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技術 アルツハイマー病の処置のためのγ−セクレターゼの阻害剤としてのマロンアミド誘導体

出願人 エフ.ホフマン−ラロシュアーゲー
発明者 フロール,アレキサンダーヤーコップ−レートネ,ローラントヴォステル,ヴォルフガング
出願日 2005年12月1日 (13年9ヶ月経過) 出願番号 2007-544779
公開日 2008年7月3日 (11年2ヶ月経過) 公開番号 2008-522994
状態 特許登録済
技術分野 N,O含有複素環式化合物 複数複素環系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード 由来基 上昇勾配 マロンアミド酸メチルエステル Notchシグナリング リン酸二水素ナトリウム水溶液 マロン酸モノメチル 発行物 風味改良剤
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2008年7月3日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、アルツハイマー病処置のための、一般式(I)[式中、Rは、ハロゲン、低級アルキル、またはハロゲンにより置換された低級アルキルであり;R1は、水素、低級アルキル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキルであるか、あるいは、低級アルケニル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−COR’(式中、R’は、低級アルコキシ、ヒドロキシ、またはアミノである)であるか、あるいは、ハロゲンにより場合により置換されたベンジルであるか、あるいは−(CH2)n−モルホリニルであり;R2は、水素、低級アルキル、ジ低級アルキル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキルであるか、あるいはベンジルまたはシクロアルキルであり;R3は、低級アルキル、もしくはハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、またはハロゲン原子2個により場合により置換されたベンジルであるか、または−(CH2)n−シクロアルキルもしくは−(CH2)n−ピリジニルであり;Xは、−CR4R4’−または−CR4R4’−O−であり;R4/R4’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、または−CH2−2−[1,3]ジオキサラン−であり;nは、0、1または2である]で示される化合物、その薬学的に適切な酸付加塩、ならびにその光学的に純粋な鏡像異性体ラセミ体もしくはジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物全形態に関する。

概要

背景

概要

本発明は、アルツハイマー病処置のための、一般式(I)[式中、Rは、ハロゲン、低級アルキル、またはハロゲンにより置換された低級アルキルであり;R1は、水素、低級アルキル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキルであるか、あるいは、低級アルケニル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−COR’(式中、R’は、低級アルコキシ、ヒドロキシ、またはアミノである)であるか、あるいは、ハロゲンにより場合により置換されたベンジルであるか、あるいは−(CH2)n−モルホリニルであり;R2は、水素、低級アルキル、ジ低級アルキル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキルであるか、あるいはベンジルまたはシクロアルキルであり;R3は、低級アルキル、もしくはハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、またはハロゲン原子2個により場合により置換されたベンジルであるか、または−(CH2)n−シクロアルキルもしくは−(CH2)n−ピリジニルであり;Xは、−CR4R4’−または−CR4R4’−O−であり;R4/R4’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、または−CH2−2−[1,3]ジオキサラン−であり;nは、0、1または2である]で示される化合物、その薬学的に適切な酸付加塩、ならびにその光学的に純粋な鏡像異性体ラセミ体もしくはジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物全形態に関する。

目的

本発明の目的である

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

この技術が所属する分野

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請求項1

一般式:[式中、Rは、ハロゲン、低級アルキル、またはハロゲンにより置換された低級アルキルであり;R1は、水素、低級アルキル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキルであるか、あるいは、低級アルケニル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−COR’(式中、R’は、低級アルコキシ、ヒドロキシ、またはアミノである)であるか、あるいは、ハロゲンにより場合により置換されたベンジルであるか、あるいは−(CH2)n−モルホリニルであり;R2は、水素、低級アルキル、ジ低級アルキル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキルであるか、あるいはベンジルまたはシクロアルキルであり;R3は、低級アルキル、もしくはハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、またはハロゲン原子2個により場合により置換されたベンジルであるか、または−(CH2)n−シクロアルキルもしくは−(CH2)n−ピリジニルであり;Xは、−CR4R4’−または−CR4R4’−O−であり;R4/R4’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、または−CH2−2−[1,3]ジオキサラン−であり;nは、0、1または2である]で示される化合物、その薬学的に適切な酸付加塩、ならびにその光学的に純粋な鏡像異性体ラセミ体もしくはジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物全形態。

請求項2

Xが、−CH2−である、請求項1記載の式Iで示される化合物。

請求項3

Xが、−CHCH3−または−CH(CH2CH3)−である、請求項1記載の式Iで示される化合物。

請求項4

R3が、ハロゲンにより置換された低級アルキルである、請求項3記載の化合物。

請求項5

化合物が、2−メチル−N−((S)−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−マロンアミド、2−メチル−N−((S)−9−メチル−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー1、2−メチル−N−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−((6R,7S)−1−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−((6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−エチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−[(6R,7S)−9−(4−クロロ−ベンジル)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−((6R,7S)−1−フルオロ−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド又はN−((6R,7S)−2−フルオロ−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドである、請求項4記載の化合物。

請求項6

Xが、−CHCH3−または−CH(CH2CH3)−である、請求項1記載の式Iで示される化合物。

請求項7

R3が、ハロゲン原子2個により置換されたベンジルである、請求項6記載の化合物。

請求項8

化合物が、N−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−メチル−N’−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−7−イル)マロンアミドである、請求項7記載の化合物。

請求項9

Xが、−C(CH3)2である、請求項1記載の式Iで示される化合物。

請求項10

R3が、ハロゲンにより置換された低級アルキルである、請求項9記載の化合物。

請求項11

化合物が、N−((6R,7S)−1−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−[(6R,7S)−9−(4−クロロ−ベンジル)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−((6R,7S)−1−フルオロ−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−[(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−((6R,7S)−9−シクロプロピルメチル−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−((6R,7S)−9−アリル−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−[(6R,7S)−2−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、{(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−7−[2−メチル−2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル}−酢酸メチルエステル、N−((6R,7S)−6−ベンジル−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−((6R,7S)−6−シクロプロピル−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−((6R,7S)−6−エチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド又はN−[(6R,7S)−2−フルオロ−6−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドである、請求項10記載の化合物。

請求項12

Xが、−C(低級アルキル)(ヒドロキシ)である、請求項1記載の化合物。

請求項13

R3が、ハロゲンにより置換された低級アルキルである、請求項12記載の化合物。

請求項14

化合物が、N−((6R,7S)−6−シクロプロピル−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−[(6R,7S)−2−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−(R又はS)−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−[(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−(R又はS)−ヒドロキシ−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−[(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−(R又はS)−ヒドロキシ−2−メチル−N’−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−[(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−(R又はS)−ヒドロキシ−2−メチル−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、N−[(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−(R又はS)−ヒドロキシ−2−メチル−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、(S又はR)−2−エチル−N−((6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、(R又はS)−2−エチル−N−((6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−ヒドロキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、(R又はS)−2−エチル−N−((6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−ヒドロキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、(R又はS)−2−エチル−N−((6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−ヒドロキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−マロンアミド、(R又はS)−2−エチル−N−((6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−ヒドロキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−マロンアミド、(R又はS)−2−エチル−N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、(R又はS)−2−エチル−N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、(R又はS)−2−エチル−N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、(R又はS)−2−エチル−N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、N−[(6R,7S)−2−フルオロ−6−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−(R又はS)−ヒドロキシ−2−メチル−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−(R又はS)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、(R又はS)−2−エチル−N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、(R又はS)−2−エチル−N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、(R又はS)−2−エチル−N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、又は(R又はS)−2−エチル−N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドである、請求項13記載の化合物。

請求項15

Xが、−C(CH3)2−O−である、請求項1記載の式Iで示される化合物。

請求項16

Xが、−C(F)(CH2CH2CH3)−である、請求項1記載の式Iで示される化合物。

請求項17

R3が、ハロゲン原子2個により置換されたベンジルである、請求項16記載の化合物。

請求項18

化合物が、N−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−フルオロ−N’−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−プロピルマロンアミド、またはN−(3,5−ジフルオロベンジル)−N’−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−フルオロ−2−プロピルマロンアミドである、請求項17記載の化合物。

請求項19

a)式II:で示される化合物を、式III:で示される化合物と反応させて、式IA:で示される化合物にすること(式中、R、R1、R2、R3、R4/R4’、およびnは、先に記載したとおりである)、またはb)式IV:で示される化合物を、式V:で示される化合物と反応させて、式IA:で示される化合物にすること(式中、R、R1、R2、R3、R4/R4’、およびnは、先に記載したとおりである)、またはc)式VI:で示される化合物を、式V:で示される化合物と反応させて、式IB:で示される化合物にすること(式中、R、R1、R2、R3、R4/R4’、およびnは、先に記載したとおりである)、そして所望なら、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む、請求項1記載の式Iで示される化合物の製造方法。

請求項20

請求項19記載の方法または均等な方法により製造される、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物。

請求項21

請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物1種以上と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含有する医薬

請求項22

アルツハイマー病処置のための、請求項21記載の医薬。

請求項23

アルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物の使用。

請求項24

本明細書の先に記載した発明。

技術分野

0001

本発明は、一般式

0002

0003

[式中、
Rは、ハロゲン、低級アルキル、またはハロゲンにより置換された低級アルキルであり;
R1は、水素、低級アルキル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキルであるか、あるいは、低級アルケニル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−COR’(式中、R’は、低級アルコキシ、ヒドロキシ、またはアミノである)であるか、あるいは、ハロゲンにより場合により置換されたベンジルであるか、あるいは−(CH2)n−モルホリニルであり;
R2は、水素、低級アルキル、ジ低級アルキル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキルであるか、あるいはベンジルまたはシクロアルキルであり;
R3は、低級アルキル、もしくはハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、またはハロゲン原子2個により場合により置換されたベンジルであるか、または−(CH2)n−シクロアルキルもしくは−(CH2)n−ピリジニルであり;
Xは、−CR4R4’−または−CR4R4’−O−であり;
R4/R4’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、または−CH2−2−[1,3]ジオキサラン−であり;
nは、0、1または2である]で示される化合物、その薬学的に適切な酸付加塩、ならびにその光学的に純粋な鏡像異性体ラセミ体もしくはジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物全形態に関する。

