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課題

脱アミド化及び集合に対して安定化されている配合物を供する。この配合物は水性配合物でもよい。成長ホルモンヒト成長ホルモンでもよい。

解決手段

本発明は、成長ホルモン、 Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸、またはヒスチジン誘導体、または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含む医薬配合物に関する。

概要

背景

ヒト及び一般的な家畜からの成長ホルモン下垂体前葉(anterior lope) で合成され、分泌される約 191アミノ酸タンパク質である。ヒト成長ホルモンは 191アミノ酸から成る。

成長ホルモンは身体の成長の調節のみならず、タンパク質、炭水化物及び脂質の代謝の調節に関係する鍵ホルモンである。成長ホルモンの主要な効果は成長を促進することである。

成長ホルモンの影響を受ける組織系は、骨格結合組織筋肉及び内臓、たとえば、肝臓、腸及び腎臓包含する。

いまや、工業規模での、たとえばヒト成長ホルモン(hGH)及び Met-hGHの生産の原因となっている、組換え技術及び成長ホルモンのクローン化進展までは、ヒト成長ホルモンはヒトの死体の下垂体からの抽出によってのみ得ることができた。成長ホルモンの非常に限定された供給は、なかんずく、低身長(成長ホルモンの欠損、通常の低身長及びターナー症候群による)、成人における成長ホルモン欠損不妊症やけど治療、傷の治癒ジストロフィー、骨の癒合骨粗しょう症びまん性胃出血及び偽関節の治療のために提案されていたとしても、小人症の治療のための子供時代及び思春期における縦の成長促進のためにそれらを用いることに制限した。

さらに、成長ホルモンは家畜の成長速度の増加及び脂肪の割合の減少のために提案されてきた。

成長ホルモンの医薬製剤は不安定な傾向がある。分解生成物、たとえば、脱アミド化生成物またはスルホキシド化生成物及び2量体型またはポリマー型が特に成長ホルモンの溶液中で生じる。

hGHの主な化学的分解反応は、1)直接的な加水分解によりまたは環式スクシンイミド中間体を経て、種々な量のL−asp-hGH 、L−イソ−asp-hGH 、D−asp-hGH 及びD−イソ−asp-hGH を生成する脱アミド化(参考文献1〜3)、2)位置14及び 125におけるメチオニン残基酸化(参考文献4〜9)及び3)ペプチド結合開裂である。

脱アミド化は特に位置 149における Asnで起こる。

スルホキシドを生成する溶液における hGHの酸化は通常製剤中に溶解した酸素によるから、 hGHは特に溶液中では(4〜8)、むしろ、位置14及び 125で容易に酸化される。

現在では、これらの分解生成物は毒のもしくは変更された生物活性または受容体結合特性を有するはずであるとは信じられないが、スルホキシドのコンフォメーション定性未変性の hGHに比べて低下するという影響の徴候がある。

成長ホルモンの他の「分解生成物」は、集合体生成物、たとえば、2量体およびポリマーである。未変性の hGHに対する測定可能な量の抗体を伴う免疫応答を引き起こすことにおける、これらの形の役割を明らかにする研究が行なわれてきた。これらの研究は hGHの集合体は患者における免疫原性の主要な原因であることを示した。

したがって、上記集合体は所望しない免疫原性または半減期の変更を引き起こす能力があるから、医薬配合物中においては、成長ホルモンの集合体の形成を回避することが望ましい。

分解の動力学は hGH製剤中の温度、pH及び種々の添加剤またはアジュバントに依存する。

不安定性のため、成長ホルモン配合物は現在では通常凍結乾燥され、分解を最小限にするために、使用のために再構成するまで、凍結乾燥した形で2〜8℃で貯蔵される。 hGHを含む凍結乾燥された医薬配合物は、患者により再構成され、次いで30日までの使用期間(その間、いくらかの分解が起こるだろう)の間、溶液として貯蔵される。

