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図面 (1)

塩形態または両性イオン形態の、式I

化1

[式中、J、L、M、R1、R2、R3、R4およびR5は、本明細書中に記載の意味を有する。]で示される化合物は、ムスカリン性M3受容体により仲介される状態の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造方法も記載する。

概要

背景

概要

塩形態または両性イオン形態の、式I[式中、J、L、M、R1、R2、R3、R4およびR5は、本明細書中に記載の意味を有する。]で示される化合物は、ムスカリン性M3受容体により仲介される状態の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造方法も記載する。

目的


で示される化合物と反応させる工程;および
(ii)塩形態または両性イオン形態の生成物回収する工程
を含む、式Iの化合物の製造方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
3件
牽制数
0件

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請求項1

塩形態または両性イオン形態の、式I[式中、LおよびMは、それぞれ(結合および−CH2−CH2−)、(−CH2−および−CH2−CH2−)または(−CH2−CH2−および−CH2−)であり、Jは、C1−C2−アルキレンであるか、または、LおよびMは、それぞれ(−CH2−および−CH2−CH2−)または(−CH2−CH2−および−CH2−)であり、Jは、結合であり;R1は、C3−C15−炭素環式基、または窒素酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基であり;R2は、水素ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシにより置換されていてよいC1−C4−アルキルであり;R3は、C3−C15−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基であり;ここで、R1およびR3は、同じではないか;または、−CR1R2R3は一体となって、式〔Raは、結合、−O−、−S−、−CH2−、−CH=CH−、−CH2−CH2−、アミノまたは−N(CH3)−であり、Rbは、水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシにより置換されていてよいC1−C4−アルキルである。〕で示される基を形成し;R4は、C1−C4−アルキルであり;R5は、−SO−R6、−S(=O)2−R6、−CO−R6、−CO−O−R6、−CO−NH−R6または−R7により置換されたC1−アルキルであるか、または、R5は、−O−R6、−S−R6、−SO−R6、−S(=O)2−R6、−CO−R6、−O−CO−R6、−CO−O−R6、−NH−CO−R6、−CO−NH−R6、−R7または−R8により置換されたC2−C10−アルキルであるか、または、R5は、所望により−R7または−R8により置換されていてよいC2−C10−アルケニルまたはC2−C10−アルキニルであり;R6は、C3−C15−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基であるか、または、R6は、所望によりC1−C10−アルコキシ、−O−R7、C3−C15−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基により置換されていてよいC1−C10−アルキルであり;R7は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基であり;そして、R8は、C3−C15−炭素環式基であるか;または、LおよびMは、それぞれ(結合および−CH2−CH2−)、(−CH2−および−CH2−CH2−)または(−CH2−CH2−および−CH2−)であり、Jは、C1−C2−アルキレンであるか、または、LおよびMは、それぞれ(−CH2−および−CH2−CH2−)または(−CH2−CH2−および−CH2−)であり、Jは、結合であり;R1およびR3は、それぞれ独立して、C3−C15−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基であり;R2は、水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシにより置換されていてよいC1−C4−アルキルであり;R4は、C1−C4−アルキルであり;R5は、−CO−R9、−CO−O−R9または−CO−NH−R9により置換されたC1−アルキルであるか、または、R5は、R9、−CO−R9、−CO−O−R9、−NH−CO−R9または−CO−NH−R9により置換されたC2−C10−アルキルであり;そして、R9は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基である。]で示される化合物

請求項2

LおよびMが、(結合および−CH2−CH2−)であり、Jが、C1−C2−アルキレンであるか、または、LおよびMが、それぞれ(−CH2−および−CH2−CH2−)または(−CH2−CH2−および−CH2−)であり、Jが結合であり;R1が、C3−C15−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基であり;R2が、ヒドロキシであり;R3が、C3−C15−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基であり、ここで、R1およびR3が、同じではないか;または、−CR1R2R3は一体となって、式〔Raが、結合であり、Rbが、ヒドロキシである。〕で示される基を形成し;R4が、メチルであり;R5が、−CO−NH−R6により置換されたC1−アルキルであるか、または、R5が、−O−R6または−R8により置換されたC2−C10−アルキルであり;R6が、C3−C15−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基であり;そして、R8が、C3−C15−炭素環式基であるか;または、LおよびMが、それぞれ結合および−CH2−CH2−であり、Jが、C1−C2−アルキレンであるか、または、LおよびMが、それぞれ(結合−CH2−および−CH2−CH2−)または(−CH2−CH2−および−CH2−)であり、Jが結合であり;R1およびR3が、両方ともC3−C15−炭素環式基であり;R2が、ヒドロキシであり;R4が、メチルであり;R5が、−CO−NH−R9により置換されたC1−アルキルであり;そして、R9が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基である、請求項1に記載の化合物。

請求項3

LおよびMが、(結合および−CH2−CH2−)であり、Jが、C1−C2−アルキレンであるか、または、LおよびMが、それぞれ(−CH2−および−CH2−CH2−)または(−CH2−CH2−および−CH2−)であり、Jが結合であり;R1が、C3−C10−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から9員のヘテロ環式基であり;R2が、ヒドロキシであり;R3が、C3−C10−炭素環式基、好ましくはフェニルもしくはC3−C6−シクロアルキルであるか、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から9員のヘテロ環式基であり、ここで、R1およびR3が、同じではないか;または、−CR1R2R3は一体となって、式〔Raが、結合であり、Rbが、ヒドロキシである。〕で示される基を形成し;R4が、メチルであり;R5が、−CO−NH−R6により置換されたC1−アルキルであるか、または、R5が、−O−R6または−R8により置換されたC2−C4−アルキルであり;R6が、C3−C10−炭素環式基、好ましくはフェニルであるか、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から9員のヘテロ環式基であり;そして、R8が、C3−C10−炭素環式基、好ましくはフェニルであるか;または、LおよびMが、それぞれ結合および−CH2−CH2−であり、Jが、C1−C2−アルキレンであるか、または、LおよびMが、それぞれ(−CH2−および−CH2−CH2−)または(−CH2−CH2−および−CH2−)であり、Jが結合であり;R1およびR3が、両方ともC3−C10−炭素環式基、好ましくはフェニルであり;R2が、ヒドロキシであり;R4が、メチルであり;R5が、−CO−NH−R9により置換されたC1−アルキルであり;そして、R9が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から9員のヘテロ環式基、好ましくはイソオキサゾリルピラジニルまたはトリアジニルである、請求項2に記載の化合物。

請求項4

(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド;(1R/S,3R)−3−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイル−メチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルエチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウムブロミド;(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イル−カルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド;(1R/S,3R)−3−((R/S)−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイル−メチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウムブロミド;4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウムブロミド;4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−フェノキシ−エチル)−ピペリジニウムブロミド;(1R/S,2R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド;(1R/S,3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウムブロミド;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウムブロミド;(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−チオフェン−2−イル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド;(1R/S,3R)−3−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−チオフェン−2−イル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド;(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チオフェン−2−イル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド;(1R/S,3R)−3−((R/S)−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チオフェン−2−イル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド;(1R/S,2R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウム;および、(1R/S,3R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項5

(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−フェネチル−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−フェネチル−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−フェネチル−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル−カルバモイル)−メチル]−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−フェネチル−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−フェネチル−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−フェネチル−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−フェネチル−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイル−メチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイル−メチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−フェネチル−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル−カルバモイル)−メチル]−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイル−メチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イル−カルバモイルメチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イル−カルバモイルメチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イル−カルバモイルメチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイル−メチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−フェネチル−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイル−メチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピロリジニウム;(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピロリジニウム;および、(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項6

抗炎症剤気管支拡張剤抗ヒスタミン剤充血除去剤または鎮咳薬である少なくとも1個の薬物と組み合わせる請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

医薬としての使用のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項8

請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物

請求項9

ムスカリンM3受容体により仲介される状態の処置のための薬剤の製造を目的とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の使用。

請求項10

炎症状態またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための薬剤の製造を目的とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の使用。

