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課題・解決手段

モノグリセリド、とりわけモノラウリンが、静脈投与可能な水中油乳剤組成物大腸菌(Escherichia coli)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)及びカンジダアルビカンス(Candida albicans)の生長から保護するために使用される。該組成物は、親油性医薬品、とりわけプロポフォールを含む薬剤、及び/又は完全静脈栄養組成物となり得る。

概要

背景

概要

モノグリセリド、とりわけモノラウリンが、静脈投与可能な水中油乳剤組成物大腸菌(Escherichia coli)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)及びカンジダアルビカンス(Candida albicans)の生長から保護するために使用される。該組成物は、親油性医薬品、とりわけプロポフォールを含む薬剤、及び/又は完全静脈栄養組成物となり得る。なし

目的

US−A−5637625(1997年6月10日に発行された;1997年9月24日に発行されたEP−A−07996616に対応する)は、脂肪過負荷を伴うことなく、延長された期間にわたって長期の鎮静作用を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

請求項2

請求項1に記載する静脈投与可能な組成物であって、少なくとも24時間の間、カンジダアルビカンス(Candida albicans)ATCC10231、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC9027、大腸菌(Escherichia coli)ATCC8739及び黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)ATCC6538の各微生物培養の生長を10倍増以下に防ぐのに充分な量においてモノグリセリドが存在し、ここで該微生物の生長は、各生物洗浄した懸濁液を、1ml当たり約50のコロニー形成単位で前記組成物の個々のアリコートに対して添加し、カンジダアルビカンス(Candida albicans)の培養を20−25℃の範囲における温度で、他の微生物の培養を30−35℃の範囲における温度でインキュベートし、次いで24時間後の前記生物の生菌数試験する試験により測定されたものであり、かつモノグリセリドの前記量が1.5%w/vモノラウリンを含む組成物で得られる前記培養に対する抗菌等量以下である組成物。

請求項3

モノグリセリドがモノラウリンである、請求項1又は2に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項4

モノグリセリドの前記量が、最大で1%w/vのモノラウリンを含む組成物で得られる前記培養に対する抗菌等量である、請求項1から3のいずれか1項に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項5

モノグリセリドの前記量が、最大で0.5%w/vモノラウリンを含む組成物で得られる前記培養に対する抗菌等量である、請求項4に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項6

モノグリセリドの前記量が、最大で0.1%w/vモノラウリンを含む組成物で得られる前記培養に対する抗菌等量である、請求項5に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項7

完全非経口栄養のためのものである、請求項1から6のいずれか1項に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項8

親油性医薬品を含む薬物である、請求項1から6のいずれか1項に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項9

該親油性の医薬品がプロポフォールである、請求項8に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項10

親油性の医薬品の含量が、組成物の0.01%w/vから5%w/vである、請求項8又は9に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項11

親油性の医薬品の含量が、組成物の0.1%から2%w/vである、請求項10に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項12

モノグリセリド(モノラウリンとして計算する)と親油性の医薬品の比率が、質量により1:0.01から1:5000である、請求項8から11のいずれか1項に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項13

モノグリセリド(モノラウリンとして計算する)と親油性の医薬品の比率が、質量により1:0.2から1:1000である、請求項12に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項14

モノグリセリド(モノラウリンとして計算する)と親油性の医薬品の比率が、質量により1:4から1:200である、請求項13に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項15

モノグリセリド(モノラウリンとして計算する)と親油性の医薬品の比率が、質量により1:20から1:100である、請求項14に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項16

少なくとも一つのトリグリセリド油及び少なくとも一つのリン脂質を含む、請求項1から15のいずれか1項に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項17

少なくとも一つのトリグリセリド油が、天然植物油及び合成MCT(中鎖トリグリセリド)油から選択される、請求項16に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項18

前記トリグリセリド油(群)の含量が、組成物の30%w/v以下である、請求項16又は17に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項19

前記トリグリセリド油(群)の含量が、該組成物の5%w/vから20%w/vである、請求項18に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項20

少なくとも一つのリン脂質が、精製した卵レシチン及び精製した大豆レシチンから選択される、請求項16から19のいずれか1項に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項21

リン脂質(群)の含量が、組成物の0.1%w/vから3%w/vである、請求項16から20のいずれか1項に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項22

少なくとも一つの等張化剤を含む、請求項1から21のいずれか1項に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項23

少なくとも一つの等張化剤がグリセリンである、請求項22に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項24

前記油相が、親油性の医薬品及び/又は栄養物の油を含み、及び水性相親水性医薬品及び/又は水溶性の栄養物を含む、請求項1に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項25

該組成物のpHが6及び8.5の間である、請求項1から24のいずれか1項に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項26

以下を含む、請求項9に記載する静脈投与可能な組成物:プロポフォールを約1%w/v、大豆油を約10%w/v、精製した卵レシチンを約1.2%w/v、グリセリンを約2.25%w/v、モノラウリンを約0.05%w/v、水酸化ナトリウムを、6及び8.5の間のpHにするために充分な量、及び注射用の水を、容積により100%にするための量。

請求項27

以下を含む、請求項9に記載する静脈投与可能な組成物:プロポフォールを約2%w/v、大豆油を約10%w/v、精製した卵レシチンを約1.2%w/v、グリセリンを約2.25%w/v、モノラウリンを約0.05%w/v、水酸化ナトリウムを、6及び8.5の間のpHにするために充分な量、及び注射用の水を、容積により100%にするための量。

請求項28

以下を含む、請求項9に記載する静脈投与可能な組成物:プロポフォールを約1%w/v、大豆油を約10%w/v、精製した卵レシチンを約1.2%w/v、グリセリンを約2.25%w/v、モノラウリンを約0.01%w/v、水酸化ナトリウムを、6及び8.5の間のpHにするために充分な量、及び注射用の水を、容積により100%にするための量。

請求項29

静脈投与のための無菌水中油乳剤組成物中における、抗菌剤としてのモノグリセリドの使用。

請求項30

モノグリセリド及び/又は静脈投与組成物の他の成分が、請求項1から28のいずれか1項において定義するものである、請求項29に記載する使用。

請求項31

以下の工程を含む、請求項8から28のいずれか1項に記載する静脈投与可能な組成物の調製方法:i)モノグリセリド及び親油性の医薬品を、高温で維持したトリグリセリド油中に溶解する工程;ii)工程i)において調製した溶液中に、リン脂質を添加し溶解する工程;iii)水中にグリセリン及び水酸化ナトリウムを溶解することにより水性相を調製し、次いで該水性相を加熱する工程;iv)工程iii)で得た該水性相に対して工程ii)の溶液を攪拌しながら添加して、粗乳剤を生成する工程;及びv)工程iv)で得られた粗乳剤を均一化する工程。

請求項32

以下の工程を含む、請求項1から28のいずれか1項において定義する静脈投与可能な組成物の調製方法:i)モノグリセリド及び存在する場合には親油性の医薬品を、高温で維持したトリグリセリド油中に溶解する工程;ii)グリセリン及び水酸化ナトリウムを水中に溶解することにより水性相を調製し、次いで該水性相を加熱する工程;iii)工程ii)において調製した水性相中に、リン脂質を添加し分散する工程;iv)工程iii)で得られた水性相に対して工程i)の溶液を攪拌しながら添加して、粗乳剤を得る工程;及びv)工程iv)で得られた該粗乳剤を均一化する工程。

請求項33

前記均一化が、500ナノメートルより小さい平均小球サイズを得るためのものであり;該均一化した組成物を濾過し;結果得られた濾液容器中に充填し、次いで窒素雰囲気にし、該充填した容器を密閉し;及び前記濾液で充填した密閉容器を、オートクレーブすることにより滅菌する、請求項31又は32に記載する方法。

請求項34

該水性相が、親水性医薬品及び/又は水溶性栄養物を含む、請求項1に記載する静脈投与可能な組成物。

請求項35

抗菌防腐剤としてのモノグリセリド及び実質的に本明細書の本文又は例において述べたものを含む、静脈投与のための無菌医薬品水中油乳剤組成物。

発明の詳細な説明

0001

(発明の分野)
本発明は、防腐作用を有する静脈投与用の安定な水中油乳剤組成物に関する。本発明は特に、防腐作用を有する、静脈投与用のプロポフォールの安定な水中油乳剤組成物に関する。本発明の他の態様は、静脈内注入用の、油及び脂肪の防腐作用を有する、水中油乳剤組成物に関する。本発明の他の態様は、親油性医薬品及び親水性の医薬品の組み合わせを含む、防腐作用を有する水中油乳剤組成物に関する。本発明のさらに他の態様は、静脈脂肪乳剤組成物及び親水性/親油性医薬品を含む、防腐作用を有する水中油乳剤組成物に関する。
静脈に投与するための組成物は、投与の他の様式、例えば経口投与形態、外部の使用に対する投与形態等のために調製される組成物よりも、より厳しい安全性の要件を満たす必要がある。

0002

背景及び先行技術)
(A:静脈プロポフォール乳剤組成物:)
プロポフォール(換言すれば、2,6−ジイソプロピルフェノール)は周知であり、及び広く用いられる静脈麻酔剤である。プロポフォールは疎水性水不溶性の油である。溶解性の問題を克服するために、プロポフォールは、可溶化剤界面活性剤及び/又は溶媒と共に取り込まれなければならない。
US−A−5637625(1997年6月10日に発行された;1997年9月24日に発行されたEP−A−07996616に対応する)は、脂肪の過負荷を伴うことなく、延長された期間にわたって長期の鎮静作用を提供する、脂肪及びトリグリセリドを欠いた、リン脂質被覆された微小滴のプロポフォールの調合物を開示する。細菌の生長支援する栄養素を含まなくすることで、これら微小滴調合物は、静菌性及び殺菌性(例えば自己殺菌)であり、従って延長した保存期間を有する。US−A−5637625の明細書からの以下の段落は、明確な理解のために再現される。

0003

...“プロポフォール微小滴の被覆材料は、我々の米国特許第4,725,442号(参照により本明細書に取り込まれる)の5−7欄において記載される脂質、特にクラスA、B及びCにおいて述べられるリン脂質から選択できる。加えて、該微小滴は、デカンの存在下において、配向した単層及び複層を形成することができる、あるモノグリセリドにより被覆できる(Benz et al. Biochim. Biophys. Acta 394:323−334, 1975)。使用できるモノグリセリドの例は以下を含むが、これらに限定されない:1−モノパルミトイル−(rac)−グリセロール(モノパルミチン);1−モノカプリロール−(rac)−グリセロール(モノカプリリン);1−モノオレオイル−(rac)−グリセロール(C18:1、cis−9)(モノオレイン);1−モノステアリル−(rac)−グリセロール(モノステアリン)”...。
...“約0.1μmの直径の油状の医薬品をリン脂質の安定化単層を用いて被覆した、液滴リン脂質被覆微小滴が、我々の初期の特許である米国特許第4,622,219号及び4,725,442号において述べられ、これらの開示は参照により本明細書に取り込まれる。微小滴調合物は、メトキシフルランイソフルラン及びビタミンEを含む多くの化合物について製造された。本発明は、脂肪を用いることなくプロポフォールの投与を許容する、微小滴プロポフォールの調合物を提供する。”...

