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技術 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARMS)としての新規なイミダゾリジン−2−オン誘導体

出願人 ヤンセンファーマシューティカエヌ.ベー.
発明者 ランター,ジエイムス・シースイ,ジイフア
出願日 2005年9月9日 (14年3ヶ月経過) 出願番号 2007-531421
公開日 2008年4月24日 (11年7ヶ月経過) 公開番号 2008-512492
状態 特許登録済
技術分野 1,3-ジアゾール系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード うなじ 重量調整 プラスチック管 製薬学的薬剤 二酸化炭素中 アナボリック 薬理学的パラメーター シンチレーションプレート
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重要な関連分野

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図面 (1)

化1

本発明は、a、b、R1、R2、R3及びR4が上記で定義された通りである式Iに従う構造を有する新規イミダゾリジン−2−オン誘導体、それらを含有する製薬学的組成物ならびにアンドロゲン受容体により調節される障害及び状態の処置におけるそれらの使用を目的とする。

概要

背景

発明の背景
アンドロゲン動物アナボリック(anabolic)ステロイドホルモンであり、男性において筋肉及び骨格量、生殖系成熟二次性徴発達及び生殖能(fertility)の保持を制御する。女性において、テストステロンはほとんどの標的組織エストロゲン転換されるが、アンドロゲン自身は例えば脳で正常な女性生理において役割を果たすことができる。血清中で見出される主なアンドロゲンはテストステロンであり、これは精巣及び下垂体のような組織において有効な化合物である。前立腺及び皮膚において、テストステロンは5α−レダクターゼの作用によりジヒドロテストステロン(DHT)に転換される。DHTはテストステロンより有力なアンドロゲンであり、それはアンドロゲン受容体にそれがより強く結合するからである。

すべてのステロイドホルモンと同様に、アンドロゲンは標的組織の細胞内の特異的な受容体、この場合はアンドロゲン受容体に結合する。これは核受容体転写因子群のメンバーである。アンドロゲンの受容体への結合はそれを活性化し、標的遺伝子に隣接するDNA結合部位にそれを結合させる。そこからそれはコアクチベータタンパク質及び転写基本因子相互作用し、遺伝子の発現を調節する。かくしてアンドロゲンはその受容体を介し、細胞における遺伝子発現を変化させる。これらの変化は結局、代謝排出量、細胞の分化又は増殖に結果をもたらし、それを標的組織の生理において見ることができる。

アンドロゲン受容体機能のモジュレーターしばらく臨床的に用いられてきたが、ステロイド性非特許文献1;非特許文献2)及び非−ステロイド性(非特許文献3)化合物の両方とも女性化乳房乳房圧痛及び肝臓毒性を含むそれらの薬理学的パラメーターに関連する有意な負担(liabilities)を有する。さらに、クマリン類を用いる抗凝固治療を受けている患者において薬剤−薬剤相互作用が観察された。最後に、アニリン感受性を有する患者は非−ステロイド性抗アンドロゲン薬代謝産物により危うくなり得た。

アンドロゲン受容体の非−ステロイド性アゴニスト及びアンタゴニストは、多様な障害及び疾患の処置において有用である。さらに特定的に、アンドロゲン受容体のアゴニストを前立腺ガン良性前立腺過形成、女性における多毛症脱毛神経性食欲不振乳ガン及びアクネの処置において用いることができた。アンドロゲン受容体のアンタゴニストを男性避妊男性機能増強において、ならびにガンAIDS、悪液質及び他の障害の処置において用いることができた。

それでもなお、アンドロゲン受容体の小分子非−ステロイド性アンタゴニストに対する必要性がある。我々は今回、アンドロゲン受容体モジュレーターとして新規な一系列インドール誘導体を記載する。
Basaria,S.,Wahlstrom,J.T.,Dobs,A.S.著,J.Clin.Endocrinol Metab,86,2001年,pp5108−5117
Shahidi,N.T.著,Clin Therapeutics,23,2001年,pp1355−1390
Newling,D.W.著,Br.J.Urol.,77(6),1996年,pp776−784

概要

本発明は、a、b、R1、R2、R3及びR4が上記で定義された通りである式Iに従う構造を有する新規なイミダゾリジン−2−オン誘導体、それらを含有する製薬学的組成物ならびにアンドロゲン受容体により調節される障害及び状態の処置におけるそれらの使用を目的とする。

目的

本発明は新規なイミダゾリジン−2−オン誘導体、それらを含有する製薬学的組成物及びアンドロゲン受容体により調節される障害及び状態の処置におけるそれらの使用を目的とする