請求項11

該化合物が単一のエナンチオマーである、請求項9または10に記載の使用。

請求項12

(i)(A)式II[式中、J、L、M、R4およびR5は、請求項1に定義の通りである。]で示される化合物、またはそのナトリウム塩を、式III[式中、R1、R2およびR3は、請求項1に定義の通りである。]で示される化合物、またはそのエステル形成誘導体と反応させる工程;または(B)式IV[式中、R1、R2、R3、R4、J、LおよびMは、請求項1に定義の通りである。]で示される化合物、またはその被保護形態を、式V[式中、R5は、請求項1に定義の通りであり、Xは、クロロ、ブロモまたはヨードである。]で示される化合物と反応させる工程;および(ii)塩形態または両性イオン形態の生成物回収する工程を含む、請求項1に記載の式Iの化合物の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、有機化合物医薬としてのそれらの製造および使用に関する。

0002

1つの局面において、本発明は、塩形態または両性イオン形態の、式I



[式中、
LおよびMは、それぞれ(結合および−CH2−CH2−)、(−CH2−および−CH2−CH2−)または(−CH2−CH2−および−CH2−)であり、Jは、C1−C2−アルキレンであるか、
または、LおよびMは、それぞれ(−CH2−および−CH2−CH2−)または(−CH2−CH2−および−CH2−)であり、Jは、結合であり;
R1は、C3−C15−炭素環式基、または窒素酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基であり;
R2は、水素ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシにより置換されていてよいC1−C4−アルキルであり;
R3は、C3−C15−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基であり;
ここで、R1およびR3は、同じではないか;
または、−CR1R2R3は一体となって、式



〔Raは、結合、−O−、−S−、−CH2−、−CH=CH−、−CH2−CH2−、アミノまたは−N(CH3)−であり、Rbは、水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシにより置換されていてよいC1−C4−アルキルである。〕
で示される基を形成し;

0003

R4は、C1−C4−アルキルであり;
R5は、−SO−R6、−S(=O)2−R6、−CO−R6、−CO−O−R6、−CO−NH−R6または−R7により置換されたC1−アルキルであるか、
または、R5は、−O−R6、−S−R6、−SO−R6、−S(=O)2−R6、−CO−R6、−O−CO−R6、−CO−O−R6、−NH−CO−R6、−CO−NH−R6、−R7または−R8により置換されたC2−C10−アルキルであるか、
または、R5は、所望により−R7または−R8により置換されていてよいC2−C10−アルケニルまたはC2−C10−アルキニルであり;
R6は、C3−C15−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基であるか、
または、R6は、所望によりC1−C10−アルコキシ、−O−R7、C3−C15−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基により置換されていてよいC1−C10−アルキルであり;
R7は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基であり;そして、
R8は、C3−C15−炭素環式基であるか;または、
LおよびMは、それぞれ(結合および−CH2−CH2−)、(−CH2−および−CH2−CH2−)または(−CH2−CH2−および−CH2−)であり、Jは、C1−C2−アルキレンであるか、
または、LおよびMは、それぞれ(−CH2−および−CH2−CH2−)または(−CH2−CH2−および−CH2−)であり、Jは、結合であり;
R1およびR3は、それぞれ独立して、C3−C15−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基であり;
R2は、水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシにより置換されていてよいC1−C4−アルキルであり;
R4は、C1−C4−アルキルであり;
R5は、−CO−R9、−CO−O−R9または−CO−NH−R9により置換されたC1−アルキルであるか、
または、R5は、R9、−CO−R9、−CO−O−R9、−NH−CO−R9または−CO−NH−R9により置換されたC2−C10−アルキルであり;そして、
R9は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基である。]
で示される化合物を提供する。

0004

本明細書で用いる用語は、下記の意味を有する:
“所望により置換されていてよい”は、記載されるラジカルの1個または何れかの組み合わせにより1箇所以上、好ましくは1箇所、2箇所または3箇所で置換され得ることが示される基を意味する。

0005

本明細書で用いる“ハロ”または“ハロゲン”は、例えば、フッ素塩素臭素またはヨウ素であり得る、元素周期表の17族(以前はVII族)に属する元素を意味する。

0006

本明細書で用いる“C1−C10−アルキル”は、1から10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。

0007

本明細書で用いる“C1−C2−アルキレン”は、1または2個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンを意味する。

0008

本明細書で用いる“C2−C10−アルケニル”は、2から10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。

0009

本明細書で用いる“C2−C10−アルキニル”は、2から10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニルを意味する。

0010

本明細書で用いる“C1−C10−アルコキシ”は、1から10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。

0011

本明細書で用いる“C3−C15−炭素環式基”は、3から15個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えば単環式基、C3−C8−シクロアルキル、例えばシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルまたはシクロオクチルのようなシクロ脂肪族基であるか、またはフェニルのような芳香族基のどちらかを意味し、それらは、1個以上の、通常1個または2個の、C1−C4−アルキル基により、またはC8−二環式、C9−二環式またはC10−二環式基のような二環式基(それらは、インダニル、インデニルまたはナフチルのような脂環式基または芳香族基であり得る。)により置換されていてよく、さらに、それらの何れかは、1個以上の、通常1個または2個の、C1−C4−アルキル基により置換されていてよい。C3−C15−炭素環式基は、置換されていてよいかまたは非置換であり得る。

0012

本明細書で用いる“C3−C8−シクロアルキル”は、3から8個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。

0013

本明細書で用いるC1−C10−ハロアルキル”は、1個以上のハロゲン原子、好ましくは、1個、2個、または3個のハロゲン原子により置換された上記に定義のC1−C10−アルキルを意味する。

0014

本明細書で用いる“C1−C10−アルキルカルボニル”は、カルボニル基と結合した上記に定義のC1−C10−アルキルを意味する。

0015

本明細書で用いる“C1−C10−アルキルスルホニル”は、−SO2−と結合した上記に定義のC1−C10−アルキルを意味する。

0016

本明細書で用いる“窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員のヘテロ環式基”は、5から12個の環原子を有する、ヘテロ単環式基、ヘテロ二環式またはヘテロ三環式(それらは、飽和または不飽和であり得る。)を意味する。5から12員のヘテロ環式基は、非置換か、または、例えば1個、2個、3個または4個の置換基により置換されていてよい。

0017

本明細書で用いる“アミノカルボニル”は、窒素原子を介してカルボニル基に結合したアミノを意味する。

0018

本明細書で用いる“C6−C10−アリール”は、6から10個の炭素原子を含む一価炭素環式芳香族基を意味し、それらは、例えば、フェニルのような単環式基またはナフチルのような二環式基であり得る。

0019

本明細書で用いる“C7−C15−アラルキル”は、上記に定義のC6−C10−アリールにより置換されたアルキル、例えば上記に定義のC1−C5−アルキルを意味する。

0020

式Iの化合物において、下記は、独立してまたは何らかの組み合わせのどちらかで、本発明の適するまたは好ましい局面である:

0021

R2は、好ましくはヒドロキシである。しかしながら、R2が、C1−C4−アルキルであるとき、R2は、好ましくはメチルまたはエチルである。

0022

Rbは、好ましくはヒドロキシである。しかしながら、Rbが、C1−C4−アルキルであるとき、Rbは、好ましくはメチルまたはエチルである。

0023

R4は、好ましくはメチルである。

0024

R5は、好ましくは、−CO−NH−R6(ここで、R6は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ環式基である。)により置換されたC1−アルキルである。しかしながら、R5が、C2−C10−アルキルであるとき、R5は、好ましくはC2−C5−アルキル、とりわけエチル、プロピルまたはブチルである。R5が、C2−C10−アルケニルであるとき、R5は、好ましくは、C2−C4−アルケニルである。そして、R5が、C2−C10−アルキニルであるとき、R5は、好ましくは、C2−C8−アルキニル、とりわけC2−C4−アルキニルである。

0025

R6は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ環式基である。しかしながら、R6が、C1−C10−アルキルであるとき、R6は、好ましくは、C1−C5−アルキル、とりわけメチルまたはエチルであり、R6が、所望によりC1−C10−アルコキシにより置換されていてよいC1−C10−アルキルであるとき、R6は、好ましくは、C1−C4−アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシにより1箇所、2箇所または3箇所を置換されたC1−C5−アルキルである。