0004

この米国特許において述べられた微小滴組成物はいかなる脂肪も含まず、及び従っていかなる微生物の生長も支援しない。同様に、該注射は、我慢できないほど痛くなる。
プロポフォールの注射剤は、通常油中においてプロポフォールが希釈されることにより製造され、次いで水中油型乳剤調合される。油状の相に取り込まれかつ静脈投与用の水中油乳剤とされるプロポフォールの組成物は、本明細書において以後“静脈プロポフォール乳剤組成物”と称する。
完全非経口栄養のために用いられる静脈脂肪乳剤は、本明細書において以後“静脈脂肪乳剤組成物”と称する。
プロポフォール/大豆油乳剤は、麻酔誘導及び/又は維持、監視下の麻酔の維持及び集中治療室ICU)における鎮静のため広範囲の用途を得ている。該乳剤が急速な麻酔の開始及び短い回復時間の両方を有する事が利点である。
しかしながら、植物油及びリン脂質の存在が、とりわけICUで鎮静を受ける患者において長期間使用される間に、偶発的な外部の汚染に依存して、該乳剤が微生物の生長の危険性にさらされる高い傾向にある。

0005

静脈プロポフォール乳剤組成物は、特に乳剤が継続的に注入されるICUにおける、重症の患者の鎮静に対してますます使用されてきている。これらは、ICUの患者において頻繁に観察される、院内(換言すれば、病院でうつされた)感染である。輸液セットを介して投与される完全静脈栄養乳剤調合物栄養補助物への微生物の混入は、ICUの患者の院内感染の主な原因の一つとして認識されている。従って、静脈投与セットは、頻繁に、少なくとも6又は12時間ごとに交換することが推奨される。継続的な注入は、生成物における微生物を生長しやすくする。
制御されていない微生物の生長の危険性を減少させるために、静脈プロポフォール乳剤組成物中への種々の可能性のある防腐剤の添加が試みられた。いくつかの可能性のある薬剤が、乳剤を不安定にする事が見出された。他の可能性のある薬剤は、求められる抗菌活性のレベルを提供することに失敗した。物理不安定性を最小限とし及び毒性の懸念を最小限とするために、可能な限り低い濃度で抗菌活性の所望のレベルを提供する防腐剤を用いて、該組成物を保存することが必要である。

0006

EP−A−0814787(1998年1月7日に公開された;1998年2月3日に発行されたUS−A−5714520に対応する)は、抗菌剤としてエデテートを含むプロポフォールの水中油乳剤を開示する。エデテートの量は、好ましくは0.1質量%以下であるが、該量は、少なくとも24時間の間に、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC6538)、大腸菌(Escherichia coli)(ATCC8739)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC9027)及びカンジダアルビカンス(Candida albicans)(ATCC10231)のそれぞれの生長において、10倍増以下に防ぐために充分であり、該微生物の生長は、各生物洗浄した懸濁液を、20−25℃の範囲における温度で、1ml当たり約50のコロニー形成単位で前記組成物の個々のアリコートに対して添加して、該温度範囲インキュベートし次いで24時間後に前記生物の生菌数試験する試験によって測定されたものである。最近販売された調合物は、1%w/vのプロポフォール、10%w/vの大豆油、1.2%w/vの乳化剤としての卵リン脂質、2.25%w/vのグリセロール及び0.0055%w/vのエデト酸二ナトリウム水酸化ナトリウム及び注射用の水を含む。

0007

エデテートは、プロポフォール乳剤における微生物生長の開始を遅らせる事を示したが、微生物生長の開始を防ぐことは示さなかった(下のWO−A−00/24376を参照されたい)。プロポフォール乳剤組成物は、長期間の注入のため、最大で5倍(1:4)希釈することが要求される。希釈により、エデテート濃度は、0.0011%まで減少する。エデテートは、0.0025%以下の濃度で、広いスペクトルにおいて微生物の生長を10倍増以下に防止することにおいて効果のないことが見出されている(下のUS−A−6028108を参照されたい)。
この調合物において防腐剤として作用するエデテートは、必須微量元素、例えば亜鉛を除去する金属イオンキレート剤である。これは、延長された継続時間の間プロポフォールを投与される患者に対して、ある個人における亜鉛の欠乏を引き起こすことから、潜在的な危険となり得る。この生成物の製造業者でさえ、該不利な作用を克服するために亜鉛補助治療を推奨する。

0008

WO−A−99/39696(1999年8月12日に公開された;2002年10月22日に発行されたUS−A−6469069に対応する)は、抗菌剤としてサルファイトを含むプロポフォール水中油乳剤を開示する。サルファイトの量は、好ましくは0.0075質量%から0.66質量%の範囲内であり、及び該量は、少なくとも24時間の間に、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC6538)、大腸菌(Escherichia coli)(ATCC8739)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC9027)及びカンジダアルビカンス(Candida albicans)(ATCC10231)のそれぞれの生長において、10倍増以下に防ぐために充分であり、該微生物の生長は、各生物の洗浄した懸濁液を、1ml当たり約50のコロニー形成単位で前記組成物の個々のアリコートに対して添加して、30−35℃の範囲の温度でインキュベートし次いで24時間後に前記生物の生菌数を試験する試験によって測定されたものである。サルファイトの使用は、二つの問題を有する;すなわち、(a)乳剤の安定性が影響を及ぼされ、及び(b)サルファイトは少し高い投与レベルで潜在的に毒性の材料である。
水中油乳剤の水不混和性溶媒としてモノ−、ジ−又はトリグリセリドがあげられる。溶媒の好ましい量は、5から25質量%である。

0009

WO−A−99/39696/US−A−6469069に従う、24時間で50μg/kg/minの割合での好ましい組成物の注入は、毒性レベルに近づくサルファイト濃度に帰着し得る。さらに、該組成物はアレルギー反応を起こすかもしれず、それはサルファイト分子及び該組成物が、照射に対して物理的及び化学的に不安定であることが報告されているためである(Han J et al International Journal of Pharmaceutics 2001, 215(1−2):207 −220 & BakerMTet al Anesthesiology 2002, 97(5): 1162 − 1167を参照されたい)。
US−A−6028108(2000年2月22日に発行された;2000年4月27日に公開されたWO−A−00/23050に対応する)は、抗菌剤としてのペンテテートを含むプロポフォールの水中油乳剤を開示する。好ましくは、該ペンテテートは、偶発的な外部の汚染後少なくとも24時間の間、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC6538)、大腸菌(Escherichia coli)(ATCC8739)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC9027)及びカンジダアルビカンス(Candida albicans)(ATCC10231)のそれぞれの生長において、10倍増以下に防ぐのに十分である、0.0005質量%から0.1質量%の量において存在する。

0010

本明細書において使用するものとして、ペンテテートは、ジエチレントリアミンペンタアセテート又は“DTPA”及びその誘導体を意味する。一般的に、DTPAの適切な誘導体は、カルシウムよりもDTPAに対してより低い親和性を有するこれらの塩である。特に、誘導体は、カルシウムトリナトリウムペンテテートを含むが、これに限定されない。
この調合物において防腐剤として作用するペンテテートは、カチオン、例えばカルシウム、マグネシウム及び亜鉛を除去する金属イオンキレート剤である。これは、延長された継続時間の間プロポフォールを投与された患者に対する、潜在的な危険となり得る。
WO−A−00/24376(2000年5月4日に公開された;2000年10月31日に発行されたUS−A−6140373&US−A−6140374に対応する)は、(a)ベンジルアルコール単独又は好ましくはこれとナトリウムエデテート又はナトリウムベンゾエートとの組み合わせ及び(b)塩化ベンゼトニウムから選択される抗菌剤を含む、プロポフォールの水中油乳剤を開示する。好ましくは、該組成物は以下を含む:プロポフォールを0.1−5.0質量%;植物油、好ましくは大豆油を1−30質量%;界面活性剤、好ましくは卵リン脂質を0.2から2質量%;グリセロールを2−3質量%;及び(i)ベンジルアルコール0.0175−0.9質量%、(ii)ベンジルアルコール0.07−0.9質量%及びナトリウムエデテート0.005質量%、(iii)塩化ベンゼトニウム0.01質量%から0.1質量%及びより好ましくは(iv)ベンジルアルコール0.0175−0.9質量%及びナトリウムベンゾエート0.07質量%から選択される抗菌剤。

0011

該水中油乳剤の水不混和性溶媒として、中鎖又は長鎖脂肪酸エステル、例えばモノ−、ジ−又はトリグリセリドがあげられる。溶媒の好ましい量は、10から20質量%である。
長期の使用のため、該抗菌剤、例えばベンジルアルコール及び塩化ベンゼトニウムは推奨されず、それはそれらの毒性のためである。
WO−A−00/56364(2000年9月28日に公開された;2001年1月23日に発行されたUS−A−6177477に対応する)は、抗菌剤としてのトロメタミン(換言すれば、2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)を、偶発的な外部の汚染後少なくとも24時間の間に微生物の顕著な生長を防ぐために充分な量において含む水中油乳剤中に、プロポフォールを含む非経口の投与のための、無菌医薬品組成物を開示する。好ましくは、該トロメタミンは、0.15質量%から0.25質量%の量において存在する。該組成物のpHは、高度にアルカリ性であり、及びリン脂質及びプロポフォールを長期の貯蔵において分解し得る。
さらに、トロメタミンは、注射の部位で管外遊出を起こすことが知られており、及び組織を損傷する可能性があり、及び呼吸障害を起こすことが報告されてもいる。