0004

本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、炭素原子を1〜6個含む飽和直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチルエチルプロピルイソプロピルn−ブチル、i−ブチル、2−ブチル、t−ブチルなどを示す。好ましい低級アルキル基は、炭素原子が1〜4個の基である。

0005

本明細書で用いられる用語「低級アルケニル」は、炭素原子を2〜6個含み、二重結合を少なくとも1個含む飽和直鎖または分枝鎖炭素基を示す。

0006

用語「ハロゲンにより置換された低級アルキル」は、水素原子の少なくとも1個がハロゲンに置き換えられた、先に定義したアルキル基、例えば、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CF2CF3などを示す。

0007

用語「ヒドロキシにより置換された低級アルキル」は、水素原子の少なくとも1個がヒドロキシに置き換えられた、先に定義したアルキル基、例えば、−(CH2)2OHを示す。

0008

用語「シクロアルキル」は、炭素原子を3〜7個含む飽和炭素環式基を示す。

0009

用語「ハロゲン」は、塩素ヨウ素、フッ素および臭素を示す。

0010

用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が先に定義したとおりで、酸素原子を介して結合した基を示す。

0011

用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機酸および有機酸(例えば、塩酸硝酸硫酸リン酸クエン酸ギ酸フマル酸マレイン酸酢酸コハク酸酒石酸メタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸など)での塩を包含する。

0012

一般式Iで示される化合物がγ−セクレターゼ阻害剤であること、および関連の化合物がアルツハイマー病または一般的な癌(非限定的に、子宮頸癌および乳がん、ならびに造血系悪性疾患など)の処置に有用となり得ることが、見出された。

0013

アルツハイマー病(AD)は、晩年の痴呆症の最も一般的な原因である。病理学的にはADは、細胞外アミロイドの脳内蓄積、および細胞内の神経原線維変化を特徴とする。アミロイド斑は、主として、アミロイドペプチド(Abetaペプチド)で構成され、それは、β−アミロイド前駆体蛋白質(APP)から一連蛋白質分解テップにより生成される。複数の形態のAPPが同定されており、その最も多くが、アミノ酸長695、751、および770の蛋白質である。それらは全て、選択的スプライシングにより単一遺伝子から生成される。Abetaペプチドは、APPの同一ドメインから誘導されるが、それらのN−およびC−末端は異なり、主な種類は、アミノ酸長40および42のものである。

0014

Abetaペプチドは、APPから、β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼと呼ばれる2種のタンパク質分解酵素の連続作用により生成される。β−セクレターゼは、最初に、膜貫通ドメイン(TM)の直ぐ外側のAPPの細胞外ドメイン開裂して、TMドメインおよび細胞質ドメインを含むAPPのC末端フラグメント(CTFβ)を生成する。CTFβは、γ−セクレターゼの基質であり、それによりTM内の複数の隣接する位置を開裂して、Aβペプチドおよび細胞質フラグメントを生成する。Abetaペプチドの大部分は、アミノ酸長40(Aβ40)のものであり、少数が、C末端に2個の付加アミノ酸を含む。後者は、より病原的なアミロイドペプチドであることが裏付けられている。

0015

β−セクレターゼは、典型的なアスパラギン酸プロテアーゼである。γ−セクレターゼは、蛋白質分解活性を有し複数の蛋白質からなり、その厳密な構成は、完全には理解されていない。しかし、プレセニリンが、この活性の必須成分であり、基質のTM内を開裂し、ポリトピック膜蛋白質そのものである新しい非典型的アスパラギン酸プロテアーゼ類である可能性がある。γ−セクレターゼの他の必須成分は、プレセニリン、ニカストリン、ならびにα−1およびpen−2−遺伝子の生成物の可能性がある。立証されたγ−セクレターゼの基質は、APPおよびNotch受容体ファミリーの蛋白質であるが、γ−セクレターゼは、基質特異性が低く、APPおよびNotchに関連性のない更なる膜蛋白質を開裂する可能性がある。遺伝子的手段(即ちプレセニリン1および2遺伝子、またはニカストリン遺伝子いずれかの消耗)により、γ−セクレターゼが、Notchシグナリングを絶対的に必要とすることが実証された。続いて、特異的γ−セクレターゼ阻害剤での処理により、これが確認された。

0016

Notch受容体は、胚発生に必須であるだけでなく、増殖および分化を受け続ける成体器官の複数の組織(例えば造血細胞、ならびにおよび皮膚の上皮)において不可欠な役割を担う。Notch受容体のシグナリングは、順次連続するイベント(DeltaまたはJagged類のリガンドに結合して、ADAMプロテアーゼ(TACE)により細胞外ドメインを開裂し、続いてNotch膜貫通ドメイン内をγ−セクレターゼにより開裂させる)を通して起こる。後者の開裂により、細胞質ドメインが遊離し、その後、核に転座して、そこで他の蛋白質と共に特異的な遺伝子群調節物質として作用する。

0017

ヒトの腫瘍発生におけるNotchの役割は、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)に関して最も明確に立証された。T−ALLの幾つかの稀少な症例では、(7:9)染色体転座により、Notch1の恒常的活性化が得られることが示された。近年になり、T−ALL症例全体の約50%が、Notch1受容体の点突然変異を有し、過活性化も起こすことが報告された。そのような白血病から得られた幾つかの細胞系の増殖が、γ−セクレターゼ阻害剤での処置に感受性があることが示され、その阻害剤のNotch1シグナリングでの肝要な役割が確認された。

0018

腫瘍発生におけるNotchについてのより広範の役割は、複数の近年の論文議論されており、それらには、Notchのシグナリングが、ras形質転換細胞において新生物表現型を保持するのに必要であることが記載されている。rasシグナリング経路調節解除(deregulation)が、子宮頸癌および乳癌をはじめとする多数の一般的な癌に見出される。

0019

γ−セクレターゼ活性は、Abetaペプチドの生成を絶対的に必要とする。これは、遺伝子的手段(即ち、プレセニリン遺伝子の消耗)、および低分子阻害化合物の両方により示された。ADのアミロイド説によればAbetaの生成および蓄積が、その疾患の究極の原因であるため、γ−セクレターゼの選択的で潜在的な阻害剤が、ADの予防および治療に有用であると考えられる。

0020

こうして本発明の化合物は、γ−セクレターゼの活性を遮断し、様々なアミロイド原性Abetaペプチドの形成を低下または防止することにより、ADの処置に有用となろう。更に本発明の化合物は、腫瘍および増殖性疾患を処置するのに用いてもよい。

0021

多数の文書が、γ−セクレターゼ阻害における現在の知識を記載している:例えば以下の発行物である。

0022

0023

本発明の目的は、式Iで示される化合物そのもの、γ−セクレターゼ阻害に関連する疾患の処置用医薬を製造するための式Iで示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩の使用、それらの製造、本発明の化合物を基にした医薬およびその製造、ならびにアルツハイマー病および一般的な癌(非限定的に子宮頸癌および乳癌など)のコントロールまたは予防における式Iで示される化合物の使用である。

0024

本発明に更なる目的は、式Iで示される化合物の光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体またはジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物の全形態である。

0025

化合物の好ましい群は、Xが−CH2−、−CHCH3−、−CH(CH2CH3)−、−C(CH3)2−、−C(CH3)(OH)−、−C(CH3)2−O−、−CH(OCH3)−、または−C(F)(CH2CH2CH3)−である、それらのものである。

0026

詳細には、好ましい化合物は、Xが−CHCH3−または−CH(CH2CH3)−である、それらのものである。

0027

R3がハロゲンにより置換された低級アルキルである、この群の化合物は、以下の化合物である:
2−メチル−N−((S)−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
2−メチル−N−((S)−9−メチル−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
2−メチル−N−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((6R,7S)−1−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−エチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(6R,7S)−9−(4−クロロ−ベンジル)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((6R,7S)−1−フルオロ−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド又は
N−((6R,7S)−2−フルオロ−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド。

0028

更に好ましいのは、Xが−CHCH3−または−CH(CH2CH3)−であり、R3がハロゲン原子2個により置換されたベンジルである化合物、例えば以下の化合物、
N−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−メチル−N’−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−7−イル)マロンアミド、
である。

0029

更に好ましいのは、Xが−C(低級アルキル)(ヒドロキシ)であり、R3がハロゲンにより置換された低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物、
N−((6R,7S)−6−シクロプロピル−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(6R,7S)−2−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−(R又はS)−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−(R又はS)−ヒドロキシ−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−(R又はS)−ヒドロキシ−2−メチル−N’−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−(R又はS)−ヒドロキシ−2−メチル−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、
N−[(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−(R又はS)−ヒドロキシ−2−メチル−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、
N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(S又はR)−2−エチル−N−((6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、
(R又はS)−2−エチル−N−((6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−ヒドロキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(R又はS)−2−エチル−N−((6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−ヒドロキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(R又はS)−2−エチル−N−((6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−ヒドロキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(R又はS)−2−エチル−N−((6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−ヒドロキシ−N−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(R又はS)−2−エチル−N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、
(R又はS)−2−エチル−N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、
(R又はS)−2−エチル−N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
(R又はS)−2−エチル−N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(6R,7S)−2−フルオロ−6−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−(R又はS)−ヒドロキシ−2−メチル−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、
N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8)9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−(R又はS)−2−ヒドロキシ−2−メチル−N’−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、
(R又はS)−2−エチル−N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、
(R又はS)−2−エチル−N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−マロンアミド、
(R又はS)−2−エチル−N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、又は
(R又はS)−2−エチル−N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−ヒドロキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
である。