0026

R1またはR3が、C3−C15−炭素環式基であるとき、R1またはR3は、好ましくは、C3−C10−炭素環式基、例えばC3−C8−シクロアルキル、フェニル、インダニルまたはナフチルであるが、とりわけシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。

0027

R1およびR3は、好ましくは、非置換C3−C15−炭素環式基である。しかしながら、R1またはR3が、置換C3−C15−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、ハロ(とりわけフルオロ)、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C10−アルキル、C1−C10−ハロアルキル、C1−C10−アルコキシ、C1−C10−アルキルカルボニル、C1−C10−アルキル−スルホニル、−SO2NH2、−COO−C6−C10−アリール、−COO−C7−C15−アラルキル、C3−C15−炭素環式基、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基の1個以上により1箇所、2箇所または3箇所で置換される。

0028

R6またはR8の何れかが、C3−C15−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、C3−C10−炭素環式基、例えばC3−C8−シクロアルキル、フェニル、インダニルまたはナフチルであるが、とりわけフェニルである。

0029

R6およびR8は、好ましくは、非置換C3−C15−炭素環式基である。しかしながら、R6またはR8の何れかが、置換C3−C15−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、ハロ(とりわけフルオロ)、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C10−アルキル、C1−C10−ハロアルキル、C1−C10−アルコキシ、C1−C10−アルキルカルボニル、C1−C10−アルキル−スルホニル、−SO2NH2、−COO−C6−C10−アリール、−COO−C7−C15−アラルキル、C3−C15−炭素環式基、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基の1個以上により1箇所、2箇所または3箇所で置換される。

0030

R1、R3、R6またはR8の何れかが、置換C3−C15−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、非置換フェニルにより1箇所、2箇所または3箇所で置換される。

0031

R1、R3、R6またはR8の何れかが、ハロにより置換されるC3−C15−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、フッ素、塩素または臭素により1箇所、2箇所または3箇所で置換される。

0032

R1、R3、R6またはR8の何れかが、C1−C10−ハロアルキルにより置換されるC3−C15−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、C1−C4−ハロアルキルにより1箇所、2箇所または3箇所で置換される。

0033

R1、R3、R6またはR8の何れかが、C1−C10−アルキルカルボニルにより置換されるC3−C15−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、C1−C4−アルキル−カルボニルにより1箇所、2箇所または3箇所で置換される。

0034

R1、R3、R6またはR8の何れかが、C1−C10−アルキル−スルホニルにより置換されるC3−C15−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、C1−C4−アルキルスルホニルにより1箇所、2箇所または3箇所で置換される。

0035

R1、R3、R6またはR8の何れかが、−COO−C6−C10−アリールにより置換されるC3−C15−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、−COO−C6−C8−アリール、とりわけ−COO−フェニルにより1箇所、2箇所または3箇所で置換される。

0036

R1、R3、R6またはR8の何れかが、−COO−C7−C15−アラルキルにより置換されるC3−C15−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、−COO−C7−C10−アラルキル、とりわけ−COO−C1−C4−アルキル−フェニルにより1箇所、2箇所または3箇所で置換される。

0037

R1またはR3が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員のヘテロ環式基であるとき、R1またはR3は、好ましくは、フリルピロリル、ピロリジニルピラゾリルイミダゾリルトリアゾリルテトラゾリルチエニルチアジアゾリル、イソチアゾリルオキサジアゾリルピリジニルオキサゾリルイソオキサゾリルピペリジニル、ピリジニル、ピラジニルピリダジニルピリミジニルピペラジニルモルホリニルトリアジニルオキサニルまたはチアゾリルのようなヘテロ単環式基、またはヘンズアゾリル(benzazolyl)、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルおよびベンゾチアゾリルのようなヘテロ二環式であり得る、5から9員のヘテロ環式基である。R1またはR3が、5から9員のヘテロ環式基であるとき、それは、好ましくは、フリル、ピロリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ヘンズアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルまたはベンゾチアゾリルであるが、とりわけチエニルである。5から12員のヘテロ環式基は、非置換か、または、例えばハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルキルカルボニルおよび所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいC1−C10−アルコキシから選択される、1個、2個、3個または4個の置換基により置換されていてよい。しかしながら、R1またはR3が、5から12員のヘテロ環式基であるとき、それは、とりわけ非置換チエニルである。

0038

R6またはR9が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員のヘテロ環式基であるとき、それは、好ましくは、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルのようなヘテロ単環式基、またはヘンズアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルおよびベンゾチアゾリルのようなヘテロ二環式であり得る、5から9員のヘテロ環式基である。R6またはR9が、5から9員のヘテロ環式基であるとき、それは、好ましくは、フリル、ピロリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ヘンズアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルまたはベンゾチアゾリルであるが、とりわけチエニルである。5から12員のヘテロ環式基は、非置換か、または、例えば、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルキルカルボニルおよび所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいC1−C10−アルコキシから選択される、1個、2個、3個または4個の置換基により置換されていてよい。しかしながら、R6またはR9が、5から12員のヘテロ環式基であるとき、それは、最も好ましくは、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピリミジニル、特にピラジン−2−イルイソオキサゾール−3−イル、5−メチル−イソオキサゾール−3−イル、ピリダジン−3−イル、[1,3,5]トリアジン−2−イル、またはピリミジン−4−イルである。

0039

R7が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む5から12員のヘテロ環式基であるとき、それは、好ましくは、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルのようなヘテロ単環式基、またはヘンズアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルおよびベンゾチアゾリルのようなヘテロ二環式基であり得る、5から9員のヘテロ環式基である。R7が、5から9員のヘテロ環式基であるとき、それは、好ましくはフリル、ピロリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ヘンズアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルまたはベンゾチアゾリルであるが、とりわけチエニルである。5から12員のヘテロ環式基は、非置換か、または、例えば、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルキルカルボニルおよび所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいC1−C10−アルコキシから選択される、1個、2個、3個または4個の置換基により置換されていてよい。

0040

明細書中および特許請求の範囲において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語“包含(comprise)”、または“含む(comprises)”もしくは“含んでいる(comprising)”のような変形は、指定された個体(integer)もしくは段階(step)または複数の個体もしくは複数の段階の群を含むことを意味するが、全ての他の個体もしくは段階または複数の個体もしくは複数の段階の群を除外するものではないことは理解されるであろう。

0041

好ましい化合物には、塩形態または両性イオン形態の、式I
式中、LおよびMは、(結合および−CH2−CH2−)であり、Jは、C1−C2−アルキレンであるか、
または、LおよびMは、それぞれ(−CH2−および−CH2−CH2−)および(−CH2−CH2−および−CH2−)であり、Jは結合であり;
R1は、C3−C15−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基であり;
R2は、ヒドロキシであり;
R3は、C3−C15−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基であり、
ここで、R1およびR3は、同じではないか;
または、−CR1R2R3は一体となって、式



[式中、Raは結合であり、Rbはヒドロキシである。]
で示される化合物を形成し;

0042

R4は、メチルであり;
R5は、−CO−NH−R6により置換されたC1−アルキルであるか、
または、R5は、−O−R6または−R8により置換されたC2−C10−アルキルであり;
R6は、C3−C15−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基であり;そして、
R8は、C3−C15−炭素環式基であるか;または、
LおよびMは、それぞれ結合および−CH2−CH2−であり、Jは、C1−C2−アルキレンであるか、
または、LおよびMは、それぞれ(−CH2−および−CH2−CH2−)または(−CH2−CH2−および−CH2−)であり、Jは、結合であり;
R1およびR3は、両方ともC3−C15−炭素環式基であり;
R2は、ヒドロキシであり;
R4は、メチルであり;
R5は、−CO−NH−R9により置換されたC1−アルキルであり;そして、
R9は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から12員のヘテロ環式基である、
の化合物が含まれる。