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)R1は水素及び低級アルキルより成る群から選ばれ;R2及びR3は低級アルキル、ハロゲン置換された低級アルキル、−CH(OH)−(低級アルキル)、−C(O)−(低級アルキル)、−C(O)−(低級アルコキシ)、−C(O)−N(RB)2より成る群から独立して選ばれ、但し、R2又はR3の1つは低級アルキル又はハロゲン置換された低級アルキルのいずれかであり;ここで各RBは水素、低級アルキル及びアリールから独立して選ばれ、但し、もし存在するなら、1個のみのRBがアリールであり;ここでアリールは場合によりハロゲンヒドロキシカルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換された低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ(低級アルキル)アミノから独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基置換されていることができ;R4はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換された低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、−C(O)−(低級アルキル)、−C(O)−(低級アルコキシ)、−C(O)−N(RA)2、−S(O)0−2−(低級アルキル)、−SO2−N(RA)2、−N(RA)−C(O)−(低級アルキル)、−N(RA)−C(O)−(ハロゲン置換された低級アルキル)及びアリールより成る群から選ばれ;ここで各RAは水素又は低級アルキルから独立して選ばれ;ここでアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換された低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ(低級アルキル)アミノから独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ;aは0〜4の整数であり;bは0〜1の整数である]の化合物又は製薬学的許容され得るその塩。

請求項2

R2が低級アルキル又はハロゲン化された低級アルキルであり、R3が−CH(OH)−(低級アルキル)、−C(O)−(低級アルキル)、カルボキシ、−C(O)−(低級アルコキシ)、−C(O)−N(RB)2であり;ここで各RBは水素、低級アルキル及びアリールから独立して選ばれ、但し、もし存在するなら、1個のみのRBがアリールであり;ここでアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換された低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ(低級アルキル)アミノから独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1が水素であり、R2が低級アルキル又はハロゲン化された低級アルキルであり、R3がカルボキシ、−C(O)−(低級アルコキシ)、−C(O)−N(RB)2であり;ここで各RBは水素、低級アルキル及びアリールから独立して選ばれ、但し、もし存在するなら、1個のみのRBがアリールであり;ここでアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換された低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ(低級アルキル)アミノから独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる請求項1に記載の化合物。

請求項4

4−メチル−2−オキソ−1−フェニルイミダゾリジン−4−カルボン酸フェニルアミド;4−メチル−2−オキソ−1−フェニル−イミダゾリジン−4−カルボン酸(4−ニトロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)アミド;4−メチル−2−オキソ−1−フェニル−イミダゾリジン−4−カルボン酸(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)アミド;1−(4−フルオロベンジル)−4−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−4−カルボン酸(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)アミド;及び1−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−4−カルボン酸(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)アミドより成る群から選ばれる請求項1の化合物。

請求項5

式1−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−4−カルボン酸(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)アミドを有する請求項1の化合物。

請求項6

式1−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−4−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)アミドを有する請求項1の化合物。

請求項7

式4−メチル−2−オキソ−1−フェニル−イミダゾリジン−4−カルボン酸メチルエステルを有する請求項1の化合物。

請求項8

式1−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−4−カルボン酸メチルエステルを有する請求項1の化合物。

請求項9

式1−(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−4−カルボン酸を有する請求項1の化合物。

請求項10

製薬学的に許容され得る担体及び請求項1の化合物を含んでなる製薬学的組成物

請求項11

請求項1の化合物の治療的に有効な量を患者投与することを含んでなる、処置の必要な患者におけるアンドロゲン受容体により媒介される障害処置方法

請求項12

障害が前立腺ガン良性前立腺過形成(BPH)、多毛症(hirsitutism)、脱毛症神経性食欲不振乳ガンアクネAIDS、悪液質男性避妊及び男性機能より成る群から選ばれる請求項11の方法。

技術分野

0001

発明の分野
本発明は新規イミダゾリジン−2−オン誘導体、それらを含有する製薬学的組成物及びアンドロゲン受容体により調節される障害及び状態の処置におけるそれらの使用を目的とする。さらに特定的に、本発明の化合物前立腺ガン(prostate carcinoma)、良性前立腺過形成(benign prostatic hyperplasia)(BPH)、多毛症(hirsitutism)、脱毛症(alopecia)、神経性食欲不振(anorexia nervosa)、乳ガン(breast cancer)、アクネ(acne)、AIDS、悪液質(cachexia)の処置において、男性避妊薬として及び/又は男性機能増強薬として有用である。

背景技術

0002

発明の背景
アンドロゲン動物アナボリック(anabolic)ステロイドホルモンであり、男性において筋肉及び骨格量、生殖系成熟二次性徴発達及び生殖能(fertility)の保持を制御する。女性において、テストステロンはほとんどの標的組織エストロゲン転換されるが、アンドロゲン自身は例えば脳で正常な女性生理において役割を果たすことができる。血清中で見出される主なアンドロゲンはテストステロンであり、これは精巣及び下垂体のような組織において有効な化合物である。前立腺及び皮膚において、テストステロンは5α−レダクターゼの作用によりジヒドロテストステロン(DHT)に転換される。DHTはテストステロンより有力なアンドロゲンであり、それはアンドロゲン受容体にそれがより強く結合するからである。

0003

すべてのステロイドホルモンと同様に、アンドロゲンは標的組織の細胞内の特異的な受容体、この場合はアンドロゲン受容体に結合する。これは核受容体転写因子群のメンバーである。アンドロゲンの受容体への結合はそれを活性化し、標的遺伝子に隣接するDNA結合部位にそれを結合させる。そこからそれはコアクチベータタンパク質及び転写基本因子相互作用し、遺伝子の発現を調節する。かくしてアンドロゲンはその受容体を介し、細胞における遺伝子発現を変化させる。これらの変化は結局、代謝排出量、細胞の分化又は増殖に結果をもたらし、それを標的組織の生理において見ることができる。

