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技術 疼痛の軽減のためのN型カルシウムチャネルブロッカーを含む組み合わせ治療の方法

出願人 ザリカスファーマシューティカルズリミテッド
発明者 スナッチテランスピー.
出願日 2006年4月10日 (14年10ヶ月経過) 出願番号 2008-504594
公開日 2008年8月28日 (12年5ヶ月経過) 公開番号 2008-534630
状態 拒絶査定
技術分野 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬
主要キーワード 動作センサー 心事故 ヘテロ形 否定的結果 テスト値 ポンプデバイス 安全限界 鍼療法
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課題・解決手段

本発明は、非ペプチジルN型カルシウムチャネルブロッカーおよび少なくとも一つのその他の鎮痛化合物を含む鎮痛組成物、ならびにN型カルシウムチャネル遮断以外の機序を介して疼痛を軽減する少なくとも一つのその他の疼痛緩和化合物または非薬理学的治療プロトコールとの組み合わせにおいてN型カルシウムチャネルブロッカーを使用する方法に関する。

概要

背景

背景技術
N型カルシウムチャネルは、主に神経に局在し、これらのチャネルを介するイオン輸送阻害するチャネルブロッカーと呼ばれる化合物は、疼痛を含む様々な状態に対する処置として説明されている。N型カルシウムチャネルを遮断する特定のペプチジル化合物は、疼痛を軽減することが公知である。例えば、ジコノチドプリアルト(商標))は、N型カルシウムチャネルを阻害することが示されておりかつ重度慢性疼痛を処置するために使用されるペプチジル天然産物の合成バージョンである。「Ziconotide: Neuronal Calcium Channel Blocker for Severe Chronic Pain」, G. P. Miljanich, Current Medical Chemistry, vol. 11(23), pp. 3029-3040 (Dec. 2004)を参照されたい。Textbook of Pain, 4th ed., P.D. Wall and R. Melzack, ed., Elsevier Science, pg.1236 (2003);およびwww.fda.gov/cder/foi/label/2004/021060lbl.pdfでオンラインで利用できるプリアルト(商標)におけるFDAラベル情報も参照されたい。ジコノチドは、その使用者によって必要とされるオピオイド疼痛薬の量を低減し得る;しかしながら、それは、生体利用性における難しい問題を抱えており、経口的に、または典型的な筋内注射もしくは静脈内注射によってさえも、投与することができない。そのため、ジノコチドは、脊髄における後角に直接的に緩徐送達するポンプデバイスによって、髄腔内にのみ投与され、そこで、後角の表層(Rexed層IおよびII)における一次侵害受容性(A-δおよびC)求心性神経上に位置するN型カルシウムチャネルに結合することによって作用すると考えられている。ジコノチドは、脊髄に直接的に送達されるが、それは、しばしば、オピオイドなどのその他の非常に強力な疼痛緩和剤との組み合わせにおいて使用される。さらに、ジコノチドの使用は、その他の公知の薬に反応しない重度の慢性疼痛問題の非常に狭いカテゴリーに対してのみ適当である。

その他のペプチド由来N型カルシウムチャネルブロッカーも、疼痛を処置することが可能であることが報告されている。したがって、米国特許第6,605,608号は、活性N型カルシウムチャネルブロッカーであるアミノ酸誘導体を開示する。同様に、米国特許第6,362,174号および第6,323,243号は、それぞれ、還元ジペプチドおよびチロシン由来N型カルシウムチャネルブロッカーとして説明される化合物を開示する;したがって、それらの化合物は、修飾されたアナログを含みもはやペプチドに酷似していない(例えば、N-アシル化α-アミノ酸誘導体ではない)が、しかしまたペプチド誘導体であると考えられ得る。米国特許第6,251,918号は、アニリン誘導体として説明され、かつα-アミノ酸またはその還元バージョンを含む、類似の化合物を開示する。

米国特許第6,815,447号および第6,841,680号において開示されるキノリン化合物を含む特定のその他のN型カルシウムチャネルブロッカーも公知である。米国特許第6,610,717号は、疼痛を処置するための選択的N型カルシウムチャネルブロッカーとして説明されるジヒドロピリジン誘導体である非ペプチジル化合物を開示する。米国特許第6,218,538号は、その他のものの中でも、疼痛を処置するために有用である選択的N型カルシウムチャネルブロッカーとしても説明されるジヒドロピリミジンファミリーを開示する。

米国特許第6,267,945号は、特定のファルネソール関連化合物が、N型カルシウムチャネルブロッカーとして選択的活性を有し、したがって、卒中および疼痛ならびにその他のカルシウム関連状態の処置において有用であることを教示する。

米国特許第6,011,035号;第6,294,533号;第6,310,059号;第6,387,897号;および第6,617,322号ならびに公報米国特許出願第2003/0045530号、US2003/0199523、US2004/0034035、US2004/0044004、US2004/0147529、US2004/0180323、US2004/0192703、US2004/0209872、US2004/0259866、US2004/0266784、およびUS2005/0014748は、その各々が参照により具体的に組み入れられ、リンカーを介してベンズヒドリルまたはアイソステリック部分に連結される窒素含有中心環の組み合わせが、効果的なカルシウムチャネル遮断活性を引き起こすという認識に基づいて作られた選択的N型カルシウムチャネルブロッカーを説明する。これらの特許および出願において開示される化合物は、概して、5〜6員窒素含有飽和中心環に連結されるベンズヒドリル基または飽和もしくは部分的飽和ベンズヒドリル基を含む。別の環含有基も、中心環に連結され、典型的には、ピロリジンピペラジン、またはピペリジンである;しばしば、それは、1,4-二置換ピペリジンまたは1,4-二置換ピペラジンである。

ベンズヒドリルまたは部分的もしくは完全飽和ベンズヒドリル基および少なくとも一つの付加的な環を含む別の基に連結される5〜6員窒素含有飽和中心環を有する列記された特許および出願内の化合物は、本明細書において四環系または五環系のチャネルブロッカーと呼ばれる。これらの化合物は、急性および慢性疼痛の処置において特に有用である。しかしながら、N型カルシウムチャネル遮断とは異なる作用機序を有する疼痛処置とのそれらの組み合わせおよびそのような組み合わせによって提供される利点は、説明されていない。

概要

本発明は、非ペプチジルN型カルシウムチャネルブロッカーおよび少なくとも一つのその他の鎮痛化合物を含む鎮痛組成物、ならびにN型カルシウムチャネル遮断以外の機序を介して疼痛を軽減する少なくとも一つのその他の疼痛緩和化合物または非薬理学的治療プロトコールとの組み合わせにおいてN型カルシウムチャネルブロッカーを使用する方法に関する。

目的

したがって、N型カルシウムチャネルブロッカーは、疼痛緩和の強化を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
2件

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請求項1

ペプチジルN型カルシウムチャネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩である第一の化合物とN型カルシウムチャネル遮断以外の機序を介して疼痛を軽減する第二の化合物との組み合わせを含み、組み合わせが疼痛を軽減するのに効果的である、疼痛の軽減のための組成物

請求項2

N型カルシウムチャネルブロッカーが、四環系もしくは五環系チャネルブロッカー、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の組成物。

請求項3

N型カルシウムチャネルブロッカーが、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の組成物:式中、各々のm1およびm2は、独立に0〜5であり;m3は、0〜2であり;R1、R2、およびR3の各々は、独立に非干渉置換基(noninterfering substituent)であり;Zは、NまたはCHであり;n1およびn2の各々は、独立に0または1であり;X1およびX2は、リンカーであり;かつWは、ArまたはCyであり、Arは、一つまたは二つの置換されたまたは非置換の芳香族環またはヘテロ芳香族環を示し、かつCyは、一つもしくは二つの置換されたもしくは非置換の脂肪族環部分もしくは複素環部分を示す、または一つの置換されたもしくは非置換の脂肪族環部分もしくは複素環部分および一つの置換されたもしくは非置換の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分からなる。

請求項4

Zが、CHである、請求項3記載の組成物。

請求項5

Zが、Nである、請求項3記載の組成物。

請求項6

N型カルシウムチャネルブロッカーが、1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オン;6,6-ジフェニル-1-[4-(3-フェニル-2-プロペン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]ヘキサン-1-オン;6,6-ジフェニル-1-[4-(シクロヘキシルメチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]ヘキサン-1-オン;6,6-ビス-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(3,4,5-トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]ヘキサン;もしくは4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-カルボン酸ベンズヒドリル-アミド;またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の組成物。

請求項7

N型カルシウムチャネルブロッカーが、1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の組成物。

請求項8

経口的にまたは非経口的に投与される、請求項1記載の組成物。

請求項9

組成物が、経粘膜的にまたは経皮的に投与される、請求項1記載の組成物。

請求項10

第二の化合物が、NSAIDである、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。

請求項11

第二の化合物が、選択的COX-2阻害剤である、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。

請求項12

第二の化合物が、オピオイドである、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。

請求項13

第二の化合物が、アジュバント鎮痛剤である、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。

請求項14

被験体において疼痛を改善するための方法であって、そのような改善を必要とする被験体に非ペプチジルN型カルシウムチャネルブロッカーである第一の化合物を投与する段階、および該被験体にN型カルシウムチャネル遮断以外の機序によって疼痛を改善する第二の化合物を投与する段階を含み、該化合物が、組み合わせにおいて該疼痛を改善するのに効果的である量において投与される方法。

請求項15

第一の化合物が、四環系もしくは五環系のチャネルブロッカー、またはその薬学的に許容される塩である、請求項14記載の方法。

請求項16

第一の化合物が、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項14記載の方法:式中、各々のm1およびm2は、独立に0〜5であり;m3は、0〜2であり;R1、R2、およびR3の各々は、独立に非干渉置換基であり;Zは、NまたはCHであり;n1およびn2の各々は、独立に0または1であり;X1およびX2は、リンカーであり;かつWは、ArまたはCyであり、Arは、一つまたは二つの置換されたまたは非置換の芳香族環またはヘテロ芳香族環を示し、かつCyは、一つもしくは二つの置換されたもしくは非置換の脂肪族環部分もしくは複素環部分を示す、または一つの置換されたもしくは非置換の脂肪族環部分もしくは複素環部分および一つの置換されたもしくは非置換の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分からなる。