0030

更に好ましい化合物は、Xが−C(CH3)2であるそれらのものである。R3がハロゲンにより置換された低級アルキルである、この群の化合物は、以下の化合物、
N−((6R,7S)−1−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(6R,7S)−9−(4−クロロ−ベンジル)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((6R,7S)−1−フルオロ−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((6R,7S)−9−シクロプロピルメチル−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((6R,7S)−9−アリル−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(6R,7S)−2−フルオロ−9−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
{(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−7−[2−メチル−2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−プロピオニルアミノ]−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−6H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル}−酢酸メチルエステル
N−((6R,7S)−6−ベンジル−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((6R,7S)−6−シクロプロピル−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−((6R,7S)−6−エチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド、
N−[(6R,7S)−6−エチル−2−フルオロ−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド又は
N−[(6R,7S)−2−フルオロ−6−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
である。

0031

更に好ましい化合物は、Xが−C(F)(CH2CH2CH3)−である、それらのものである。R3がハロゲン原子2個により置換されたベンジルである、この群の化合物は、以下の化合物:
N−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−フルオロ−N’−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−プロピルマロンアミド、または
N−(3,5−ジフルオロベンジル)−N’−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−フルオロ−2−プロピルマロンアミド、
である。

0032

本発明の式Iで示される化合物、およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で公知の方法、例えば以下に記載する方法、つまり、
a)式II:

0033

0034

で示される化合物を、式III:

0035

0036

で示される化合物と反応させて、式IA:

0037

0038

で示される化合物にすること(式中、R、R1、R2、R3、R4/R4’、およびnは、先に記載したとおりである)、または
b)式IV:

0039

0040

で示される化合物を、式V:

0041

0042

で示される化合物と反応させて、式IA:

0043

0044

で示される化合物にすること(式中、R、R1、R2、R3、R4/R4’、およびnは、先に記載したとおりである)、または
c)式VI:

0045

0046

で示される化合物を、式V:

0047

0048

で示される化合物と反応させて、式IB:

0049

0050

で示される化合物にすること(式中、R、R1、R2、R3、R4/R4’、およびnは、先に記載したとおりである)、そして
所望なら、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換すること
を含む方法により製造することができる。

0051

式Iで示される化合物は、以下のスキーム1〜6により製造してもよい。

0052

式III、V、VII、VIII、XII、XIIIおよびXIVで示される出発原料は、公知の化合物であるか、または当業者に公知の方法により製造してもよい。

0053

以下の略語を用いた。

0054

0055

0056

(式中、R、R1、R2、およびnは、先に記載したとおりである)

0057

スキーム1によれば、式IIで示される化合物は、以下のとおり製造してもよい。

0058

ジメチルホルムアミド中の式VIIで示される化合物(例えば2−tert−ブトキシカルボニルアミノ3−ヒドロキシプロピオン酸)を、0℃のジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの懸濁液に添加する。懸濁液を約1時間撹拌し、その後、式VIIIで示される化合物(例えば2,5−ジフルオロニトロベンゼン)を添加する。0℃で更に3時間撹拌した後、混合物/水に注ぎ、精製する。式IXで示される化合物を得、その後、Pd(10%)/Cで水素化する。得られた式Xで示される化合物を、ジメチルホルムアミド中のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸で処理して、室温で一晩撹拌する。式XIで示される化合物を得、それを式:R1HalまたはR1O−トリフラートで示される化合物で処理して、式XIIで示される化合物にする。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で約3時間処理することにより、対応する式IIで示される化合物を得てもよい。

0059

0060

(式中、R、R1、R2、およびnは、先に記載したとおりである)

0061

式IIで示される化合物の別の製造方法は、スキーム2により実行してもよい。

0062

0063

(式中、R、R1、R2、R3、R4、R4’、およびnは、先に記載したとおりである)

0064

式IAで示される化合物は、以下のとおり得てもよい。

0065

テトラヒドロフラン中の式IIで示される化合物の溶液に、式IIIで示される化合物(例えば2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)マロンアミド酸)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸、およびジイソプロピルエチルアミンを添加する。室温で一晩撹拌した後、溶媒を留去し、残渣を精製する。

0066

0067

(式中、置換基は、先に記載したとおりである)

0068

式IIIで示される化合物は、以下のとおり製造してもよい。

0069

エタノール中の水酸化カリウムの溶液に、式XVIで示される化合物(例えば、ジエチルメチルマロナート)を添加して、混合物を約4時間還流する。冷却した後、反応混合物濃縮して精製する。その後、テトラヒドロフラン中のメチルマロン酸モノエチルエステルの溶液に、式Vで示される化合物(例えば2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミン)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミンを添加する。混合物を室温で約18時間撹拌し精製する。テトラヒドロフラン中の式XVIIIで示される化合物のこの溶液に、水および水酸化リチウムを添加して、混合物を室温で一晩撹拌する。

0070

光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体、またはジアステレオマー混合物の全形態は、従来の手法で、または実施例1〜85に記載したとおり製造してもよい。

0071

0072

(置換基の意義は、先に記載したとおりである。)

0073

0074

(置換基の意義は、先に記載したとおりである。)

0075

式IBで示される化合物は、以下のとおり製造する。

0076

テトラヒドロフラン中の式IIで示される化合物(例えば、7−アミノ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザベンゾシクロヘプテン−8−オン)の溶液に、L−(+)−乳酸、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸、およびジイソプロピルエチルアミンを添加する。室温で一晩撹拌した後、混合物を水性塩酸に添加して、抽出および精製する。その後、得られた式XXで示される化合物を4−ニトロフェニルクロロホルマートで、そして式Vで示される化合物(例えば2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミン)で処理して、式IBで示される化合物を得る。

0077

詳細な説明は、実施例1〜85に見出すことができる。

0078

式Iで示される幾つかの化合物を対応する酸付加塩に変換してもよい(例えばアミン基を含む化合物)。変換は、少なくとも理論量の適切な酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸シュウ酸リンゴ酸マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸桂皮酸マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸など)で処理することにより実行する。典型的には、遊離塩基不活性有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル酢酸エチルクロロホルム、エタノールまたはメタノールなど)に溶解し、酸を同様の溶媒に添加する。温度は、0〜50℃を保持する。得られる塩は、自然に沈殿するか、または極性の低い溶媒で溶液から生じさせてもよい。

0079

式Iで示される化合物の酸付加塩は、少なくとも理論量の適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム炭酸カリウム重炭酸ナトリウムなど)で処理することにより、対応する遊離塩基に変換してもよい。

0080

異性体2種の分離は、通常の手法(例えば、溶離液としてヘプタンと酢酸エチルとの混合物の100%:0%から50%:50%への勾配を利用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー)により実施する。

0081

式Iで示される化合物、およびその薬学的に使用され得る付加塩は、貴重薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物が、γ−セクレターゼを阻害することが見出された。

0082

該化合物を、以後に示すテストにより検査した。

0083

γ−セクレターゼアッセイの説明

0084

γ−セクレターゼ活性による適切な基質の蛋白質分解を測定するアッセイで、テスト化合物の活性を評価することができる。これらは、細胞アッセイ(例えば、γ−セクレターゼの基質を細胞質ドメイン内で転写因子に融合する)であってもよい。細胞を融合遺伝子およびリポーター遺伝子(例えば蛍光ルシフェラーゼ)でトランスフェクトして、転写因子により発現を促進させる。γ−セクレターゼにより融合した基質を開裂して、リポーター遺伝子を発現させると、それは適切なアッセイでモニタリングすることができる。γ−セクレターゼ活性は、無細胞インビトロアッセイ(例えば、γ−セクレターゼ複合体を含む細胞溶解産物を適切なAPP由来基質と共にインキュベートして、これをAbetaペプチドに開裂する)で測定することもできる。生成したペプチドの量は、特異的ELISAアッセイにより測定することができる。ニューロン由来の細胞系は、Abetaペプチドを分泌するため、これを特異的ELISAアッセイで測定することができる。γ−セクレターゼを阻害する化合物で処理すると、分泌するAbetaが減少するため、阻害の測定が得られる。

0085

γ−セクレターゼ活性のインビトロアッセイは、γ−セクレターゼの供給源としてのHEK293膜分画、および組換えAPP基質を使用する。後者は、精製用に6×ヒスチジン末端(Histidine tail)に融合させたヒトAPPのC−末端アミノ酸100個からなり、E.coli内の調節可能な発現ベクター(例えばpEt15)で発現される。この組換え蛋白質は、切断したAPPフラグメントに対応するが、それは、細胞外ドメインのγ−セクレターゼ開裂の後に得られ、γ−セクレターゼ基質の構成要素である。アッセイの原理は、Li YM et al, PNAS 97(11), 6138-6143 (2000)に記載されている。HEK293細胞を機械的に破壊して、ミクロソーム分画分画遠心分離法により分離する。膜を洗剤(0.25%CHAPSO)に溶解して、APP基質と共にインキュベートする。基質のγ−セクレターゼ開裂により生成したAbetaペプチドを、記載された特異的ELISAアッセイ(Brockhaus M et al, Neuroreport 9(7), 1481-1486 (1998))により検出する。

0086

好ましい化合物は、IC50<200nMを示す。以下の列記には、γ−セクレターゼ阻害のデータを幾つか記載している。

0087

0088

式Iで示される化合物、および式Iで示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤コーティング錠糖剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤液剤乳剤または懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかし投与は、経直腸的に(例えば、坐剤の形態で)、または非経口的に(例えば、注射剤の形態で)実施することもできる。

0089

式Iで示される化合物は、医薬製剤の製造用の薬学的に不活性の無機または有機担体と共に加工することができる。ラクトースコーンスターチまたはその誘導体タルクステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖剤、および硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油ワックス脂肪、半固形および液体ポリオールなどである。しかし、活性物質性質によるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常は担体を必要としない。液剤およびシロップ剤の製造用の適切な担体は、例えば、水、ポリオールグリセロール、植物油などである。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然油硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。