0004

アンドロゲン受容体機能のモジュレーターしばらく臨床的に用いられてきたが、ステロイド性非特許文献1;非特許文献2)及び非−ステロイド性(非特許文献3)化合物の両方とも女性化乳房乳房圧痛及び肝臓毒性を含むそれらの薬理学的パラメーターに関連する有意な負担(liabilities)を有する。さらに、クマリン類を用いる抗凝固治療を受けている患者において薬剤−薬剤相互作用が観察された。最後に、アニリン感受性を有する患者は非−ステロイド性抗アンドロゲン薬代謝産物により危うくなり得た。

0005

アンドロゲン受容体の非−ステロイド性アゴニスト及びアンタゴニストは、多様な障害及び疾患の処置において有用である。さらに特定的に、アンドロゲン受容体のアゴニストを前立腺ガン、良性前立腺過形成、女性における多毛症、脱毛、神経性食欲不振、乳ガン及びアクネの処置において用いることができた。アンドロゲン受容体のアンタゴニストを男性避妊、男性機能増強において、ならびにガン、AIDS、悪液質及び他の障害の処置において用いることができた。

0006

それでもなお、アンドロゲン受容体の小分子非−ステロイド性アンタゴニストに対する必要性がある。我々は今回、アンドロゲン受容体モジュレーターとして新規な一系列インドール誘導体を記載する。
Basaria,S.,Wahlstrom,J.T.,Dobs,A.S.著,J.Clin.Endocrinol Metab,86,2001年,pp5108−5117
Shahidi,N.T.著,Clin Therapeutics,23,2001年,pp1355−1390
Newling,D.W.著,Br.J.Urol.,77(6),1996年,pp776−784

0007

発明の概略
本発明は、式(I)

0008

0009

[式中、
R1は水素及び低級アルキルより成る群から選ばれ;
R2及びR3は低級アルキル、ハロゲン置換された低級アルキル、−CH(OH)−(低級アルキル)、−C(O)−(低級アルキル)、−C(O)−(低級アルコキシ)、−C(O)−N(RA)2、−C(O)−N(RB)2より成る群から独立して選ばれ、但し、R2又はR3の1つは低級アルキル又はハロゲン置換された低級アルキルのいずれかであり;
ここで各RAは水素又は低級アルキルから独立して選ばれ;
ここで各RBは水素、低級アルキル及びアリールから独立して選ばれ、但し、もし存在するなら1個のみのRBがアリールであり;
ここでアリールは場合によりハロゲンヒドロキシカルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換された低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ(低級アルキル)アミノから独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基置換されていることができ;
R4はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換された低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、−C(O)−(低級アルキル)、−C(O)−(低級アルコキシ)、−C(O)−N(RA)2、−S(O)0−2−(低級アルキル)、−SO2−N(RA)2、−N(RA)−C(O)−(低級アルキル)、−N(RA)−C(O)−(ハロゲン置換された低級アルキル)及びアリールより成る群か
ら選ばれ;
ここで各RAは水素又は低級アルキルから独立して選ばれ;
ここでアリールは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、ハロゲン置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換された低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ(低級アルキル)アミノから独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ;
aは0〜4の整数であり;
bは0〜1の整数である]
の化合物又は製薬学的許容され得るその塩を目的とする。

0010

1つの側面において、本発明は製薬学的に許容され得る担体及び本明細書に記載される化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組成物に関する。他の側面において本発明は、本明細書に記載される化合物のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物に関する。さらに別の側面において本発明は、本明細書に記載される化合物のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法である。

0011

本発明は、本明細書に記載される化合物のいずれか又は製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、処置の必要な患者におけるアンドロゲン受容体により調節される障害及び状態の処置方法も提供する。

0012

好ましい態様において本発明は、本明細書に記載される化合物のいずれか又は製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、その必要のある患者における前立腺ガン、良性前立腺過形成、多毛症より成る群から選ばれるアンドロゲン受容体調節障害の処置のため、あるいは男性避妊のための方法を提供する。

0013

本発明の他の例は:その必要のある患者における(a)前立腺ガン、(b)良性前立腺過形成、(c)多毛症、d)脱毛、e)神経性食欲不振、f)乳ガン、g)アクネ、h)AIDS、i)悪液質の処置のため、j)男性避妊のためあるいは(k)男性機能増強のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物のいずれかの使用である。

0014

発明の詳細な記述
本発明は、式(I)

0015

0016

[式中、a、b、R1、R2、R3及びR4は上記で定義された通りである]
の化合物を目的とする。本発明に従う化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それらは従ってエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物はアンドロゲン受容体のモジュレーターであり、前立腺ガン、良性前立腺過形成(BPH)、多毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳ガン、アクネ、AIDS、悪液質の処置のために、男性避妊薬として及び/又は男性機能増強薬として有用である。

0017

本発明の代表的な化合物は、表1に挙げられる通りである。

0018

0019

本明細書で用いられる場合他にことわらなければ、「ハロゲン」という用語は塩素臭素フッ素及びヨウ素を意味するものとする。

0020

本明細書で用いられる場合他にことわらなければ、「アルキル」という用語は、単独で用いられても又は置換基の一部として用いられても、直鎖及び分枝鎖を含む。例えばアルキル基メチルエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチルなどを含む。他にことわらなければ、アルキルと一緒に用いられる場合「低級」は、1〜4個の炭素原子炭素鎖組成を意味する。