請求項17

式(1)におけるZが、CHである、請求項14記載の方法。

請求項18

式(1)におけるZが、Nである、請求項14記載の方法。

請求項19

第一の化合物が、1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オン;6,6-ジフェニル-1-[4-(3-フェニル-2-プロペン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]ヘキサン-1-オン;6,6-ジフェニル-1-[4-(シクロヘキシルメチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]ヘキサン-1-オン;6,6-ビス-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(3,4,5-トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]ヘキサン;もしくは4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-カルボン酸ベンズヒドリル-アミド;またはその薬学的に許容される塩である、請求項14記載の方法。

請求項20

第一の化合物が、1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項14記載の方法。

請求項21

第一および第二の化合物が、実質的に同時に投与される、請求項14記載の方法。

請求項22

第一および第二の化合物が、別個に投与される、請求項14記載の方法。

請求項23

第二の化合物が、NSAIDである、請求項14〜22のいずれか一項記載の方法。

請求項24

第二の化合物が、選択的COX-2阻害剤である、請求項14〜22のいずれか一項記載の方法。

請求項25

第二の化合物が、オピオイドである、請求項14〜25のいずれか一項記載の方法。

請求項26

第二の化合物が、アジュバント鎮痛剤である、請求項14〜25のいずれか一項記載の方法。

請求項27

被験体に非ペプチジルN型カルシウムチャネルブロッカーを投与する段階、および同じ被験体に疼痛を軽減する少なくとも一つの非薬理学的治療プロトコール並行して投与する段階を含む、被験体において疼痛を軽減するための方法。

請求項28

非ペプチジルN型カルシウムチャネルブロッカーが、四環系または五環系のチャネルブロッカーである、請求項27記載の方法。

請求項29

非ペプチジルN型カルシウムチャネルブロッカーが、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項27記載の方法:式中、各々のm1およびm2は、独立に0〜5であり;m3は、0〜2であり;R1、R2、およびR3の各々は、独立に非干渉置換基であり;Zは、NまたはCHであり;n1およびn2の各々は、独立に0または1であり;X1およびX2は、リンカーであり;かつWは、ArまたはCyであり、Arは、一つまたは二つの置換されたまたは非置換の芳香族環またはヘテロ芳香族環を示し、かつCyは、一つもしくは二つの置換されたもしくは非置換の脂肪族環部分もしくは複素環部分を示す、または一つの置換されたもしくは非置換の脂肪族環部分もしくは複素環部分および一つの置換されたもしくは非置換の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分からなる。

請求項30

N型カルシウムチャネルブロッカーが、以下からなる群より選択される、請求項27記載の方法:1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オン;6,6-ジフェニル-1-[4-(3-フェニル-2-プロペン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]ヘキサン-1-オン;6,6-ジフェニル-1-[4-(シクロヘキシルメチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]ヘキサン-1-オン;6,6-ビス-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(3,4,5-トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]ヘキサン;もしくは4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-カルボン酸ベンズヒドリル-アミド;またはその薬学的に許容される塩。

請求項31

N型カルシウムチャネルブロッカーが、1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項27記載の方法。

請求項32

非薬理学的治療的プロトコールが、経皮的電気神経刺激(TENS)または経皮性電気神経刺激(PENS)である、請求項27記載の方法。

技術分野

0001

技術分野
本発明は、疼痛処置において有用な組成物および方法に関する。それは、異なる機序によって働く活性構成要素と組み合わせられるN型カルシウムチャネルブロッカーである活性構成要素を有する組成物を含む。N型カルシウムチャネルブロッカーの好ましいクラスが同定される。本発明はまた、N型カルシウムチャネルブロッカーおよびN型カルシウムチャネル遮断する以外の機序によって働く少なくとも一つの疼痛緩和治療的化合物または非薬理学的プロトコールによって、疼痛緩和を必要とする被験体並行して処置する段階を含む、疼痛を処置するための方法に関する。

背景技術

0002

背景技術
N型カルシウムチャネルは、主に神経に局在し、これらのチャネルを介するイオン輸送阻害するチャネルブロッカーと呼ばれる化合物は、疼痛を含む様々な状態に対する処置として説明されている。N型カルシウムチャネルを遮断する特定のペプチジル化合物は、疼痛を軽減することが公知である。例えば、ジコノチドプリアルト(商標))は、N型カルシウムチャネルを阻害することが示されておりかつ重度慢性疼痛を処置するために使用されるペプチジル天然産物の合成バージョンである。「Ziconotide: Neuronal Calcium Channel Blocker for Severe Chronic Pain」, G. P. Miljanich, Current Medical Chemistry, vol. 11(23), pp. 3029-3040 (Dec. 2004)を参照されたい。Textbook of Pain, 4th ed., P.D. Wall and R. Melzack, ed., Elsevier Science, pg.1236 (2003);およびwww.fda.gov/cder/foi/label/2004/021060lbl.pdfでオンラインで利用できるプリアルト(商標)におけるFDAラベル情報も参照されたい。ジコノチドは、その使用者によって必要とされるオピオイド疼痛薬の量を低減し得る;しかしながら、それは、生体利用性における難しい問題を抱えており、経口的に、または典型的な筋内注射もしくは静脈内注射によってさえも、投与することができない。そのため、ジノコチドは、脊髄における後角に直接的に緩徐送達するポンプデバイスによって、髄腔内にのみ投与され、そこで、後角の表層(Rexed層IおよびII)における一次侵害受容性(A-δおよびC)求心性神経上に位置するN型カルシウムチャネルに結合することによって作用すると考えられている。ジコノチドは、脊髄に直接的に送達されるが、それは、しばしば、オピオイドなどのその他の非常に強力な疼痛緩和剤との組み合わせにおいて使用される。さらに、ジコノチドの使用は、その他の公知の薬に反応しない重度の慢性疼痛問題の非常に狭いカテゴリーに対してのみ適当である。

0003

その他のペプチド由来N型カルシウムチャネルブロッカーも、疼痛を処置することが可能であることが報告されている。したがって、米国特許第6,605,608号は、活性N型カルシウムチャネルブロッカーであるアミノ酸誘導体を開示する。同様に、米国特許第6,362,174号および第6,323,243号は、それぞれ、還元ジペプチドおよびチロシン由来N型カルシウムチャネルブロッカーとして説明される化合物を開示する;したがって、それらの化合物は、修飾されたアナログを含みもはやペプチドに酷似していない(例えば、N-アシル化α-アミノ酸誘導体ではない)が、しかしまたペプチド誘導体であると考えられ得る。米国特許第6,251,918号は、アニリン誘導体として説明され、かつα-アミノ酸またはその還元バージョンを含む、類似の化合物を開示する。

0004

米国特許第6,815,447号および第6,841,680号において開示されるキノリン化合物を含む特定のその他のN型カルシウムチャネルブロッカーも公知である。米国特許第6,610,717号は、疼痛を処置するための選択的N型カルシウムチャネルブロッカーとして説明されるジヒドロピリジン誘導体である非ペプチジル化合物を開示する。米国特許第6,218,538号は、その他のものの中でも、疼痛を処置するために有用である選択的N型カルシウムチャネルブロッカーとしても説明されるジヒドロピリミジンファミリーを開示する。

0005

米国特許第6,267,945号は、特定のファルネソール関連化合物が、N型カルシウムチャネルブロッカーとして選択的活性を有し、したがって、卒中および疼痛ならびにその他のカルシウム関連状態の処置において有用であることを教示する。

0006

米国特許第6,011,035号;第6,294,533号;第6,310,059号;第6,387,897号;および第6,617,322号ならびに公報米国特許出願第2003/0045530号、US2003/0199523、US2004/0034035、US2004/0044004、US2004/0147529、US2004/0180323、US2004/0192703、US2004/0209872、US2004/0259866、US2004/0266784、およびUS2005/0014748は、その各々が参照により具体的に組み入れられ、リンカーを介してベンズヒドリルまたはアイソステリック部分に連結される窒素含有中心環の組み合わせが、効果的なカルシウムチャネル遮断活性を引き起こすという認識に基づいて作られた選択的N型カルシウムチャネルブロッカーを説明する。これらの特許および出願において開示される化合物は、概して、5〜6員窒素含有飽和中心環に連結されるベンズヒドリル基または飽和もしくは部分的飽和ベンズヒドリル基を含む。別の環含有基も、中心環に連結され、典型的には、ピロリジンピペラジン、またはピペリジンである;しばしば、それは、1,4-二置換ピペリジンまたは1,4-二置換ピペラジンである。

0007

ベンズヒドリルまたは部分的もしくは完全飽和ベンズヒドリル基および少なくとも一つの付加的な環を含む別の基に連結される5〜6員窒素含有飽和中心環を有する列記された特許および出願内の化合物は、本明細書において四環系または五環系のチャネルブロッカーと呼ばれる。これらの化合物は、急性および慢性疼痛の処置において特に有用である。しかしながら、N型カルシウムチャネル遮断とは異なる作用機序を有する疼痛処置とのそれらの組み合わせおよびそのような組み合わせによって提供される利点は、説明されていない。

0008

発明の開示
本発明は、N型カルシウムチャネル遮断化合物の疼痛緩和効果が、N型カルシウムチャネルを遮断する以外の機序によって働く化合物および処置の疼痛緩和効果と組み合わせられる場合に強化されるという観察に基づく。したがって、N型カルシウムチャネルブロッカーは、疼痛緩和の強化を提供するためにその他の疼痛緩和治療と組み合わせられ得、組み合わせは、疼痛緩和薬剤の単一のタイプに対する依存性の増加に関連するリスクを最小にする。例えば、オピオイドの過剰な使用は、依存および耐性をもたらし得る;公知の選択的COX-2阻害剤は、有害な心事故のリスクを増加させることが疑われている;COX-1およびCOX-2の両方を阻害するほとんどの化合物は、抗凝固活性を有し、胃腸出血を引き起こす傾向があり、アセトアミノフェンなどのその他の鎮痛剤は、しばしば、肝毒性などの副作用を示す。したがって、これらの因子は、任意の一つの鎮痛剤について安全に使用できる投薬量を頻繁に限定する。