0090

該医薬製剤は、その上、防腐剤可溶化剤、安定剤、湿潤剤乳化剤甘味剤着色剤風味改良剤浸透圧を変動させる塩、緩衝物質マスキング剤または抗酸化剤を含むことができる。それらは、他の治療的に有用な物質を含むこともできる。

0091

式Iで示される化合物および/または薬学的に許容され得る酸付加塩、ならびに所望なら他の治療的に有用な物質1種以上を、薬学的に不活性の担体1種以上と共にガレヌス投与形態にすることを含む製造方法と同じく、式Iで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩と、薬学的に不活性の担体とを含む医薬も、本発明の目的である。

0092

本発明によれば、式Iで示される化合物および薬学的に許容され得るその塩は、γ−セクレターゼの阻害に基づく疾病、例えばアルツハイマー病または一般の癌(非限定的に子宮頸癌および乳癌など)の管理または予防に有用である。

0093

投与量は、広い限界内で変動してもよいが、もちろん、個々の症例の各要件適合させなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、一般式Iで示される化合物が1日あたり約0.01mg〜1000mg、または薬学的に許容され得る塩が対応する量になるように変動させてもよい。日用量を単回用量または分割用量で投与してもよく、加えて、上限は、必要なことが分かっているならば、その上限を超えることもできる。

0094

0095

製造手順
1.項目1、2、3および4を混合して、純水を用いて造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な混練装置に通す。
4.項目5を添加して3分間混合し、適切なプレス打錠する。

0096

0097

製造手順
1.項目1、2および3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.項目4および5を添加して、3分間混合する。
3.適切なカプセル充填する。

0098

以下の実施例は本発明を例示しており、それを限定するものではない。実施例は、ジアステレオマー混合物の形態で、ラセミ体として、または光学的に純粋な化合物として存在することができる化合物である。

0099

実施例1
2−メチル−N−((S)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0100

0101

a)2−メチル−マロン酸モノエチルエステル
エタノール200ml中の水酸化カリウム6.44g(115mmol)の溶液に、メチルマロン酸ジエチル20.0g(115mmol)を加え、混合物を4時間還流した。反応混合物を冷却後、混合物を蒸留により濃縮し、水50mlを加え、混合物をエーテル(2回、50ml)で抽出した。水溶液を4M塩酸で酸性化し、酢酸エチル(3回、50ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、更に精製しないで使用した。
MS m/e (%):101.1 (100),147.1 (M+H+, 8)。

0102

b)2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸エチルエステル
テトラヒドロフラン20ml中のメチル−マロン酸モノエチルエステル1.56g(10.6mmol)の溶液に、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミン1.58g(10.6mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩2.05g(10.6mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物1.44g(10.6mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン2.75g(21.2mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を0.5N HCl(50ml)に注ぎ、その後ジクロロメタン(3回、50ml)で抽出した。合わせた有機層を0.5N NaHCO3水溶液で抽出し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸留により除去した。残渣をカラム濾過ヘキサン/酢酸エチル=2:1)により精製し、標記化合物2.38g(81%)を白色の結晶質固体として得た。MS m/e (%): 276.1 (M-H+,100)。

0103

C)2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸
テトラヒドロフラン40ml中の2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸エチルエステル1.8g(6.5mmol)の溶液に、水20ml及び水酸化リチウム1.09g(26mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮後、水(50ml)加え、混合物をジクロロメタン(3回、30ml)で抽出した。水相を8N塩酸で酸性化し、ジクロロメタン(3回、30ml)で抽出した。2回目の抽出で得た合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発して、標記化合物1.62g(94%)を白色の固体として得た。MS m/e (%): 247.9 (M-H+,100)。

0104

d)2−メチル−N−((S)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
テトラヒドロフラン7ml中の(S)−7−アミノ−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン0.07g(0.37mmol)の溶液に、2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸0.15g(0.59mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.09g(0.59mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩0.12g(0.59mmol)及びジイソプロピルエチルアミン1.0ml(5.9mmol)を加えた。室温で一晩撹拌後、溶媒を蒸留により除去し、残渣を、酢酸エチル/ヘプタン(勾配0〜80/100〜20)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、2−メチル−N−((S)−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド0.06g(23%)を明黄色の固体として得た。MS m/e (%): 410.3 (M+H+,100)。

0105

実施例2
N−((S)−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0106

0107

a)N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸
を、2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例1参照]について記載した手順に従い、工程a)のメチルマロン酸ジエチルの代わりにマロン酸ジエチルを使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 234.1 (M-H+,100)。

0108

b)N−((S)−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
テトラヒドロフラン5ml中の(S)−7−アミノ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン0.06g(0.31mmol)の溶液に、N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸0.07g(0.31mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.04g(0.31mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩0.06g(0.31mmol)及びジイソプロピルエチルアミン0.1ml(0.62mmol)を加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を1N塩酸水溶液に加えた。ジクロロメタンで抽出し、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル/ヘプタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、N−((S)−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド0.05g(39%)を白色の固体として得た。MS m/e (%): 410.3 (M+H+,100)。

0109

実施例3
2−メチル−N−((S)−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0110

0111

標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸の代わりに2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸を使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 424.4 (M+H+,100)。

0112

実施例4
2,2−ジメチル−N−((S)−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0113

0114

a)2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸
を、2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例1参照]について記載した手順に従い、工程a)のメチルマロン酸ジエチルの代わりにジメチルマロン酸ジエチルを使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 262.1 (M-H+,100)。

0115

b)2,2−ジメチル−N−((S)−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸の代わりに2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸を使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 436.5 (M-H+,100)。

0116

実施例5
N−((S)−2−フルオロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0117

0118

a)(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸
ジメチルホルムアミド5ml中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸5.00g(24.4mmol)を、ジメチルホルムアミド5ml中の水素化ナトリウム(55%)2.25g(51.7mmol)の懸濁液に、0℃で加えた。懸濁液を1時間撹拌し、次に2,5−ジフルオロニトロベンゼン4.5ml(26.8mmol)を加えた。更に0℃で3時間撹拌後、混合物を氷/水に注いだ。25%塩酸水溶液7mlを加えて、pHを1に調整した。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル/ヘプタン1:1を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸4.35g(52%)を黄色の固体として得た。MS m/e (%): 343.0 (M-H+,100)。

0119

b)(S)−3−(2−アミノ−4−フルオロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
メタノール80ml中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸4.35gを、Pd(10%)/C0.14gで水素化した。ジクロロメタン/メタノール9:1を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、(S)−3−(2−アミノ−4−フルオロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸2.08g(52%)を明褐色の固体として得た。MS m/e(%): 3,3.0 (M-H+,100)。

0120

c)((S)−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド25ml中の(S)−3−(2−アミノ−4−フルオロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸1.96g(6.24mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩1.20g(6.24mmol)を室温で一晩撹拌した。水/酢酸エチルで抽出し、蒸留により溶媒を除去して、((S)−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル1.58g(86%)を得た。MS m/e (%): 314 (M+NH4+,13), 297 (M+H+, 40), 241 (100),197 (63)。

0121

d)((S)−2−フルオロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン20ml中の((S)−2−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル1.62g(5.46mmol)の溶液に、−75℃で、リチウムビストリメチルシリルアミド4.57g(5.46mmol)(テトラヒドロフラン中20%)、続いて10分後、ヨウ化メチル0.34ml(6.55mmol)を加えた。撹拌を一晩続ける一方、混合物を室温に温めた。蒸留により溶媒を除去し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液300mlを加えた。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル/ヘプタン2:8を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、((S)−2−フルオロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.87g(51%)を白色の固体として得た。MS m/e (%): 3,3,3 (M+Na+,15), 311 (M+H+, 70), 255 (100)。

0122

e)(S)−7−アミノ−2−フルオロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
ジクロロメタン20m中の((S)−2−フルオロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.85g(2.74mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸21mlで3時間処理した。重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンで抽出し、溶媒を除去して、(S)−7−アミノ−2−フルオロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン0.52g(90%)を白色の固体として得た。MS m/e (%): 211.3 (M+H+,100)。

0123

f)N−((S)−2−フルオロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸及び(S)−7−アミノ−2−フルオロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、71%の収率で得た。MS m/e (%): 442.3 (M-H+,100)。

0124

実施例6
N−((S)−3−クロロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0125

0126

a)(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸
標記化合物を、実施例5aについて記載した手順に従い、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸及び4−クロロ−2−フルオロニトロベンゼンを使用して、57%の収率で得た。MS m/e (%): 359.0 (M-H+,100)。

0127

b)(S)−3−(2−アミノ−5−クロロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
標記化合物を、実施例5bについて記載した手順に従い、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸を使用して、50%の収率で得た。MS m/e (%): 331.0 (M+H+,100)。

0128

c)((S)−3−クロロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5cについて記載した手順に従い、(S)−3−(2−アミノ−5−クロロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を使用して、85%の収率で得た。MS m/e (%): 311.0 (M-H+,100)。

0129

d)((S)−3−クロロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5dについて記載した手順に従い、((S)−3−クロロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、65%の収率で得た。MS m/e (%): 327.1 (M+H+,100)。

0130

e)(S)−7−アミノ−3−クロロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
標記化合物を、実施例5eについて記載した手順に従い、((S)−3−クロロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 227.3 (M+H+,100)。

0131

f)N−((S)−3−クロロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸及び(S)−7−アミノ−3−クロロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、66%の収率で得た。MS m/e (%): 458.1 (M+H+,100)。