現在では、使用の前にできるだけ、おそく成長ホルモンを再構成し、凍結乾燥状態で製剤を貯蔵し、出荷することが好ましい。製造者から薬局への鎖は、3年までの有効期間を可能にする、たとえば、約2〜8℃の制御された低温で製剤を取り扱うのに適切である。

好ましくは、凍結乾燥され、次いで再構成された製剤は、凍結乾燥された状態で約1ケ月、カートリッジの意図した期間の使用のためにペン装置中で再構成された状態でさらに1ケ月、最終使用者のところで安定であるべきである。

凍結乾燥され、再構成された製剤の代わりに、成長ホルモンをガラスびんまたは自己治療のためのペンシステム中で用いるのに適切な液体配合物として配合することもできる。自己治療のためのペンシステムの広範囲の使用及び拡大した使用分野は、最終使用者のもとで十分に長期間安定である製剤を必要とする。このような安定化は、成長ホルモンの投与が、診療所から、最適な貯蔵状態が得られない、治療される個人家庭に移動した時に非常に重要である。さらに、「すぐに使える」配合物は、再構成に関係するすべての取り扱いの問題を減らし、したがって患者に便利さを再び提供する。

成長ホルモンを含む安定な溶解した製剤は、慣用注射器と組み合わせて患者が用いるガラスびんの形で、または患者が用いるペン装置へのカートリッジ付属品としてすぐに用いられるように製造できる。どちらの場合も、それで、患者は製剤の再構成を避けられ、したがって、凍結乾燥された製剤、再構成のための適切な賦形剤、並びに製剤の殺菌した再構成のために必要な技術と殺菌装置を所有する必要がないだろう。安全性の理由も、製剤の使用直前の凍結乾燥された製剤の再構成を避けることを望ましいものとしている。

製造者の観点からは、成長ホルモン製剤の製造における凍結乾燥工程を回避することは有利である。凍結乾燥は時間と金のかかる過程であり、凍結乾燥機の限られた能力のため、しばしば製造における「ネック」でもある。

このように、患者により行なわれる操作を容易にするために成長ホルモンのもっと安定な溶解した製剤に対するニーズがある。

このように、溶解した hGH製剤が有効期間及び約1ケ月までの使用期間の間安定であることを可能にするために、分解過程の速度を減ずる必要もある。

従来技術
hGHを安定化する従来の試みは2量体の生成を防止するのに完全には成功しなかった。2量体の生成に伴う問題は、たとえば、 Becker, G. W.の「Biotechnology and Applied Biochemistry」9, p.478 (1987年)に記載されている。

国際特許公開WO89/09614 号及びオーストラリア特許出願第 30771/89号は、ヒト成長ホルモン、グリシン及びマンニトールを含有する安定な医薬配合物を開示している。このような配合物は通常の加工及び凍結状態における貯蔵の間並びに再構成後の使用期間に改良された安定性を示す。

公開された欧州特許出願第303746号は、動物成長ホルモンは種々の安定剤で安定化され、不溶解物の生成を減少させ、水性環境における溶解性活性の保持を示すことができ、上記安定剤は特定のポリオール、アミノ酸、生理的pHで荷電した側基を有するアミノ酸のポリマー及びコリン塩を包含することを開示している。ポリオールは、非還元糖糖アルコール糖酸ペンタエリスリトールラクトース水溶性デキストラン及びフィコール(Ficoll) からなる群から選択される。アミノ酸は、グリシン、サルコシンリシンまたはそれらの塩、セリンアルギニンまたはそれらの塩、ベタイン、N,N−ジメチルグリシンアスパラギン酸またはそれらの塩、グルタミン酸またはその塩からなる群から選択される。生理的pHで荷電した側基を有するアミノ酸のポリマーはポリリシンポリアスパラギン酸ポリグルタミン酸ポリアルギニンポリヒスチジンポリオルニチン及びそれらの塩から選択でき、コリン誘導体塩化コリン、二水素クエン酸コリン、重酒石酸コリン重炭酸コリン、クエン酸三コリン、アスコルビン酸コリンホウ酸コリン、グルコン酸コリンリン酸コリン、硫酸二コリン及びムチン酸二コリンからなる群から選択される。