0043

とりわけ好ましい化合物には、塩形態または両性イオン形態の、式I
式中、LおよびMは、(結合および−CH2−CH2−)であり、Jは、C1−C2−アルキレンであるか、
または、LおよびMは、それぞれ(−CH2−および−CH2−CH2−)または(−CH2−CH2−および−CH2−)であり、Jは、結合であり;
R1は、C3−C10−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から9員のヘテロ環式基であり;
R2は、ヒドロキシであり;
R3は、C3−C10−炭素環式基、好ましくはフェニルまたはC3−C6−シクロアルキルであるか、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から9員のヘテロ環式基であり、
ここで、R1およびR3は、同じではないか;
または、−CR1R2R3は一体となって、式



[式中、Raは結合であり、Rbはヒドロキシである。]
で示される化合物を形成し;

0044

R4は、メチルであり;
R5は、−CO−NH−R6により置換されたC1−アルキルであるか、
または、R5は、−O−R6または−R8により置換されたC2−C4−アルキルであり;
R6は、C3−C10−炭素環式基、好ましくはフェニルであるか、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から9員のヘテロ環式基であり;そして、
R8は、C3−C10−炭素環式基、好ましくはフェニルであるか;または
LおよびMは、それぞれ結合および−CH2−CH2−であり、Jは、C1−C2−アルキレンであるか、
または、LおよびMは、それぞれ(−CH2−および−CH2−CH2−)または(−CH2−CH2−および−CH2−)であり、Jは、結合であり;
R1およびR3は、両方ともC3−C10−炭素環式基、好ましくはフェニルであり;
R2は、ヒドロキシであり;
R4は、メチルであり;
R5は、−CO−NH−R9により置換されたC1−アルキルであり;そして、
R9は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5から9員のヘテロ環式基、好ましくはイソオキサゾリル、ピラジニルまたはトリアジニルである、
の化合物が含まれる。

0046

塩基性中心を含む式Iの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成し得る。式Iの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えばフッ化水素酸塩酸臭化水素酸またはヨウ化水素酸硝酸硫酸リン酸のようなハロゲン化水素酸;ならびに、有機酸、例えば、ギ酸酢酸トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸乳酸クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸または3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸、の酸付加塩が含まれる。これらの塩は、既知塩形成方法により式Iの化合物から製造され得る。

0047

酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Iの化合物は、塩基、特に、当技術分野で公知のような薬学的に許容される塩基と共に塩を形成することもできる;適するそのような塩には、金属塩、特にナトリウム塩カリウム塩マグネシウム塩もしくはカルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはエタノールアミンベンジルアミンもしくはピリジンのようなヘテロ環式塩基との塩が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成方法により式Iの化合物から製造することができる。

0048

本発明の化合物は、少なくとも1個のキラル中心を含み、それ故に、該化合物は、個々の光学活性異性体形態またはその混合物として、例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性RおよびS異性体の両方、ならびにその混合物、例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物を包含する。本発明の特に好ましい化合物は、単一の異性体である、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーのどちらかである。驚くことに、これらの単一の異性体は、混合物の最も強力な成分の選択を可能にし、驚くことに、M3受容体の改善された最低投与回数(residency time)を提供し得、故に、特に1日1回投与に適する、長時間作用性の薬物を送達するのを可能にする。

0049

本発明の特にとりわけ好ましい化合物は、下記の例に記載のものである。

0050

塩形態または両性イオン形態の、特に好ましい式Iの化合物の例には、
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピペリジニウム;

0051

(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−フェネチル−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;

0052

(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−フェネチル−ピペリジニウム;

0053

(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;

0054

(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−フェネチル−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル−カルバモイル)−メチル]−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;

0055

(R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;

0056

4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−フェネチル−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;

0057

4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−フェネチル−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイル−メチル)−ピペリジニウム;
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;

0058

4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−フェネチル−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;
4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウム;

0059

4−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピロリジニウム
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−フェネチル−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイル−メチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイル−メチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;

0060

(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−フェネチル−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル−カルバモイル)−メチル]−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイル−メチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イル−カルバモイルメチル)−ピロリジニウム;

0061

(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イル−カルバモイルメチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イル−カルバモイルメチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピロリジニウム;

0062

(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイル−メチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピラジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−4−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリミジン−5−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−2−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−4−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(3−ピリジン−3−イル−プロピル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−(3−イソオキサゾール−3−イル−プロピル)−1−メチル−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−フェネチル−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピラジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−4−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−エチル)−ピロリジニウム;

0063

(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−(2−イソオキサゾール−3−イル−エチル)−1−メチル−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイル−メチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピロリジニウム;
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−メチル−1−(ピリミジン−4−イルカルバモイルメチル)−ピロリジニウム;および
(R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウム、
も含まれる。

0064

本発明はまた、
(i)(A)式II



[式中、J、L、M、R4およびR5は、上記に定義の通りである。]
で示される化合物、またはそのナトリウム塩を、式III



[式中、R1、R2およびR3は、上記に定義の通りである。]
で示される化合物、またはそのエステル形成誘導体と反応させる工程;または
(B)式IV



[式中、R1、R2、R3、R4、J、LおよびMは、上記に定義の通りである。]
で示される化合物、またはその被保護形態を、式V



[式中、R5は、上記に定義の通りであり、Xは、クロロ、ブロモまたはヨードである。]
で示される化合物と反応させる工程;および
(ii)塩形態または両性イオン形態の生成物回収する工程
を含む、式Iの化合物の製造方法を提供する。

0065

工程(A)を、ヒドロキシ化合物またはそのナトリウム塩を、カルボン酸または酸ハロゲン化物のようなそのエステル形成誘導体と反応させる公知の方法、または下記の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて行うことができる。ヒドロキシル置換キヌクリジン誘導体とカルボン酸の反応を、好ましくは不活性雰囲気中、例えばアルゴン下で、カップリング剤、例えば1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)の存在下にて、有機溶媒中、例えばジメチルホルムアミドDMF)中で都合よく行う。適する反応温度は、0℃から60℃、好ましくは30℃から50℃、とりわけ約40℃である。

0066

工程(B)を、飽和ヘテロ環式アミンハロゲン化物と反応させる公知の方法、または下記の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて行うことができる。該反応を、有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エーテルアセトニトリルまたはアセトン中で都合よく行う。該反応を、20℃から120℃、都合よくは、室温から80℃の温度で行う。

0067

式IIまたはIIIの化合物は公知であるか、または公知の方法によりもしくは下記の実施例に記載の方法と同様に製造することができる。

0068

式IVの化合物は、個々の光学活性異性体形態またはその混合物として、例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物として存在し得る。式IVの好ましい化合物は、式IVaまたはIVb



[式中、R1、R2、R3、R4、J、LおよびMは、上記に定義の通りである。]
で示される化合物、またはその被保護形態である。

0069

式IVの化合物が、単一のエナンチオマーまたはアキラルであるとき、3級アミンのアルキル化により、2個のジアステレオマーの混合物をもたらす式Iの化合物を得る。これらの異性体を、常套技術により、例えば分別結晶またはカラムクロマトグラフィーにより分離可能である。

0070

式IVの化合物は公知であるか、または式VI



[式中、R1、R2およびR3は、上記に定義の通りであり、R10は、C1−C4−アルキルである。]
で示される化合物、またはその被保護形態を、式VII



[式中、R4、J、LおよびMは、上記に定義の通りである。]
で示される化合物と反応させることにより製造できる。該反応を、カルボン酸エステルアルコールと反応させる公知の方法、または下記の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて行うことができる。該反応を、好ましくはアルカリ金属、例えばナトリウムの存在下、アルゴンのような不活性雰囲気下で、有機溶媒中、例えばシクロヘキサンまたはトルエン中で都合よく行う。該反応を、40℃から120℃の温度で行い得るが、好ましくは還流条件下で行う。