0132

実施例7
N−((S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0133

0134

a)(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(5−メチル−2−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸
標記化合物を、実施例5aについて記載した手順に従い、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸及び3−フルオロ−4−ニトロトルエンを使用して、61%の収率で得た。MS m/e (%): 339.0 (M-H+)。

0135

b)(S)−3−(2−アミノ−5−メチル−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
標記化合物を、実施例5bについて記載した手順に従い、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(5−メチル−2−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸を使用して、44%の収率で得た。MS m/e (%): 311.0 (M+H+,100)。

0136

c)((S)−3−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5cについて記載した手順に従い、(S)−3−(2−アミノ−5−メチル−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を使用して、38%の収率で得た。MS m/e: 293.4 (M+H+), 237.1 (M-tBu),193.1 (M-BOC)。

0137

d)((S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5dについて記載した手順に従い、((S)−3−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、76%の収率で得た。MS m/e (%): 307.3 (M+H+,100)。

0138

e)(S)−7−アミノ−3,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
標記化合物を、実施例5eについて記載した手順に従い、((S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、84%の収率で得た。

0139

0140

f)N−((S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸及び(S)−7−アミノ−3,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、90%の収率で得た。MS m/e (%): 438.3 (M+H+,100)。

0141

実施例8a
N−((S)−4−フルオロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー1及び
実施例8b
N−((S)−4−フルオロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー2

0142

0143

a)(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−フルオロ−6−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル
テトラヒドロフラン20ml中の2−フルオロ−6−ニトロフェノール3.00g(19mmol)及びトリフェニルホスフィン7.26g(28mmol)の溶液を、−3℃にて10分間、ジエチルアゾジカルボキシラート4.34ml(28mmol)で処理した。次にN−tert−ブトキシカルボニル−L−セリンベンジルエステル5.44g(18mmol)を加え、室温で16時間撹拌後、溶媒を蒸留により除去し、残渣を、ヘプタン/酢酸エチル(勾配0−100〜50:50)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−フルオロ−6−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル2.40g(30%)を黄色の油状物として得た。MS m/e (%): 452.1 (M+NH4+,100)。

0144

b)(S)−3−(2−アミノ−6−フルオロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
標記化合物を、実施例5bについて記載した手順に従い、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−フルオロ−6−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸を使用して、定量的収率で得た。MS m/e (%): 314.9 (M+H+,100)。

0145

c)((S)−4−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5cについて記載した手順に従い、(S)−3−(2−アミノ−6−フルオロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を使用して、53%の収率で得た。MS m/e (%): 297.0 (M+H+,100)。

0146

d)((S)−4−フルオロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5dについて記載した手順に従い、((S)−4−フルオロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、86%の収率で得た。MS m/e (%): 311.1 (M+H+,100)。

0147

e)(S)−7−アミノ−4−フルオロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
標記化合物を、実施例5eについて記載した手順に従い、((S)−4−フルオロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、68%の収率で得た。MS m/e (%): 210.9 (M+H+,100)。

0148

f)N−((S)−4−フルオロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸及び(S)−7−アミノ−4−フルオロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、66%の収率で得た。エピマーを、ヘプタン/酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより得た。エピマー−1:MS m/e (%): 440.1 (M-H+,100), [α] 589 = -131℃(MeOH中0.28%), エピマー−2:MS m/e (%): 440.2 (M-H+,100), [α]589 = -161℃(MeOH中0.23%)。

0149

実施例9a
N−((S)−4−クロロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー1及び
実施例9b
N−((S)−4−クロロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー2

0150

0151

a)(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−クロロ−6−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル
不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン20ml中のトリフェニルホスフィン6.5g(25mmol)の溶液を、0℃にて、ジエチルアゾジカルボキシラート3.9ml(25mmol)で処理した。それに、2−クロロ−6−ニトロフェノ−ル3.0g(17mmol)を加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。最後に、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル4.93g(17mmol)を加え、反応混合物を室温に温めた。18時間撹拌後、処理のため、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエーテル中0℃で粉砕した。沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過し、エーテルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発して、粗生成物12.8gを褐色−黄色の油状物として得た。粗生成物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物3.9g(50%)を黄色の油状物として得た。[α]589 = -5.96℃(MeOH中、c=1.0%)。MS m/e (%): 468.1 (M+NH4+,100)。

0152

b)(S)−3−(2−アミノ−6−クロロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
実施例5b)で記載した方法と同様にして、触媒としてパラジウムの代わりにラネーニッケルを使用して、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−クロロ−6−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステルを水素化して、標記化合物を明褐色の泡状物として得た(91%)。MS m/e (%): 329.3 (M-H+,100)。

0153

c)((S)−4−クロロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5c)について記載した手順に従い、(S)−3−(2−アミノ−6−クロロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸の分子内縮合により、白色の固体として、63%の収率で得た。[α]589 = -85.7℃(MeOH中、c=1.0%)。MS m/e (%): 330.0 (M+NH4+,100)。

0154

d)((S)−4−クロロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5d)で記載した手順に従い、((S)−4−クロロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルをヨウ化メチルでアルキル化することにより、黄色の油状物として、97%の収率で得た。[α]589= -83.2℃(MeOH中、c=0.9%)。MS m/e (%): 327.1 (M+H+,100)。

0155

e)(S)−7−アミノ−4−クロロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
標記化合物を、実施例5e)で記載した手順に従い、((S)−4−クロロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの保護基の開裂により、オフホワイトの固体として、92%の収率で得た。[Cl]589 = -17,8.0℃(MeOH中、c=1.0%)。MS m/e (%): 227.1 (M+H+,100)。

0156

f)N−((S)−4−クロロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー1及び
N−((S)−4−クロロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー2
標記化合物を、実施例2b)で記載した手順に従い、(S)−7−アミノ−4−クロロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンの2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例1c]との縮合により得た。
溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を100%:0%〜0%:100%の勾配で使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、2個の異性体の分離を実施した。理論値19%の第1の溶離異性体を無色の泡状物として得た。[α]589= -29.5℃(MeOH中、c=0.4%)。MS m/e (%): 456.3 (M-H+,100)、ならびに7%の第2の溶離異性体を無色の泡状物として得た。[α]589= -53.6℃(MeOH中、c=0.2%)。MS m/e (%): 456.4 (M-H+,100)。

0157

実施例10a
N−((S)−4,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー1及び
実施例10b
N−((S)−4,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー2

0158

0159

a)(S)−2,2−ジオキソ−2l6−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3,4−ジカルボン酸4−ベンジルエステル3−tert−ブチル
不活性雰囲気下、湿気を排除して、0℃で、ジクロロメタン80ml中イミダゾール6.9g(102mmol)の溶液を、ジクロロメタン30ml中のチオニルクロリド2.2ml(30mmol)の溶液で15分以内に滴下により処理した。添加の終了後、反応混合物を室温に温め、30分間撹拌を続けた。その後、ジクロロメタン20ml中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル5.0g(17mmol)の溶液を−7,8℃で滴下した。−7,8℃で1時間後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌を続けた。処理のために、反応混合物をクエン酸溶液(10%)150mlでクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗生成物(無色の油状物5.5g)を酢酸エチル50mlに溶解し、0℃に冷却した。その後、0℃に冷却したメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(10%)9.0g(29mmol)及び酸化ルテニウム(IV)水和物0.36g(2mmol)を加えた。0℃で30分間撹拌後、有機層を分離し、Dicalit及びシリカゲルで濾過し、最後に減圧下で蒸発した。(S)−2,2−ジオキソ−2l6−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3,4−ジカルボン酸4−ベンジルエステル3−tert−ブチルエステル4.0g(66%)を灰色の固体として得た。[α]589 = -21.51℃(MeOH中、c=1.0%)。MS m/e (%): 356.0 (M-H+,100)。

0160

b)(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−メチル−6−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステル
不活性雰囲気下、湿気を排除して、0℃で、N,N−ジメチルホルムアミド30ml中の2−メチル−6−ニトロ−フェノール[Ger.Offen.3536192]1.5g(10mmol)の溶液を、少量ずつ水素化ナトリウム0.42g(18mmol)で処理した(鉱油中、55%分散体)。添加の終了後、撹拌を0℃で1時間続けた。その後、(S)−2,2−ジオキソ−2l6−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3,4−ジカルボン酸4−ベンジルエステル3−tert−ブチルエステル3.85g(11mmol)を加え、撹拌を0℃で3時間、次に室温で一晩続けた。処理のために、溶媒を減圧下蒸発し、残渣を塩酸(1N)100mlで処理し、次に酢酸エチル150mlで3回抽出した。粗生成物(4.0g)を、暗褐色の油状物として得て、それを、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を100%:0%〜50%:50%の勾配で使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物1.4g(33%)を黄色の油状物として得た。[α]589 = -1.45°(MeOH中、c=1.0%)。MS m/e (%): 431.4 (M+H+,13)。

0161

c)(S)−3−(2−アミノ−6−メチル−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
標記化合物を、実施例5b)で記載した手順に従い、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−メチル−6−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸ベンジルエステルを水素化することにより、明褐色の泡状物として、93%の収率で得た。[α]589 = -7.63℃(MeOH中、c=1.0%)。MS m/e (%): 309.3 (M-H+,100)。

0162

d)((S)−4−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5c)について記載した手順に従い、(S)−3−(2−アミノ−6−メチル−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸の分子内縮合により、白色の固体として、73%の収率で得た。[α]589 = -137.82℃(MeOH中、c=0.792%),融点:179℃。MS m/e (%): 293.3 (M+H+,100)。

0163

e)((S)−4,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5d)で記載した手順に従い、((S)−4−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルをヨウ化メチルでアルキル化することにより、粘性褐色の油状物として、28%の収率で得た。[α]589= -83.36℃(MeOH中、c=0.615%)。MS m/e (%): 307.3 (M+H+, 65)。