0012

WO−A−00/59471(2000年10月12日に公開された;2000年8月8日に発行されたUS−A−6100302に対応する)は、減少したレベルの大豆油、脂肪又はトリグリセリドを有する静脈麻酔プロポフォール乳剤を開示する。該調合物は、好ましくは、直径において160から200ナノメーターの範囲の、リン脂質で被覆された微小滴から成る。これらの微小滴は、リン脂質の安定化層によって取り囲まれた、溶媒、例えば植物油中に溶解したプロポフォールの球体を含む。この調合物が延長された期間にわたり安全に鎮静を提供し得ること、並びにプロポフォールを含む低い油濃度の乳剤が、安定な水中油乳剤を提供すること及び防腐剤を含んだより高い水不混和性溶媒濃度の乳剤に匹敵する抗菌性特性を予想外に示す事が報告されている。
典型的に、該乳剤は、0.1から5質量%、好ましくは1質量%から2質量%のプロポフォールを含む。水不混和性溶媒、好ましくは大豆油は、該組成物の0.1から3質量%、より適切には1から3質量%の量において適切に存在する。しかしながら、オイル含量における減少は、注射をより痛くすることとなり、それは水性相における遊離のプロポフォールのためである。

0013

WO−A−00/59475(2000年10月12日に公開された;2002年5月7日に発行されたUS−A−6383471に対応)は、少なくとも一つのイオン化可能な官能基を有する疎水性治療薬及びキャリアーを含む医薬品組成物を記載する。該キャリアーは、官能基をイオン化する事ができるイオン化剤、界面活性剤及び任意で可溶化剤、トリグリセリド及び中和剤を含む。該公報は、イオン化可能な疎水性治療薬、イオン化剤、及び界面活性剤の組成物の提供、並びに中性化剤を用いたイオン化剤の一部の中性化により、該組成物を調製する方法を述べる。該組成物は、特に経口投与の形態における使用に対して適切であり、及びカプセル充填でき又は粒子キャリアー上に被覆することによる投与形態にすることができる。これらは、溶液クリームローション軟膏坐剤スプレーエアロゾルペースト又はゲルとして調製できる。代替的な投与形態は、経口、非経口、局所経皮、目の、の、の、直腸の及び経粘膜的なものからなる群より選択される経路により投与できる。
該組成物における使用のために列挙された界面活性剤は、特にモノラウリンとして言及されるモノグリセリドを含み、及び列挙された治療薬はプロポフォールを含むが、モノグリセリドを含む又はプロポフォールを含む組成物のいかなる例示も存在しない。
上記検討した先行技術の組成物のうち、2つの製品、その一方はエデテートを有し、他方はメタビスファイトを有する製品のみが市場入手可能であると考えられる。従って、向上した防腐作用を有する静脈プロポフォール乳剤組成物を開発する要求が存在する。

0014

(B:静脈脂肪乳剤組成物:)
乳状にした植物油を含む静脈脂肪乳剤組成物は、ここ40年ほど臨床において使用された。これらは、当初は食物を摂取できない患者に対してカロリー源を提供するために導入された。完全静脈栄養補助物は、水中油タイプの乳剤である。これら静脈に油を供給する乳剤組成物は、患者の栄養上の要求における進歩と共に継続的に向上する。
JP−A−58−230918(以下のUS−A−5874470において認知された)は、経口及び非経口用途のための、エイコサペンタエン酸を含む乳剤を記載する。前記乳剤は以下を含む:1から40%w/vのエイコサペンタエン酸、又は好ましくはそのメチル若しくはエチルエステル;1から30%w/vの植物油、好ましくは大豆油;0.01から30%w/vのアルファトコフェロール;及び乳化剤として0.1から5%w/vのリン脂質、好ましくは卵黄及び/又は大豆からのリン脂質;及び0.1から10%w/vの非イオン性合成乳化剤

0015

DE−A−3409793(1984年9月20日に公開された;1991年7月23日に発行されたUS−A−5034414に対応する)は、少なくとも一つのC20-22脂肪酸又はそのエステル又はその混合物、植物油、乳化剤及び水を含む輸液のための、栄養学上の液体乳剤を開示する。該乳剤は、アンチトロンビン活性及び抗動脈硬化活性を有し、さらに栄養的に価値がある事が報告される。好ましくは、該組成物は、5から20%w/vの脂肪酸(群)又はエステル(群)、1から19%w/vの植物油、1から2%w/vの乳化剤及び1から5%w/vの乳化安定剤を含む。該植物油は、好ましくは大豆油及び/又は紅花油であり、該乳化剤は好ましくは卵黄又は大豆レシチンである。
EP−A−0145873(1985年6月26日に公開された)は、脂肪、乳化剤及び水を含んだ輸液乳剤を開示し、及び栄養補助食品として意図された。該脂肪相は、10から50%w/vのアルファリノレイン酸エステル、好ましくはトリグリセリド又はエチルエステルから成る。該脂肪のバランスは、植物油、好ましくは紅花油又は大豆油である。

0016

EP−A−0311091(1989年4月12日に公開された;1999年2月23日に発行されたUS−A−5,874,470に対応する)は、オメガ−3−脂肪酸、オメガ−6−脂肪酸及び中鎖トリグリセリドを取り込んだ等張脂肪乳剤を開示する。該乳剤は、新生児学及び小児科における、慢性炎症性疾患の場合における、攻撃後の代謝(post−aggression metabolism)における非経口用途を意図され、並びに肝臓保護作用を提供できる。オメガ−3−脂肪酸及び/又はその生理的に許容されるエステルと中鎖トリグリセリドの組み合わせに依存して、該中鎖トリグリセリドは、生物中で酸化されることが好ましく、及び該オメガ−3−脂肪酸は急速な酸化から保護され、従ってそれらは3個の不飽和結合を有するエイコサノイドの形成のためのより高い範囲を許容される。該乳剤は、5から30%の合計脂肪含量、及び脂肪含量の5から12%の乳化剤含量を有する。該乳化剤は、好ましくはリン脂質であり、グリセロールは等張化剤として使用でき、及び好ましい乳剤のpHは6−9である。
抗菌剤の存在についての言及は全く存在しない;言及された唯一の防腐剤は、オメガ−3−脂肪酸成分に関する酸化防止剤である。
いかなる該完全静脈栄養補助物も、外部の汚染から生じ感染症に至る、微生物の生長の可能性から保護されない。従って、該製品を改良し、及び静脈脂肪乳剤組成物、特に市場で入手可能な販売されている調合物の不利な点を克服する事に対する要求が存在する。

0017

(本発明の目的)
本発明の主な目的は、(a)親油性の医薬品、とりわけプロポオフォールの静脈投与のための組成物、(b)静脈内注入のための油及び脂肪の組成物、及び(c)親油性の医薬品、及び親水性の医薬品及び/又は油及び脂肪の静脈内注入のための組成物において、微生物の顕著な生長を支援しない、静脈投与のための無菌で、安定した医薬品水中油乳剤を提供することである。
特に、本発明の目的は、偶発的な外部の汚染後、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、大腸菌(Escherichia coli)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)及びカンジダアルビカンス(Candida albicans)のそれぞれの生長において、少なくとも24時間の間10倍増以下の範囲の防腐作用を有する、水中油乳剤組成物を提供することである。

0018

(本発明の概要
本発明の1側面に従い、抗菌防腐剤として、モノグリセリド、好ましくはモノラウリンを含む静脈投与のための無菌水中油乳剤組成物が提供される。好ましくは、該モノグリセリドは、偶発的な外部の汚染後、少なくとも24時間の間、カンジダアルビカンス(Candida albicans)ATCC10231、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC9027、大腸菌(Escherichia coli)ATCC8739及び黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)ATCC6538のそれぞれの微生物培養の生長において、10倍増以下に防ぐための充分な量において存在する。該微生物の生長は、各生物の洗浄した懸濁液を、1ml当たり約50のコロニー形成単位で前記組成物の個々のアリコートに対して添加し、カンジダアルビカンス(Candida albicans)の培養を20−25℃の範囲における温度で、それ以外の培養を30−35℃の範囲における温度でインキュベートし、次いで24時間後の前記生物の生菌数を試験する試験により測定されたものであり、並びにモノグリセリドの前記量は、1.5%w/vモノラウリンを含む組成物を使用して得られる前記培養に対して抗菌等量以下である。
静脈投与組成物において使用されるモノグリセリドは、好ましくはモノラウリンである。

0019

(発明の詳細な説明)
静脈投与組成物におけるモノグリセリドの量は、典型的には、最大で1%w/vのモノラウリン、好ましくは最大で0.5%w/vのモノラウリン、さらに好ましくは最大で0.1%w/vのモノラウリンを含む組成物を使用して得られる、前記培養に対して抗菌等量である。
一態様において、本発明の該静脈投与できる組成物は、完全非経口栄養のためのものであり、及び他の態様においては、本発明の組成物は親油性の医薬品、とりわけプロポフォールを含む薬剤である。
親油性の医薬品の含量は、典型的には、該組成物の0.001%w/vから10%w/v、好ましくは0.01%から5%w/v、さらに好ましくは0.1%から2%w/vである。
典型的には、モノグリセリド(モノラウリンとして計算)と親油性の医薬品の比率は、質量により1:0.01から1:5000、好ましくは質量により1:0.2から1:1000、さらに好ましくは質量により1:4から1:200、及びより好ましくは質量により1:20から1:100である。

0020

たいていは、本発明の静脈投与可能な組成物は、少なくとも一つのトリグリセリド油及び少なくとも一つのリン脂質を含むであろう。
好ましくは、該少なくとも一つのトリグリセリド油は、天然植物油及び合成MCT(中鎖トリグリセリド)油から選択され、並びに該トリグリセリド油(群)の含量は、該組成物の30%w/v以下、好ましくは5%w/vから20%w/v、とりわけ約10%w/v又は約20%w/vである。好ましいトリグリセリド油は、大豆油である。
好ましくは、少なくとも一つのリン脂質は、精製された卵レシチン及び精製された大豆レシチンから選択され、並びに該リン脂質(群)の含量は、該組成物の0.1%w/vから3%w/v、とりわけ約1.2%w/vである。
多くの場合、本発明の該静脈投与可能な組成物は、少なくとも一つの等張化剤、好ましくはグリセリンを含み、及び該組成物は血液と等張である。
好ましくは、本発明の静脈投与可能な組成物は、6及び8.5の間のpHを有し、適切な量の水酸化ナトリウムの存在により便利に調整される。
第二の側面において、本発明は、静脈投与のための無菌水中油乳剤組成物における抗菌剤としての、モノグリセリドの使用を提供する。本側面において、モノグリセリド及び/又は静脈投与組成物の他の成分は、上記第一の側面と同じものであることができる。