米国特許第 4,917,685号は、欧州特許第303746号に言及されたのと同じ安定剤を用いて安定化された成長ホルモンを含む埋め込まれるように設計されたデリバリー装置を開示している。

公開された欧州特許出願第 374,120号は hGH及び3個の水酸基を有するポリオールを含む安定化された配合物を開示する。グリセロール及びトリス(ヒドロキシメチルアミノメタンが言及されている。さらに、ポリオールといっしょに緩衝剤としてヒスチジン塩酸塩の存在が開示されている。

国際特許公開WO93/12811 号は、アスパラギンを含む凍結乾燥された粉末または水溶液の形の成長ホルモンの安定化された配合物を開示している。

国際特許公開WO93/12812 号は、ヒスチジンを含む凍結乾燥された粉末または水溶液の形の成長ホルモンの安定化された配合物を開示する。このような配合物においては脱アミド化は、リン酸塩緩衝剤を含む相当する成長ホルモンの製剤に比較して25〜30%減少する。

国際特許公開WO96/11703 号はイソロイシンを含む、安定化された成長ホルモンの配合物を開示する。

国際特許公開WO96/11702 号はバリンを含む安定化された成長ホルモンの配合物を開示する。

国際特許公開WO96/11704 号はロイシンを含む安定化された成長ホルモンの配合物を開示する。

国際特許公開WO93/19776 号は、緩衝物質としてクエン酸塩を含む成長ホルモンを含むタンパク質配合物はリン酸塩緩衝剤を含む配合物よりも安定であることを開示する。その配合物は、アミノ酸、たとえば、グリシン及びアラニン及び/またはマンニトールまたは他の糖アルコール及び/またはグリセロール及び/または他の炭水化物並びに任意に防腐剤、たとえばベンジルアルコールも含むことができる。

国際特許公開WO94/03198 号は、ヒト成長ホルモン、緩衝剤、非イオン界面活性剤及び任意に中性塩、マンニトールまたは防腐剤を含有する安定な水性配合物を開示する。緩衝剤はクエン酸塩が好ましいけれどもヒスチジンでよい。この出願は緩衝剤としてクエン酸塩、そして安定化のために塩化ナトリウム及びポリソルベート20(Tween 20)を含有する好ましい配合物を開示している。この組み合わせは前記水性配合物を集合体に対して安定化するが、相当な量の脱アミド化成長ホルモンを生ずる。

国際特許公開WO95/35116 号は、サッカロース及び任意にマンニトールを含有する安定な凍結乾燥された配合物を開示している。

概要

脱アミド化及び集合に対して安定化されている配合物を供する。この配合物は水性配合物でもよい。成長ホルモンはヒト成長ホルモンでもよい。本発明は、成長ホルモン、 Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸、またはヒスチジンの誘導体、または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含む医薬配合物に関する。なし

目的

さらに、「すぐに使える」配合物は、再構成に関係するすべての取り扱いの問題を減らし、したがって患者に便利さを再び提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

a)成長ホルモンGH)または成長ホルモンの誘導体、b)Asp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及びc)非イオン洗浄剤を含み、ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量が、 GH 1mg当り約0.01〜約10mgである医薬配合物

請求項2

a)成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、b) Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸、及びc)非イオン洗浄剤を含み、 Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸の量が GH1mg当り約0.01〜約10mgである請求項1に記載の医薬配合物。

請求項3

a)成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、b)ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及びc)非イオン洗浄剤を含み、ペプチドまたはヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体の量が GH 1mg当り約0.01〜約10mgである請求項1に記載の医薬配合物。

請求項4

a)成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、b)ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体、及びc)非イオン洗浄剤を含む請求項1または3に記載の医薬配合物。

請求項5

ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量がGH1mg当り約0.05〜約5mgである請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬配合物。

