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課題

アゴメラチン新規結晶形、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物の提供。

解決手段

式(I):で示される化合物イソプロピルエーテル中または水/エタノール混合物中で晶出する結晶形VI。またその結晶を含有する医薬組成物

概要

背景

アゴメラチン、またはN−[2−(7−メトキシ−1−ナフチルエチルアセトアミドは、有用な薬理学的特性を有する。

実際、それは、一方ではメラトニン作用系レセプターアゴニストであること、および他方では5−HT2Cレセプターのアンタゴニストであることという二重の特徴を有する。これらの特性によって、中枢神経系における活性、より特別には、大うつ病季節性情動障害睡眠障害心血管系病状消化系の病状、時差ぼけから生じる不眠および疲労、食欲障害および肥満症処置における活性が与えられる。

アゴメラチン、その製造および治療におけるその使用は、欧州特許出願公開第0 447 285号公報(EP 0 447 285)に記載されている。

この化合物薬学的価値を考慮すると、それを優れた純度で、かつ特に、溶解および配合の容易さという有用な特徴性を有して、温度、光、湿度または酸素レベルに対する特定の必要条件なしに、その長期間の貯蔵許す、完全に再現可能な形態で得ることが第一義的に重要であった。

概要

アゴメラチンの新規結晶形、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物の提供。式(I):で示される化合物をイソプロピルエーテル中または水/エタノール混合物中で晶出する結晶形VI。またその結晶を含有する医薬組成物。なし

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

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請求項1

式(I):で示されるアゴメラチン結晶形VIであって、BrukerD5000maticなる回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ、および相対強度(最も強い線についての百分率として表される)の形で表される、下記の粉末X線回折図を特徴とする結晶形:

請求項2

式(I):で示されるアゴメラチンの結晶形VIであって、下記の赤外スペクトル:907.5cm-1;866.7cm-1;852.8cm-1;827.4cm-1;754.6cm-1;734.6cm-1;698.4cm-1;672.1cm-1;650.9cm-1;611.9cm-1;588.1cm-1を特徴とする結晶形。

請求項3

請求項1または2記載の式(I)の化合物の結晶形VIを製造する方法であって、イソプロピルエーテル中のアゴメラチンの溶液を、沸点にて加熱し、0℃まで急冷し、次いで減圧下で濾過することを特徴とする方法。

請求項4

請求項1または2記載の式(I)の化合物の結晶形VIを製造する方法であって、アゴメラチンを、高圧下、常温で24時間、水/エタノール混合物(50/50v/v)から晶出させることを特徴とする方法。

請求項5

活性成分としての請求項1または2記載のアゴメラチンの結晶形VIを、薬学的に許容され得る1種類またはそれ以上の不活性かつ無毒担体と併せて含む薬学的組成物

請求項6

メラトニン作用系の障害処置するための医薬の製造に用いるための請求項5記載の薬学的組成物。

請求項7

睡眠障害ストレス、不安、季節性情動障害または大うつ病心血管系病状消化系の病状、時差ぼけによる不眠および疲労、統合失調症不安発作憂うつ食欲障害肥満症不眠症疼痛精神障害てんかん糖尿病パーキンソン病老人性痴呆症、正常もしくは病的な加齢付随する様々な障害、偏頭痛記憶喪失アルツハイマー病脳循環障害または性機能不全の処置のためか、排卵阻害剤または免疫調節物質としての医薬の製造にか、あるいは癌の処置に用いるための、請求項5記載の薬学的組成物。

技術分野

0001

本発明は、式(I):

0002

0003

で示されるアゴメラチンまたはN−[2−(7−メトキシ−1−ナフチルエチルアセトアミド新規結晶形、すなわち結晶形VI、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物に関するものである。

背景技術

0004

アゴメラチン、またはN−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミドは、有用な薬理学的特性を有する。

0005

実際、それは、一方ではメラトニン作用系レセプターアゴニストであること、および他方では5−HT2Cレセプターのアンタゴニストであることという二重の特徴を有する。これらの特性によって、中枢神経系における活性、より特別には、大うつ病季節性情動障害睡眠障害心血管系病状消化系の病状、時差ぼけから生じる不眠および疲労、食欲障害および肥満症処置における活性が与えられる。

0006

アゴメラチン、その製造および治療におけるその使用は、欧州特許出願公開第0 447 285号公報(EP 0 447 285)に記載されている。

0007

この化合物薬学的価値を考慮すると、それを優れた純度で、かつ特に、溶解および配合の容易さという有用な特徴性を有して、温度、光、湿度または酸素レベルに対する特定の必要条件なしに、その長期間の貯蔵許す、完全に再現可能な形態で得ることが第一義的に重要であった。

0008

ここに、本出願人は、充分に明確な、再現可能な結晶形をなす結果、溶解および配合の容易さという有用な特徴を有するアゴメラチンを得る方法を開発した。その上、この新規な形態は、経時的に極めて顕著な安定性を有して、特定の予防措置なしに最適の貯蔵を許すという、製薬業における第一義的に重要な利点を構成する。

0009

より具体的には、本発明は、式(I)の化合物の結晶形VIであって、Bruker D5000maticなる回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ、および相対強度(最も強い線の百分率として表される)の形で表される、下記の粉末X線回折図を特徴とする結晶形に関するものである:

0010

0011

式(I)の化合物結晶形VIはまた、下記の赤外スペクトル
907.5cm-1;866.7cm-1;852.8cm-1;827.4cm-1;754.6cm-1;734.6cm-1;698.4cm-1;672.1cm-1;650.9cm-1;611.9cm-1;588.1cm-1
で観察されるピークを特徴とする。