0021

他の側面において、本発明は、以下の工程を含む、本発明の親油性医薬品を含む静脈投与可能な組成物の調製方法を提供する:
i)上昇した温度を維持したトリグリセリド油中に、モノグリセリド及び親油性の医薬品を溶解する工程;
ii)工程i)において調製した溶液中に、リン脂質を添加し溶解する工程;
iii)水中にグリセリン及び水酸化ナトリウムを溶解することにより水性相を調製し、次いで該水性相を加熱する工程;
iv)工程iii)で得た水性相に対して、工程ii)の溶液を攪拌しながら添加して、粗乳剤を生成する工程;及び
v)工程iv)で得られた粗乳剤を均一化する工程。

0022

さらなる側面において、本発明は、以下の工程を含む、本発明の静脈投与可能な組成物の調製方法を提供する:
i)上昇した温度を維持したトリグリセリド油中に、モノグリセリド及び存在する場合は親油性の医薬品を溶解する工程;
ii)水中にグリセリン及び水酸化ナトリウムを溶解することにより水性相を調製し、次いで該水性相を加熱する工程;
iii)工程ii)において調製した水性相中に、リン脂質を添加し分散する工程;
iv)工程iii)で得られた水性相に対して、工程i)の溶液を攪拌しながら添加して、粗乳剤を生成する工程;及び
v)工程iv)で得られた粗乳剤を均一化する工程。

0023

前記の方法の側面においては、以下であることが好ましい:
前記均一化は、500ナノメートルより小さい平均小球サイズを得るためのものであり;
該均一化した組成物を濾過し;
結果得られた濾液を、容器中に充填し、次いで窒素雰囲気にし、及び充填した容器を密封し;及び
前記濾液で充填した密封した容器を、オートクレーブにより殺菌する。

0024

(A:静脈プロポフォール乳剤組成物)
本発明の好ましい態様に従って、以下を含む、静脈投与のための滅菌された医薬品水中油乳剤組成物が提供される:
(i)プロポフォール;
(ii)1以上のトリグリセリド油−天然油、例えば植物油、又は合成油、例えばMCT油
(iii)1以上の天然由来のリン脂質、例えば精製された卵レシチン、大豆レシチン;
(iv)等張化剤(群)、例えばグリセリン;
(v)少なくとも24時間の間カンジダアルビカンス(Candida albicans)ATCC10231、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC9027、大腸菌(Escherichia coli)ATCC8739及び黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)ATCC6538の各微生物培養の生長を10倍増以下とするのに充分な量であるモノラウリン、ここで、該微生物の生長は、各生物の洗浄した懸濁液を、1ml当たり約50のコロニー形成単位で前記組成物の個々のアリコートに対して添加し、及びカンジダアルビカンス(Candida albicans)の培養を20−25℃の範囲における温度で、他の微生物の培養を30−35℃の範囲における温度でインキュベートし、次いで24時間後の前記生物の生菌数を試験する試験により測定されたものであり、モノラウリンの前記量は、前記組成物の1%w/v以下である。

0025

この態様の1の好ましい組成物は以下を含む:
プロポフォール約1%w/v、
大豆油約10%w/v、
精製した卵レシチン約1.2%w/v、
グリセリン約2.25%w/v、
モノラウリン約0.05%w/v、
水酸化ナトリウム、6及び8.5の間のpHにするために充分な量、及び
注射用の水、加えて100容積%となる量。

0026

この態様の他の好ましい組成物は、以下を含む:
プロポフォール約2%w/v、
大豆油約10%w/v、
精製した卵レシチン約1.2%w/v、
グリセリン約2.25%w/v、
モノラウリン約0.05%w/v、
水酸化ナトリウム、6及び8.5の間のpHにするために充分な量、及び
注射用の水、加えて100容積%となる量。

0027

この態様の他の好ましい組成物は、以下を含む:
プロポフォール約1%w/v、
大豆油約10%w/v、
精製した卵レシチン約1.2%w/v、
グリセリン約2.25%w/v、
モノラウリン約0.01%w/v、
水酸化ナトリウム、6及び8.5の間のpHにするために充分な量、及び
注射用の水、加えて100容積%となる量。

0028

上で説明したように、プロポフォール乳剤組成物は、微生物が混入する傾向にあり、従ってそれらは防腐剤を用いて保存する必要があり、それにより該生成物は偶発的な外部の汚染の場合において、微生物の生長を支援しない。全ての抗菌剤が毒性であるため、患者の最大限の保護のため、該防腐剤の濃度は、生物の生長の要求される阻害を達成する最小限のレベルで維持することが要求される。
上記先行特許のうち、5つが水中油乳剤であり、防腐剤を使用する。これらの組成物における防腐剤の要求は、偶発的な外部の汚染後に、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、大腸菌(Escherichia coli)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)及びカンジダアルビカンス(Candida albicans)のそれぞれの生長を、少なくとも24時間の間10倍増以下とする程度の防腐作用を提供することであり、使用される防腐剤は安全である。
酸性pHで使用されるエデテート、ペンテテート及びメタビサルファイトが、上記試験を満たす。しかしながら、エデテート及びペンテテートは、体から亜鉛を除去し、及びメタビサルファイトは長期間の使用において有害である。

0029

ベンジルアルコール、ナトリウムエチレンジアミンテトラアセテート;塩化ベンゼトニウム及びナトリウムベンゾエートは、防腐剤を含まない調合物と比較して、24時間にわたって生長の開始を遅らせ又は1より低い対数的な増加にまで成長速度を遅延させる抗菌剤として幅広分類される。しかしながら、これらは長期の使用において毒性である。
無菌の静脈脂肪乳剤において防腐剤として使用されるトロメタミンは、ある量で外部の汚染後少なくとも24時間の間、微生物の生長における少なくとも10倍増を防止するために充分である。しかしながら、トロメタミンは、注射の場所で管外遊出を起こし、かつ組織の損傷及び呼吸困難も起こし得る。

0030

(プロポフォール)
本発明のプロポフォール組成物は、典型的に0.01%から5%w/vのプロポフォールを含む。好ましくは、該組成物は0.1%から2%w/vのプロポフォールを含む。より好ましくは、該組成物は約1%及び約2%w/vのプロポフォールを含む。
(トリグリセリド)
本発明の好ましい組成物におけるトリグリセリド油(群)の含有量は、最大で該組成物の30%w/v、好ましくは該組成物の5%から20%w/vの範囲、より好ましくは該組成物の約10%w/v及び約20%w/vである。
本発明の組成物に対して適切であるトリグリセリド油は、天然油、例えば植物油、又は合成油、例えばMCT油を含む。典型的には、該天然油は植物油であり、好ましいものは、大豆油、ひまわり油、紅花油、落花生油綿実油から成る群より選択される。合成油は、典型的には、化学的及び/又は物理的に修飾され及び/又は精製された植物油から製造される。MCT油は合成油の典型的な例であり、ココヤシ内胚乳の固く乾燥した破片から抽出される不揮発性油から得られる。不揮発性油の加水分解、続く蒸留が所望の脂肪酸をもたらし、該脂肪酸は続いて再エステル化され、MCT油(中鎖トリグリセリド)を生成する。本発明は、1以上の植物油及び/又は合成油のいかなる組み合わせも含んで良い。大豆油が、本発明の組成物において使用される好ましい天然植物油である。

0031

(リン脂質)
本発明の好ましい組成物において、天然リン脂質は、該組成物の0.1%から3%w/vの範囲において、より好ましくは0.6%から1.5%w/vの範囲において、さらに好ましくは約1.2%w/vで存在する。
本発明の水中油乳剤組成物において、天然リン脂質は、水中油乳剤の安定化のための乳化剤として使用される。使用される好ましい天然リン脂質は、精製された卵レシチン又は精製された大豆レシチン又はこれらの混合物である。より好ましくは、使用される該天然リン脂質は精製された卵レシチンである。
本発明においては、リン脂質以外の乳化剤を全く使用しないことが好ましい。
リン脂質は、水性媒体水和した場合に、リポソームを形成するもとのして周知であり、本発明においては乳化剤として、該乳剤の安定化のために使用される。これらは現に形成されたリポソームの組成物においては使用されない。

0032

(等張化剤)
本発明の組成物は、好ましくは適切な張性変性剤、例えばグリセリン、デキストロース又はマンニトールを取り込むことにより血液と等張である。グリセリンが好ましい張性変性剤である。
(モノグリセリド)
アルコールグリセロールの脂肪酸エステルが、アシルグリセロール又はグリセリドと称される。これらは、植物及び動物細胞における脂肪、とりわけ脊椎動物脂肪細胞における脂肪の貯蔵又は保存の主要な成分である。グリセロールの1のヒドロキシル基が脂肪酸でエステル化される場合、それはモノアシルグリセロール又はモノグリセリドと称される。該飽和脂肪酸は、カプロン酸カプリル酸カプリン酸ラウリン酸ミリスチン酸パルミチン酸ステアリン酸アラカジン酸(arachadic acid)、リグノセリン酸を含む。不飽和脂肪酸は、パルミトレイン酸オレイン酸リノール酸リノレン酸アラキドン酸を含む。好ましいモノグリセリドはモノラウリンである。
(モノラウリン)
US−A−5714520(上の)は、有効性のため、いかなる防腐剤の抗菌特性も水性相において発揮されなければならないことを開示する。典型的な使用レベルで取り込まれた親油性特性を有する防腐剤は、効果的ではなく、それは相の間でいくらか分配が存在するとはいえ、水性相における濃度が防腐効果を発揮するのに不十分だからである。そのような防腐剤の全体的な量の増加は、油層における防腐剤を少なくとも毒性の問題に導く、許容されない高いレベルに帰着する。

0033

US−A−6469069(上の)は、該防腐剤が水性相に溶解できるものでなければならず、及び有機相中に分配されない事を開示する。
US−A−5714520及びUS−A−6469069の両方の教示と反対に、驚くべき事に水の溶解性を全く有しないラウリン酸のモノグリセリド(モノラウリン)が、0.01%程度の低い濃度において、防腐剤として効果的であるということが見出された。
モノグリセリド、例えばモノラウリンと、カプロン酸、カプリル脂肪酸を含む中鎖脂肪酸の組み合わせを使用する、食品化粧品及び医薬品調合物における防腐剤としての食品級の材料が、EP−A−0244144(1987年11月4日に公開された;2003年10月28日に発行されたUS−A−6638978に対応する)において記載され、本明細書において参照される。しかしながら、これら組成物は、静脈投与のための水中油乳剤組成物に関するものではない。
本システムにおける防腐剤としてのモノラウリンは、偶発的な外部の汚染後、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、大腸菌(Escherichia coli)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)及びカンジダアルビカンス(Candida albicans)のそれぞれの生長を、少なくとも24時間の間、10倍増以下とする程度までの防腐作用を提供し、並びに毒物学的に安全である。