請求項6

ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量がGH1mg当り約0.05〜約1mgである請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬配合物。

請求項7

ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量がGH1mg当り約0.05〜約0.5mg である請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬配合物。

請求項8

前記洗浄剤ポリソルベート、たとえば、Tween 20である請求項1〜7のいずれか1項に記載の配合物

請求項9

前記洗浄剤がポロキサマー、たとえば、ポロキサマー 188またはポロキサマー 407である請求項1〜7のいずれか1項に記載の配合物。

請求項10

さらに1または2以上の等張性を与える薬品、たとえば、糖アルコール及び/または塩を含む請求項1〜9のいずれか1項に記載の配合物。

請求項11

前記等張性を与える薬品をマンニトールソルビトール及び塩化ナトリウムから選択する請求項10に記載の配合物。

請求項12

水性配合物である請求項1〜11のいずれか1項に記載の配合物。

請求項13

さらに1または2以上の防腐剤、たとえば、フェノールベンジルアルコールを含む請求項1〜12のいずれか1項に記載の配合物。

請求項14

前記pH値を 6.0〜8.8 の間にあるように調整するものである請求項1〜13のいずれか1項に記載の配合物。

請求項15

前記成長ホルモンがヒト成長ホルモンである請求項1〜14のいずれか1項に記載の安定な医薬配合物。

請求項16

a)成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、b)Asp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及びc)非イオン洗浄剤を含み、非イオン洗浄剤の量が GH 1mg当り約0.01〜約10mgである医薬配合物。

請求項17

a)成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、b) Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸、及びc)非イオン洗浄剤を含み、非イオン洗浄剤の量が GH 1mg当り約0.01〜約10mgである請求項16に記載の医薬配合物。

請求項18

a)成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、b)ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及びc)非イオン洗浄剤を含み、非イオン洗浄剤の量が GH 1mg当り約0.01〜約10mgである請求項16に記載の医薬配合物。

請求項19

a)成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、b)ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体、及びc)非イオン洗浄剤を含む請求項16または18に記載の医薬配合物。

請求項20

非イオン洗浄剤の量がGH1mg当り約0.05〜約5mgである請求項16〜19のいずれか1項に記載の医薬配合物。

請求項21

非イオン洗浄剤の量がGH1mg当り約0.1 〜約2mgである請求項16〜20のいずれか1項に記載の医薬配合物。

請求項22

前記洗浄剤がポリソルベート、たとえば、Tween 20である請求項16〜21のいずれか1項に記載の配合物。

請求項23

前記洗浄剤がポロキサマー、たとえば、ポロキサマー 188またはポロキサマー 407である請求項16〜21のいずれか1項に記載の配合物。

請求項24

さらに1または2以上の等張性を与える薬品、たとえば、糖アルコール及び/または塩を含む請求項16〜23のいずれか1項に記載の配合物。

請求項25

前記等張性を与える薬品をマンニトール、ソルビトール及び塩化ナトリウムから選択する請求項24に記載の配合物。

請求項26

水性配合物である請求項16〜25のいずれか1項に記載の配合物。

請求項27

さらに1または2以上の防腐剤、たとえば、フェノール、ベンジルアルコールを含む請求項16〜26のいずれか1項に記載の配合物。

請求項28

前記pH値を 6.0〜8.8 の間にあるように調整するものである請求項16〜27のいずれか1項に記載の配合物。

請求項29

前記成長ホルモンがヒト成長ホルモンである請求項16〜28のいずれか1項に記載の安定な医薬配合物。

請求項30

a)成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、b)Asp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及びc)非イオン洗浄剤を含み、ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量が、 GH 1mg当り約0.01〜約10mgであって、非イオン洗浄剤の量が、 GH 1mg当り約0.1 〜約2mgである医薬配合物。