0071

式IVの化合物(式中、R2は、ヒドロキシルである。)を、式VIII



[式中、R1、R4、J、LおよびMは、上記に定義の通りである。]
で示される化合物、またはその被保護形態を、式IX



[式中、R3は、上記に定義の通りであり、Xは、クロロ、ブロモまたはヨードである。]
で示される化合物と反応させることにより製造できる。

0072

式VまたはVIの化合物は公知であるか、または公知の方法もしくは下記の実施例に記載の方法と同様に製造することができる。

0073

式VIIの化合物は公知であるか、または対応する第2級アミンをアルキル化することにより製造することができる。例えば、式VIIの化合物(式中、R4はメチルである。)を、ギ酸の存在下、式X



[式中、J、LおよびMは、上記に定義の通りである。]
で示される化合物を、ホルムアルデヒドと反応させることにより製造できる。該反応を、40℃から120℃の温度であるが、好ましくは約80℃の温度で、溶媒中、例えば水中で都合よく行う。

0074

式VIIIの化合物を、式VIIの化合物(式中、R4、J、LおよびMは、上記に定義の通りである。)を、式XI



[式中、R1は、上記に定義の通りであり、Xは、クロロ、ブロモまたはヨードである。]
で示される化合物と反応させることにより製造できる。

0075

式IX、XまたはXIの化合物は公知であるか、または公知の方法もしくは下記の実施例に記載の方法と同様に製造できる。

0076

本明細書中、被保護官能基または保護基について言及するとき、該保護基は、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999(この参考文献は、水素による保護基の置換に適する方法も記載する。)に記載の、官能基の性質に従い選択され得る。

0077

式Iの化合物は、第4級アンモニウム塩であり、イオン交換クロマトグラフィーを用いて異なる塩形態に変換可能である。化合物を、水和物または結晶化のために用いられる溶媒を含む溶媒和物の形態で得ることができる。式Iの化合物を、公知の方法を用いて反応混合物から回収することができる。化合物は、初めにジアステレオマー混合物として単離されるが、ほとんどの場合において、それらは、好ましくは単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして本発明の医薬組成物に用いられる。

0078

本発明の薬剤と称することもある、薬学的に許容される塩形態または両性イオン形態の、式Iの化合物は、医薬として有用である。従って、本発明はまた、医薬としての使用のための、塩形態または両性イオン形態の式Iの化合物を提供する。本発明の薬剤は、ムスカリンアンタゴニスト、特にムスカリンM3受容体アンタゴニストとして作用し、それ故に気管支収縮阻害剤として作用する。

0079

ヒトムスカリン性アセチルコリンM3受容体における本発明の薬剤の親和性(Ki)を、放射性標識したアンタゴニストである[3H] n−塩化メチルスコポラミン(NMS)を用いて競合的ろ過結合分析にて決定することができる:

0080

CHO細胞から安定に調製した膜を、10μgタンパク質ウェルにて、ヒトM3受容体を用いてトランスフェクトし、その後、室温で17時間、本発明の薬剤の連続希釈液、Kd濃度(0.25nM)での[3H]NMS、および分析緩衝液(20mmolHEES、1mmol MgCl2、pH7.4)と共にインキュベートする。分析を、最終濃度1%のジメチルスルホキシドの存在下で、最終容量250μLで行う。[3H]NMSの全結合を、対応する置換用量の分析緩衝液を用いて、本発明の薬剤の不存在下で決定する。[3H]NMSの非特異的結合を、300nM臭化イプラトロピウムの存在下で決定する。インキュベーション後、膜を、Brandel(商標)filtration harvester 9600を用いて、0.05%ポリエチレンイミンを含むUnifilter(商標)GF/Bフィルタープレート上に取り出す。フィルタープレートを、Microscint(商標)‘O’カクテルの添加前に35℃で2時間乾燥させ、3H−シンチレーションプロトコールを用いて、Packard Topcount(商標)シンチレーターで読み出す。全てのIC50を、XL−Fitグラフパッケージを用いて計算し、Ki値を、Cheng−Prusoff補正(Cheng Y., Prusoff W. H. (1973) Biochem. Pharmacol. 22 3099-3109)を用いて得る。

0081

下記の実施例の化合物は、一般的に、上記のアッセイにて1μM以下のIC50値を有する。

0082

アセチルコリンのM3ムスカリン受容体への結合の当該化合物による阻害に鑑み、本発明の薬剤は、ムスカリンM3受容体により仲介される状態、特に、例えば、過度分泌または平滑筋収縮をもたらす、増加した副交感神経緊張度(tone)と関係する状態の処置に有用である。本発明による疾患の処置は、対症的または予防的処置であり得る。

0083

それらの抗ムスカリン活性に鑑み、本発明の薬剤は、気管支平滑筋弛緩および気管支収縮の緩和に有用である。気管支収縮の緩和は、Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods1998, 39, 163、 Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766のインビボプレチスモグラフィーモデル(in vivo plethysmography model)、および同様のモデルのような各種モデルにおいて測定することができる。故に、本発明の薬剤は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置に有用である。その長期作用を考慮して、かかる疾患の処置において本発明の薬剤を1日1回投与することが可能である。他の局面において、本発明の薬剤は、通常、頻脈震えおよび情動不安のようなβ2アゴニストを用いて通常見られる副作用の低い発生率を示すという特徴を示し、従って、かかる薬剤は、閉塞性または炎症性気道疾患の即時(救急)処置ならびに予防処置における使用に適する。

0084

本発明を適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性非アレルギー性喘息および外因性アレルギー性)喘息の両方を含む、どんな型または原因の喘息も含まれる。喘息の処置には、喘鳴症状を示し、「喘鳴のある幼児」(主要な医学懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在、多くの場合に初期または早期の喘息として同定される)と診断されたかまたは診断され得る、例えば4または5歳以下の対象の処置が包含されるとも解される(便宜上、この特定の喘息状態を、「喘鳴のある幼児症候群」と称する。)。

0085

喘息の処置における予防的効果は、発作症状、例えば急性喘息または気管支収縮性の発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏症の改善により明らかであろう。それは、さらに、他の対症療法、すなわち発作症状が起こったとき、症候的発作を制限するまたは阻止するための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えば、コルチステロイド)または気管支拡張剤の必要性が減少することによっても明らかであり得る。喘息における予防の恩恵は、特に、「モーニングディッピング(morning dipping)」の傾向にある対象者に現れ得る。「モーニング・ディッピング」とは、喘息症候群として認識され、かなりの割合の喘息に共通し、そして、例えば、およそ午前4時から6時の間、すなわち、前回の対症的喘息治療薬投与してから、通常かなり時間の隔たった時の喘息発作により特徴付けられる。

0086

本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、成人急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性気管支炎もしくはそれに関連する呼吸困難を含む慢性閉塞性肺疾患または気道疾患COPDまたはCOAD)、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬治療の結果としての気道過敏症の悪化が含まれる。本発明はまた、例えば、急性、アラキン酸性、カタル性クループ性、慢性または肺結核性気管支炎を含む、どんな型または起源の気管支炎の処置にも適用可能である。さらに、本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム症、炭粉沈着症石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症鉄沈着症珪肺症タバコ症および綿肺症を含む、どんな型または起源の塵肺(炎症性の、通常職業病的な肺の疾患であり、気道閉塞により頻繁に起こり、慢性または急性のどちらかであり、そしてほこり吸入の繰り返しにより引き起こされる)も含まれる。

0087

それらの抗ムスカリン活性に鑑み、本発明の薬剤は、子宮膀胱または脈管系の平滑筋の弛緩を必要とする状態の処置にも有用である。故に、それらは、妊娠における早期の陣痛(premature labour pain)の予防または緩和に有用である。それらはまた、慢性および急性蕁麻疹乾癬アレルギー性結膜炎紅斑(actinitis)、アレルギー性鼻炎を含む鼻炎肥満細胞症尿失禁(特に、過活動膀胱により引き起こされる尿失禁)ような排尿障害頻尿症神経因性または不安定膀胱、膀胱痙攣(cytospasm)および慢性膀胱炎過敏性腸症候群痙攣性大腸炎憩室炎および胃潰瘍のような胃腸障害;および、迷走神経刺激により誘導される洞性徐脈のような心血管障害、ならびに眼科介入(ophthalmic intervention)の処置において有用である。