0009

本発明は、NSAID、または選択的にCOX-2を阻害する化合物、またはオピオイド、または抗鬱剤などのアジュバント鎮痛剤などの別の疼痛緩和処置との組み合わせにおいて、そのようなN型カルシウムイオンチャネルブロッカーを採用する、疼痛を軽減するための新規の組成物および方法を提供する。そのような組成物は、薬剤、特に、そのような処置を必要とする被験体、典型的にはヒト被験体における疼痛の処置のための薬剤の調製において有用である。

0010

本発明は、N型カルシウムチャネルを遮断することによって疼痛を軽減する第一の化合物を投与する段階およびN型カルシウムチャネルを遮断する以外の機序によって疼痛を軽減する第二の治療を投与する段階を含む、疼痛を処置するための方法を提供する。第二の治療は、第一の化合物と混和される第二の化合物であり得る、またはそれは、別個の組成物として調剤される第二の化合物であり得る、またはそれは、経皮的電気神経刺激(TENS)もしくは経皮性電気神経刺激(PENS)などの非薬理学的処置であり得る。第一の化合物および第二の治療は、共に投与され得る、またはそれらは、別個に投与され得るが、別個の投与は、二つの治療が処置される被験体に疼痛緩和を提供するために並行して作用する限りにおいて、本発明の範囲内である。

0011

本発明の組成物は、N型カルシウムチャネル遮断化合物および上で記述されるものなどの第二の疼痛緩和化合物の両方を含む。典型的には、組成物は、薬学的に許容される賦形剤も含む。一般的に、それらは、各々の活性成分単位投薬量を提供する、錠剤丸剤トローチ剤薬用キャンディー剤、坐剤、注射可能溶液制御放出製剤経皮皮膚パッチ、および同様のものの形式で提供される。

0012

前述の組成物は、N型カルシウムチャネルブロッカーおよび異なる作用機序を有する第二の疼痛緩和化合物の同時送達を提供する。二つの疼痛緩和化合物の作用の期間はしばしば異なるため、各々の化合物について異なる投薬スケジュールを使用することが時に適当である。それ故に、本発明の方法は、被験体が、鎮痛化合物のそのような組み合わせで並行して処置される方法も含み、ただしそれらが同時に投与されない場合もある。

0013

二つの並行して投与される鎮痛剤の好ましい投与経路は、異なってもよい。それ故に、本発明は、二つの鎮痛化合物が、異なる経路によって投与される方法を含む。例えば、一つの化合物は、経口的に投与され得、他方は、経皮的または経粘膜的方法によって投与され得る。

0014

同じく本発明の範囲内で、N型カルシウムチャネルブロッカーは、経皮的電気神経刺激(TENS)、経皮性電気神経刺激(PENS)、鍼療法、または外科的介入手技などの非薬理学的疼痛処置の使用と並行して投与され得る。

0015

本発明の実施の形態
疼痛は、多くの形式で現れ、それを処理するための手法は、罹患した個人の健康および快適性に必須である。疼痛は、多くの形式を取るため、疼痛の処置も、処置を患者の必要性に合わせられるように、多くの形式を取る必要がある。例えば、急性疼痛に対する処置は、迅速に機能する必要があるが、有害作用が速やかに消えるように、急性疼痛を処置する薬物を患者の体から速やかに取り除くことが望ましい場合がある。慢性疼痛は、より長く持続する効果を有する薬物を必要とし得る;これらは、迅速に作用する必要はない場合があるが、慢性疼痛は持続的な処置を要求するため、特定の副作用およびその他の薬との相互作用が、慢性疼痛に対する処置において、より問題である場合がある。一次疼痛処置プロトコールの有効性を圧倒する突出疼痛は、最大量の一次処置ですでに投薬治療された患者に投与され得る即効性処置を必要とし得る。かつ、極度の疼痛は、その他のより良い選択肢が存在しない場合に、実質的な有害作用を有する薬物の使用を正当化し得る;オピオイドは、依存性の発生に関して公知の潜在性を有する疼痛緩和剤の例であるが、それでも重度の疼痛を処置するために必須である。

0016

多くの患者は、患者が異なるタイプの疼痛の組み合わせを有するため、または単一の処置が効果的な緩和を提供しないため、疼痛処置治療の組み合わせから利益を得る。組み合わせは、異なるタイプの疼痛が関与する、特定の明らかな利点を提示する:疼痛の各々のタイプは、組み合わせの一つの構成要素によって軽減され得る。しかしながら、組み合わせは、その他の利点も提供する。組み合わせが、二つの異なる作用形態を具体化する場合、効果は、加法的であり得るが、任意の副作用は加法的ではない場合がある。組み合わせの全体的な効果は、いかなる単一の薬物の安全な用量でも達成できないと考えられるものであり得る;例えば、アセトアミノフェンの肝毒性は、使用され得る投薬量を限定する。単一の作用形態を有する複数の薬物を使用することは、実行不可能な場合がある;例えば、酸性NSAID化合物は、胃出血を引き起こす傾向があり、効果は、投与されるそのような薬物の総用量に依存し、このファミリー内の化合物の混合によっては、概して、そのような問題は解決されない。さらに、一つの作用形態からの予期されない問題があり得る:COX-2阻害剤は、現在、心臓発作および卒中などの心問題を増加させる可能性のある傾向について研究されており、これまでのところ、効果が作用機序に関連しているのかどうかはっきりしていない。一つの作用形態が、概して、または処置を必要とする特定の被験体に対して、否定的結果を有する場合、同じ作用形態を有する薬物の組み合わせを使用することは、そのような副作用のリスクを増加させ得ると考えられる。したがって、疼痛を緩和する特性の最適化を可能にする新規の組み合わせた疼痛処置方法および薬物組成物を有することが非常に望ましく、任意の単一の作用機序または化合物ファミリーに関連する危険因子の増加を避けるために、そのような組み合わせ疼痛治療において混合した作用形態を採用することも望ましい。

0017

本組成物および方法は、糖尿病性末梢神経障害ヘルペス後神経痛三叉神経痛、AIDS関連神経障害、癌痛、炎症痛、骨関節痛、関節リウマチ痛、および線維筋痛などの神経障害痛を含む慢性疼痛の処置においてならびに侵害受容性疼痛および手術後疼痛などの急性疼痛兆候の処置において意図される一つの局面にある。

0018

COX-1は、組織において幅広く分散しているプロスタグランジンの合成に関与する構成的シクロオキシゲナーゼを指し、特に、腎臓、および血液における血小板において多く見られる。COX-2は、炎症が発生する場所で濃度が増加する誘導型シクロオキシゲナーゼである。

0019

本明細書において使用されるような「カルシウムチャネルブロッカー」は、膜を介するカルシウムイオンの伝達を阻害する化合物を指し、その伝達は、カルシウムイオンチャネルと呼ばれるタンパク質によって制御される。

0020

本明細書においてカルシウムチャネルブロッカーを説明するために使用されるような「選択的」という用語は、化合物が、別の類似の活性よりも一つの活性に対して、より効果的であるまたはより低い投薬量で効果的であることを意味する。したがって、選択的N型カルシウムチャネルブロッカーは、例えばL型またはT型カルシウムチャネルの遮断よりも、N型カルシウムチャネルの遮断においてより効果的である。

0021

本明細書において使用されるような「鎮痛剤」という用語は、疼痛緩和を必要とする少なくともいくつかの被験体において疼痛緩和能力を有する化合物または組成物を指す一般的な用語である;形容詞として使用される場合、それは、疼痛の部分的または完全な改善を指す。

0022

本明細書において使用されるような「軽減する」、「緩和する」、および「改善する」という用語は、すべて、疼痛の知覚の低減または除去ならびに疼痛の不快な経験をより耐えられるまたは不快がより少ない経験へと変換することを含む。

0023

本明細書において使用されるような「ペプチジル」は、Nアシル化α-アミノ酸である化合物、および概してα-アミノ酸を指す;それは、カルボキシレート基エステルまたはアミドとして存在するα-アミノ酸も含む。それは、分子アミノ酸部分が、天然のアミノ酸のものであることを必要としないかまたは示唆せず、それは、アミノ酸部分が、天然のアミノ酸に関連する立体化学立体配置を有することも示さないかまたは示唆しない。

0024

したがって、本明細書において使用されるような「非ペプチジル」という用語は、古典的にペプチドと考えられる化合物を除外するが、それは、α-アミノ酸ならびにそれらのエステルおよびアミドも除外する。

0025

したがって、「非ペプチジルN型カルシウムチャネルブロッカー」という用語は、N型カルシウムチャネル遮断活性を有する任意の化合物を指し、化合物は、α-アミノ酸またはα-アミノ酸のエステルもしくはアミドではない。

0026

本明細書において使用されるような「オピオイド」は、オピエート受容体で結合する任意の化合物を指し、天然ならびに合成物質を含む:それは、モルフィン様活性を有するすべての化合物を含む総称的な用語である。Textbook of Pain, 4th ed., P.D. Wall and R. Melzack, ed., Elsevier Science, pg.1192 (2003)。

0027

本明細書において使用されるような「非ステロイド抗炎症薬」または「NSAID」は、選択的COX-2阻害剤以外の非オピオイド鎮痛剤を指し、N型カルシウムチャネルブロッカーを除外する。それ故に、その用語は、いくつかの化学的ファミリーを含む。いくつかのNSAIDは、生体関連濃度でCOX-1およびCOX-2の両方を阻害する。「NSAID」という用語は、本明細書において、アスピリンイブプロフェン、その他のサリチル酸塩インドメタシンナプロキセンジクロフェナクピロクシカムメフェナム酸、およびメクロフェナム酸などの古典的な抗炎症薬包含するよう使用される;それは、アセトアミノフェン、ナブメトンネムセリド(nemuselide)、およびメロキシカムも包含する。