請求項31

a)成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、b) Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸、及びc)非イオン洗浄剤を含み、 Asp, Ile, Valまたは Leuの量が GH 1mg当り約0.01〜約10mgであって、非イオン洗浄剤の量が GH 1mg当り約0.1 〜約2mgである請求項30に記載の医薬配合物。

請求項32

a)成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、b)ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及びc)非イオン洗浄剤を含み、ペプチドまたはヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体の量が GH 1mg当り約0.01〜約10mgであって、非イオン洗浄剤の量が GH 1mg当り約0.1 〜約2mgである請求項30に記載の医薬配合物。

請求項33

a)成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、b)ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体、及びc)非イオン洗浄剤を含む請求項30または32に記載の医薬配合物。

請求項34

ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量がhGH1mg当り約0.05〜約5mgである請求項30〜33のいずれか1項に記載の医薬配合物。

請求項35

ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量がhGH1mg当り約0.05〜約1mgである請求項30〜34のいずれか1項に記載の医薬配合物。

請求項36

ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量がhGH1mg当り約0.05〜約0.5mg である請求項30〜35のいずれか1項に記載の医薬配合物。

請求項37

前記洗浄剤がポリソルベート、たとえば、Tween 20である請求項30〜36のいずれか1項に記載の配合物。

請求項38

前記洗浄剤がポロキサマー、たとえば、ポロキサマー 188またはポロキサマー 407である請求項30〜36のいずれか1項に記載の配合物。

請求項39

さらに1または2以上の等張性を与える薬品、たとえば、糖アルコール及び/または塩を含む請求項30〜38のいずれか1項に記載の配合物。

請求項40

前記等張性を与える薬品をマンニトール、ソルビトール及び塩化ナトリウムから選択する請求項39に記載の配合物。

請求項41

水性配合物である請求項30〜40のいずれか1項に記載の配合物。

請求項42

さらに1または2以上の防腐剤、たとえば、フェノール、ベンジルアルコールを含む請求項30〜41のいずれか1項に記載の配合物。

請求項43

前記pH値を 6.0〜8.8 の間にあるように調整するものである請求項30〜42のいずれか1項に記載の配合物。

請求項44

前記成長ホルモンがヒト成長ホルモンである請求項30〜43のいずれか1項に記載の安定な医薬配合物。

請求項45

a)成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、b)Asp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及びc)ポロキサマーを含む医薬配合物。

請求項46

a)成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、b) Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸、及びc)ポロキサマーを含む請求項45に記載の医薬配合物。

請求項47

a)成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、b)ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及びc)ポロキサマーを含む請求項45に記載の医薬配合物。

請求項48

a)成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、b)ヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体、及びc)ポロキサマーを含む請求項45または47に記載の医薬配合物。

請求項49

ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量が、GH1mg当り約0.01〜約10mgである請求項45〜48のいずれか1項に記載の医薬配合物。

請求項50

ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量がGH1mg当り約0.05〜約5mgである請求項45〜49のいずれか1項に記載の医薬配合物。

請求項51

ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量がGH1mg当り約0.05〜約1mgである請求項45〜50のいずれか1項に記載の医薬配合物。

請求項52

ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量がGH1mg当り約0.05〜約0.5mg である請求項45〜51のいずれか1項に記載の医薬配合物。