0164

f)(S)−7−アミノ−4,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
標記化合物を、実施例5e)で記載した手順に従い、((S)−4,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの保護基の開裂により、粘性褐色の油状物として、定量的収率で得た。[α]589 = -148.44℃(MeOH中、c=0.754% )。MS m/e (%): 207.2 (M+H+,100)。

0165

g)N−((S)−4,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー1及び
N−((S)−4,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー2
標記化合物を、実施例2b)で記載した手順に従い、(S)−7−アミノ−4−クロロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンの2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例1c]との縮合により得た。
溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を100%:0%〜50%:50%の勾配で使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、2個の異性体の分離を実施した。21%の第1の溶離異性体を白色の固体として得た。[α]589= -58.1℃(MeOH中、c=0.269%),融点:107℃。MS m/e (%): 496.1 (M+0Ac-100)、ならびに9%の第2の溶離異性体を白色の固体として得た。MS m/e (%): 438.3 (M+H+,100)。

0166

実施例11a
N−((S)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー1及び
実施例11b
N−((S)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー2

0167

0168

a)(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−クロロ−2−ニトロ−6−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピオン酸
標記化合物を、実施例5aについて記載した手順に従い、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸及び5−クロロ−2−フルオロ−1−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンを使用して、54%の収率で得た。MS m/e (%): 446.0 (M+NH4+,100)。

0169

b)(S)−3−(2−アミノ−4−クロロ−6−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸

0170

標記化合物を、実施例5bについて記載した手順に従い、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−クロロ−2−ニトロ−6−トリフルオロメチル−フェノキシ)−プロピオン酸を使用して、96%の収率で得た。MS m/e (%): 397.3 (M-H+,100)。

0171

c)((S)−2−クロロ−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5cについて記載した手順に従い、(S)−3−(2−アミノ−4−クロロ−6−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピオン酸を使用して、62%の収率で得た。MS m/e (%): 379.1 (M-H+,100)。

0172

d)((S)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5dについて記載した手順に従い、((S)−2−クロロ−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、65%の収率で得た。MS m/e (%): 395.0 (M+H+,100)。

0173

e)(S)−7−アミノ−2−クロロ−9−メチル−4−トリフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
標記化合物を、実施例5eについて記載した手順に従い、((S)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、74%の収率で得た。MS m/e (%): 295.1 (M+H+,100)。

0174

f)N−((S)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー1及び
N−((S)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー2
N−((S)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドを、実施例2bについて記載した手順に従い、2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸及び(S)−7−アミノ−2−クロロ−9−メチル−4−トリフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、75%の収率で得た。エピマーを、ヘプタン/酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより得た。エピマー−1:MS m/e (%): 523.8 (M-H+,100), エピマー−2:MS m/e (%): 523.8 (M-H+,100)。

0175

実施例12a
2−メチル−N−((S)−9−メチル−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー1及び
実施例12b
2−メチル−N−((S)−9−メチル−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー2

0176

0177

a)5−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロ−3−トリフルオロメチル−ベンゼン及び1−ブロモ−4−フルオロ−2−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン
5−ブロモ−2−フルオロベンゾトリフルオリド12.2g(49mmol)を、15℃で、発煙硫酸29.4ml中の硝酸(99.5%)3.06ml(73mmol)の混合物に加えた。温度を30℃に上げた。不均質な混合物を4時間激しく撹拌し、次に氷/水の混合物に注いだ。有機物質をジエチルエーテルで抽出した。有機相飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル/ヘプタン1/10を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、5−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロ−3−トリフルオロメチル−ベンゼン及び1−ブロモ−4−フルオロ−2−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンの2/1混合物9.70gを得た。少量のサンプルを、酢酸エチル/ヘプタン1/19を用いるシリカゲル上で分離した。5−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロ−3−トリフルオロメチル−ベンゼン、1H-NMR(ppm, CDCl3): 8.010〜8.038 (m, 1H)及び8.368-8.390 (m, 1H); MS m/e (%): 288.8 (79), 286.9 (7,8), 242.9 (19), 240.0 (22),161.9 (100)。1−ブロモ−4−フルオロ−2−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン, 1H-NMR (ppm, CDCl3): δ 7.709-7.731 (m, 1H)及び8.008-8.024 (m, 1H); MS m/e (%): 28,9 (48), 286.8 (50), 242.8 (27), 240.8 (30),161.9 (100)。

0178

b)(S)−3−(4−ブロモ−2−ニトロ−6−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
標記化合物を、実施例5aについて記載した手順に従い、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸及び5−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼン(1−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンとの2/1混合物)を使用して、64%の収率で得た。MS m/e (%): 490.1及び492.2 (M+NH4+,100)。

0179

c)(S)−3−(2−アミノ−6−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
標記化合物を、実施例5bについて記載した手順に従い、(S)−3−(4−ブロモ−2−ニトロ−6−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピオン酸を使用して、定量的収率で得た。MS m/e (%): 365.1 (M+H+,100)。

0180

d)((S)−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5cについて記載した手順に従い、(S)−3−(2−アミノ−6−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を使用して、62%の収率で得た。MS m/e (%): 347.4 (M+H+, 56), 291.0 (100), 247.1 (32)。

0181

e)((S)−9−メチル−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5dについて記載した手順に従い、((S)−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、79%の収率で得た。MS m/e (%): 721.5 (2M+H+,100)。

0182

f)(S)−7−アミノ−9−メチル−4−トリフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
標記化合物を、実施例5eについて記載した手順に従い、((S)−9−メチル−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、73%の収率で得た。MS m/e (%): 261.1 (M+H+,100)。

0183

g)2−メチル−N−((S)−9−メチル−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー1及び
2−メチル−N−((S)−9−メチル−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド−エピマー2
2−メチル−N−((S)−9−メチル−8−オキソ−4−トリフルオロメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミドを、実施例2bについて記載した手順に従い、2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸及び(S)−7−アミノ−9−メチル−4−トリフルオロメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、77%の収率で得た。エピマーを、ヘプタン/酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより得た。エピマー−1:MS m/e (%): 492.1 (M+H+,100), エピマー−2:MS m/e (%): 492.1 (M+H+,100)。

0184

実施例13
N−((S)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0185

0186

a)(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−クロロ−2−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸
標記化合物を、実施例5aについて記載した手順に従い、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸及び5−クロロ−2−フルオロニトロベンゼンを使用して、38%の収率で得た。MS m/e (%): 359.1 (M-H+,100)。

0187

b)(S)−3−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
標記化合物を、実施例5bについて記載した手順に従い、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−クロロ−2−ニトロ−フェノキシ)−プロピオン酸を使用して、69%の収率で得た。MS m/e (%): 331.1 (M+H+,100)。

0188

c)((S)−2−クロロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5cについて記載した手順に従い、(S)−3−(2−アミノ−4−クロロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を使用して、15%の収率で得た。MS m/e: 311.0 (M-H+)。

0189

d)((S)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5dについて記載した手順に従い、((S)−2−クロロ−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、32%の収率で得た。MS m/e (%): 327.1 (M+H+,100)。

0190

e)(S)−7−アミノ−2−クロロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
標記化合物を、実施例5eについて記載した手順に従い、((S)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、86%の収率で得た。MS m/e (%): 227.0 (M+H+,100)。

0191

f)N−((S)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸及び(S)−7−アミノ−2−クロロ−9−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、84%の収率で得た。MS m/e (%): 458.0 (M+H+,100)。

0192

実施例14
N−((S)−9−エチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0193

0194

a)((S)−9−エチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例5d)で記載した方法と同様にして、(S)−(8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル [Chem.Phann.Bull. 1986, 34(3), 1128−47]をヨ−ドエタンでアルキル化することにより、標記化合物を白色の固体として得た(理論値87%)。融点:112℃。MS m/e (%): 307.1 (M+H+, 93)。

0195

b)(S)−7−アミノ−9−エチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
標記化合物を、実施例5e)で記載した手順に従い、((S)−9−エチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの保護基の開裂により、白色の固体として、36%の収率で得た。融点: 97℃。MS m/e (%): 207.3 (M+H+, 72)。

0196

c)N−((S)−9−エチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2b)で記載した手順に従い、(S)−7−アミノ−9−エチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンの2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例1c]との縮合により、74%の収率で得た。融点:152℃。MS m/e (%): 438.3 (M+H+,100)。

0197

実施例15
N−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−メチル−N’−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−マロンアミド

0198

0199

a)(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ニトロ−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例5aについて記載した手順に従い、N−tert−ブトキシカルボニル−L−トレオニン及び1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを使用して、73%の収率で得た。MS m/e (%): 339.3 (M-H+,100)。

0200

b)(2S,3R)−3−(2−アミノ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸
標記化合物を、実施例5bについて記載した手順に従い、(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ニトロ−フェノキシ)−酪酸を使用して、58%の収率で得た。MS m/e (%): 311 (M+H+, 81), 255 (100), 211 (71)。

0201

c)((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5cについて記載した手順に従い、(2S,3R)−3−(2−アミノ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸を使用して、32%の収率で得た。MS m/e (%): 293.1 (M+H+, 26), 236.9 (100),192.8 (90)。

0202

d)(6R,7S)−7−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
標記化合物を、実施例5eについて記載した手順に従い、((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、20%の収率で得た。MS m/e (%):193.3 (M+H+,100)。

0203

e)N−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−メチル−N’−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、N−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−メチル−マロンアミド酸及び(6R,7S)−7−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、83%の収率で得た。MS m/e (%): 418.3 (M+H+,100)。

0204

実施例16
N−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−N’−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−マロンアミド