0028

本明細書において使用されるような「アジュバント鎮痛剤」は、主として疼痛処置として使用されないが、少なくともいくつかの状態において疼痛緩和を提供する化合物を指す。Textbook of Pain, 4th ed., P.D. Wall and R. Melzack, ed., Elsevier Science, pp.1496-1502 (2003)。このカテゴリーは、特定のコルチコステロイド神経弛緩剤抗ヒスタミン剤ベンゾジアゼピン、抗鬱剤、抗痙攣剤、経口的に送達される局部麻酔剤、α-アドレナリンアゴニストNMDAアンタゴニスト、およびビスホスホネート、ならびにカプサイシンバクロフェンガバペンチンカルシトニンピモジド、およびスコポラミンなどの種々の化合物を含む。

0029

二つの化合物または処置が、「並行して」使用されるまたは投与されるとして本明細書において説明される場合、その用語は、処置が単一の被験体に投与されること、および各々の処置の投与のタイミングが、両方の処置が少なくともある程度の疼痛緩和を被験体に同時に提供するようなものであることを意味する。したがって、化合物または処置は、異なる時間にまたは異なる手段によって投与され得るが、一つの処置が測定可能な疼痛緩和を与える時間は、他方の処置が測定可能な疼痛緩和を与える時間と重なる。

0030

「四環系または五環系のチャネルブロッカー」:ベンズヒドリル基または部分的もしくは完全飽和ベンズヒドリル基に連結されかつ少なくとも一つの付加的な環を含む別の基にも連結される5〜6員窒素含有飽和中心環を有する米国特許第6,011,035号;第6,294,533号;第6,310,059号;第6,387,897号、および第6,617,322号、ならび公報米国特許出願第2003/0045530号、US2003/0199523、US2004/0034035、US2004/0044004、US2004/0147529、US2004/0180323、US2004/0192703、US2004/0209872、US2004/0259866、US2004/0266784、およびUS2005/0014748内の化合物は、本明細書において「四環系または五環系のチャネルブロッカー」と呼ばれる。典型的には、これらの化合物における中心環は、ピペリジンまたはピペラジンであり、しばしば、それは、1,4-二置換される;中心環は、時に、ピロリジンでもある。しばしば、置換されてもよいベンズヒドリルまたは飽和もしくは部分的ベンズヒドリル基は、中心環の1位に連結される。

0031

本明細書において使用されるような「TENS」すなわち経皮的電気神経刺激、および「PENS」すなわち経皮性電気神経刺激は、電気的刺激が疼痛の経験を鈍らせるまたは除去するために使用される方法を指す。TENSおよびPENSは、例えば、Textbook of Pain, 4th ed., P.D. Wall and R. Melzack, ed., Elsevier Science, pp. 1341-46 (2003)において説明される。

0032

本明細書において使用されるような「ベンズヒドリル」は、二つのフェニル環が単一の炭素原子に付着される化学基を指し、単一の炭素原子は、ベンズヒドリル基がそれを含む分子の残部に付着される原子であるsp3炭素である。ベンズヒドリル基は、フェニル基のいずれかまたは両方上に置換基を有してもよく、二つの環に加えてsp3炭素上に別の基または置換基を有し得る。

0033

本明細書において使用されるような「飽和または部分的飽和」ベンズヒドリルは、フェニル環の少なくとも一つが、飽和シクロヘキサンに還元されるまたはシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエンに部分的に還元されるベンズヒドリル基を指す。それは、両方のフェニル環がそのように還元されているまたは部分的に還元されている基も含む。

0034

本発明において有用なN型カルシウムチャネルブロッカーは、N型カルシウムチャネルを遮断することによって疼痛を処置する非ペプチジル化合物を含む。いくつかの態様において、N型カルシウムチャネルブロッカーは、上で記載されるように四環系または五環系のチャネルブロッカーである、あるいはそれは、1,3-二置換ピロリジン、1,4-二置換ピペリジン、または1,4-二置換ピペラジンにおける窒素に連結される置換されてもよいベンズヒドリル基を有する化合物である。しばしば、それは、式(1)の化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩である:

式中、各々のm1およびm2は、独立に0〜5であり;
m3は、0〜2であり;
R1、R2、およびR3の各々は、独立に非干渉置換基(noninterfering substituent)であり;
Zは、NまたはCHであり;
n1およびn2の各々は、独立に0または1であり;
X1およびX2は、リンカーであり;かつ
Wは、ArまたはCyであり、
Arは、一つまたは二つの置換されたまたは非置換の芳香族環またはヘテロ芳香族環を示し、かつ
Cyは、一つもしくは二つの置換されたもしくは非置換の脂肪族環部分もしくは複素環部分を示す、または一つの置換されたもしくは非置換の脂肪族環部分もしくは複素環部分および一つの置換されたもしくは非置換の芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分からなる。

0035

本明細書において使用されるように、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、直鎖、分岐鎖、および環状の一価置換基を含み、それらが非置換であるまたは別途留意されない限り、CおよびHのみを含む。例としては、メチルエチルイソブチルシクロヘキシルシクロペンチルエチル、2-プロペニル、3-ブチニル、および同様のものが含まれる。典型的には、アルキル、アルケニル、およびアルキニル置換基は、1-10C(アルキル)または2-10C(アルケニルまたはアルキニル)を含む。好ましくは、それらは、1-6C(低級アルキル)または2-6C(低級アルケニルまたは低級アルキニル)を含む。

0036

アリール基アルキル基アルケニル基、またはアルキニル基が、一つまたは複数のヘテロ原子を「含む」と記載される場合、特定のヘテロ原子は、アリール基、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基における炭素原子および/または水素原子のいずれかまたはすべてを置き換え得る。

0037

置換されてもよいアルキル基の追加的な例は、プロピル、tert-ブチルなどを含み、かつシクロプロピルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのシクロアルキルを含む;置換されてもよいアルケニル基の例は、アリル、クロチル、2-ペンテニル、3-ヘキセニル、2-シクロペンテニル、2-シクロヘキセニル、2-シクロペンテニルメチル、2-シクロヘキセニルメチルなどを含む;C1-6アルキルおよびアルケニルが好ましい。

0038

本明細書において使用されるように、「アシル」は、アルキル、アルケニル、アルキニルの定義を包含し、その各々は、カルボニル基を介して付加的な残基に連結される。

0039

芳香族」部分または「アリール」部分は、フェニルフラニル、またはナフチルなどの単環部分または縮合二環部分を指し、ヘテロ芳香族(ヘテロアリール)環を含む;「ヘテロ芳香族」は、具体的に、O、S、およびNより選択される一つまたは複数のヘテロ原子を含む単環式環ステムまたは縮合二環式環システムを指す。ヘテロ原子の含有は、5員環ならびに6員環の含有を可能にする。したがって、典型的な芳香族/ヘテロ芳香族システムは、ピリジルピリミジルインドリルベンズイミダゾリルベンゾトリアゾリル、イソキノリルキノリルベンゾチアゾリルベンゾフラニル、チエニルフリルピロリル、チアゾリルオキサゾリルイミダゾリル、および同様のものを含む。互変異性体は、理論的には可能であるため、フタリミドも芳香族であると考えられる。環システム全体の電子分布に関して芳香族性の特徴を有する任意の単環システムまたは縮合環二環システムは、この定義に含まれる。典型的には、環システムは、5〜12環員原子を含む。

0040

同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、置換または非置換、飽和または不飽和、炭素鎖、典型的には1-8C、またはそのヘテロ形式を含む、炭素鎖を介して別の残基に連結される芳香族およびヘテロ芳香族システムを指す。これらの炭素鎖は、カルボニル基を含んでもよく、したがって、それらがアシル部分またはヘテロアシル部分として置換基を提供することを可能にする。

0041

概して、置換基に含まれる任意のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、またはアリール基は、それ自身、付加的な置換基によって置換されてもよい。これらの置換基の性質は、それら自身一次置換基に関して列挙されるものと同様である。したがって、置換基の態様がアルキルである場合、このアルキルは、置換基として列記される残りの置換基によって置換されてもよく、これは、化学物質を理にかなったものにし、かつこれは、それ自体が、アルキルのサイズ限度を低下させない;例えば、アルキルまたはアルケニルによって置換されるアルキルは、これらの態様では、炭素原子の上限を単純に伸ばすと考えられる。しかしながら、アリール、アミノアルコキシ、および同様のものによって置換されるアルキルが含まれると考えられる。

0042

ハロゲンの例は、フッ素塩素臭素、およびヨウ素を含み、フッ素および塩素が好ましい。

0043

置換されてもよいヒドロキシル基およびチオール基の例は、置換されてもよいアルキルオキシまたはアルキルチオ(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC1-10アルキル);置換されてもよいアリールアルキルオキシまたはアリールアルキルチオ(例として、例えばベンジルフェネチルなどのフェニル-C1-4アルキル)を含む。二つの隣接ヒドロキシルまたはチオール置換基がある場合、ヘテロ原子は、O(CH2)nO O-C(CH3)2-OおよびS(CH2)nS(n=1〜5)などの置換されてもよいアルキレン基を介して接続され得る。例として、メチレンジオキシエチレンジオキシなどを含む。スルホキシドおよびスルホンなどのチオ-エーテル基酸化物も想定される。

0044

置換されてもよいヒドロキシル基の例は、置換されてもよいC2-4アルカノイル(例えば、アセチルプロピオニルブチリルイソブチリルなど)、C1-4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニルエタンスルホニルなど)、ならびにベンゾイルピリジンカルボニルなどを含む置換されてもよい芳香族カルボニル基および複素環カルボニル基も含む。

0045

置換されてもよいアミノ基上の置換基は、環アミノ基(例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリンチオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5〜6員環アミノなど)を形成するために、互いに結合し得る。該環アミノ基は、置換基を有し得、置換基の例は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、任意でハロゲン化されるC1-4アルキル(例えば、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、任意でハロゲン化されるC1-4アルコキシ(例えば、メトキシエトキシトリフルオロメトキシトリフルオロエトキシなど)、C2-4アルカノイル(例えば、アセチル、プロピオニルなど)、C1-4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)を含む。好ましい置換基の数は、1〜3である。