請求項53

前記ポロキサマーがポロキサマー 188またはポロキサマー 407である請求項45〜52のいずれか1項に記載の配合物。

請求項54

ポロキサマーの量がGH1mg当り約0.01〜約10mgである請求項45〜53のいずれか1項に記載の配合物。

請求項55

ポロキサマーの量がGH1mg当り約0.05〜約5mgである請求項45〜54のいずれか1項に記載の配合物。

請求項56

ポロキサマーの量がGH1mg当り約0.1 〜約2mgである請求項45〜55のいずれか1項に記載の配合物。

請求項57

さらに1または2以上の等張性を与える薬品、たとえば、糖アルコール及び/または塩を含む請求項45〜56のいずれか1項に記載の配合物。

請求項58

前記等張性を与える薬品をマンニトール、ソルビトール及び塩化ナトリウムから選択する請求項57に記載の配合物。

請求項59

水性配合物である請求項45〜58のいずれか1項に記載の配合物。

請求項60

さらに1または2以上の防腐剤、たとえば、フェノール、ベンジルアルコールを含む請求項45〜59のいずれか1項に記載の配合物。

請求項61

前記pH値を 6.0〜8.8 の間にあるように調整するものである請求項45〜60のいずれか1項に記載の配合物。

請求項62

前記成長ホルモンがヒト成長ホルモンである請求項45〜61のいずれか1項に記載の安定な医薬配合物。

請求項63

成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する方法であって、ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量をGH1mg当り約0.01〜約10mgの範囲にする量の成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中のAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0〜約8.8 に調整することを含む前記方法。

請求項64

成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及び Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する請求項63に記載の方法であって、 Asp, Ile, Valまたは Leuの量をGH1mg当り約0.01〜約10mgの範囲にする量の成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中の前記選択されたアミノ酸及び非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0 〜約8.8 に調整することを含む前記方法。

請求項65

成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する請求項63に記載の方法であって、ペプチドまたはヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体の量をGH1mg当り約0.01〜約10mgの範囲にする量の成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中のヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0 〜約8.8 に調整することを含む前記方法。

請求項66

成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する方法であって、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中のAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤の量がGH1mg当り約0.01〜約10mgである量の非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0 〜約8.8 に調整することを含む前記方法。

請求項67

成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及び Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する請求項66に記載の方法であって、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中の Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤の量がGH1mg当り約0.01〜約10mgである量の非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0 〜約8.8 に調整することを含む前記方法。

請求項68

成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する方法であって、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中のヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤の量がGH1mg当り約0.01〜約10mgである量の非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0 〜約8.8 に調整することを含む前記方法。

請求項69

成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する方法であって、ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量をGH1mg当り約0.05〜約0.5mg の範囲にする量の成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中のAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び非イオン洗浄剤の量が GH 1mg当り約0.1 〜約2mgである量の非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0 〜約8.8 に調整することを含む前記方法。

請求項70

成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及び Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する請求項69に記載の方法であって、 Asp, Ile, Valまたは Leuの量をGH1mg当り約0.05〜約0.5mg の範囲にする量の成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中の Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤の量が GH 1mg当り約0.1 〜約2mgである量の非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0 〜約8.8 に調整することを含む前記方法。

請求項71

成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する請求項69に記載の方法であって、ペプチドまたはヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体の量をGH1mg当り約0.05〜約0.5mg の範囲にする量の成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中のヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び非イオン洗浄剤の量が GH 1mg当り約0.1 〜約2mgである量の非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0 〜約8.8 に調整することを含む前記方法。

請求項72

成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する方法であって、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中のAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及びポロキサマー、たとえば、ポロキサマー 188または 407を含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0 〜約8.8 に調整することを含む前記方法。

請求項73

成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及び Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する請求項72に記載の方法であって、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中の Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸及びポロキサマー、たとえば、ポロキサマー 188または 407を含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0 〜約8.8 に調整することを含む前記方法。

請求項74

成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む配合物を調製する請求項72に記載の方法であって、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中のヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及びポロキサマー、たとえば、ポロキサマー 188または 407を含み、任意に防腐剤を含有し、及び任意に張性を調整するための薬品を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0 〜約8.8 に調整することを含む前記方法。

請求項75

成長ホルモンにより影響を及ぼし得る患者の疾患を治療する方法であって、前記疾患を治療するのに有効な量の請求項1〜62のいずれか1項の医薬配合物で患者を治療することを含む方法。

技術分野

0001

本発明は、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸及び少なくとも1個の酸性アミノ酸を含むペプチドの群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマー(poloxamer) を含む医薬配合物に関する。さらに、この発明は上記配合物を製造する方法及び上記配合物を用いる治療法に関する。