0088

本発明の薬剤はまた、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤充血除去剤または鎮咳薬のような他の薬剤成分との併用のための共治療薬として有用であり、特に、上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えばかかる薬剤の治療的活性の増強剤としてか、またはかかる薬剤の必要投与量を減らすかもしくは潜在的な副作用を減らす手段として有用である。本発明の薬剤は、固定した医薬組成物中に1個以上の他の薬剤成分と混合され得るか、またはそれは、他の薬剤成分と別々に、それより前に、同時にまたはそれより後に投与され得る。従って、本発明には、上記の本発明の薬剤と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳薬との組み合わせ(該本発明の薬剤および該薬剤成分は、同一または異なる医薬組成物中に含まれる。)が含まれる。

0089

適する抗炎症剤には、ステロイド、特に、ブデソニドのようなグルココルチステロイド、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルプロピオン酸フルチカゾンシクレソニド(ciclesonide)またはフランカルボン酸モメタゾン、またはWO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(とりわけ、その実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827およびWO04/66920に記載のステロイド;DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935およびWO04/26248に記載されるような非ステロイドグルココルチコイド受容体アゴニストモンテルカストおよびザフィルルカストようなLTD4アンタゴニスト;シロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V−11294A(Napp)、BAY19−8004(Bayer)、SCH−351591(Schering−Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke−Davis)、AWD−12−281(Asta Medica)、CDC−801(Celgene)、SelCID(TM)CC−10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T−440(田辺)、KW−4490(協和発酵工業)のようなPDE4阻害剤、ならびにWO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/39544、WO03/104204、WO03/104205、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607、WO04/037805、WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、WO05/012252、WO05/012253、WO05/013995、WO05/030725、WO05/030212、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749およびWO05/090345に開示のもの;EP1052264、EP1241176、EP409595A2、WO94/17090、WO96/02543、WO96/0253、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462およびWO03/086408に記載のようなA2Aアゴニスト;ならびに、WO02/42298に記載のようなA2Bアンタゴニストが含まれる。

0090

本発明の薬剤は、ケモカイン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル阻害剤、アルファアドレナリン受容体アンタゴニストドーパミンアゴニストエンドセリンアンタゴニストサブスタンスPアンタゴニスト、5−LO阻害剤、VLA−4アンタゴニストおよびテオフィリンを用いる併用療法において有用である。

0091

本発明の薬剤はまた、ベータ−2アドレナリン受容体アゴニストと併用するための共治療薬として特に有用である。適するベータ−2アドレナリン受容体アゴニストには、アルブテロールサルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリンサルメテロールフェノテロールプロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロールカルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、およびWO0075114(この文献は、参照により本明細書中に包含される。)の式Iの化合物(遊離形または塩形態または溶媒和物の形態)、好ましくはその実施例の化合物であり、とりわけ式



で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、ならびにWO04/16601の式Iの化合物(遊離形または塩形態または溶媒和物の形態)、およびまた、EP147719、EP1440966、EP1460064、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/80964、WO04/087142、WO04/089892、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140およびWO05/07908の化合物が含まれる。

0093

本発明の薬剤と、ステロイド、PDE4阻害剤、A2aアゴニスト、A2bアゴニストおよびLTD4アンタゴニストの1個以上の組み合わせを、喘息および特にCOPDを含む、気道疾患の処置に用いることができる。好ましい3種の組み合わせには、本発明の薬剤、ベータ−2アドレナリン受容体アゴニストおよびステロイドが含まれる。

0094

上記に従い、本発明はまた、閉塞性または炎症性気道疾患の処置のための方法であって、上記の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含む方法を提供する。他の局面において、本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置のための薬剤の製造における使用を目的とした、上記の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

0095

本発明の薬剤は、何らかの適当な経路、例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口的に;例えば、静脈内に非経腸的に;例えば、乾癬の処置にて、皮膚に局所的に;例えば枯草熱の処置にて、経鼻的に;または、好ましくは、特に、閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、吸入により、投与され得る。特に、本発明の薬剤は、COPDおよび喘息の処置のための吸入可能製剤として送達され得る。

0096

さらなる局面において、本発明はまた、遊離形またはその薬学的に許容される塩形態もしくは溶媒和物の形態の式Iの化合物を、要すれば、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。かかる組成物は、常套の希釈剤または賦形剤を用いて、製剤分野において公知の技術を用いて製造され得る。故に、経口投与量形態には、錠剤およびカプセルが含まれ得る。局所投与のための製剤は、クリーム軟膏ジェルまたは経皮的な送達系、例えばパッチの形態をとり得る。吸入のための組成物には、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤が含まれ得る。

0097

該組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、HFA134aまたはHFA227のようなヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤またはそれらの混合物を含み、そして1種以上の、エタノール(重量で20%まで)のような当業者に公知の共溶媒、および/または1種以上の、オレイン酸または三オレイン酸ソルビタンのような界面活性剤、および/または1種以上の、ラクトースのような充填剤を含み得る。該組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、10ミクロンまでの粒径を有する式Iの化合物を含み、要すれば所望の粒子サイズ分布の、ラクトースのような希釈剤または担体を一緒に含んでいてよく、そして湿度による生成物の性能の低下に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。該組成物がネブライザー製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、水含有ビヒクル、エタノールまたはプロピレングリコールなどの共溶媒、およびスタビライザー(それは界面活性剤であり得る)中に、溶解されたかまたは懸濁された式Iの化合物を含む。

0098

本発明はまた、(A)吸入可能形態の、遊離形態またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態の、式Iの化合物;(B)吸入可能形態のかかる化合物を、吸入可能形態の薬学的に許容される担体と共に含む吸入可能薬剤;(C)吸入装置と共に、吸入可能形態のかかる化合物を含む医薬品;および、(D)吸入可能形態のかかる化合物を含む吸入装置、を含む。

0099

本発明の実行に用いられる投与量は、もちろん、例えば処置される特定の状態、望まれる効果および投与方法に依存して変化するであろう。一般的に、吸入による投与に適する1日投与量は、患者当たり0.0001から30mg/kg、典型的に0.01から10mg程度であり、経口投与に適する1日投与量は、0.01から100mg/kg程度である。

0100

本発明を、下記の実施例により説明する。

0101

実施例
これらの実施例の全ての化合物は、最初、4級窒素原子におけるジアステレオマー混合物として単離される。個々のジアステレオマーが、これらの実施例において示されるとき、それは、かかる混合物の分別結晶により単離される。これらの単一の異性体の立体化学を、nmrおよび/またはx線結晶法により決定する。

0102

とりわけ好ましい式Iの化合物には、式XII



[式中、Tは、下記の表1に示す通りである。]
で示される化合物が含まれる(製造方法は以下に記載する)。全ての化合物は、第4級アンモニウム塩である。表は、質量分析データも示す。関連する対イオンを、関連する製造方法にて同定する。

0103

0104

さらにとりわけ好ましい式Iの化合物は、式XIII



[式中、Tは、下記の表2に示す通りである。]
で示される化合物である(製造方法は以下に記載する)。全ての化合物は、第4級アンモニウム塩である。表は、質量分析データも示す。関連する対イオンを、関連する製造方法にて同定する。

0105

0106

さらにとりわけ好ましい式Iの化合物は、式XIV



[式中、Tは、下記の表3に示す通りである。]
で示される化合物である(製造方法は以下に記載する)。全ての化合物は、第4級アンモニウム塩である。表は、質量分析データも示す。関連する対イオンを、関連する製造方法にて同定する。

0107

0108

さらにとりわけ好ましい式Iの化合物は、式XV



[式中、Tは、下記の表4に示す通りである。]
で示される化合物である(製造方法は以下に記載する)。両方の化合物は、第4級アンモニウム塩である。表は、質量分析データも示す。関連する対イオンを、関連する製造方法にて同定する。

0109

0110

その上、さらにとりわけ好ましい式Iの化合物は、式XVI



[式中、Tは、下記の表5に示す通りである。]
で示される化合物である(製造方法は以下に記載する)。両方の化合物は、第4級アンモニウム塩である。表は、質量分析データも示す。関連する対イオンを、関連する製造方法にて同定する。

