェニルボラート
0.245g(0.5mmol)のメチルスコピニウムテトラフェニルボラート(実施例7)と、0.154g(0.6mmol)の2,2-メチルジチエニルグリコラートを25mlのアセトンに溶解し、1.0gのゼオライト4Aタイプ(Na12Al12Si12O48 x n H2O)及び5mgのカリウムtert-ブトキシドの存在下で20〜30時間かけて0℃で攪拌する。
HPLCによると、2,2-メチルジチエニルグリコラートの79%が反応し、26時間後にはチオトロピウムテトラフェニルボラートに変換されている。(収率(単離せず):43%)
例としてあげた反応は実質的に副生成物を形成することなく起きる。出発物質がすべて反応しなくてもよいのであれば、第1の工程で単離したN-メチルスコピニウムブロミドを実施例1による反応に供してリサイクルすることができる。それにより、製造方法の範囲内で収率の合計が有意に上昇する。

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