0046

アミノ基は、C1-10アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルなど)を含む置換されてもよいアルキル基;アリル、クロチル、2-ペンテニル、3-ヘキセニルなどの置換されてもよいアルケニル基、またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの置換されてもよいシクロアルキル基などの基で(第二級または第三級アミンを形成するために)1回または2回置換されてもよい。これらの場合、C1-6アルキル、アルケニル、およびシクロアルキルが好ましい。アミン基は、例えばフェニル、ピリジン、フェニルメチル(ベンジル)、フェネチル、ピリジニルメチルピリジニルエチルなどの、芳香族基または複素環基、アリールアルキル(例えば、フェニルC1-4アルキル)またはヘテロアリールアルキルで置換されてもよい。複素環基は、1〜4のヘテロ原子を含む5または6員環であり得る。

0047

アミノ基は、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの置換されてもよいC2-4アルカノイル、またはC1-4アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)、または例えば、ベンゼンスルホニル、ベンゾイル、ピリジンスルホニル、ピリジンカルボニルなどのカルボニルもしくはスルホニルで置換された芳香族環もしくは複素環式環で置換され得る。複素環は、上で定義されるようなものである。

0048

置換されてもよいカルボニル基またはスルホニル基の例は、上で定義されるように、アルキル、アルケニル、および5〜6員単環芳香族基(例えば、フェニル、ピリジルなど)などの様々なヒドロカルビルから形成される基の置換されてもよい形式を含む。

0049

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるようなイオン化基を有し得る。これらの塩は、無機酸もしくは有機酸に関与する酸付加塩であり得る、または本発明の化合物の酸性型の場合、塩は、無機塩基もしくは有機塩基から調製され得る。無機塩基の例は、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム水酸化カリウムなど)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、カルシウム、マグネシウムなどの)、およびアルミニウムアンモニウムなどの水酸化物を含む。有機塩基の例は、トリメチルアミントリエチルアミン、ピリジン、ピコリンエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミンなどを含む。無機酸の例は、塩酸臭化水素酸硝酸硫酸リン酸などを含む。有機酸の例は、ギ酸シュウ酸酢酸酒石酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などを含む。アルギニンリシンオルニチンなどの塩基性アミノ酸を有する塩およびアスパラギン酸グルタミン酸などの酸性アミノ酸を有する塩も含まれる。

0050

本発明の組成物が、二つまたはそれ以上の活性成分を含む場合、その二つが共に塩を形成することが可能である可能性もある;例えば、サリチル酸または酸性NSAID化合物は、ピペラジン含有N型カルシウムチャネルブロッカーと塩を形成し得る。付加的な対イオンを含まないこれらの塩も、本発明の範囲内である。

0051

加えて、いくつかの場合において、本発明の化合物は、一つまたは複数のキラル中心を含む。本発明は、単離立体異性体型ならびに様々な程度のキラル純度における立体異性体の混合物、ならびに二つまたはそれ以上の活性構成要素の一つ、二つ、またはすべてが、鏡像異性的濃縮される組成物を含む。

0052

本発明の化合物は、適当な場合に塩の形式、またはプロドラッグの形式であり得る。キラル中心を含む本発明の化合物(本発明の各々の化合物は、少なくとも一つのキラル中心を含む)に関して、化合物は、単離立体異性体または様々な立体異性体の混合物の形式であり得、鏡像異性体混合物、すべての可能性のある立体異性体の等モル濃度混合物、または様々な程度のキラル純度もしくは光学純度を含む。

0053

X1およびX2によって示されるリンカーは、N、O、およびSより選択される一つまたは複数のヘテロ原子を任意で含み、かつ一つまたは複数の非干渉置換基によって置換されてもよい、アルキレン部分またはアルケニレン部分である。リンカーにおける鎖における員の数は、1〜10、好ましくは1〜6である。ZがNである場合、窒素原子の一つのみが塩基性であるように、ピペラジン環における窒素原子の一つがアシル化され、他方がアシル化されないことがしばしば好ましい。したがって、そのような化合物において、X1およびX2の一つは、しばしば、カルボニル炭素原子を介して中心環に付着されるアシル基である。

0054

非干渉置換基は、概して、置換されてもよいアルキル(1-10C)、アルケニル(2-10C)、アルキニル(2-10C)、アリール(5-12環員)、アリールアルキル(7-16C)、またはアリールアルケニル(7-16C)であり、各々がヘテロ原子(N、O、および/またはS)で置き換えられる一つまたは複数のC、概して1-4Cを任意で有し、アルキル、アルケニル上などの該任意の置換基は、一つまたは複数の=Oを含み得る。したがって、置換基は、これらの置換基が、それが結合される原子とのアシル、アミド、またはエステル結合を形成し得る態様を含む。同様に、置換基は、一つまたは複数のハロ、CF3、CN、OCF3、NO2、NO、SO、SO2、NR2、OR、SR、COOR、および/またはCONR2を含み、Rは、上で記載されるように、Hまたは置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、もしくはアリールアルケニルであり、Sは、酸化され得、二つの置換基は、3〜7員飽和または不飽和環を形成し得、該環は、それ自身が置換されてもよく、かつ一つまたは複数のヘテロ原子(N、S、O)を任意で含む。式において示される置換基が強制である場合、それはHであってもよい。

0055

したがって、いくつかの態様において、非干渉置換基は、概して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、=O、ハロ、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-RCO、-COOR、SO2R、NRSOR、NRSO2R、-SO3R、-CONR2、SO2NR2を含むがそれらに限定されず、各々のRは、独立に、H、またはアルキル(1-8C)、CN、CF3、およびNO2、ならびに同様の置換基である。いくつかの好ましい態様において、非干渉置換基は、ハロ、C1-C4アルキル、CF3、C1-C4アルコキシ、CN、NR’2、COOR’、SO2R’、SR’、およびCONR’2より選択され、各々のR’は、HまたはC1-C4アルキルである。

0056

各々の場合において、好ましくはX2が存在する場合、X2は、3〜20Åの距離でZからArまたはCy部分を隔てるリンカーを示し、窒素または酸素である少なくとも一つのヘテロ原子を含み得る。そのようなリンカーに含まれるのは、アミドを含むアミンおよびカルボニル官能性である。リンカーは、不飽和であってもよく、またはアルキレン基であり得る。典型的には、X2は、(CH2)1-8または(CH2)1-5-CH=CH-(CH2)0-3-である。同様に、存在する場合、X1は、3〜20Åの距離で複素環式環の窒素からベンズヒドリル部分を隔て、かつヘテロ原子を含み得る。好ましい態様は、X2に対するものと同様である。

0057

両方の場合において、二つの芳香族または複素環部分がある場合、X2は、これに適応しなければならず、典型的な態様は、-(CH2)0-6-CHであり、π結合を含んでもよい。

0058

したがって、式(1a)および(1b)の好ましい形式において、n1は0であり、またはn1は1であり、かつX1は、(CH2)1-5CO(CH2)0-3、(CH2)1-5NH(CH2)0-3、(CH2)1-5CONH(CH2)0-3、または(CH2)1-5NHCO(CH2)0-3である。

0059

X2に対する好ましい態様は、ArまたはCyが二つの環を示す例において、二つの環が、リンカーX2の末端部分としてCHに連結されること以外、同様である。X1およびX2が、これらの好ましい態様より選択される場合、l1およびl2が両方とも0であることが好ましいが、ベンズヒドリルシステムにおけるR1およびR2による置換は、上で本発明の説明に規定されるように可能であり、これらの例において、パラ-フルオロ置換基を含んでもよい。

0060

Wは、時に、Arであり、Arは、置換されてもよい単一のフェニル部分であり、時に、Arが、X2の末端炭素上に位置する二つのフェニル部分であることが好ましい。したがって、ArおよびX2は、中心環に連結されるベンズヒドリル基を形成し得る。いくつかの好ましい態様において、このベンズヒドリル基は、非置換であり、それは、アシル基を介して中心環に連結され得る。例えば、X2-Wは、-C(O)-(CH2)p-CH(Ph)2を示し得、好ましい態様において、pは、しばしば1または2である。

0061

本発明の化合物のハロゲン化は、インビボ半減期を調節することにおいて役に立つと考えられ、R1およびR2としてハロゲン置換基を含むことが有利であり得る。したがって、いくつかの好ましい態様において、R1およびR2の一つまたは両方は、ハロ、好ましくはFまたはClである。その他の態様において、両方が存在する場合、R1およびR2は、独立に、C1-C4アルキル、CN、CF3、およびC1-C4アルコキシより選ばれる、またはR1およびR2の一つはハロであり、他方はC1-C4アルキル、CN、CF3、およびC1-C4アルコキシより選ばれる。しばしば、m1およびm2の少なくとも一つが0であることが好ましい。式(1)において、そのような置換基は、Arおよび/またはCy上に含まれ得る。Arの置換基は、R1およびR2として任意で存在するものと同様である。Arは、5つまでのそのような置換基によって置換されてもよいが、Arが、1つの置換基または0〜2個のそのような置換基を含むことがしばしば好ましい。

0062

N型カルシウムチャネル遮断化合物は、それらがしばしば塩基性アミン基を含むため、薬学的に許容される塩として供給されてもよい。薬学的に許容される塩は、塩酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸から、または酢酸、クエン酸、酒石酸、プロピオン酸、グルタミン酸、グルタール酸グルクロン酸アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸などの有機酸ならびに酸性イオン交換樹脂から形成され得る酸付加塩を含む。

0063

いくつかの態様において、n1およびn2の一つが1である、またはn1およびn2の両方が1であることが好ましい。いくつかの態様において、Wは、Arであり、Arは、置換されてもよいフェニル部分を示す。Zは、しばしばNである、またはZは、CHであり得る。時に、m1およびm2は、両方とも0である;その他の態様において、m1およびm2の各々は1であり、かつR1およびR2は、ハロゲン置換基である。その他の態様において、m1およびm2は異なり得、かつ存在する場合、R1およびR2は、アルキル、アルコキシ、F、Cl、CN、CF3、およびNO2より独立に選択され得る。存在する場合、R3は、時にアルキルであり、時に=Oである。m3が1である場合、R3は、しばしば=O(カルボニル)であり、m3が2である場合、R3は、しばしばアルキル、好ましくはメチルである。