背景技術

0002

ヒト及び一般的な家畜からの成長ホルモンは下垂体前葉(anterior lope) で合成され、分泌される約 191アミノ酸のタンパク質である。ヒト成長ホルモンは 191アミノ酸から成る。

0003

成長ホルモンは身体の成長の調節のみならず、タンパク質、炭水化物及び脂質の代謝の調節に関係する鍵ホルモンである。成長ホルモンの主要な効果は成長を促進することである。

0004

成長ホルモンの影響を受ける組織系は、骨格結合組織筋肉及び内臓、たとえば、肝臓、腸及び腎臓包含する。

0005

いまや、工業規模での、たとえばヒト成長ホルモン(hGH)及び Met-hGHの生産の原因となっている、組換え技術及び成長ホルモンのクローン化進展までは、ヒト成長ホルモンはヒトの死体の下垂体からの抽出によってのみ得ることができた。成長ホルモンの非常に限定された供給は、なかんずく、低身長(成長ホルモンの欠損、通常の低身長及びターナー症候群による)、成人における成長ホルモン欠損不妊症やけど治療、傷の治癒ジストロフィー、骨の癒合骨粗しょう症びまん性胃出血及び偽関節の治療のために提案されていたとしても、小人症の治療のための子供時代及び思春期における縦の成長促進のためにそれらを用いることに制限した。

0006

さらに、成長ホルモンは家畜の成長速度の増加及び脂肪の割合の減少のために提案されてきた。

0007

成長ホルモンの医薬製剤は不安定な傾向がある。分解生成物、たとえば、脱アミド化生成物またはスルホキシド化生成物及び2量体型またはポリマー型が特に成長ホルモンの溶液中で生じる。

0008

hGHの主な化学的分解反応は、1)直接的な加水分解によりまたは環式スクシンイミド中間体を経て、種々な量のL−asp-hGH 、L−イソ−asp-hGH 、D−asp-hGH 及びD−イソ−asp-hGH を生成する脱アミド化(参考文献1〜3)、2)位置14及び 125におけるメチオニン残基酸化(参考文献4〜9)及び3)ペプチド結合開裂である。

0009

脱アミド化は特に位置 149における Asnで起こる。

0010

スルホキシドを生成する溶液における hGHの酸化は通常製剤中に溶解した酸素によるから、 hGHは特に溶液中では(4〜8)、むしろ、位置14及び 125で容易に酸化される。

0011

現在では、これらの分解生成物は毒のもしくは変更された生物活性または受容体結合特性を有するはずであるとは信じられないが、スルホキシドのコンフォメーション定性未変性の hGHに比べて低下するという影響の徴候がある。

0012

成長ホルモンの他の「分解生成物」は、集合体生成物、たとえば、2量体およびポリマーである。未変性の hGHに対する測定可能な量の抗体を伴う免疫応答を引き起こすことにおける、これらの形の役割を明らかにする研究が行なわれてきた。これらの研究は hGHの集合体は患者における免疫原性の主要な原因であることを示した。

0013

したがって、上記集合体は所望しない免疫原性または半減期の変更を引き起こす能力があるから、医薬配合物中においては、成長ホルモンの集合体の形成を回避することが望ましい。

0014

分解の動力学は hGH製剤中の温度、pH及び種々の添加剤またはアジュバントに依存する。

0015

不安定性のため、成長ホルモン配合物は現在では通常凍結乾燥され、分解を最小限にするために、使用のために再構成するまで、凍結乾燥した形で2〜8℃で貯蔵される。 hGHを含む凍結乾燥された医薬配合物は、患者により再構成され、次いで30日までの使用期間(その間、いくらかの分解が起こるだろう)の間、溶液として貯蔵される。

0016

現在では、使用の前にできるだけ、おそく成長ホルモンを再構成し、凍結乾燥状態で製剤を貯蔵し、出荷することが好ましい。製造者から薬局への鎖は、3年までの有効期間を可能にする、たとえば、約2〜8℃の制御された低温で製剤を取り扱うのに適切である。