0111

0112

その上、さらにとりわけ好ましい式Iの化合物は、式XVII



[式中、Tは、下記の表6に示す通りである。]
で示される化合物である(製造方法は以下に記載する)。両方の化合物は、第4級アンモニウム塩である。表は、質量分析データも示す。関連する対イオンを、関連する製造方法にて同定する。

0113

0114

中間体化合物の製造
用いた略語は、以下の通りである:DCMは、ジクロロメタン、DMFは、ジメチルホルムアミド、そしてDMSOは、ジメチルスルホキシド、HPLCは、高速液体クロマトグラフィー、THFは、テトラヒドロフラン、LC−MSは、液体クロマトグラフィー質量分析、CDIは、1,1’−カルボニル−ジイミダゾールである。

0115

中間体
2−ブロモ−N−イソオキサゾール−3−イル−アセトアミド
ジエチルエーテル(100ml)中、ブロモアセチルブロミド(5.36ml、61.6mmol)の撹拌溶液に、−40℃にて、ジエチルエーテル(20ml)中、3−アミノイソオキサゾール(5.0ml、67.0mmol)およびトリエチルアミン(8.5ml、61.4mmol)の溶液を20分かけて滴下する。さらにジエチルエーテル(50ml)を添加し、3時間撹拌する。反応混合物をろ過し、その後、溶液を、1M炭酸ナトリウム溶液、1M塩酸および塩水で洗浄する。濃縮後、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー酢酸エチルイソヘキサン4:7)により精製し、表題化合物白色固体として得る。

0116

中間体B
(1R/S,2R)−2−ヒドロキシメチル−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド
工程B1:(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル1−エチルエステル
アルゴンの不活性雰囲気下、DCM(250ml)中、(R)−ピロリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(16.11g、94.1mmol)を、トリエチルアミン(26ml、188mmol)と処理し、その後、氷浴中で0℃まで冷却する。この冷却溶液に、クロロギ酸エチル(8.99ml、94.1mmol)を添加し、反応混合物を、3時間0℃で撹拌する。反応混合物を、1M HCl(2×100ml)、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を透明油として得る。

0117

工程B2:((R)−1−メチル−ピロリジン−2−イル)−メタノール
冷却(0℃)した、水素化リチウムアルミニウム(THFの1M溶液200ml、207mmol)の撹拌溶液を、THF(300ml)中(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル1−エチルエステル(22.86g、94.1mmol)のカニューレによる滴下で処理する。添加後、反応混合物を、一晩撹拌しながら室温まで温める。その後、溶液を、ロッシェル塩(10g)と共に処理し、反応を部分的にクエンチし、30分後、反応混合物を冷却し(0℃)、温度が10℃を超えないようにしながら、水(50ml)を滴下する。溶媒を、真空下で除去し、残渣を、クロロホルムイソプロピルアルコール(300mlの7:3混合物)中に取り出し、室温で3時間撹拌する。得られる懸濁物をろ過により除去し、ろ液を真空下で濃縮する。得られる油を、クーゲルロール(Kugelrohr)装置での蒸留により精製し、表題化合物を透明油として得る。

0118

工程B3:(1R/S,2R)−2−ヒドロキシメチル−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド:
アセトニトリル(95ml)中、2−ブロモ−N−イソオキサゾール−3−イル−アセトアミド(中間体A)(3.9g、191mmol)の溶液に、アセトニトリル(5ml)中、((R)−1−メチル−ピロリジン−2−イル)−メタノール(2.2g、191mmol)を添加する。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去する。得られる油を、アセトニトリル中に取り出し、その後、酢酸エチルを添加する。得られる濁った溶液を、室温で30分間撹拌する。その後、上清デカントにより除去し、固体を2日かけて真空下で乾燥させ、表題化合物を得る。

0119

中間体C
(1R/S,2R)−3−ヒドロキシ−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド
工程C1:(R)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
冷却(0℃)した、水/ジオキサン(200mlの1:1混合物)中、(R)−3−ヒドロキシピペリジン塩酸塩(5.0g、36.3mmol)を含む溶液に、炭酸水素ナトリウム(10.7g、127mmol)を添加し、次いで、ジ−t−ブチルジカルボナート(9.11g、41.7mmol)を少しずつ添加する。反応混合物を、室温まで温め、2日間撹拌する。得られる懸濁液を、セライト(登録商標)フィルター材を通してろ過し、ジオキサンで洗浄する。ろ液を真空下で濃縮し、溶媒を半分除去し、その後、2Mクエン酸を用いてpH3まで酸性化する。この溶液を、DCM(3×100ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、表題生成物を褐色油として得る。

0120

工程C2:(R)−1−メチル−ピペリジン−3−オール
この化合物を、(R)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル1−エチルエステル(工程B1)を、(R)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(工程C1)に置き換えて、((R)−1−メチル−ピロリジン−2−イル)−メタノール(工程B2)と同様の方法により製造する。

0121

工程C3:(1R/S,3R)−3−ヒドロキシ−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド:
(R)−1−メチル−ピペリジン−3−オール(1.15g、10mmol)および2−ブロモ−N−イソオキサゾール−3−イル−アセトアミド(中間体A)(2.25g、11mmol)を共に、クロロホルム/アセトニトリル(20mlの1:1混合物)中、室温で1時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、得られる油を、C−18逆相カラムクロマトグラフィー溶離剤−水:アセトニトリル、0%から30%アセトニトリルまで)を用いて精製し、表題化合物を得る。

0122

中間体D
シクロペンチル−H−ヒドロキシ−チオフェン−2−イル−酢酸
エーテル(5ml)中、マグネシウム(0.232g、9.7mmol)の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ヨウ素(触媒量)を添加する。5分後、反応混合物を、10分かけて、エーテル(5ml)中シクロペンチルブロミド(2ml、9.7mmol)と少しずつ処理し、その後、室温で20分間撹拌する。一方、エーテル(10ml)中、2−チオフェングリオキシル酸(thiopheneglyoxcylic acid)(1g、6.5mmol)を含む第二の反応容器を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(0.26gの鉱物油中60%分散、6.5mmol)と処理する。反応混合物を30分間撹拌し、その後、グリニャール試薬(上記の通りに製造)を、5分かけて少しずつ添加する。室温で4時間攪拌後、反応混合物を、水(100ml)と酢酸エチル(100ml)の間に分配させる。水層を、1M塩酸を用いてpH1まで酸性化し、その後、酢酸エチル(50ml)を用いて抽出する。有機部分を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を黄色固体として得る。

0123

中間体E
シクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−2−イル−酢酸
この化合物を、シクロペンチルマグネシウムブロミドをシクロヘキシルマグネシウムブロミドに置き換えて、シクロペンチル−H−ヒドロキシ−チオフェン−2−イル−酢酸(中間体D)の製造に用いた方法と同様の方法により製造する。

0124

中間体F
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸1−メチル−ピペリジン−4−イルエステル
シクロヘキサン(300ml)中、1−メチル−ピペリジン−4−オール(20g、170mmol)およびメチルベンジレート(methyl benzylate)(63.1g、250mmol)を含む溶液を、60℃まで加熱し、ナトリウム(0.39g、17mmol)と少しずつ処理する。その後、反応混合物を、5時間85℃まで加熱し、その後、室温で一晩冷却する。混合物をろ過し、固体をシクロヘキサンで洗浄する。得られる粗残渣を、真空下で乾燥させ、温アセトニトリルから再結晶し、表題化合物を得る。

0125

中間体G
2−ブロモ−N−ピラジン−2−イル−アセトアミド
この化合物を、3−アミノイソオキサゾールを2−アミノピラジンに置き換えて、2−ブロモ−N−イソオキサゾール−3−イル−アセトアミド(中間体A)と同様の方法により製造する。

0126

中間体H
4−ヒドロキシ−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、(R)−1−メチル−ピペリジン−3−オール(工程C3)を、1−メチル−ピペリジン−4−オールに置き換え、2−ブロモ−N−イソオキサゾール−3−イル−アセトアミド(中間体A)を、2−ブロモ−N−ピラジン−2−イル−アセトアミド(中間体G)に置き換えて、(1R/S,3R)−3−ヒドロキシ−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド(中間体C)と同様の方法により製造する。