0064

次いで、いくつかの態様において、本発明に使用されるN型カルシウムチャネルブロッカーは、1,4-二置換ピペリジンまたは1,4-二置換ピペラジン環を含み、1位における置換基(ピペリジン環における窒素原子、またはピペラジン環における二つの窒素原子の一つ)は、リンカーを介してNに接続され得るベンズヒドリル基を含む。時に、N型カルシウムチャネルブロッカーは、1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オン;6,6-ジフェニル-1-[4-(3-フェニル-2-プロペン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]ヘキサン-1-オン;6,6-ジフェニル-1-[4-(シクロヘキシルメチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]ヘキサン-1-オン;6,6-ビス-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(3,4,5-トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]ヘキサン、または4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-カルボン酸ベンズヒドリル-アミドである。いくつかの好ましい態様において、N型カルシウムチャネルブロッカーは、1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オンである。これらの化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容される限り、等しく有用である。

0065

同じくN型カルシウムチャネルブロッカーとして適しているのは、以下の化合物である:
6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-(2-フェニルスルファニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ヘキサン-1-オン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン;
1-{4-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-(2-フェニルスルファニル-エチル)-ピペラジン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン;
1-{4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-(2-フェノキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ヘキサン-1-オン;
1-{4-[2-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1-{4-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-ヘキサン-1-オン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-(2-フェノキシ-エチル)-ピペラジン;
6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1-{4-[2-(3,4,5-トリメトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-ヘキサン-1-オン;
1-{4-[2-(ベンゾチアゾール-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
[4-(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサノイル]-ピペラジン-1-イル}-エトキシ)-2,3,6-トリメチル-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
4-(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-エトキシ)-2,3,6-トリメチル-フェニルアミン
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-[2-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン;
[2-(4-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イルメチル}-2,6-ジ-tert-ブチル-フェノキシ)-エチル]-ジメチル-アミン;
4-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イルメチル}-2,6-ジ-tert-ブチル-フェノール
1-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシ-ベンジル)-ピペラジン;
{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニル)-メタノン
1-{4-[3,5-ジ-tert-ブチル-4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾイル]-ピペラジン-1-イル}-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-(3,5-ジ-tert-ブチル-ベンジル)-ピペラジン;
{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン;
1-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-[4-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-(4-tert-ブチル-ベンジル)-ピペラジン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-(9H-チオキサンテン-9-イル)-ピペラジン;
2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-ベンゾチアゾール;
6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ヘキサン-1-オン;
2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-ピリミジン;
6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-(9H-チオキサンテン-9-イル)-ピペラジン-1-イル]-ヘキサン-1-オン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル
6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1-{4-[2-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジルアミノ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-ヘキサン-1-オン;
9,9-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-ノナン-1-オン;
(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-フェニル-アミン;
1-[9,9-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ノニル]-4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピペラジン;
(4-{4-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メトキシ]-ブチル}-ピペラジン-1-イル)-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-メタノン;
6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-ヘキサン-2-オン;
1-[4-(4-ブロモ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-[4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-ヘキサン-1-オン;
1-{4-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メトキシ]-ブチル}-4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピペラジン;
6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシ-1-[4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-ヘキサン-1-オン;
4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-カルボン酸;
4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサノイル]-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-オン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサノイル]-4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシ-ベンゾイル)-ピペラジン-2-オン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピペラジン-2-オン;
4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-オン;
4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサノイル]-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-オン;
4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサノイル]-1-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-2-オン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシ-ベンゾイル)-ピペラジン-2-オン;
4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサノイル]-1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシ-ベンゾイル)-ピペラジン-2-オン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-オン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサノイル]-4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンゾイル)-ピペラジン-2-オン;
6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-hex-5-エン-1-オン;
1-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-カルボン酸;
4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-ピペラジン;
1-[4-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-エチル]-4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-[2-(3,4,5-トリメトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン;
1-(4-アミノ-2,3,5-トリメチル-フェノキシ)-3-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-プロパン-2-オール
1-{4-[3-(4-アミノ-2,3,5-トリメチル-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-ピペラジン-1-イル}-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペラジン;
1-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-[4-(4-tert-ブチル-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-(4-ブロモ-ベンジル)-ピペラジン;
2-(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-エチルスルファニル)-ベンゾチアゾール;
6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-ベンゾイル)-ピペラジン-1-イル]-ヘキサン-1-オン;
4-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イルメチル}-2,6-ジブロモ-フェノール;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-ピペラジン;
(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-アミン;
1-{4-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-(2-フェニルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ヘキサン-1-オン;
1-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン;
N-(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-ベンズアミド
N-(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-4-クロロ-ベンズアミド;
N-(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-4-メチル-ベンズアミド;
N-(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-4-イソプロピル-ベンズアミド;
N-(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-4-tert-ブチル-ベンズアミド;
N-(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-4-フルオロ-ベンズアミド;
N-(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサノイル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-ベンズアミド;
N-(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサノイル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-4-クロロ-ベンズアミド;
N-(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサノイル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-4-メチル-ベンズアミド;
N-(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサノイル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-4-イソプロピル-ベンズアミド;
N-(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサノイル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-4-tert-ブチル-ベンズアミド;
N-(2-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサノイル]-ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-エチル)-4-フルオロ-ベンズアミド;
1-[4-(2-ベンジルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-{4-[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1-{4-[2-(4-メチル-ベンジルアミノ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-ヘキサン-1-オン;
6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1-{4-[2-(4-イソプロピル-ベンジルアミノ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-ヘキサン-1-オン;
1-{4-[2-(4-tert-ブチル-ベンジルアミノ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-{4-[2-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-(1-ヒドロキシ-ピリジン-4-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-ヘキサン-1-オン;
4-{4-[6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキシル]-ピペラジン-1-イルメチル}-2,6-ジメトキシ-フェノール;
9,9-ジフェニル-1-[4-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-ノナン-1-オン;
1-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシ-ベンゾイル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシ-ベンゾイル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;
1-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-ベンゾイル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン;および
1-[4-(4-tert-ブチル-ベンゾイル)-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-6,6-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ヘキサン-1-オン。
これらの化合物の塩も、対イオンが薬学的に許容される限り、有用である。

0066

使用に適したさらにさらなる化合物は、以下を含む:
1-{4-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-{4-[3-(4-アミノ-2,3,5-トリメチル-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-ピペラジン-1-イル}-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-(4-アダマンタン-1-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
3,3-ジフェニル-1-{4-[2-(3,4,5-トリメトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(ベンゾチアゾール-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
N-(2,6-ジメチル-フェニル)-2-[4-(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル]-アセトアミド
2-[4-(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル]-N-メチル-N-フェニル-アセトアミド;
3,3-ジフェニル-1-[4-(1-フェニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-[4-(2-ジアリルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-[4-(2-ジプロピルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-(4-sec-ブチル-ピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-[4-(1-エチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-[4-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-(4-ヘプチル-ピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
3,3-ジフェニル-1-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-プロパン-1-オン;
1-[4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-(4-シクロヘプチル-ピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-[4-(3,4-ジメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-(4-ビフェニル-4-イル-ピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-[4-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
N-{2-[4-(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-3,4,5-トリメトキシ-ベンズアミド;
1-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-[4-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
3,3-ジフェニル-1-[4-(4-トリメチルシラニル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
3,3-ジフェニル-1-[4-(2-フェニルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
3,3-ジフェニル-1-{4-[2-(2,3,5,6-テトラフルオロ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-プロパン-1-オン;
1-[4-(1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
3,3-ジフェニル-1-[4-(フェニル-チオフェン-2-イル-メチル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オン;
1-{4-[シクロプロピル-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-ピペラジン-1-イル}-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
(4-{2-[4-(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ}-2,3,6-トリメチル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
1-{4-[2-(4-アミノ-2,3,5-トリメチル-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;
1-{4-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-3,3-ジフェニル-プロパン-1-オン;および
3,3-ジフェニル-1-[4-(2-フェニルスルファニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オン;ならびに
その塩。

0067

動物被験体の処置として使用するために、本発明の化合物は、薬学的または獣医学的組成物として調剤され得る。処置される被験体に依存して、投与形態および望ましい処置のタイプ-例えば、予防、予防法、治療など;化合物は、これらのパラメータと一致する手法において調剤される。そのような技術の概要は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton, PAにおいて見出される。

0068

概して、処置において使用するために、式(1)の化合物は、個々にまたはN型カルシウムチャネル活性を有する式(1)の二つまたはそれ以上の化合物の混合物として使用され得る。そのような化合物が、異なる作用機序を有する第二の治療的化合物との組み合わせにおいて使用される場合、本発明は、そのような第二の治療的化合物の混合物とのその使用も含む。そのような化合物の二つまたはそれ以上が使用される場合、第二の治療的化合物は、鎮痛剤(例えば、NSAID、オピオイド、またはアジュバント鎮痛剤)の単一のカテゴリーからであり得る、またはそれらは、二つまたはそれ以上の異なる鎮痛剤カテゴリーを含み得る。投与形態に依存して、化合物は、それらが混合物として調剤されるかまたは別個に調剤されるかに関わらず、容易な送達を可能にするのに適した組成物に調剤されると思われる。

0069

N型カルシウムチャネルブロッカーおよび第二の鎮痛剤の組み合わせに適用可能な製剤、投薬量、および投与経路は、二つの活性化合物が別個の組成物として投与される方法における使用において、各々の個々の活性成分に対して等しく適用可能である。

0070

N型カルシウムチャネル遮断化合物を異なる機序によって働く第二の鎮痛化合物と組み合わせることは時に好ましく、双方は、同じ経路かつ同じスケジュールで投与される。そのような場合、二つの化合物は、任意で、単一の製剤に組み合わせられ得、かつ一つの組成物として同時に投与され得る。本発明の方法が、二つまたはそれ以上の疼痛緩和化合物を投与する段階を含む場合、化合物は、単一の組成物で同時に投与され得る、またはそれらは、例えば共に服用される別個の丸剤として本質的に同時に投与され得る。あるいは、組成物は、異なるスケジュールでもしくは異なる経路でまたは両方で、投与され得る。したがって、例えば、フェンタニルなどのオピオイドは、経皮的パッチによって投与され得、N型カルシウムチャネル遮断化合物は、経口的に投与される錠剤または丸剤として別個に投与される:そのような組み合わせは、本発明の範囲内であり、両方の化合物は、並行して作用し、疼痛緩和を提供する。