0021

本明細書で用いられる場合他にことわらなければ、「ハロゲン置換された低級アルキル」という用語は、水素原子の1個もしくはそれより多くがハロゲン原子で置き換えられた上記で定義された低級アルキル基を意味するものとする。適した例にはトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロ−エチ−1−イルクロロメチルフルオロメチルなどが含まれるが、これらに限られない。類似して、「フッ素化された低級アルキル」という用語は、水素原子の1個もしくはそれより多くがフッ素原子で置き換えられた上記で定義された低級アルキル基を意味するものとする。適した例にはフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロ−エチ−1−イルなどが含まれるが、これらに限られない。

0022

本明細書で用いられる場合他にことわらなければ、「アルコキシ」は上記の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基酸素エーテル基を示すものとする。例えばメトキシエトキシ、n−プロポキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ヘキシルオキシなど。

0023

本明細書で用いられる場合他にことわらなければ、「シクロアルキル」という用語は、いずれかの安定な4〜8員単環式飽和環系、例えばシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル及びシクロオクチルを意味するものとする。

0024

本明細書で用いられる場合他にことわらなければ、「アリール」はフェニルナフチルなどのような非置換炭素環芳香族基を指すものとする。

0025

本明細書で用いられる場合他にことわらなければ、「ヘテロアリール」は、O、N及びSより成る群から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、場合によりO、N及びSより成る群から独立して選ばれる1〜3個の追加のヘテロ原子を含有することができる5もしくは6員単環式芳香族環構造;あるいはO、N及びSより成る群から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、場合によりO、N及びSより成る群から独立して選ばれる1〜4個の追加のヘテロ原子を含有することができる9もしくは10員二環式芳香族環構造を示すものとする。ヘテロアリール基は、結果が安定な構造であるように、環のいずれのヘテロ原子又は炭素原子において結合することもできる。

0026

適したヘテロアリール基の例にはピロリル、フリルチエニルオキサゾリルイミダゾリル、プラゾリルイソオキサゾリルイソチアゾリルトリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルピリダジニルピリミジニルピラジニル、ピラニル、フラニルインドリジニル、インドリルイソインドリニル、インダゾリルベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリルベンズチアゾリルプリニル、キノリジニル、キノリニルイソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルキノキサリニルナフチリジニルプテリジニルなどが含まれるが、これらに限られない。

0027

本明細書で用いられる場合、“*”という表示は、ステレオジェン中心の存在を示すものとする。

0028

特定の基が「置換されている」場合(例えばシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなど)、その基は、置換基のリストから独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基、好ましくは1〜5個の置換基、より好ましくは1〜3個の置換基、最も好ましくは
1〜2個の置換基を有することができる。

0029

置換基に関し、「独立して」という用語は、1個より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基が同じであるか、又は互いに異なることができることを意味する。

0030

本開示を通じて用いられる標準的な命名法の下に、指定される側鎖の末端位置を最初に記載し、結合の点に向かって隣接する官能基が続く。かくして例えば「フェニル−(C1−C6アルキル)−アミノカルボニル−(C1−C6アルキル)」置換基は式

0031

0032

の基を指す。

0033

明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略語は以下の通りである:

0034

0035

本明細書で用いられる場合「患者」という用語は、処置、観察又は実験の目的であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。

0036

本明細書で用いられる場合「治療的な有効な量」という用語は、組織系、動物又は人間において、研究者獣医師医師あるいは他の臨床医が求めている生物学的もしくは医学的反応を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には処置されている疾患もしくは障害の症状の軽減が含まれるがこれらに限られない。

0037

本明細書で用いられる場合「組成物」という用語は、特定の量における特定の成分ならびに特定の量における特定の成分の組み合わせから直接もしくは間接に生ずる生成物を含んでなる製品(products)を包含することが意図されている。

0038

本発明に従う化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それらは従ってエナンチオマーとして存在することができる。化合物が2個もしくはそれより多いキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在することができる。そのような異性体のすべて及びその混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。さらに、化合物に関する結晶形のいくつかは多形相として存在し得、そのまま本発
明中に含まれることが意図されている。さらに、化合物のいくつかは水(すなわち水和物)又は通常の有機溶媒溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

0039

本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合、これらの異性体を通常の方法、例えば調製的クロマトグラフィーにより分離することができる。化合物をラセミ形において製造することができるか、あるいはエナンチオ特異的合成又は分割により個々のエナンチオマーを製造することができる。例えば光学的に活性な酸、例えば(−)−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸及び/又は(+)−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成ならびに続く分別結晶化及び遊離塩基再生のような標準的な方法により、化合物をそれらの成分エナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステルもしくはアミドの形成ならびに続くクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去によって化合物を分割することもできる。あるいはまた、キラルHPLCカラムを用いて化合物を分割することができる。