0127

中間体I
4−ヒドロキシ−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、(R)−1−メチル−ピペリジン−3−オール(工程C3)を1−メチル−ピペリジン−4−オールに置き換えて、(1R/S,3R)−3−ヒドロキシ−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド(中間体C)と同様の方法により製造する。

0128

中間体J
2−ブロモ−N−[1,3,5]トリアジン−2−イル−アセトアミド
この化合物を、3−アミノイソオキサゾールを[1,3,5]トリアジン−2−イルアミンに置き換えて、2−ブロモ−N−イソオキサゾール−3−イル−アセトアミド(中間体A)と同様の方法により製造する。

0129

中間体K
4−ヒドロキシ−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、(R)−1−メチル−ピペリジン−3−オール(工程C3)を1−メチル−ピペリジン−4−オールに置き換え、2−ブロモ−N−イソオキサゾール−3−イル−アセトアミド(中間体A)を3−フェニルプロピルブロミドに置き換えて、(1R/S,3R)−3−ヒドロキシ−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド(中間体C)と同様の方法により製造する。

0130

中間体L
4−ヒドロキシ−1−メチル−1−(2−フェノキシ−エチル)−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、(R)−1−メチル−ピペリジン−3−オール(工程C3)を1−メチル−ピペリジン−4−オールに置き換え、2−ブロモ−N−イソオキサゾール−3−イル−アセトアミド(中間体A)を2−フェノキシ−エチルブロミドに置き換えて、(1R/S,3R)−3−ヒドロキシ−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド(中間体C)と同様の方法により製造する。

0131

特定の実施例の化合物の製造
実施例1
(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド
DMF(2ml)中、(1R/S,2R)−2−ヒドロキシメチル−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド(中間体B)(0.230g、0.718mmol)を含む溶液に、水素化ナトリウム(0.057g、油中60%分散、1.44mmol)を少しずつ添加する。懸濁液を、室温で2時間撹拌する。一方、第二の反応容器において、DMF(2ml)中、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸(0.160g、0.68mmol)の溶液を、CDI(0.11g、0.68mmol)と一度に処理する。反応混合物を、室温で2時間撹拌する。得られるCDI中間体を、(1R/S,2R)−2−ヒドロキシメチル−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミドのナトリウム塩を含む該反応容器に添加し、反応混合物を、室温で2.5時間撹拌する。反応混合物を、水(2ml)およびHBr(48%水溶液)0.13mlで希釈し、C−18逆相カラムクロマトグラフィー(溶離剤−水:アセトニトリル、0%から100%アセトニトリルまで)を用いて精製し、表題化合物を得る。

0132

実施例2
(1R/S,3R)−3−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イル−カルバモイル−メチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、(1R/S,2R)−2−ヒドロキシメチル−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイル−メチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド(中間体B)を(1R/S,2R)−3−ヒドロキシ−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド(中間体C)に置き換えて、(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド(実施例1)と同様の方法により製造する。

0133

実施例3
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルエチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、(1R/S,2R)−2−ヒドロキシメチル−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイル−メチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド(中間体B)を4−ヒドロキシ−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド(中間体I)に置き換えて、(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド(実施例1)と同様の方法により製造する。

0134

実施例4
4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、(1R/S,2R)−2−ヒドロキシメチル−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイル−メチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド(中間体B)を4−ヒドロキシ−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウムブロミド(中間体H)に置き換えて、(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド(実施例1)と同様の方法により製造する。

0135

実施例5
(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イル−カルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロペンチル−マンデル酸に置き換えて、(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド(実施例1)と同様の方法により製造する。

0136

実施例6
(1R/S,3R)−3−((R/S)−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイル−メチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロペンチル−マンデル酸に置き換えて、(1R/S,2R)−3−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド(実施例2)と同様の方法により製造する。

0137

実施例7
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロペンチル−マンデル酸に置き換えて、4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド(実施例3)と同様の方法により製造する。

0138

実施例8
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロペンチル−マンデル酸に置き換えて、4−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウムブロミド(実施例4)と同様の方法により製造する。

0139

実施例9
4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、(1R/S,2R)−2−ヒドロキシメチル−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイル−メチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド(中間体B)を4−ヒドロキシ−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウムブロミド(中間体K)に置き換え、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロペンチル−マンデル酸に置き換えて、(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド(実施例1)と同様の方法により製造する。

0140

実施例10
4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(2−フェノキシ−エチル)−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、4−ヒドロキシ−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウムブロミド(中間体K)を4−ヒドロキシ−1−メチル−1−(2−フェノキシ−エチル)−ピペリジニウムブロミド(中間体L)に置き換えて、4−((R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−ピペリジニウムブロミド(実施例9)と同様の方法により製造する。

0141

実施例11
(1R/S,2R)−2−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をベンジル酸に置き換えて、(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド(実施例1)と同様の方法により製造する。

0142

実施例12
(1R/S,3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド:
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をベンジル酸に置き換えて、(1R/S,2R)−3−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド(実施例2)と同様の方法により製造する。

0143

実施例13
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド
アセトニトリル(5ml)中、ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸1−メチル−ピペリジン−4−イルエステル(中間体F)(0.25g、0.77mmol)を含む撹拌溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、2−ブロモ−N−イソオキサゾール−3−イル−アセトアミド(中間体A)を添加する。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、水を添加する。アセトニトリルを真空下で除去し、得られる混合物をきれいなフラスコにデカントにより入れ、一晩置く。形成した固体をろ過し、表題生成物を得る。

0144

実施例14
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、2−ブロモ−N−イソオキサゾール−3−イル−アセトアミド(中間体A)を2−ブロモ−N−ピラジン−2−イル−アセトアミド(中間体G)に置き換えて、4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド(実施例13)と同様の方法により製造する。

0145

実施例15
4−(2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニル−アセトキシ)−1−メチル−1−([1,3,5]トリアジン−2−イルカルバモイルメチル)−ピペリジニウムブロミド
アセトニトリル/クロロホルム(2mlの1:1混合物)中、ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸1−メチル−ピペリジン−4−イルエステル(中間体F)(0.3g、0.9mmol)および2−ブロモ−N−[1,3,5]トリアジン−2−イル−アセトアミド(中間体J)(0.2g、0.9mmol)を含む溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下、室温で2日間撹拌する。表題生成物を、LC−MSにより観測する(M+462.2)。

0146

実施例16
(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−チオフェン−2−イル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−2−イル−酢酸(中間体E)に置き換えて、(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド(実施例1)と同様の方法により製造する。

0147

実施例17
(1R/S,3R)−3−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−チオフェン−2−イル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロヘキシル−ヒドロキシ−チオフェン−2−イル−酢酸(中間体E)に置き換えて、(1R/S,2R)−3−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド(実施例2)と同様の方法により製造する。

0148

実施例18
(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チオフェン−2−イル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロペンチル−H−ヒドロキシ−チオフェン−2−イル−酢酸(中間体E)に置き換えて、(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド(実施例1)と同様の方法により製造する。

0149

実施例19
(1R/S,3R)−3−((R/S)−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チオフェン−2−イル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロペンチル−H−ヒドロキシ−チオフェン−2−イル−酢酸(中間体E)に置き換えて、(1R/S,2R)−3−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド(実施例2)と同様の方法により製造する。

0150

実施例20
(1R/S,2R)−2−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウム
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸を9−ヒドロキシ−9−フルオレンカルボン酸に置き換えて、(1R/S,2R)−2−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピロリジニウムブロミド(実施例1)と同様の方法により製造する。

0151

実施例21
(1R/S,3R)−3−(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボニルオキシメチル)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウム
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸を9−ヒドロキシ−9−フルオレンカルボン酸に置き換えて、(1R/S,2R)−3−((R/S)−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセトキシ)−1−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−メチル−ピペリジニウムブロミド(実施例2)と同様の方法により製造する。

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