0071

製剤は、全身投与または局所投与もしくは局部投与に適した様式において調製され得る。全身製剤は、注射(例えば、筋内、静脈内、または皮下注射)用に作られるものを含む、または経皮的投与、経粘膜的投与、もしくは経口投与用に調製され得る。製剤は、概して、希釈剤、ならびにいくつかの場合において、アジュバント、バッファー保存剤、および同様のものを含むと思われる。化合物は、リポソーム組成物においてまたはマイクロエマルジョンとしても投与され得る。

0072

注射方法は、時に、特に迅速な疼痛緩和が必要とされる場合に、本発明の疼痛緩和組成物の投与における適当な経路である。これらは、粘膜および皮膚バリアバイパスして被験体の生組織に直接的に組成物を送達する内部送達のための、静脈内、筋内、皮下、およびその他の方法を含む。

0073

注射用には、製剤は、液体溶液もしくは懸濁液として、または注射に先行して液体中の溶液もしくは懸濁液に適した固形体として、またはエマルジョンとして、従来的な形式で調製され得る。適した賦形剤は、例えば、水、生理食塩水デキストロースグリセロール、および同様のものを含む。そのような組成物は、例えば酢酸ナトリウムソルビタンモノラウレートなどの、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、および同様のものなどの無毒性補助物質の量を含んでもよい。

0074

薬物の様々な持続性放出システムも考案されている。例えば、米国特許第5,624,677号を参照されたい。本組成物は、適当な場合に、そのような制御放出送達システムにおいて利用され得る。

0075

全身投与は、坐剤、経皮的パッチ、経粘膜的送達、および鼻腔内投与の使用などの比較的非侵襲的な方法を含んでもよい。経口投与も、本発明の化合物に適している。適した形式は、当技術分野において理解されるように、シロップ剤カプセル剤、錠剤、および同様のものを含む。所与の被験体に対する特定の経路の選択は、当技術分野における通常のレベル技能の範囲内である。例えば、坐剤としての直腸送達は、しばしば、被験体が効果的な経口送達を不可能にする吐き気および嘔吐を経験する場合に適当である。経皮的パッチは、数日にわたって制御放出投薬量を送達することが一般的に可能であり、したがって、これが適当である被験体に適している。しかしながら、パッチは、概して、疼痛緩和を緩徐に開始し、したがって、例えば急性または突出疼痛の処置においては望ましくはない場合がある。

0076

経粘膜的送達も、本発明の組成物および方法のいくつかについて適当である;たとえば、フェンタニルの口腔送達は、急性疼痛を処置するための方法として公知である。したがって、本発明の組成物は、N型カルシウムチャネル遮断化合物の物理的特性がその送達形態両立する限り、NSAID、オピオイド、およびアジュバント鎮痛剤の送達について公知のテクノロジーを使用して経粘膜的に送達され得る。

0077

動物またはヒト被験体への投与において、本発明のN型カルシウムチャネル遮断化合物の投薬量は、典型的には、10〜2400 mgである。しかしながら、投薬量レベルは、状態の性質、患者の状態、施術者の判断、ならびに投与の頻度および形態、ならびに被験体に投与されるその他の疼痛治療の性質および投薬量に大きく依存している。そのようなN型カルシウムチャネル遮断化合物の投薬量の選択は、当業者の技能の範囲内であり、比較的低い投薬量で開始し、かつ許容されるレベルの疼痛緩和が提供されるまで投薬量を増加させることによって、遂行され得る。

0078

N型カルシウムチャネルブロッカーではない治療的化合物に関する投薬量の選択は、投与される化合物または複数の化合物の適当な投薬量に関する利用できる情報を使用して、当業者によって容易になされる。したがって、NSAIDもしくは選択的COX-2阻害剤またはオピオイドもしくはアジュバント鎮痛剤の安全で効果的な投薬量は、特定の化合物におけるFDAラベルなどの公知の源から容易に確立され得る。本発明の組み合わせにおいて使用される投薬量は、N型カルシウムチャネルブロッカーをともなわない使用について適当であるものと同様であるが、N型カルシウムチャネルブロッカーによって提供される疼痛緩和に対する寄与を活用するためにしばしば低減される。

0079

時に、疼痛緩和組成物の投薬量は、患者管理無痛法PCA)を使用して、実験的に決定される。この方法において、患者は、少量の疼痛緩和組成物が投与される頻度を制御することが可能になる。PCAは、特定の個人に対して許容される程度まで疼痛を軽減するのに必要な投薬量の決定を可能にするだけでなく、それは、しばしば、処置される被験体に制御の感覚を与えることによって心理学的安心も提供する。したがって、PCAは、時に、特定の被験体の必要性に応じて、本発明の組成物および方法に関する投薬量を個々に合わせるのに適した方法である。

0080

異なる作用機序を有する鎮痛剤との組み合わせにおいてN型カルシウムチャネル遮断化合物を投与することは、概して、加法的な鎮痛効果を提供する。したがって、本発明の組成物および方法から利益を得ると考えられる被験体の同定も、当技術分野における通常の技能の範囲内である:疼痛処置を必要とする被験体は、適した被験体であり、その他の方法によって良く制御されない疼痛を経験する被験体は、本発明の方法および組成物の使用に特に適している。さらに、疼痛に対する継続処置を必要とする被験体、慢性疼痛患者は、本発明の組成物および方法に特に適した被験体である;被験体らは、非N型カルシウムチャネルブロッカーに対する耐性または依存性を発生する傾向を低減すると思われる作用機序の混合体からおよび単一の薬物の長期間使用による副作用のリスクの低減から、利益を得ると思われる。

0081

非ステロイド抗炎症薬またはNSAIDは、COX-1およびCOX-2の両方を阻害すると考えられる化合物を含む。本発明における使用に適しているNSAIDは、アスピリン(アセチルサリチル酸)、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサルサリチル酸マグネシウムサルレート、およびサリチル酸ナトリウムなどのサリチル酸塩を含む。それらは、アセトアミノフェン、スリンダクジクロフェナク塩フェノプロフェン塩、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェンケトロラクトロメタミン、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸、ナプロキセン、カルプロフェン、ジフルニサル、およびエトドラクも含む。投与の頻度を含むこれらの各々の適当な投薬量の選択は、通常の技能の範囲内であり、例えば処置される被験体の体重および公知の安全限界に基づき得る。

0082

NSAID薬物は、典型的には、経口的に送達される:それらは、注射される場合、局部組織損傷を引き起こす傾向があるため、NSAID疼痛処置の中でも、ケトロラクトロメタミンのみが、しばしば、非経口的に投与される。NSAIDは、坐剤として投与してもよい。被験体が吐き気または嘔吐を経験している場合、頻繁に、これらの経路が示される。したがって、NSAIDを含む本発明の組成物は、概して、注射よりも経口的にまたは坐剤として投与もされ、投与経路の選択は、通常の施術者の技能の範囲内である。

0083

当技術分野において周知であるように、一つのNSAID化合物または組成物に応答することができない被験体は、それでも、異なるNSAID化合物または組成物に応答し得、NSAID処置は、疼痛に対する一次処置としてしばしば示唆される。したがって、NSAID化合物を含む本発明内の組成物および方法は、しばしば、所与の被験体に対する適当な第一の処置である。NSAIDを含む本発明の一つの組成物または方法が、特定の被験体に対して不十分である場合、鎮痛剤のその他のタイプを含む方法または組成物に進む前に、本発明の別のNSAID含有組成物または方法を次に試すことは、大抵の場合適当である。実際に、NSAIDは、必要とされるオピオイドの投薬量を低減し得るため、オピオイド疼痛緩和組成物またはオピオイド疼痛緩和方法とともにNSAIDを含むことは、しばしば適当である。それ故に、本発明は、例えば、NSAIDおよびオピオイドの両方が、N型カルシウムチャネル遮断化合物との組み合わせにおいて使用される方法および組成物を含む。

0084

本発明における使用に適したいくつかのCOX-2阻害剤は、セレコキシブ(セレブレックス登録商標))、ロフェコキシブビオクス(登録商標))、バルデコキシブ(ベクストラ(登録商標))、およびルミラコキシブプレクシージュ(登録商標))を含む。NSAIDと同様に、選択的COX-2阻害剤を含む組成物および方法における投薬量、頻度、および投与経路の選択は、通常の施術者の技能の範囲内である。

0085

オピオイドは、中程度から重度の疼痛を経験している被験体に対して主として示される。それらの長期間使用は、耐性をもたらし得、より低い用量によって早期に達成されたのと同じ結果を達成するために、より多くの用量が必要とされる。それは、身体的依存および/または心理的依存ももたらし得る。本発明における使用に適したいくつかのオピオイドは、完全アゴニスト部分的アゴニスト、アンタゴニスト、および混合アゴニスト-アンタゴニストとして分類されるものを含む。それらは、超短期、短期、および長期作用オピオイドも含む。完全μアゴニストは、最も強力なオピオイドとして推奨される:それらは、モルフィン、ヒドロコドンヒドロモルフォンオキシコドンメタドンジヒドロコデインオキシモルフォンレボルファノールスルフェンタニル、アルフェンタニルプロポキシフェン、およびフェンタニルを含み、用量の増加にともなう天井効果を示さない。その他のほとんどのオピオイドは、天井効果を有する。例えば、www.ama-cmeonline.com/pain_mgmt/module02/04pharm/index.htmでオンラインで利用できる、Module 2, Pain Management: Overview of Management Options, American Medical Assoc’n (Dec. 2003)を参照されたい。部分的アゴニストは、ブプレノルフィンを含む。混合アゴニスト-アンタゴニストは、ペンタゾシン、酒石酸ブトルファノール、デゾシン、および塩酸ナルブフィンを含み、用量関連天井効果を経験する。その他の適したオピオイドは、メペリジンおよびコデインを含む。