0040

本発明の化合物のいずれかの製造方法の間に、関連する分子のいずれかの上の敏感なもしくは反応性の基を保護するのが必要であるか及び/又は望ましいかも知れない。これは、Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991に記載されているもののような、通常の保護基により達成され得る。保護基はその後の簡便な段階に、当該技術分野から既知の方法を用いて除去され得る。

0041

本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般にそのようなプロドラッグは化合物の官能基誘導体であり、それは生体内で必要な化合物に容易に転換可能である。かくして本発明の処置方法において、「投与する」という用語は、特定的に開示される化合物あるいは特定的に開示されないかも知れないが、患者への投与の後に生体内で特定の化合物に転換される化合物を用いる、記載される種々の障害の処置を包含するものとする。適したプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための通常の方法は、例えばDesign of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載されている。

0042

薬剤中での使用のために、本発明の化合物の塩は「製薬学的に許容され得る塩」を指す。しかしながら他の塩は、本発明に従う化合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の製造において有用であり得る。化合物の適した製薬学的に許容され得る塩には酸付加塩が含まれ、それらは例えば化合物の溶液を製薬学的に許容され得る酸、例えば塩酸硫酸フマル酸マレイン酸コハク酸酢酸安息香酸クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することにより製造することができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適した製薬学的に許容され得る塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩;ならびに適した有機リガンドと形成される塩、例えば第4級アンモニウム塩を含むことができる。代表的な製薬学的に許容され得る塩には以下が含まれる:
酢酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重炭酸塩重硫酸塩、重酒石酸塩ホウ酸塩臭化物、カルシウムエデテートカンシル酸塩炭酸塩塩化物クラブラン酸塩クエン酸塩ジヒドロクロリドエデト酸塩、エジシレート(edisylate)、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、フマル酸塩グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩グルタミン酸塩グリコリルアルサニル酸、ヘキシルゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミドヒドロクロリドヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩乳酸塩ラクトビオネート(lac
tobionate)、ラウリン酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マンデル酸塩メシレート、メチルブロミド、メチルナイトレートメチルサルフェートムコ酸塩、ナプシレート(napsylate)、硝酸塩N−メチルグルカミンアンモニウム塩オレイン酸塩パモ酸塩エンボネート)、パルミチン酸塩パントテン酸塩リン酸塩二リン酸塩ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩ステアリン酸塩、硫酸塩、スバセテート(subacetate)、コハク酸塩タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclate)、トシレートトリチオイド(triethiodide)及び吉草酸塩

0043

製薬学的に許容され得る塩の製造において用いられ得る代表的な酸及び塩基には以下が含まれる:
酢酸、2,2−ジクロロ乳酸アシル化アミノ酸アジピン酸アルギン酸アスコルビン酸、L−アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、(+)−(1S)−ショウノウ−10−スルホン酸カプリン酸カプロン酸カプリル酸桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸ドデシルスルホン酸エタン−1,2−ジスルホン酸エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタール酸、ゲンチシン酸グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルコロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸グリコール酸馬尿酸臭化水素酸、塩酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸(lactobionic acid)、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸マロン酸、(±)−DL−マンデル酸メタンスルホン酸ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸ニコチン酸硝酸オレイン酸オロト酸シュウ酸パルミトリン酸、パモ酸、リン酸、L−ピログルタミン酸サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸(sebaic acid)、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸p−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸;ならびに
アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウムコリンデアノール(deanol)、ジエタノールアミンジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノールエタノールアミンエチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリンピペラジン水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第2級アミン水酸化ナトリウムトリエタノールアミントロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基。

0044

式(I)の化合物を下記のスキーム1に概述される方法に従って製造することができる。

0045

0046

従って、ベンゼントルエンキシレンなどのような有機溶媒又はそれらの混合物中で、場合によりトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸などのような触媒の存在下に、既知化合物又は既知の方法により製造される化合物である適切に置換された式(II)の化合物を第1級ベンジル(b=1)又はアリール(b=0)アミンと、Dean−Stark条件下で加熱して反応させ、対応する式(III)の化合物を与える。あるいはまた、THF、メタノール、エタノールなどのような有機溶媒中の式(II)の化合物と対応する第1級ベンジル(b=1)又はアリール(b=0)アミンの混合物を、ナトリウムシアノボハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドなどのような還元剤と反応させ、対応する式(IV)の化合物を直接与える。

0047

式(III)の化合物を水素ガスパラジウム触媒の存在下における)、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロハイドライドなどのような還元剤と、メタノール、エタノール、THFなどのような有機溶媒中で反応させ、対応する式(IV)の化合物を与える。

0048

式(IV)の化合物を既知の方法に従って、例えば有機溶媒又はそれらの混合物、例えばメタノール/水、エタノール/水、THFなどの中でトリフルオロメタンスルホン酸、HCl、トリフルオロ酢酸などのような酸と反応させることにより脱−保護し、対応する
式(V)の化合物を与える。