0012

本発明は、式(I)の化合物結晶形VIを製造する方法であって、イソプロピルエーテル中のアゴメラチンの溶液を、沸点にて加熱し、次いで0℃まで急冷することを特徴とする方法にも関するものである。減圧下で濾過した後、形態VIが純粋な形態で得られる。

0013

本発明に記載の晶出法では、いかなる方法によって得られた式(I)の化合物を用いることも可能である。

0014

本発明は、式(I)の化合物の結晶形VIを製造するもう一つの方法であって、アゴメラチンを、高圧下、常温で24時間、水/エタノール混合物(50/50v/v)から晶出させることを特徴とする方法にも関するものである。

0015

好ましいのは、この本発明による第二の晶出法で、10kbarの高圧下でアゴメラチンを再晶出させることである。この本発明による第二の晶出法では、いかなる方法によって得られた式(I)の化合物を用いることも可能である。

0016

この結晶形を得ることは、経時的に優れた安定性を有する、一貫した再現可能な組成を有する薬学的配合物の製造を可能とするという利点を有する。

0017

こうして得られた形態VIの薬理学的研究から、中枢神経系および微小循環に関する実質的な活性が示されて、この物質が、ストレス、睡眠障害、不安、大うつ病、季節性情動障害、心血管系の病状、消化系の病状、時差ぼけによる不眠および疲労、統合失調症不安発作憂うつ、食欲障害、肥満症、不眠症疼痛精神障害てんかん糖尿病パーキンソン病老人性痴呆、正常もしくは病的な加齢付随する様々な障害偏頭痛記憶喪失アルツハイマー病の処置に、および脳循環障害にも役立つことを確定するのが可能となっている。別の活性の分野では、アゴメラチンの形態VIは、処置においては、性機能不全に用いることができ、排卵阻害および免疫調節特性を有し、癌の処置にも使用し得ると考えられる。

0018

アゴメラチンの結晶形VIは、好ましくは、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管系の病状、消化系の病状、時差ぼけによる不眠および疲労、食欲障害ならびに肥満症の処置に用いられる。

0019

本発明は、活性成分としての式(I)の化合物の結晶形VIを、1種類またはそれ以上の適切な、不活性かつ無毒賦形剤とともに含む薬学的組成物にも関するものである。本発明による薬学的組成物のうちでは、より特別には、経口、非経口静脈内または皮下)または経鼻投与錠剤もしくは糖衣錠顆粒剤舌下錠カプセル剤トローチ剤坐剤クリーム剤軟膏経皮ゲル剤、注射可能製剤、服用可能懸濁剤およびチューインガム剤に適切なものが列挙され得る。

0020

有用な投与量は、障害の性質および重篤さ、投与経路、ならびに患者年齢および体重に応じて変えることができる。投与量は、1回またはそれ以上の投与で1日あたり0.1mg〜1gに変動する。

0021

以下の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定しない。

0022

N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミドの結晶形VI
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド0.74gおよびイソプロピルエーテル36.06gを管内に導入した。この懸濁液を沸点(73℃の温度)にて2時間加熱した。次いで、0℃までの急冷を実施した。0℃で1時間後、多孔度3のガラスフリット越しの濾過を減圧下で実施した。得られた固体を、その融点、およびBruker D5000maticなる回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ、および相対強度(最も強い線についての百分率として表される)の形で表される、下記の粉末X線回折図によって特徴付けた:

0023

0024

融点:94℃
赤外スペクトル:907.5cm-1;866.7cm-1;852.8cm-1;827.4cm-1;754.6cm-1;734.6cm-1;698.4cm-1;672.1cm-1;650.9cm-1;611.9cm-1;588.1cm-1

0025

N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミドの結晶形VI
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド2gを、水/エタノール混合物(50/50v/v)20mlに25℃で導入した。この懸濁液を、多孔度4のガラス製フリット越しに濾過した。このN−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミドの飽和溶液を、10kbarの圧力に付した。24時間後、晶出は完了し、得られた固体を、その融点、およびBruker D5000maticなる回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ、および相対強度(最も強い線についての百分率として表される)の形で表される、下記の粉末X線回折図によって特徴付けた:

0026

0027

融点:94℃
赤外スペクトル:907.5cm-1;866.7cm-1;852.8cm-1;827.4cm-1;754.6cm-1;734.6cm-1;698.4cm-1;672.1cm-1;650.9cm-1;611.9cm-1;588.1cm-1

0028

薬学的組成物
それぞれ、活性成分25mgを含有する1,000錠の調製のための処方:
実施例1または2の化合物...................25 g
乳糖一水和物.........................62 g
ステアリン酸マグネシウム................... 1.3g
トウモロコシ澱粉.......................26 g
麦芽デキストリン....................... 9 g
無水コロイド状シリカ..................... 0.3g
ゲル化済みトウモロコシでん粉、A型.............. 4 g
ステアリン酸......................... 2.6g

0029

薬学的組成物
それぞれ、活性成分25mgを含有する1,000錠の調製のための処方:
実施例1または2の化合物...................25 g
乳糖一水和物.........................62 g
ステアリン酸マグネシウム................... 1.3g
ポビドン........................... 9 g
無水コロイド状シリカ..................... 0.3g
グリコール酸ナトリウムセルロース...............30 g
ステアリン酸......................... 2.6g

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