0034

本明細書において使用されるモノラウリンは、分子式C15H30O4及び約274.4の分子量を有するラウリン酸の、医薬品として許容される全てのグリセリルエステルを意味する。商業上入手可能なモノラウリンは、他の名前、例えば“rac−1−ラウロイルグリセロール”、“1−モノドデカノイル−rac−グリセロール”、“1−モノラウロイル−rac−グリセロール”、“rac−グリセロール 1−ラウレート”及び“DL−α−ラウリン”でも知られる。
ラウリン酸の1及び2モノグリセリドの混合物、又はラウリン酸の2−モノグリセリドもモノラウリンである。モノラウリンは、いくつかのラウリン酸のジグリセリドを含んでも良い。モノラウリンの純度は重要ではなく、C12(ラウリン酸の)脂肪酸が豊富でなければならないが、C10、C14等の脂肪酸のいくつかの量が存在することも許容される。
モノラウリンは、多型性を示す。α型、β’型及びβ型は、それぞれ44℃、59.5℃及び63℃の融点を有することが報告されている。
本発明において使用されるモノラウリンの性質は、上記のような偶発的な外部の汚染の場合に、少なくとも24時間の間微生物の顕著な生長を防ぐ要求を実現する限りは、重要ではない。量の要件は、ある程度、使用するモノラウリンの性質に依存するであろう。

0035

モノラウリンは水性媒体に不溶性であるが、いわゆる脂肪族溶媒、例えばクロロホルムベンゼンエタノール又はアセトンにおいて高度に溶解性である。
ラットにおいて、モノラウリンが経口投与された場合、LD50は体重1kgに対して約53,000mgであると報告されている。
他のモノグリセリド、例えばモノステアリン、モノパルミチン、モノカプリリン、モノオレイン等又はこれらの混合物を、モノラウリンと共に使用しても良いこと、及び使用されるこれらの濃度が、好ましくは先に述べたように、微生物培養の生長において、10倍増以下に防ぐために十分である事が、医薬品技術の当業者にとって明らかであろう。エトキシル化され又はプロポキシル化されたモノグリセリドが、先に述べたように、微生物培養の生長において、10倍増以下に防ぐために使用しても良いことも、医薬品技術の当業者にとって明らかであろう。
モノラウリンのHLB値は10より小さく、従って乳化剤又は可溶化剤として油中水乳剤を製造するためにのみ適切であり、及び水中油乳剤を製造するためには適していない。モノラウリンは、本発明において防腐剤として少量において使用され、及び乳化剤又は可溶化剤としては使用されない。

0036

(組成物)
典型的には、モノラウリンは、0.001%から1.5%w/vの濃度範囲において、本発明の組成物中に存在するであろう。好ましくは、モノラウリンは、0.01%から1%w/vの範囲において存在し、より好ましくは0.01%から0.5%w/vの範囲において存在する。最も好ましいモノラウリンの濃度は、該組成物の0.01%w/v及び0.1%w/vの間である。
本発明の組成物は、より多い量の親油性医薬品及びモノラウリンを含む濃縮物として製造し、投与の時に適切に希釈することもでき、例えばより多い量のプロポフォール及びモノラウリンを含んだ乳剤濃縮物を製造して、投与の時に適切に希釈することができる。該組成物におけるモノラウリンとプロポフォールの質量比率は、質量により1:0.01から1:5000である。好ましくは、該比率は、質量により1:0.2から1:1000、より好ましくは該比率は、質量により1:4から1:200、最も好ましくは該比率は、質量により1:20から1:100である。
本発明の組成物のpHは、通常は6から8.5の間であり、アルカリ、例えば水酸化ナトリウムを用いて所望のように調整しても良い。

0037

本発明の典型的な水中油乳剤組成物は以下を含む:
プロポフォールが約1%w/v、
大豆油が約10%w/v、
精製した卵レシチンが約1.2%w/v、
グリセリンが約2.25%w/v、
モノラウリンが約0.01%w/v、
水酸化ナトリウムが、所望のpHを調整するための適量、
水が添加して100%となる量。
他の組成物において、プロポフォールは約2%w/vである。

0038

本発明のプロポフォールを含んだ組成物は、以下の工程を含む方法により調製できる;
i)約75℃に維持したトリグリセリド油、好ましくは大豆油中に、モノラウリン及びプロポフォールを溶解する工程;
ii)工程i)で調製したプロポフォールの溶液中に、乳化剤である精製した卵レシチンを添加し溶解する工程;
iii)水中にグリセリン及び水酸化ナトリウムを溶解することにより水性相を調製し、次いで該水性相を約70℃まで加熱する工程;
iv)工程iii)で得られた水性相に対して、工程ii)のプロポフォール溶液を攪拌しながら添加して、粗乳剤を生成する工程;
v)工程iv)で得られた粗乳剤を平均小球サイズが500ナノメートルより小さくなるまで均一化する工程;
vi)工程v)の終わりに得られた前記組成物を濾過する工程;
vii)工程vi)の終わりに得られた前記濾液を容器、例えばバイアルアンプル中に充填し、次いで窒素雰囲気にして充填した容器を密封する工程;
viii)前記濾液を充填した密封容器をオートクレーブにより滅菌する工程。

0039

本発明のプロポフォールを含む組成物の他の調製方法は、以下の工程を含む:
i)約75℃で維持したトリグリセリド油、好ましくは大豆油中に、モノラウリン及びプロポフォールを溶解する工程;
ii)水中にグリセリン及び水酸化ナトリウムを溶解することにより水性相を調製し、次いで該水性相を約70℃まで加熱する工程;
iii)工程ii)において調製した水性相中に乳化剤としての精製した卵レシチンを添加し分散する工程;
iv)工程iii)で得られた水性相に対して工程i)のプロポフォール溶液を攪拌しながら添加して、粗乳剤を生成する工程;
v)工程iv)で得られた粗乳剤を、500ナノメートルより小さい平均小球サイズまで均一化する工程;
vi)工程v)の最後で得られる前記組成物を濾過する工程;
vii)工程vi)の最後に得られる前記濾液を、容器、例えばバイアル中に充填し、次いで窒素雰囲気にして、充填した容器を密封する工程;
viii)前記濾液で充填した密封容器を、オートクレーブにより滅菌する工程。
上記両方の方法に従って、他の親油性の医薬品を含む組成物を調製することができ、この場合プロポフォールは、他の親油性の医薬品と置き換えられる。

0040

(B:静脈脂肪乳剤組成物)
本発明の他の態様は、プロポフォールを含まない点を除いて、プロポフォールの態様(上記の態様)と同じである。
この態様は、1以上の天然トリグリセリド油、例えば植物油、又は合成のトリグリセリド油、例えばMCT油;1以上の天然由来のリン脂質、例えば精製した卵レシチン又は大豆レシチン;及び等張化剤(群)、例えばグリセリン;及びモノラウリンを含む栄養目的のための静脈投与用の静脈脂肪乳剤を提供し、該モノラウリンの量は、少なくとも24時間の間カンジダアルビカンス(Candida albicans)ATCC10231、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC9027、大腸菌(Escherichia coli)ATCC8739及び黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)ATCC6538の各微生物培養の生長を10倍増以下とするのに充分な量であり、ここで該微生物の生長は、各生物の洗浄した懸濁液を、1ml当たり約50のコロニー形成単位で前記組成物の個々のアリコートに対して添加し、カンジダアルビカンス(Candida albicans)の培養を20−25℃の範囲における温度で、他の微生物の培養を30−35℃の範囲の温度においてインキュベートし、次いで24時間後の前記生物の生菌数を試験する試験により測定されたものであり、かつモノラウリンの量は該組成物の1%w/v以下である。先の態様において特定した他のモノグリセリドも、好ましくは前記生物の微生物の培養の生長において、10倍増以下に防ぐために充分な量において、モノラウリンの代わりに使用できる。モノラウリンは好ましいモノグリセリドであり、及び他のモノグリセリドは、前記生物の微生物の培養の生長において、10倍増以下に防ぐために充分な量におけるモノラウリンと組み合わせて使用できる。

0041

トリグリセリド油は、経口栄養が困難な患者に対して、所望のカロリーを提供するための源として使用される。
いかなる食品グレードの油又は脂肪又はこれらの混合物も使用される。加えてこれらのいくつかは、ある量のポリ不飽和脂肪酸(PUFA)、モノ不飽和脂肪酸(MUFA)及びオメガ−3脂肪酸と共に他の油のブレンドを含む。

0042

好ましい態様に従って、静脈投与のための無菌の医薬品水中油脂肪乳剤組成物は、以下を含む:
(i)1以上のトリグリセリド油−天然油、例えば植物油、又は合成油、例えばMCT油;
(ii)1以上の天然由来のリン脂質、例えば精製した卵レシチン、大豆レシチン;
(iii)等張化剤(群)、例えばグリセリン;
(iv)少なくとも24時間の間カンジダアルビカンス(Candida albicans)ATCC10231、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC9027、大腸菌(Escherichia coli)ATCC8739及び黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)ATCC6538の各微生物培養の生長を10倍増以下とするのに充分な量であるモノラウリン、ここで、該微生物の生長は、各生物の洗浄した懸濁液を、1ml当たり約50のコロニー形成単位で前記組成物の個々のアリコートに対して添加し、及びカンジダアルビカンス(Candida albicans)の培養を20−25℃の範囲における温度で、他の微生物の培養を30−35℃の範囲においてインキュベートし、次いで24時間後の前記生物の生菌数を試験する試験により測定されたものであり、モノラウリンの前記量は、前記組成物の1%w/v以下である。
上記プロポフォールを含んだ態様との関係において上記した説明を、この態様に対しても適用する。