0049

式(V)の化合物をトリエチルアミンピリジンなどのような塩基の存在下に、THF、ジクロロメタンなどのような有機溶媒中でカルボニルジイミダゾール、p−ニトロフェニルクロロホルメートトリホスゲンホスゲンなどのような試薬と反応させ、対応する式Iaの化合物を与える。あるいはまた、式(Ia)の化合物を有機溶媒又はそれらの混合物、例えばメタノール/水、エタノール/水、THFなどの中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのような塩基と反応させ、対応する式(Ib)の化合物を与える。あるいはまた、式(Ib)の化合物をジクロロメタン、ジクロロエタンなどのような溶媒中で、場合により触媒量のDMFの存在下に、塩化オキサリルと反応させ、中間酸塩化物を形成し、それを適切に置換された第1級アミンと反応させ、対応する式(Ic)の化合物を与える。

0050

以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、前記の請求項に示された本発明をいかようにも制限する意図はなく、そのようにみなされるべきではない。

0051

2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フルオロフェニルアミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(1a)

0052

0053

メタノール(25mL)中の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル(2.35g,6.71ミリモル)の溶液に、4−フルオロアニリン(0.53mL,5.59ミリモル)及び酢酸(0.16mL,2.80ミリモル)を加えた。メタノール(25mL)中のナトリウムシアノボロハイドライド(188mg,2.99ミリモル)の溶液を滴下し、滴下後に反応混合物を室温で3時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をDCM(50mL)中に溶解した。有機溶液炭酸ナトリウム水溶液(20mL,1N)で処理し、20分間攪拌し、水層を除去した。有機層濃縮及び続く残留物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,DCM)を用いる精製は、表題化合物を黄色の油として与えた(970mg,53%)。
MS(m/Z)=325(M−H)

0054

0055

2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(2a)

0056

0057

トルエン(70mL)中の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステル(1.40g,6.06ミリモル)の溶液に、4−メトキシベンジルアミン(0.80mL,6.12ミリモル)及びp−トルエンスルホン酸(約10mg)を加えた。フラスコにDean−Starkトラップ及び還流コンデンサーを取り付け、窒素下で2時間加熱還流した。真空中で溶媒を除去し、イミンを黄色の油として与え、それはさらなる使用に適した純度のものであった。

0058

この残留物をメタノール(30mL)中に溶解した。メタノール(15mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(310mg,8.17ミリモル)の溶液を滴下し、滴下の後、反応混合物を室温で3時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をDCM(50mL)中に溶解した。有機溶液を炭酸ナトリウム水溶液(20mL,1N)で処理し、20分間攪拌し、水層を除去した。有機層の濃縮及び続く残留物のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,DCM)を用いる精製は、表題化合物を黄色の油として与えた(1.85g,99%)。
MS(m/Z)=353(MH+)

0059

0060

2−アミノ−3−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(3a)

0061

0062

メタノール(10mL)中の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(954mg,2.92ミリモル)の溶液に、HCl(3mL,12N)を加えた。出発材料が残っていないことをMSが示すまで、混合物を55℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、溶液をNaOH水溶液(40mL,1N)で処理し、DCMで数回抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,5%MeOH/DCM)により精製し、表題化合物を黄色の油として与えた(305mg,46%)。
MS(m/Z)=227(MH+)

0063

0064

1−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−4−カルボン酸メチルエステル(4a)

0065

0066

THF(10mL)中の2−アミノ−3−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(282mg,1.25ミリモル)の溶液をトリエチルアミン(2.00mL,14.3ミリモル)で処理し、アルゴン下で0℃に冷却した。トリホスゲン(211mg,0.71ミリモル)の溶液を反応物に滴下し、混合物が室温
に達するのを許した。1時間後、混合物をDCMで希釈し、1N HClで洗浄し、有機層を真空中で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を与えた(260mg,82%)。
MS(m/Z)=251(M−H)

0067

0068

1−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−4−カルボン酸(5a)

0069

0070

メタノール(15mL)中の1−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−4−カルボン酸メチルエステル(247mg,0.98ミリモル)の溶液をNaOH水溶液(1.50mL,6.38ミリモル)で処理した。室温で1時間攪拌した後、混合物を1N HClでpH1まで処理し、得られる白色の沈殿濾過により集めた(135mg,58%)。
MS(m/Z)=237(M−H)

0071

0072

1−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−4−カルボン酸(4−シアノ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(6a)

0073

0074

DCM(15mL)中の1−(4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−4−カルボン酸(120mg,0.50ミリモル)の溶液を塩化オキサリル(0.09mL,1.03ミリモル)及び1滴の乾燥DMFで処理した。室温で1時間攪拌した後、真空中で溶媒を除去した。この残留物に乾燥DCM(10mL)中の4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(277mg,1.49ミリモル)及びトリエチルアミン(0.28mL,2.01ミリモル)の溶液を加えた。室温で終夜攪拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡褐色の固体として与えた(110mg,54%)。
MS(m/Z)=405(M−H)

0075

0076

ラット腹側前立腺(ventral prostate)サイトゾルを用いるアンドロゲン受容体結合
ラット前立腺サイトゾル調製:
各調製に雄のSprague Dawley又はWistarラット(Charles
River,200〜300g)を用いた。サイトゾルの調製の前日、標準的な手術法を用いてラットを去勢した。