0086

オピオイドは、しばしば制御放出または徐放出製剤として、経口的に投与され得る;それらは、非経口的に、経皮的に、または坐剤によって投与されてもよい。フェンタニルは、しばしば、皮膚に用量を送達しかつ約72時間ごとに再投与されるパッチとして、経皮的に投与される。オピオイドの筋内送達は不適当であることが多く、したがって、注射される場合、それらは、しばしば、ボーラス注射としてまたは一定期間にわたる注入として、静脈内に投与される。

0087

天井効果を有さないオピオイドについて、投薬量は、通常、観察可能な副作用を十分に考慮して、適切な疼痛緩和を提供するために必要とされる量に基づいて各々の被験体に対して確立される。オピオイドを含む本発明内の方法および組成物について、適当な投薬量は、各々の特定の被験体に対して同様に決定され得る。上で記述されるPCA方法が使用され得る。その各々が特定の副作用プロファイルに関連するオピオイドについて周知であるように、オピオイドを含む本発明の一つの組成物または方法が有害作用を引き起こす場合、異なるオピオイドを含む本発明内の処置に変えることは、各々のオピオイドが異なる副作用プロファイルを有するため、しばしば適当である。

0088

本発明における使用に適したアジュバント鎮痛剤のいくつかは、NSAIDおよびアセトアミノフェン、ならびにフェナントレンフェニルヘプチルアミン(phenylheptylamine)、フェニルピペリジンモルフィナン、およびベンゾモルファンメンバーとの組み合わせにおいてしばしば使用されるカフェインを含む。特定の例は、デキサメタゾンおよびプレドニソンなどのコルチコステロイド;アミトリプチリンデシプラミンなどの抗鬱剤;マプロチリンノルトリプチリンフルオキセチン、およびパロキセチンクロニジンおよびチザニジンなどのα-2-アドレナリンアゴニスト;ガバペンチン、カルバマゼピンフェニトインバルプロ酸クロナゼパムラモトリジントピラメートチアガビン、およびオキシカルバゼピンなどの抗痙攣剤;ケタミンおよびデキストロメトルファンなどのNMDA受容体アンタゴニスト;メキシレチンリドカイン、およびトカイニドなどの経口的に送達される局部麻酔剤;クロドロネートパミドロネート、およびゾレドロン酸などのビスホスホネート;ならびにバクロフェン、クロニジン、カルシトニン、プラゾシン、カプサイシン、デキストロアンフェタミンモダフィニル、およびメチルフェニデートを含む混合型化合物を含む。例えば、www.ama-cmeonline.com/pain_mgmt/module02/04pharm/index.htmでオンラインで利用できる、Module 2, Pain Management: Overview of Management Options, American Medical Assoc’n (Dec. 2003)を参照されたい。疼痛を処置するためのこれらの化合物の各々の使用における投薬量および投与経路は、当技術分野において周知である;したがって、本発明の方法および組成物におけるそれらの使用における投薬量および投与経路は、当業者によって容易に決定される。

0089

疼痛を軽減するための経皮的電気神経刺激(TENS)、経皮性電気神経刺激(PENS)、鍼療法、および関連技術を使用するための方法の詳細は周知である。Textbook of Pain, 4th ed., P.D. Wall and R. Melzack, ed., Elsevier Science, pp.1341-46 (2003)。P.F. White, et al., Percutaneous Electrical Nerve Stimulation (PENS): A Promising Alternative-Medicine Approach to Pain Management, American Pain Society, vol. 9(2) (1999)も参照されたい。それ故に、本発明の方法におけるこれらの非薬理学的疼痛治療の使用に関する詳細は、容易に決定される。

0090

当業者は、開示される発明の特定の局面および態様が組み合わせられ得、そのような組み合わせも本発明の範囲内であることを理解すると思われる。以下の実施例は、例示するために提示されるが、本発明を限定しない。

0091

実施例1
SNLラットにおける触覚過敏および温熱性痛覚過敏に対するN型カルシウムチャネルブロッカーおよびモルフィンの相互作用の評価:イソログラフィー(isobolographic)分析
触覚過敏および温熱性痛覚過敏に対する二つの薬物(1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オンなどのN型ブロッカーおよびモルフィン)の相互作用を、脊髄神経結紮(SNL)ラットにおいて測定する。各々のエンドポイントに対する用量応答曲線は、化合物の各々に対して確立されており、A50値(最大効果50%を産生する用量)は公知である。計算A50値の比に基づいて、薬物の固定比を採用する。混合物に関する用量応答曲線を、触覚および温熱性エンドポイントに対して生成し、薬物組み合わせ相乗的であるかまたは単純に加法的であるかどうかを決定するために、イソボログラフィー分析を採用する。オススプラーグドーリーラットに、SNLまたは擬似外科手術を受けさせ、外科手術の10日後にテストする。各々の用量応答曲線は、4つのデータポイント(用量)を必要とし、各々の用量に対して、8匹のラットを使用する。動物を、時間経過およびピーク効果の時間を確立するために注射後10分、20分、30分、45分、および60分にテストし、用量応答曲線を、ピーク効果の時間に集められたデータから生成する。N型ブロッカー+モルフィン(固定比)に対する別個の曲線を、触覚過敏および温熱性痛覚過敏について作成する。

0092

神経結紮傷害は、Kim and Chung (1992)「An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat」 Pain 50 (3), 355-363によって説明される方法に従って行われる。この技術は、接触性アロディニア、温熱性痛覚過敏、および罹患足防御を含む、神経障害性感覚異常サインを示す。ラットを、2リットル/分で送達されるO2における2%ハロセン麻酔する。尾腰部領域上の皮膚を切開し、筋肉収縮させる。L5およびL6脊髄神経を曝露し、慎重に単離し、後根神経節に対して遠位で4-O絹縫合糸できつく結紮する。恒常性定性を確実にした後、創傷縫合し、動物を、個々のケージ回復させる。L5/L6神経根を結紮しないこと以外は同一のやり方で、擬似手術ラットを準備する。運動機能不全のサインを示すラットはいずれも安楽死させる。

0093

温熱性痛覚過敏は、Hargreaves et al.「A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia」 Pain. 32 (1988) 77-88の方法によって決定される。放射熱源は、神経傷害ラットまたは擬似手術ラットの罹患足の足底表面上に、焦点を合わせられる。動物がその足を引っ込める場合、動作センサーは、刺激およびタイマー中止する。組織損傷を防ぐために、40秒の最大カットオフが利用される。したがって、足引っ込め潜時は、最も近い0.1秒に決定される。擬似手術ラットの引っ込め潜時を結紮ラットのものと比較して、痛覚過敏の程度を測定する。痛覚抑制は、正常ベースライン値を超える足引っ込め潜時によって示される。データは、以下の式によって痛覚抑制(%)に変換される:痛覚抑制(%)=100×(テスト値対照値)/(40秒−対照値)。

0094

薬物の組み合わせの痛覚抑制効果は、イソボログラフィー分析によって加法的相互作用または相乗的相互作用について分析される(Tallarida, R.J. (1992) Statistical analysis of drug combination for synergism. Pain 49, 93-97)。単独で投与される各々の構成要素に対する対数用量応答曲線が確立され、A50(95% C.L.)が計算される。各々の固定比における薬物混合物の対数用量応答曲線に対するA50(95% C.L.)は、投与される「総用量」に関して計算される。所与の薬物組み合わせについて、理論的A50は、A50 add=A50 薬物1×(p1+Rp2)のように存在し、Rは、薬物2に対する薬物1の効力比であり、p1は、混合物における薬物1の割合であり、p2は、薬物2の割合である。理論的加法的A50に対する分散および95 %C.L.は、単独で投与される各々の薬物の分散に由来する。混合物について獲得されるものと理論的加法的A50および95% C.L.を比較するために、t検定が採用される。理論値と比較して有意に低い実験値は、相乗的相互作用を意味する。

0095

実施例2
慢性疼痛を経験している被験体における疼痛の処置のための組成物を、N型カルシウムチャネルブロッカーをNSAIDと混和することによって調製する。N型カルシウムチャネルブロッカーは、1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オンであり、NSAIDは、イブプロフェンである。二つの化合物を混合する;活性化合物の相対量を、投与される各々の投薬量に基づいて決定する。充填剤および結合剤を添加し、混合物を、400 mgのイブプロフェンおよびN型カルシウムチャネルブロッカーの有効用量を送達するサイズの錠剤に形成する。

0096

実施例3
慢性疼痛を経験している被験体を同定する。実施例2の組成物を、被験体に提供し、適切な疼痛緩和を得るために必要に応じて6時間おきに一つの錠剤を摂取するように被験体を指導する。

0097

実施例4
6,6-ジフェニル-1-[4-(3-フェニル-2-プロペン-1-イル)-ピペラジン-1-イル]ヘキサン-1-オンであるN型カルシウムチャネルブロッカーを、経口投与用に調剤し、各々の錠剤が化合物の単位投薬量を含むように、錠剤へと形成する。重度の疼痛を経験している被験体を同定する。経皮的送達を介してフェンタニルの有効量を提供するように作られるフェンタニルパッチを、被験体の皮膚に貼る。N型カルシウムチャネルブロッカーを含む一つの錠剤を、最初の12時間の間に3時間おきに被験体に投与する。その後、被験体を、疼痛を軽減するために必要なだけN型カルシウムチャネルブロッカーの錠剤を自己投与するように指導する。フェンタニルパッチは、その製造業者によって提供される推奨スケジュールに従って置き換えられる。

0098

実施例5
アミトリプチリンの低用量(1日あたり一つの50 mg丸剤)を、糖尿病性神経障害および吐き気を経験している被験体に投与する。N型カルシウムチャネルブロッカー、6,6-ジフェニル-1-[4-(シクロヘキシルメチルアミノ)-ピペラジン-1-イル]ヘキサン-1-オンの有効量を、標準的な制御放出製剤を使用して、坐剤として投与する。

0099

実施例6
重度の手術後疼痛を経験している被験体を、連続IV点滴として静脈内に投与される、N型カルシウムチャネルブロッカー、6,6-ビス-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(3,4,5-トリメトキシフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]ヘキサンの有効量で処置する。患者に、必要に応じて自己投与できるモルフィンの患者管理供給を提供し、アセトアミノフェン錠剤を、6時間ごとに500 mgの速度で定期的に投与する。

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