0043

好ましくは、モノラウリンは、本発明の組成物の0.001%から1%w/vの濃度範囲において、本発明の脂肪乳剤組成物中に存在し得る。
好ましい脂肪乳剤組成物は、以下の工程を含む方法により調製できる:
i)約75℃で維持したトリグリセリド油、好ましくは大豆油中にモノラウリンを溶解する工程;
ii)水中にグリセリン及び水酸化ナトリウムを溶解することにより水性相を調製し、次いで該水性相を約70℃まで加熱する工程;
iii)工程ii)において調製した水性相中に、乳化剤としての精製した卵レシチンを添加し分散する工程;
iv)工程iii)で得られた水性相に対して、工程i)のモノラウリン溶液を攪拌しながら添加し、粗乳剤を生成する工程;
v)工程iv)で得られた粗乳剤を、平均小球サイズが500ナノメートルより小さくなるまで均一化する工程;
vi)工程v)の最後に得られる前記組成物を濾過する工程;
vii)工程vi)の最後に得られる前記濾液を容器、例えばバイアル中に充填し、次いで窒素雰囲気にして、充填した容器を密封する工程;
viii)前記濾液で充填した密封容器を、オートクレーブにより滅菌する工程。

0044

(C:静脈親油性医薬品乳剤組成物)
本発明の他の態様において、他のいかなる親油性の医薬品が、プロポフォールを含む態様のプロポフォールと置き換わる。
異なる群に属する多くの親油性の医薬品、例えばステロイド抗真菌薬麻酔薬抗ガン剤向精神薬プロスタグランジン抗生物質、脂肪可溶性ビタミンが、トリグリセリド油中に取り込まれ、乳化され、及び有利には水中油乳剤として投与され得る。
静脈乳剤組成物に取り込むことができるいくつかの医薬品は、例えば以下を含む:プロゲステロンヒドロコルチゾンプレドニゾロンベタメタゾンイトラコナゾールクロトリマゾールアンフォテリシンB、プロポフォール、ベンゾカインリグノカインパクリタキセルメルファランロムスチンフェノバルビトンジアゼパンアルプロスタジルカルボロストジノプロストンミソプロストールミフェプリストンクラリスロマイシンエリスロマイシンクロラムフェニコールジゴキシンビタミンA、ビタミンE。

0045

従って、本発明は、偶発的な外部の汚染の場合に、少なくとも24時間の間、微生物の顕著な生長を防ぐのに充分な濃度における量のモノグリセリド、好ましくはモノラウリンをさらに含む、親油性の医薬品材料を含む、治療的な水中油乳剤組成物を提供する。
プロポフォールを含む態様に関して上記した説明が、本態様に対しても適用される。

0046

(D:親油性及び親水性医薬品の組み合わせを含む乳剤組成物)
本発明の他の態様において、親油性の医薬品及び親水性の医薬品の組み合わせが、モノグリセリド、好ましくはモノラウリンを用いて調合される。
親油性の医薬品乳剤組成物に関して上記した説明が、本態様に対しても適用される。親水性の医薬品は、例えば塩酸オンダンセトロン塩酸ジルチアゼムフロセミドヒドロクロロチアジド塩酸リグノカインを含む。

0047

(E:静脈脂肪乳剤組成物と医薬品の組み合わせ)
本発明の他の態様において、該組成物は、静脈栄養脂肪乳剤組成物及び親水性/親油性医薬品を含む。
これら組成物において、該栄養の要求及び医薬品の要求は、患者の要求によって同時に提供される。例えば、静脈的に投与された場合に、該組成物は、施術の後の患者に対して鎮静に加えて栄養の要求を満たす。
従って、モノラウリンを有する静脈投与可能な組成物が調製でき、該油相は親油性の医薬品及び/又は栄養油を含み、及び水性相は親水性の医薬品及び/又は水溶性の栄養を含む。
脂肪乳剤組成物との関係で上記した説明は、本態様にも適用する。
さらに、モノラウリンを含む静脈投与可能な組成物が調製でき、該水性相は親水性の医薬品及び/又は水溶性の栄養を含む。

0048

(防腐作用の試験)
本発明の組成物の防腐作用は、カンジダアルビカンス(Candida albicans)ATCC10231、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC9027、大腸菌(Escherichia coli)ATCC8739及び黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)ATCC6538の標準株の各洗浄した懸濁液を、1ml当たり約50から250コロニー形成単位で、前記組成物の個々のアリコートに対して添加する試験をされた。前記アリコートは、米国薬局方51章(U.S.P.<51>)における“抗菌作用試験”の下に推奨されるように、真菌の培養に対して20−25℃、細菌の培養に対して30から35℃の温度でインキュベートされた。接種の後少なくとも24時間の間前記生物のそれぞれの生長において、10倍増以下に防ぐ事ができる組成物が、本発明の目的の基準を満たすと決定された。

0049

(例)
本発明は例によって説明される。該例は説明目的のみであり、本発明の範囲を全く制限しない。
(例において使用した材料及び装置)
プロポフォールは、ヨーロッパ薬局方(Ph.Eur.)規格を満たし、
グリセリン、水酸化ナトリウム、注射用の水は、インド薬局方(I.P.)規格を満たす。
大豆油(大豆油)はU.S.P規格を満たす。
精製した卵レシチン(例において卵レシチンという)は、M/s.Lipoid製である。
モノラウリンは、Sigmaから得られるラセミ混合物である。
高速混合は、実験室Remi攪拌機を用いて行った。乳剤は、高圧APホモジナイザーを用いて均一化された。

0050

(例I−IV:防腐剤としてモノラウリンを含むプロポフォール水中油乳剤組成物)
表1において与えられる例I−IVの組成物
表1:プロポフォール水中油乳剤組成物
量/100ml

0051

例IからIVの組成物を、以下の方法により300mlの量において調製した:
油相の調製:大豆油を70−75℃まで加熱し、モノラウリン及びプロポフォールを添加し混合した。次いで卵レシチンを大豆油−プロポフォール混合物に添加して、攪拌により溶解した。
水性相の調製:注射用の水に対して、グリセリンを添加し、水酸化ナトリウム溶液を用いて、約10.5までpHを調整した。
乳化:該油相を、混合しながら該水性相に添加し、次いで高速で約10分攪拌して、粗乳剤を得た。次いで、該粗乳剤を均一化して、500ナノメートルよりも小さい所望の平均小球サイズを得た。
該乳剤を濾過し、U.S.P.タイプIバイアルに充填し、窒素ガス置換した後に密封した。次いで、該バイアルは、オートクレーブにより滅菌した。

0052

(例V:防腐作用の決定)
例IからIVの組成物を、以下の方法を用いて防腐作用のための試験を行った:
防腐作用の試験のため、4つの標準的なU.S.P.生物、すなわち黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)ATCC6538、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC9027、大腸菌(Escherichia coli)ATCC8739及びカンジダアルビカンス(Candida albicans)ATCC10231の約50−250コロニー形成単位(cfu)/mlが、各例の組成物中に接種され、32℃±2℃でインキュベートされた。該試験の生物の生菌数は、24時間後に決定された。

0053

(決定の方法)
1日目
1.10mlの無菌の大豆−カゼインブロス中に、保存されたスラントからの1白金耳純培養の(換言すれば外科的に無菌の)培養物を接種。
2.接種した試験管を、24時間32℃±2℃でインキュベート。
2日目
3.生長を確認し、次いで100mlの無菌大豆−カゼインブロス中に該培養物の0.2mlを添加。
4.該接種した培地を、32℃±2℃で18時間インキュベート。
3日目
5.32℃±2℃で18時間のインキュベートの後、生長を確認し、次いで10mlの該培養ブロスを、15mlのスクリューキャップをされた無菌の‘V’遠心分離管中に移す。
6.該培養ブロスを5000rpmで10分間遠心分離する。
7.上澄みを捨て、次いで該内容物を2分間ボルテックス振盪することにより、該ペレットをpH7.2−7.4の5mlの無菌生理食塩水中で再懸濁する。

0054

8.該内容物を5000rpmで10分間遠心分離し、次いで該上澄みを捨てる(洗浄1)。
9.該内容物を2分間ボルテックスで振盪することにより、該ペレットをpH7.2−7.4の5mlの無菌生理食塩水中で再懸濁する。
10.該内容物を5000rpmで10分間遠心分離し、次いで該上澄みを捨てる(洗浄2)。
11.該内容物を3−4分間ボルテックスで振盪することにより、該ペレットをpH7.2−7.4の5mlの無菌生理食塩水中で再度再懸濁する。
12.0.1光学的密度に調整した細胞懸濁液を調製する。
13.pH7.2−7.4の無菌生理食塩水を用いて、7回10倍希釈を行う。
14.1:103希釈の懸濁液の0.1mlを用いて試験サンプル(例IからIVの組成物)を接種し、従って該接種されたサンプルは50−250cfu/ml含む。
15.試験サンプルを32℃±2℃で24時間の間インキュベートする。
16.培地プレート上に、1:−104、−105、−106及び−107希釈液の0.1mlを表面に拡散する。該プレートを32℃±2℃で24時間インキュベートする。インキュベートの後、プレート上のコロニーの数をカウントし、0.1O.D.に調整した懸濁液の細胞密度を決定する。

0055

4日目
17.24時間のインキュベートの後、試験サンプルの3回の10倍連続希釈を行う。
18.3回の10倍の連続希釈をした試験管と共に、試験サンプル(希釈していない)の0.1mlを、無菌の大豆−カゼイン寒天ペトリ皿上の表面に広げる。
19.該ペトリ皿を32℃±2℃で24時間インキュベートする。
5日目
20.皿当たりのコロニーの数をカウントし、細胞密度を決定する。

0056

観察結果が表2において与えられる。

0057

結果:試験サンプル(例IからIVの組成物)における細胞計数の10倍増以下は、カンジタアルビカンス(Candida albicans)を用いて48時間の終わりで観察され、他の微生物では、殺菌性の作用が観察され、組成物におけるモノラウリンの防腐作用が示されている。

0058

例VI:モノラウリンを含まない1%プロポフォール水中油乳剤(比較例)
該組成物は、プロポフォールの量が組成物の100mlに対して1gであり、及びモノラウリンが使用されていないことを除き、例Iと同じように調製された。

0059

例VII:防腐活性の決定
例III及びVIの組成物は、以下の手順を用いて防腐活性を決定するために試験された:
防腐作用の決定のための手順
“抗菌作用試験”の下で指定される4つの標準的なU.S.P.生物である、カンジダアルビカンス(Candida albicans)ATCC10231、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC9027、大腸菌(Escherichia coli)ATCC8739及び黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)ATCC6538の約50−250コロニー形成単位(cfu)/mlが、該生成物の個々のアリコートに対して添加され、並びに22±2℃(真菌に対して)及び32±2℃(細菌に対して)でインキュベートされた。該試験の生物の生菌数は、24時間及び48時間後に決定された。