0205

0206

a)2−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−マロン酸モノメチルエステル
メタノール15ml中の水酸化カリウム1.03g(18mmol)の溶液に、(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)プロパン二酸ジメチルエステル4.00g(18mmol)を加えた。85℃で一晩撹拌後、溶媒を留去した。残渣を水/酢酸エチルで抽出した。次に、水相を濃塩酸で酸性化した。酢酸エチルで抽出して、2−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−マロン酸モノメチルエステル2.11g(56%)を明黄色の油状物として得た。

0207

0208

b)N−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−マロンアミド酸メチルエステル
標記化合物を、実施例1bについて記載した手順に従い、2−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−マロン酸モノメチルエステル及び3,5−ジフルオロベンジルアミンを使用して、64%の収率で得た。

0209

0210

c)N−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−マロンアミド酸
標記化合物を、実施例1cについて記載した手順に従い、N−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−マロンアミド酸メチルエステルを使用して、90%の収率で得た。

0211

0212

d)N−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−N’−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、N−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−マロンアミド酸及び(6R,7S)−7−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、60%の収率で得た。MS m/e (%): 490.5 (M+H+,100)。

0213

実施例17
N−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−フルオロ−N’−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−プロピル−マロンアミド

0214

0215

a)2−フルオロ−2−プロピル−マロン酸モノエチルエステル
標記化合物を、実施例1aについて記載した手順に従い、フルオロプロピル−プロパン二酸ジエチルエステルを使用して、64%の収率で得た。

0216

0217

b)2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フルオロ−ペンタン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例1bについて記載した手順に従い、2−フルオロ−2−プロピル−マロン酸モノエチルエステル及び3,5−ジフルオロベンジルアミンを使用して、49%の収率で得た。

0218

0219

c)2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フルオロ−ペンタン酸
標記化合物を、実施例1cについて記載した手順に従い、2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フルオロ−ペンタン酸エチルエステルを使用して、70%の収率で得た。

0220

0221

d)N−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−フルオロ−N’−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−プロピル−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フルオロ−ペンタン酸及び(6R,7S)−7−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、66%の収率で得た。MS m/e (%): 464.2 (M+H+,100)。

0222

実施例18
2−メチル−N−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0223

0224

標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸及び(6R,7S)−7−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、82%の収率で得た。MS m/e (%): 424.3 (M+H+,100)。

0225

実施例19
2,2−ジメチル−N−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0226

0227

標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸及び(6R,7S)−7−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、60%の収率で得た。MS m/e (%): 238.3 (M+H+,100)。

0228

実施例20
2−メチル−N−((6S,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0229

0230

a)(6S,7S)−7−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
実施例15の(6R,7S)−7−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンの合成についての反応手順と同様にして、標記化合物を、L−トレオニンの代わりにL−(+)−アロ−トレオニンから開始することにより得た。MS m/e (%):193.4 (M+H+,100)。

0231

b)2−メチル−N−((6S,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2b)で記載した手順に従い、(6S,7S)−7−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンの2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例1c]との縮合により得た。MS m/e (%): 424.3 (M+H+,100)。

0232

実施例21
N−((6R,7S)−1−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0233

0234

a)(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3−フルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)−酪酸
実施例5a)で記載した方法と同様にして、(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−酪酸と2,6−ジフルオロ−ニトロベンゼンの反応により、標記化合物を褐色の油状物として得た(理論値78%)。MS m/e (%): 357.3 (M-H+,100)。

0235

b)(2S,3R)−3−(2−アミノ−3−フルオロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸
標記化合物を、実施例5b)で記載した手順に従い、(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3−フルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)−酪酸を水素化することにより、明褐色の固体として、91%の収率で得た。融点:158〜160℃。MS m/e (%): 327.4 (M-H+,100)。

0236

c)((6R,7S)−1−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5c)で記載した手順に従い、((2S,3R)−3−(2−アミノ−3−フルオロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸の分子内縮合により、明黄色の油状物として、54%の収率で得た。MS m/e (%): 311.1 (M+H+,12)。

0237

d)(6R,7S)−7−アミノ−1−フルオロ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
標記化合物を、実施例5e)で記載した手順に従い、((6R,7S)−1−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの保護基の開裂により、白色の泡状物として、69%の収率で得た。MS m/e (%): 211.1 (M+H+,100)。

0238

e)N−((6R,7S)−1−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2b)で記載した手順に従い、(6R,7S)−7−アミノ−1−フルオロ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンの2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例4a]との縮合により、77%の収率で得た。MS m/e (%): 456.4 (M+H+,100)。

0239

実施例22
N−((6R,7S)−1−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0240

0241

標記化合物を、実施例2b)で記載した手順に従い、(6R,7S)−7−アミノ−1−フルオロ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンの2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例1c]との縮合により、76%の収率で得た。MS m/e (%): 442.3 (M+H+,100)。

0242

実施例23
N−((6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0243

0244

a)(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)−酪酸
実施例5a)で記載した方法と同様にして、(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−酪酸と2,5−ジフルオロ−ニトロベンゼンの反応により、標記化合物を褐色の油状物として得た(理論値72%)。MS m/e (%): 357.1 (M-H+,100)。

0245

b)(2S,3R)−3−(2−アミノ−4−フルオロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸
標記化合物を、実施例5b)で記載した手順に従い、(2S,3R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)−酪酸を水素化することにより、褐色の泡状物として、定量的収率で得た。MS m/e (%): 329.1 (M+H+,100)。

0246

c)((6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5c)で記載した手順に従い、(2S,3R)−3−(2−アミノ−4−フルオロ−フェノキシ)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸の分子内縮合により、明黄色の固体として、36%の収率で得た。融点:141〜148℃, [α]589 = -180.47℃ (MeOH中、c=0.483%)。MS m/e (%): 311 (M+H+, 38)。

0247

d)(6R,7S)−7−アミノ−2−フルオロ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
標記化合物を、実施例5e)で記載した手順に従い、((6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの保護基の開裂により、明褐色の固体として、64%の収率で得た。融点:173〜177℃。MS m/e (%): 210.9 (M+H+,100)。

0248

e)N−((6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2b)で記載した手順に従い、(6R,7S)−7−アミノ−2−フルオロ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンの2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例1c]との縮合により、オフホワイトの固体として、77%の収率で得た。融点:215〜216℃。MS m/e (%): 442.3 (M+H+,14)。

0249

実施例24
N−ブチル−2,2−ジメチル−N’−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−マロンアミド

0250

0251

a)N−ブチル−2,2−ジメチル−マロンアミド酸
2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン1.72g(10mmol)及びブチルアミン1.02mlを、N,N−ジイソプロピル−エチルアミン7ml中、室温で18時間撹拌した。過剰N,N−ジイソプロピル−エチルアミンをデカントし、残渣を1N塩酸水溶液/酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を1N塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン/ヘプタンから再結晶化して、60%N−ブチル−2,2−ジメチル−マロンアミド酸を白色の固体として得た。MS m/e (%):188.4 (M+H+,100)。

0252

b)N−ブチル−2,2−ジメチル−N’−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、N−ブチル−2,2−ジメチル−マロンアミド酸及び(6R,7S)−7−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、83%の収率で得た。MS m/e (%): 362.3 (M+H+,100)。
実施例25
2,2−ジメチル−N−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−ペンチル−マロンアミド

0253

0254

a)2,2−ジメチル−N−ペンチル−マロンアミド酸
標記化合物を、実施例24aについて記載した手順に従い、2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン及びペンチルアミンを使用して、60%の収率で得た。MS m/e (%): 202.3 (M+H+,100)。

0255

b)2,2−ジメチル−N−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−ペンチル−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、2,2−ジメチル−N−ペンチル−マロンアミド酸及び(6R,7S)−7−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、89%の収率で得た。MS m/e (%): 376.4 (M+H+,100)。

0256

実施例26
N−ヘキシル−2,2−ジメチル−N’−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−マロンアミド

0257

0258

a)N−ヘキシル−2,2−ジメチル−マロンアミド酸
標記化合物を、実施例24aについて記載した手順に従い、2,2,5,5−テトラメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン及びヘキシルアミンを使用して、59%の収率で得た。MS m/e (%): 216.3 (M+H+,100)。

0259

b)N−ヘキシル−2,2−ジメチル−N’−((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、N−ヘキシル−2,2−ジメチル−マロンアミド酸及び(6R,7S)−7−アミノ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、86%の収率で得た。MS m/e (%): 390.3 (M+H+,100)。

0260

実施例27
N−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0261

0262

a)((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5dについて記載した手順に従い、((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、69%の収率で得た。MS m/e (%): 307.2 (M+H+,100)。

0263

b)(6R,7S)−7−アミノ−6,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
標記化合物を、実施例5eについて記載した手順に従い、((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、52%の収率で得た。MS m/e (%): 207.0 (M+H+,100)。

0264

c)N−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸及び(6R,7S)−7−アミノ−6,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、89%の収率で得た。MS m/e (%): 424.3 (M+H+,100)。

0265

実施例28
N−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0266

0267

標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸及び(6R,7S)−7−アミノ−6,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、79%の収率で得た。MS m/e (%): 436.1 (M-H+,100)。

0268

実施例29:
N−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0269

0270

標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸及び(6R,7S)−7−アミノ−6,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、97%の収率で得た。MS m/e (%): 452.0 (M+H+,100)。

0271

実施例30
N−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−イソプロピル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0272

0273

a)3−メチル−2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−酪酸エチルエステル
標記化合物を、実施例1bについて記載した手順に従い、1−メチルエチル−プロパン二酸モノエチルエステル及び2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル−アミンを使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 306.3 (M+H+,100)。

0274

b)3−メチル−2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−酪酸
標記化合物を、実施例1cについて記載した手順に従い、3−メチル−2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−酪酸エチルエステルを使用して、定量的収率で得た。MS m/e (%): 276.0 (M-H+,100)。

0275

c)N−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−イソプロピル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、3−メチル−2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−酪酸及び(6R,7S)−7−アミノ−6,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、96%の収率で得た。MS m/e (%): 466.3 (M+H+,100)。