0077

二酸化炭素窒息によりラットを安楽死させた。ラット前立腺を迅速に取り出し、予備−冷却され、予備−量された50mLプラスチック管中のの上に置いた。1個の管中に5個以下の前立腺を置いた。次いで管を秤量し、前立腺組織の湿潤重量を計算した。冷却された前立腺組織に、次いで組織のmg当たり1mLの冷却された均質化緩衝液を加えた。均質化緩衝液は、10mM Tris.HCl,pH7.4、1mMモリブデン酸ナトリウム、1.5mMEDTA、1mMジチオトレイトール、10%(v/v)グリセロール及び1%プロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma P 8340)を混合することにより新しく調製された。

0078

予備−冷却されたPolytron PT3000ホモジナイザー(Brinkmann)を用い、冷室中で前立腺組織を均質化した。20の速度設定、10秒間の3回のバースト(bursts)において均質化を行なった。均質化の間、前立腺組織を含有する管を氷上に保った。破裂の間に20秒間、ホモジネートを氷上で休ませた。次いでホモジネ
ートを予備−冷却された3mLのポリカーボネート超遠心管中に入れ、TL−100超遠心機のTLA−100ローター中で、4℃において100,000rpmで12分間遠心した。得られる上澄み液を1mLのアリコートにおいて、必要になるまで−80℃で保存した。

0079

上記で調製されたラットサイトゾルを用い、実施例86に記載される案に従ってアンドロゲン受容体への結合を決定した。結合アッセイにおいて試験化合物希釈液(通常は二重の10μM)を試験することにより、%阻害を決定した。ウェル当たりのカウントを測定し、阻害のパーセントを決定した。結合アッセイにおいて試験化合物の連続希釈液(通常は10μMで始まる二重の10回の半−対数希釈)を試験することにより、アンドロゲン受容体結合IC50sを決定した。ウェル当たりのカウントを測定し、線形回帰によりIC50sを決定した。

0080

本発明の代表的な化合物を上記の方法に従ってアンドロゲン受容体への結合に関して試験し、表Bに挙げられる結果を得た。1回より多く試験された化合物に関して、それぞれの結果を下記の表2に別々に挙げる。

0081

0082

COS−7全細胞アンドロゲン受容体結合アッセイ,アデノウイルス形質導入
第1日:
COS−7細胞を、10%(v/v)木炭−処理胎児ウシ血清(Hyclone)を含有し、フェノールレッドを含まないDMEM/F−12(GIBCO)の溶液中で、ウェル当たり20,000個の細胞において96−ウェルプレート中でプレート化した。次いで細胞を5%(v/v)加湿CO2中で37℃において終夜インキュベーションした。

0083

第2日:
必要なら100%(v/v)DMSO中で試験化合物を希釈することにより、試験化合物溶液を調製した。各希釈は、625X最終的な所望の試験濃度である溶液を与えた。

0084

次にフェノールレッドを含まない1mLのDMEM/F12を、2−mL 96−ウェルアッセイブロックの各ウェル中にピペットで入れた。次いで4μLの625X試験化合物希釈液をアッセイブロックの各ウェル中にピペットで入れた。ピペットによりウェルを注意深く混合した。

0085

15mL又は50mLの無菌遠心管中で、フェノールレッドを含まないDMEM/F12中のトリチウム化メチル−トリエノロンの2.5nM希釈液([3H]R1881;Perkin−Elmer)を調製した。

0086

15mL又は50mLの無菌遠心管中で、DMEM/F12中のアデノウイルスAdEasy+rARのウェル当たり1:50のmoiにおける(at a moi of)希釈液を調製した。反転させることにより96−ウェルプレートから培地を除去し、プレートを非常に短時間乾燥し、無菌のタオルの上に反転させた。培地の除去から可能な限りすぐ後に、40μLの希釈された試験化合物を二重に各ウェルに加えた。次いで各ウェルに40μLの2.5nM[3H]R1881及び20μLの希釈されたアデノウイルスを加えた。次いでプレートを5%(v/v)加湿CO2中で37℃において48時間インキュベーションした。

0087

第4日:
反転させることにより上記のインキュベーションされたプレートから培地を除去し、乾燥した。次いで各ウェルを0.35mLの1XPBSで洗浄した。次いで反転させることによりプレートからPBSを除去し、プレートを乾燥した。次いで各ウェルに1XPBS中の0.5%(v/v)Triton X−100(Sigma)の50μLを加え、プレートを回転振盪機上に5分間置いた。次いで各ウェルの内容物をOptiPlate−96(Packard)シンチレーションプレートに移した。次いで各ウェルに0.2mLのMicroscint−20(Packard)を加え、TopCount(Packard)上でウェルをカウントした。

0088

結合アッセイにおいて試験化合物の希釈液(通常は二重の10μM)を試験することにより、パーセント阻害を決定した。ウェル当たりのカウントを測定し、阻害のパーセントを決定した。結合アッセイにおいて試験化合物の連続希釈液(通常は10μMで始まる二重の10回の半−対数希釈)を試験することにより、アンドロゲン受容体結合IC50sを決定した。ウェル当たりのカウントを測定し、線形回帰によりIC50sを決定した。

0089

上記の方法に従い、本発明の体表的な化合物をアンドロゲン受容体への結合に関して試験し、表Cに挙げられる結果を得た。他にことわらなければ、3000nMの濃度を用いてCOS結合%阻害を決定した、1回より多く試験された化合物に関し、下記の表3にそれぞれの結果を別々に挙げる。