0060

(真菌の培養に対する防腐作用の決定方法
1日目
1.10mlの無菌のサブローデキストロースブロス中に、保存されたスラントからの1白金耳の純培養の培養物を接種。
2.該接種した試験管を22±2℃で24時間インキュベートする。
2日目
3.生長を確認し、次いで該培養物の1.0mlを100mlの無菌のサブローデキストロースブロスに添加する。
4.接種した培地を22℃±2℃で48時間インキュベートする。
4日目
5.22℃±2℃でのインキュベートの48時間後、生長を確認し、次いで該培養ブロスの10mlを、スクリューキャップをされた無菌の15mlの‘V’遠心分離管に移す。
6.該培養ブロスを5000rpmで10分間遠心分離する。
7.上澄みを捨て、2分間該内容物をボルテックスで振盪することにより、該ペレットを10mlの無菌生理食塩水pH7.2−7.4中に再懸濁する。

0061

8.該内容物を5000rpmで10分間遠心分離して、上澄みを捨てる(洗浄1)。
9.内容物を2分間ボルテックスで振盪することにより、該ペレットを10mlの無菌の生理食塩水pH7.2−7.4中に再懸濁する。
10.該内容物を5000rpmで10分間遠心分離して、該上澄みを捨てる(洗浄2)。
11.該内容物を3−4分ボルテックスで振盪することにより、5mlの無菌の生理食塩水pH7.2−7.4中に該ペレットを再度再懸濁する。
12.50%の光透過率を与える細胞懸濁液を調製する。
13.無菌の生理食塩水pH7.2−7.4を用いて、7回の10倍希釈を行う。
14.1:103希釈の懸濁液の0.1mlを用いて試験サンプルを接種し、従って該接種された試験サンプルは50−250cfu/ml含む。
15.試験サンプルを22℃±2℃で24時間の間インキュベートする。
16.培地プレート上に、1:104、1:105、1:106及び1:107希釈した懸濁液の0.1mlを表面に拡散する。該プレートを22℃±2℃で48時間インキュベートする。インキュベートの後、プレート上のコロニーの数をカウントし、試験サンプル中に接種した細胞密度を決定する。

0062

5日目
17.試験サンプルの24時間のインキュベーションの後、試験サンプルの3回の10倍連続希釈を行う。
18.3回の10倍の連続希釈をした試験管と共に、試験サンプル(希釈していない)の0.1mlを、無菌のサブローデキストロース寒天培地ペトリ皿上に、表面拡散する。
19.該ペトリ皿を22℃±2℃で48時間インキュベートする。
7日目
20.皿当たりのコロニー数をカウントし、該試験サンプルにおける細胞密度を決定する(接種の24時間後)。
21.同様に試験サンプルの48時間のインキュベーション後、該試験サンプルの3回の10倍連続希釈を行い、無菌サブローデキストロース寒天培地ペトリ皿上に該試験サンプルの0.1mlを表面拡散し、22℃±2℃で48時間インキュベートして、該試験サンプルにおける細胞密度を決定する(接種の48時間後)。
試験サンプル中の生菌数における10倍増以下が、試験サンプルの防腐作用を示す。

0063

細菌培地に対する防腐作用の決定方法
1日目
1.10mlの無菌の大豆−カゼインブロス中に、保存されたスラントからの1白金耳の純培養した培地を接種。
2.接種した試験管を、24時間32℃±2℃でインキュベート。
2日目
3.生長を確認し、次いで100mlの無菌大豆−カゼインブロス中に該培養物の0.2mlを添加。
4.該接種した培地を、32℃±2℃で18時間インキュベート。
3日目
5.32℃±2℃で18時間のインキュベートの後、生長を確認し、次いで10mlの該培養ブロスを、15mlのスクリューキャップをされた無菌の‘V’遠心分離管中に移す。
6.該培養ブロスを5000rpmで10分間遠心分離する。
7.上澄みを捨て、次いで該内容物を2分間ボルテックスで振盪することにより、該ペレットを5mlの無菌生理食塩水pH7.2−7.4中で再懸濁する。
8.該内容物を5000rpmで10分間遠心分離し、次いで該上澄みを捨てる(洗浄1)。

0064

9.該内容物を2分間ボルテックスで振盪することにより、該ペレットを5mlの無菌生理食塩水pH7.2−7.4中で再懸濁する。
10.該内容物を5000rpmで10分間遠心分離し、次いで該上澄みを捨てる(洗浄2)。
11.該内容物を3−4分間ボルテックスで振盪することにより、該ペレットを5mlの無菌生理食塩水pH7.2−7.4中で再度再懸濁する。
12.0.1光学的密度(O.D.)を与える細胞懸濁液を調製する。
13.pH7.2−7.4の無菌生理食塩水を用いて、7回の10倍希釈を行う。
14.1:103希釈の懸濁液の0.1mlを用いて試験サンプルを接種し、従って該接種された試験サンプルは50−250cfu/ml含む。
15.試験サンプルを32℃±2℃で24時間の間インキュベートする。
16.培地プレート上に、1:104、1:105、1:106及び1:107希釈された懸濁液の0.1mlを表面に拡散する。該プレートを32℃±2℃で24時間インキュベートする。インキュベートの後、プレート上のコロニーの数をカウントし、試験サンプル中に接種された細胞密度を決定する。

0065

4日目
17.24時間の試験サンプルのインキュベートの後、試験サンプルの3回の10倍連続希釈を行う。
18.3回の10倍の連続希釈をした試験管と共に、試験サンプル(希釈していない)の0.1mlを、無菌の大豆−カゼイン寒天ペトリ皿の表面に広げる。
19.該ペトリ皿を32℃±2℃で24時間インキュベートする。
5日目
20.皿当たりのコロニーの数をカウントし、試験サンプル中の細胞密度を決定する(接種の24時間後)。
21.同様に試験サンプルのインキュベーションの48時間後、該試験サンプルの3回の10倍連続希釈を行い、無菌大豆−カゼイン寒天培地ペトリ皿上に該試験サンプルの0.1mlを表面拡散し、32℃±2℃で24時間インキュベートして、該試験サンプルにおける細胞密度を決定する(接種の48時間後)。
試験サンプルにおいて細胞計数における10倍増以下が、該試験サンプルの防腐作用を示す。

0066

結果が、表3−A及び3−Bにおいて表される。
調査は、繰り返して行われ、SETI及びSET IIとして表3−A及び3−Bにおいて示される。














表3−A:プロポフォール乳剤の防腐活性



用語:tntc−数えるには多すぎる、NA−適用せず

0067

表3−B:プロポフォール乳剤の防腐活性



用語:tntc−数えるには多すぎる、NA−適用せず
0.01%w/vの濃度でのモノラウリンが、試験した生物に対して、10倍以下に生長を防ぐ事において効果的であることを、表3−A及び3−Bにおけるデータが明確に示す。

0068

上記観察結果と共に、モノグリセリドが、本文及び例において本明細書で記載したような組成物において、感染しやすい生物の10倍以下の生長まで防ぐために効果的な抗菌剤であること、及び静脈投与のための無菌水中油乳剤組成物における抗菌剤として有用であることが結論づけられる。

0069

例VIII:急性毒性の決定
例I及び例VIの組成物の毒性調査を、スイスアルビノマウスで行った。
平均で20−22gの重さである20匹の健康なスイスアルビノマウスを、本調査において使用した。Bharat Serums and Vaccines Ltdのアニマルハウス(animal house)が、該動物供給源であった。該動物は、使用する前に、隔離室において7日間隔離された。該動物は、食物ペレット及び水道水を自由に与えた。光の条件は12時間は明るく、12時間は暗くした。室温は22±3℃であった。該実験動物は、群に分けてケージに入れられた。色コード及びケージは、動物の番号を同定する。調査の間中、ラベルは調査ナンバーグループナンバー、動物ナンバー、性別及び処置の詳細と共に各ケージを同定する。
急性毒性は、調査物質の静脈の投与後に決定された。全ての動物は、調査物質の投与の後7日間観察され、何らかの臨床的徴候又は症状がある場合には、死亡するまで観察された。

0070

実験グループ
20匹のスイスアルビノマウスが、10匹の動物(5匹の雄及び5匹の雌)をそれぞれ含む2つのグループ無作為割り振られた。
グループ1は、静脈内に45mg/kgの投与量で、例VIの組成物の単一の注射を受けた。
グループ2は、静脈内に45mg/kgの投与量で、例Iの組成物の単一の注射を受けた。
5%デキストロース注射液が、希釈剤として使用された。

0071

薬理的な評価)
実験動物は、以下のパラメーターについて7日間観察された:
1.身体検査
全ての動物は、注射の後最初の4時間は各1時間事に、及び試験の期間の間中1日1回、いかなる変化の徴候、程度及び、皮膚、毛皮、目及び一般行動に関する変化の継続期間に関して観察された。
2.死亡:
実験動物の死亡は、最大で7日の調査期間の間中毎日記録された。
3.体重:
各動物は、調査物質の投与前、及び調査の3日目、7日目の後に体重を量られた。
4.統計分析
データは、Mean±SDとして記録された。標本の対応のあるt−検定(Studen’s paired t−test)が、パラメトリックデータの基本となる値と最終的な値を比較するために用いられた。
0.05より小さい‘p’値は、顕著なものとして見なされた。

0072

5.観察結果:
いかなる実験動物も、調査期間の間毒性及び一般的な行動の不利な徴候を示さなかった。
例Iからの標本グループの体重の値が、例VIの標本グループから著しく異なることはなかった(p>0.05)。
例I及びVIの両方の組成物のLD50が、45mg/kgより大きいことが観察された。
調査の間、両方の調査グループにおいて、いかなる不利な効果も観察されなかった。
本発明の静脈脂肪乳剤組成物は、例Xのように提供される。例Xの組成物と共に比較例IX及びXIの組成物が、表4において与えられる。

0073

表4:静脈脂肪乳剤組成物
分量/100ml

0074

例IXの組成物は、以下に与えられる手順により調製された:
油相の調製:大豆油を70−75℃まで加熱した。
水性相の調製:注射用の水に対して、グリセリン及び卵レシチンを添加し、水酸化ナトリウム溶液を用いて約10.5にpHを調整した。
乳化:該油相を、攪拌しながら該水性相に添加し、約10分間高速で攪拌し、粗乳剤を得た。次いで、該粗乳剤は均一化され、500ナノメートルより小さい所望の平均小球サイズを得た。
該乳剤を濾過し、U.S.PタイプIバイアル中に充填し、窒素ガス雰囲気にした後に密封した。次いで、該バイアルを、オートクレーブすることにより滅菌した。
例Xの組成物は、モノラウリンが油相中に取り込まれたことを除き、例IXの手順に従って調製された。
例XIの組成物は、2ナトリウムエデテートが水性相中に取り込まれたことを除き、例IXの手順に従って調製された。