0276

実施例31
N−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−N’−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−マロンアミド

0277

0278

標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、N−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−メチル−マロンアミド酸及び(6R,7S)−7−アミノ−6,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、59%の収率で得た。MS m/e (%): 432.4 (M+H+,100)。

0279

実施例32
N−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−N’−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−マロンアミド

0280

0281

標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、N−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−マロンアミド酸及び(6R,7S)−7−アミノ−6,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、42%の収率で得た。MS m/e (%): 504.4 (M+H+,100)。

0282

実施例33
N−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−N’−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−フルオロ−2−プロピル−マロンアミド

0283

0284

標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フルオロ−ペンタン酸及び(6R,7S)−7−アミノ−6,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、71%の収率で得た。MS m/e (%): 47,8.4 (M+H+,100)。

0285

実施例34
N−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−エチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0286

0287

a)2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−酪酸エチルエステル
標記化合物を、実施例1bについて記載した手順に従い、エチルプロパン二酸モノメチルエステル及び2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル−アミンを使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 292.0 (M+H+,100)。

0288

b)2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−酪酸
標記化合物を、実施例1cについて記載した手順に従い、2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フルオロ−ペンタン酸エチルエステルを使用して、定量的収率で得た。MS m/e (%): 261.9 (M-H+,100)。

0289

c)N−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−エチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、2−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル)−酪酸及び(6R,7S)−7−アミノ−6,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、99%の収率で得た。MS m/e (%): 452.3 (M+H+,100)。

0290

実施例35
N−[(6R,7S)−9−(4−クロロ−ベンジル)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0291

0292

a)[(6R,7S)−9−(4−クロロ−ベンジル)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド1ml中の((6R,7S)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.10g(342mmol)の溶液を、0℃で20分間かけて、ジメチルホルムアミド2ml中の水素化ナトリウム(55%)0.015g(342mmol)の懸濁液に加えた。30分後、4−クロロベンジルクロリド0.056g(342mmol)を加え、撹拌を0℃で3時間続けた。水/酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル/ヘプタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、[(6R,7S)−9−(4−クロロ−ベンジル)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.12g(84%)を白色の固体として得た。MS m/e (%): 417.2 (M+H+, 69), 361.2 (100), 317.1 (91)。

0293

b)(6R,7S)−7−アミノ−9−(4−クロロ−ベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
標記化合物を、実施例5eについて記載した手順に従い、[(6R,7S)−9−(4−クロロ−ベンジル)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、91%の収率で得た。MS m/e (%): 317.1 (M+H+,100)。

0294

c)N−[(6R,7S)−9−(4−クロロ−ベンジル)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸及び(6R,7S)−7−アミノ−9−(4−クロロ−ベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、85%の収率で得た。MS m/e (%): 562.3 (M+H+,100)。

0295

実施例36
N−[(6R,7S)−9−(4−クロロ−ベンジル)−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0296

0297

標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸及び(6R,7S)−7−アミノ−9−(4−クロロ−ベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、87%の収率で得た。MS m/e (%): 548.3 (M+H+,100)。

0298

実施例37
N−((6R,7S)−1−フルオロ−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0299

0300

a)((6R,7S)−1−フルオロ−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5d)で記載した手順に従い、((6R,7S)−1−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル[実施例21c]をヨウ化メチルでアルキル化することにより、明褐色の固体として、96%の収率で得た。融点:130〜138℃,[α]589= -121.8℃(MeOH中、c=0.827%)。MS m/e (%): 325.4 (M+H+, 62)。

0301

b)(6R,7S)−7−アミノ−1−フルオロ−6,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
標記化合物を、実施例5e)で記載した手順に従い、((6R,7S)−1−フルオロ−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの保護基の開裂により、オフホワイトの固体として、定量的収率で得た。融点:185〜188℃,5[α]589 = -141.9℃(c=0.692% MeOH中、)。MS m/e (%): 225.1 (M+H+,100)。

0302

c)N−((6R,7S)−1−フルオロ−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド(RO4922693)
標記化合物を、実施例2b)で記載した手順に従い、(6R,7S)−7−アミノ−1−フルオロ−6,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンの2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例1c]との縮合により、86%の収率で得た。融点:126〜134℃,[α]589 = -91.73℃(MeOH中、c=0.964%)。MS m/e (%): 456.4 (M+H+,100)。

0303

実施例38
N−((6R,7S)−2−フルオロ−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0304

0305

a)((6R,7S)−2−フルオロ−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例5d)で記載した手順に従い、((6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル[実施例23c]をヨウ化メチルでアルキル化することにより、明黄色の固体として、83%の収率で得た。融点:129〜133℃,[α]589= -210.45℃(MeOH中、c=0.790%)。MS m/e (%): 325 (M+H+, 79)。

0306

b)(6R,7S)−7−アミノ−2−フルオロ−6,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
標記化合物を、実施例5e)で記載した手順に従い、((6R,7S)−2−フルオロ−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの保護基の開裂により、暗褐色の油状物として、99%の収率で得た。MS m/e (%): 225.4 (M+H+,100)。

0307

c)N−((6R,7S)−2−フルオロ−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2b)で記載した手順に従い、(6R,7S)−7−アミノ−2−フルオロ−6,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンの2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例1c]との縮合により、明褐色の泡状物として、89%の収率で得た。融点:126〜134℃,[α]589 =-148.18℃(MeOH中、c=0.803%)。MS m/e (%): 456.4 (M+H+,100)。

0308

実施例39
N−((6R,7S)−1−フルオロ−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0309

0310

標記化合物を、実施例2b)で記載した手順に従い、(6R,7S)−7−アミノ−1−フルオロ−6,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン[実施例37b]の2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例4a]との縮合により、69%の収率で得た。[α]589 = -79.75℃(MeOH中、c=1.036%), MS m/e (%): 470.3 (M+H+, 29)。

0311

実施例40
N−((6R,7S)−2−フルオロ−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0312

0313

標記化合物を、実施例2b)で記載した手順に従い、(6R,7S)−7−アミノ−2−フルオロ−6,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン[実施例38b]の2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸[実施例4a]との縮合により、74%の収率で得た。[α]589= -151.23℃(MeOH中、c=0.969%)。MS m/e (%): 470.1 (M+H+, 66)。

0314

実施例41
N−((6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メトキシ−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0315

0316

a)2−メトキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸
標記化合物を、2−メチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸(実施例1参照)について記載した手順に従い、工程a)のメチルマロン酸ジエチルの代わりに2−メトキシマロン酸ジエチルを使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 266.0 (M+H+, 69)。

0317

b)N−((6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−メトキシ−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2b)で記載した手順に従い、(6R,7S)−7−アミノ−2−フルオロ−6−メチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン[実施例23]の2−メトキシ−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸との縮合により、オフホワイトの固体として、86%の収率で得た。[α]589 = -172.79℃(MeOH中、c=0.795%)。MS m/e (%): 458.4 (M+H+,100)。

0318

実施例42
N−[(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド

0319

0320

a)[(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド5ml中の((6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.50g(1.61mmol)の溶液に、室温で、2,2,2−トリフルオロエチルトリフラート0.57g(2.42mmol)及び炭酸セシウム0.80g(2.43mmol)を加えた。撹拌を5時間続けた。酢酸エチル/水で抽出し、ヘプタン〜酢酸エチル/ヘプタン2:8を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、[(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.55g(87%)を得た。MS m/e (%): 415.3 (M+Na+,100), 393.2 (M+H+, 8), 293.1 (43)。

0321

b)(6R,7S)−7−アミノ−2−フルオロ−6−メチル−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン
テトラヒドロフラン5ml中の[(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.50g(1.27mmol)の溶液に、オルト−リン酸1.89gを加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。酢酸エチル/水で抽出し、ジクロロメタン/メタノール98/2を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、(6R,7S)−7−アミノ−2−フルオロ−6−メチル−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン0.31g(83%)を得た。MS m/e (%): 293.1 (M+H+,100)。

0322

c)N−[(6R,7S)−2−フルオロ−6−メチル−8−オキソ−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル]−2,2−ジメチル−N’−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド
標記化合物を、実施例2bについて記載した手順に従い、2,2−ジメチル−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−マロンアミド酸及び(6R,7S)−7−アミノ−2−フルオロ−6−メチル−9−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オンを使用して、91%の収率で得た。MS m/e (%): 538.3 (M+H+,100)。

0323

実施例43
(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−カルバミン酸(S)−1−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イルカルバモイル)−エチルエステル

0324

0325

a)(S)−N−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド
標記化合物を、実施例2b)で記載した手順に従い、(6R,7S)−7−アミノ−6,9−ジメチル−6,7−ジヒドロ−9H−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−8−オン(実施例27b)のL−(+)−乳酸との縮合により、白色の固体として、78%の収率で得た。MS m/e (%): 279 (M+H+,100)。

0326

b)(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−カルバミン酸(S)−1−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イルカルバモイル)−エチルエステル
不活性雰囲気下、湿気を排除して、トルエン1ml中の(S)−N−((6R,7S)−6,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イル)−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド95mg(0.34mmol)の溶液を、室温にて、トリエチルアミン0.57ml(0.41mmol)及び4−ニトロフェニルクロロホルマート70.9mg(0.34mmol)で処理した。室温で週末の間撹拌した後、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミン0.374ml(0.34mmol)を加え、撹拌を一晩続けた。溶媒を蒸留により除去し、粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタンの混合物を1:3〜3:1の勾配で使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標記化合物28mg(理論値18%)を無色の油状物として得た。MS m/e (%): 454.4 (M+H+,100)。

0327

実施例44
(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−カルバミン酸(S)−1−((S)−3,9−ジメチル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン−7−イルカルバモイル)−エチルエステル

0328

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