0090

0091

L929アンドロゲン受容体機能アッセイ,アデノウイルス形質導入
第1日:
L929細胞を、10%(v/v)木炭−処理胎児ウシ血清(Hyclone)を含有し、フェノールレッドを含まないDMEM/F12(GIBCO)の溶液中で、ウェル当たり20,000個の細胞において96−ウェルプレート中でプレート化した。次いでプレートを5%(v/v)加湿CO2中で37℃において終夜インキュベーションした。

0092

第2日:
必要なら100%(v/v)DMSO中で試験化合物希釈液を調製した。各希釈は、1250X最終的な所望のアッセイ濃度まで成された。

0093

最初にフェノールレッドを含まない2mLのDMEM/F12を、2−mL 96−ウェルアッセイブロックのウェル中にピペットで入れた。次に4μLの1250X試験化合物希釈液をアッセイブロックの各ウェル中にピペットで入れた。次いでピペットによりウェル中の混合物を注意深く混合した。

0094

15mL又は50mLの無菌遠心管中で、フェノールレッドを含まないDMEM/F12中のR1881(メチル−トリエノロン)の2.5nM(2.5X)希釈液を調製した。第2の15mL又は50mLの遠心管中で、第1のものに等しい体積のDMEM及び第1の管中で用いられるR1881の体積に等しい体積の100%(v/v)DMSOを含有する溶液を調製した。

0095

15mL又は50mLの無菌遠心管中で、DMEM/F12中のアデノウイルスAdEasy+rARのウェル当たり1:500のmoiにおける希釈液を調製した。反転させることにより96−ウェルプレートから培地を除去し、非常に短時間乾燥し、反転させた。培地の除去から可能な限りすぐ後に、40μLの希釈された非標識試験化合物を二重に各ウェルに加えた。アンタゴニスト試験のために指定された各ウェルに、40μLの2.5nMのR1881希釈液をアンタゴニスト試験のためのウェルに加えた。アゴニスト試験のために指定された各ウェルに40μLのDMSO希釈液を加えた。次いで20μLの希釈されたアデノウイルスをすべてのウェルに加えた。プレートを5%(v/v)加湿CO2中で37℃において48時間インキュベーションした。

0096

第4日:
各ウェルに100μLのSteadyGloルシフェラーゼアッセイ基質(Promega)を加え、プレートを回転振盪機上に1分間置いた。次いでプレートを暗所で室温において1時間インキュベーションした。次いで各ウェルの内容物を白色マイクロタイタープレート(Packard)に移し、Luminoskan Ascent(Thermo Lab Systems)上で読み取った。

0097

他にことわらなければ、3000nMの濃度を用いて試験化合物の希釈液を試験することにより、L929ARパーセント活性を決定した。3000nMの濃度を用いて試験化合物の希釈液を試験することにより、L929パーセント阻害を決定した。試験化合物の連続希釈液(通常は10μMで始まる二重の10回の半−対数希釈)を試験することにより、EC50s及びIC50sを決定した。ウェル当たりのルシフェラーゼ活性を測定し、線形回帰によりEC50s及びIC50sを決定した。

0098

上記の方法に従い、アンドロゲン受容体における機能的活性に関して本発明の代表的な化合物を試験し、表4に挙げられる結果を得た。

0099

0100

腹側前立腺及び精嚢重量生体内アッセイ
未成熟(約50g)の去勢された雄のSprague Dawleyラット(Charles River)を試験化合物(通常は40mg/kgで、30%シクロデキストリン又は0.5%メチルセルロースビヒクル中で0.3mLの体積において経口的に与えられる)及びテストステロンプロピオネート(2mg/kgで、ゴマ油中で0.1mLの体積において、首のうなじにおける注入により皮下的に与えられる)で1日1回、5日間処
置した。第6日に、二酸化炭素中の窒息によりラットを安楽死させた。腹側前立腺及び精嚢を取り出し、それらの湿潤重量を決定した。ビヒクルで処置された標準群をゼロパーセントに設定し、テストステロンのみで処置された標準群を100%に設定して、試験化合物活性をテストステロン−増強組織重量のパーセント阻害として決定した。

0101

重量調整されない前立腺の重量が≦60mg又は≧84mgであったら、試験化合物は「活性」であるとされた。

0102

化合物6a、4b、6h、4e及び5eを上記の方法に従って試験し、「活性」であると決定した。

0103

化合物6e、6j、5a、4a、6g、4d、5d、4c、5c、6c、5b、6b、6d及び6eを上記の方法に従って試験し、「不活性」であると決定した。これらの化合物のあるものは前立腺及び/又は精嚢(vesical)重量に影響を示したかも知れないし、又は示さなかったかも知れないが、それらは上記で定義した特定的基準を満たさなかったので、それらは本明細書で「不活性」として挙げられることに注意されたい。

0104

前記の明細書は本発明の原理を記載しており、例示の目的で実施例が示されているが、本発明の実施は、前記の請求項及びそれらの同等事項の範囲内に含まれる通常の変動、応用及び/又は修正のすべてを包含することが理解されるであろう。

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