0075

例XII:モノラウリンを用いた安全調査
例IX、X及びXIの組成物は、コントロールとして5%ブドウ糖注射液と共に調査された。
この調査の目的は、静脈経路によりマウスに投与された場合に、モノラウリンその物として及びEDTAとの組み合わせにおける安全性を入手することであった。
平均で20−22gの体重の40匹の健康なスイスアルビノマウスが、この調査において用いられた。
毒性が、調査物質を投与した後に決定された。全ての動物は、毎日の調査物質の投与の後7日間の間、死亡、臨床的な徴候及び症状、血液学的な及び病理組織学的な変化に関して観察された。
データはMean±SD及び組織病理学的データに対する中央値として記録された。
標本の対応のあるt−検定(Studen’s paired t−test)が、同一グループ中におけるパラメーターデータの基礎の値及び最後の値を比較するために使用され、及び標本の対応のないt−検定(Studen’s unpaired t−test)が、2つの異なるグループの間の値を比較するために使用された。0.05より小さい‘p’値が顕著であるとみなされた。

0076

(結果)
全ての実験動物は、以下のパラメーターに関して7日間毎日観察された:
1.死亡
調査の間いかなる実験グループからも死は観察されなかった。
2.臨床上の徴候及び死の前に起こる死因
調査期間の間、不利な臨床上の徴候及び症状は全く観察されなかった。
3.体重
各動物は、調査物質の投与の前、及び処理の期間の間毎日、体重を量られた。各グループの平均体重データーが、表5において提供される。

0077

表5:種々の組成物(例IX、X及びXI)の、マウスの動物体重における効果



注:全ての数量はMean±SDとして示される
グループ1:コントロール
グループ2:例IXの組成物
グループ3:例Xの組成物
グループ4:例XIの組成物

0078

5.血液学的なパラメーター
白血球細胞(WBC)、赤血球細胞RBC)、ヘモグロビン(HGB)、ヘマトクリット(HCT)及び血小板PLT)の最終的な値(7日)における変化は、それぞれ他の日と比較して顕著ではなかった(p>0.05)。
6.臓器質量
全ての処理グループにおける肝臓、肺、腎臓心臓及び脾臓湿式臓器質量は、各グループで顕著に異ならなかった(p>0.05)。
7.組織病理学
モノラウリングループ及びEDTAグループからの動物の組織病理学的なデータが観察され、明確に比較された。

0079

例XIII:
例IIの組成物による生成物が、調製され及び解析された。以下の方法に従った:
1.小球サイズ:小球サイズは、溶液中で分散された粒子によるレーザー光の拡散の時間依存の変動の測定の原理に基づいて決定される。Brookhaven Instrument CorporationからのBI−90Plus機器が使用された。
2.プロポフォール及び分解生成物の含量:プロポフォール及び分解生成物の含量は、HPLCにより決定された。該詳細は以下の通りである:
カラム− HypersilOD
検出 −紫外線検出器
検出波長− 270nm
移動相− 60:15:25アセトニトリルメタノール:10mMカリウムホスフェートバッファー
サンプル濃度− 0.2mg/ml
流速− 1ml/min。

0080

解析データの詳細は、表6において提供される:
表6:例IIの組成物の解析データ:



*例VIIと同じ手順
このデータは、該調製された生成物が、防腐活性及び小球サイズを含む他の物理的−化学的パラメータの要求を満たすことを示す。

0081

例XIV:
例XIIIの調製された組成物の安定性調査が行われ、及び加速定性データが以下の表7において提供される。












表7:40℃での加速安定性データ



ND=検出されず
例XIIIの組成物について、始期さらに40℃での3月の貯蔵完了時に、例VIIIと同じ急性毒性調査、及び例VIIと同じ防腐活性試験が行われた。得られたデータは、始期に得られたものとしての毒性特性及び防腐活性と同程度に示された。
このデータは、該生成物が安定であり、かつ満足のいく安定性の要求を満たすことを示す。

0082

例XV:保存効果のあるモノラウリンを含む硫酸アミカシン乳剤組成物
例XVの組成物が以下に与えられる:
量/100ml

0083

例XVの組成物は、以下の方法により、300mlの量において調製された:
油相の調製:大豆油を70−75℃まで加熱し、モノラウリンを添加し混合した。
水性相の調製:注射用の水に対して、グリセリンを添加し混合した。次いで、卵レシチンを水性溶液に対して添加し、攪拌により分散した。pHを、0.1N水酸化ナトリウム溶液を用いて10.5まで調整した。計量した量の硫酸アミカシンを、攪拌により水性相中に溶解した。
乳化:該油相を混合しながら水性相に添加し、高速で約10分間攪拌し、粗乳剤を得た。次いで、該粗乳剤を均一化して、500ナノメーターより小さい所望の平均小球サイズを得た。
該乳剤を濾過し、U.S.P.タイプIバイアル中に充填し、窒素ガスを用いて窒素雰囲気にした後に密封した。次いで、該バイアルを、オートクレーブすることにより滅菌した。

0084

例XVI:防腐性モノラウリンを含む、塩酸リグノカインを有するプロポフォール水中油乳剤組成物。
例XVIの組成物は以下を与える
量/100ml

0085

例XVIの組成物は、以下の方法により300mlの量において調製された:
油相の調製:大豆油を70−75℃まで加熱し、モノラウリン及びプロポフォールを添加し混合した。次いで、卵レシチンを大豆油−プロポフォール混合物に添加し、攪拌により溶解した。
水性相の調製:注射用の水に対して、グリセリン及び塩酸リグノカインを次々に添加して、良く混合した。pHを、0.1N水酸化ナトリウム溶液を用いて10.4まで調整した。
乳化:該油相を、該水性相に混合しながら添加し、約10分高速で攪拌して、粗乳剤を得た。次いで、該粗乳剤を均一化して、500ナノメーターより小さい所望の平均小球サイズを得た。
該乳剤を濾過し、U.S.P.タイプIバイアル中に充填し、窒素ガスを用いて窒素雰囲気にした後に密封した。次いで、該バイアルを、オートクレーブすることにより滅菌した。

0086

例XVII:防腐性モノラウリンを含んだ静脈脂肪乳剤組成物
例XVIIの組成物が以下に与えられる:
量/100ml

0087

例XVIIの組成物は、以下の方法により300mlの量において調製された:
油相の調製:大豆油及び紅花油を混合して、及び70−75℃まで加熱し、次いでモノラウリンを添加し混合した。
水性相の調製:注射用の水に対して、グリセリンを添加し混合した。次いで、卵レシチンを水性溶液に添加し、攪拌により分散した。pHを、0.1N水酸化ナトリウム溶液を用いて10.5まで調整した。
乳化:該油相を、該水性相に混合しながら添加し、約10分高速で攪拌して、粗乳剤を得た。次いで、該粗乳剤を均一化して、500ナノメーターより小さい所望の平均小球サイズを得た。
該乳剤を濾過し、U.S.P.タイプIバイアル中に充填し、窒素ガスを用いて窒素雰囲気にした後に密封した。次いで、該バイアルを、オートクレーブすることにより滅菌した。

0088

例XNIII:防腐効果のあるモノラウリンを含むパクリタキセル水中油乳剤組成物
例XVIIIの組成物は以下を与える:
量/100ml

0089

例XVIIIの組成物は、以下の方法により300mlの量において調製された:
油相の調製:紅花油を70−75℃まで加熱し、次いでモノラウリン及びパクリタキセルを添加し混合した。
水性相の調製:注射用の水に対して、グリセリンを添加し良く混合した。pHを、0.1N水酸化ナトリウム溶液を用いて10.6まで調整した。次いで、卵レシチンを添加し、攪拌により分散した。
乳化:該油相を、該水性相に混合しながら添加し、約10分高速で攪拌して、粗乳剤を得た。次いで、該粗乳剤を均一化して、500ナノメーターより小さい所望の平均小球サイズを得た。
該乳剤を濾過し、U.S.P.タイプIバイアル中に充填し、窒素ガスを用いて窒素雰囲気にした後に密封した。次いで、該バイアルを、オートクレーブすることにより滅菌した。

0090

(本発明の利点)
モノラウリンを有した水中油組成物は、偶然の汚染の場合において微生物の生長を支援しない。さらに、モノラウリンを含んだ組成物は、静脈内に投与された場合、マウスにおいて安全であることが観察された。
ナトリウムエデテート及びナトリウムペンテテートとは異なり、モノラウリンは、生物系から微量金属イオンキレート化せず、従って該安全特性は、キレート金属イオン封鎖剤を含む生成物よりも優れている。
プロポフォール組成物中におけるモノラウリンの使用は、サルファイトの使用よりも優れており、それは、サルファイトが該生成物を長期間の貯蔵において物理的及び化学的に不安定にするためである。サルファイトは、プロポフォール乳剤における脂質過酸化反応を支援し、同様に静脈投与においてアレルギー反応を起こすことが報告されている。
長期間(7日を超える)の使用に関して、モノラウリンがいかなる毒性を誘発することなく使用できる一方で、ベンゾエート及びベンジルアルコールは、静脈の投与において毒性を起こし得る。

0091

本発明の生成物は、微生物の汚染及び感染のおそれを伴うことなく、臨床的に所望の延長された期間の間、静脈内投与に対して使用できる、プロポフォール水中油乳剤組成物を与える。
本発明の水中油静脈脂肪乳剤組成物は、微生物の混入及び感染のおそれを伴うことなく延長された期間の間、完全非経口栄養混合物として使用できる。
親水性/及び親油性医薬品を含む本発明の水中油乳剤組成物は、微生物の汚染及び感染のおそれを伴うことなく、延長された期間の間使用できる。
同様に、静脈脂肪乳剤組成物及び親水性/親油性医薬品を含む、本発明の水中油乳剤組成物は、微生物の汚染及び感染のおそれを伴うことなく、延長された期間の間使用できる。
本発明は、患者による要求に従う医薬品及び栄養成分の両方を有するテーラーイドの静脈投与可能な組成物を提供する。
本発明が上記詳細な明細書に制限されることないが、以下の請求の範囲により定義されるものとしての本発明から逸脱することなく変形及び変化させることができることが理解されるであろう。

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