0017

好ましくは、凍結乾燥され、次いで再構成された製剤は、凍結乾燥された状態で約1ケ月、カートリッジの意図した期間の使用のためにペン装置中で再構成された状態でさらに1ケ月、最終使用者のところで安定であるべきである。

0018

凍結乾燥され、再構成された製剤の代わりに、成長ホルモンをガラスびんまたは自己治療のためのペンシステム中で用いるのに適切な液体配合物として配合することもできる。自己治療のためのペンシステムの広範囲の使用及び拡大した使用分野は、最終使用者のもとで十分に長期間安定である製剤を必要とする。このような安定化は、成長ホルモンの投与が、診療所から、最適な貯蔵状態が得られない、治療される個人家庭に移動した時に非常に重要である。さらに、「すぐに使える」配合物は、再構成に関係するすべての取り扱いの問題を減らし、したがって患者に便利さを再び提供する。

0019

成長ホルモンを含む安定な溶解した製剤は、慣用注射器と組み合わせて患者が用いるガラスびんの形で、または患者が用いるペン装置へのカートリッジ付属品としてすぐに用いられるように製造できる。どちらの場合も、それで、患者は製剤の再構成を避けられ、したがって、凍結乾燥された製剤、再構成のための適切な賦形剤、並びに製剤の殺菌した再構成のために必要な技術と殺菌装置を所有する必要がないだろう。安全性の理由も、製剤の使用直前の凍結乾燥された製剤の再構成を避けることを望ましいものとしている。

0020

製造者の観点からは、成長ホルモン製剤の製造における凍結乾燥工程を回避することは有利である。凍結乾燥は時間と金のかかる過程であり、凍結乾燥機の限られた能力のため、しばしば製造における「ネック」でもある。

0021

このように、患者により行なわれる操作を容易にするために成長ホルモンのもっと安定な溶解した製剤に対するニーズがある。

0022

このように、溶解した hGH製剤が有効期間及び約1ケ月までの使用期間の間安定であることを可能にするために、分解過程の速度を減ずる必要もある。

0023

従来技術
hGHを安定化する従来の試みは2量体の生成を防止するのに完全には成功しなかった。2量体の生成に伴う問題は、たとえば、 Becker, G. W.の「Biotechnology and Applied Biochemistry」9, p.478 (1987年)に記載されている。

0024

国際特許公開WO89/09614 号及びオーストラリア特許出願第 30771/89号は、ヒト成長ホルモン、グリシン及びマンニトールを含有する安定な医薬配合物を開示している。このような配合物は通常の加工及び凍結状態における貯蔵の間並びに再構成後の使用期間に改良された安定性を示す。

0025

公開された欧州特許出願第303746号は、動物成長ホルモンは種々の安定剤で安定化され、不溶解物の生成を減少させ、水性環境における溶解性活性の保持を示すことができ、上記安定剤は特定のポリオール、アミノ酸、生理的pHで荷電した側基を有するアミノ酸のポリマー及びコリン塩を包含することを開示している。ポリオールは、非還元糖糖アルコール糖酸ペンタエリスリトールラクトース水溶性デキストラン及びフィコール(Ficoll) からなる群から選択される。アミノ酸は、グリシン、サルコシンリシンまたはそれらの塩、セリンアルギニンまたはそれらの塩、ベタイン、N,N−ジメチルグリシンアスパラギン酸またはそれらの塩、グルタミン酸またはその塩からなる群から選択される。生理的pHで荷電した側基を有するアミノ酸のポリマーはポリリシンポリアスパラギン酸ポリグルタミン酸ポリアルギニンポリヒスチジンポリオルニチン及びそれらの塩から選択でき、コリン誘導体塩化コリン、二水素クエン酸コリン、重酒石酸コリン重炭酸コリン、クエン酸三コリン、アスコルビン酸コリンホウ酸コリン、グルコン酸コリンリン酸コリン、硫酸二コリン及びムチン酸二コリンからなる群から選択される。

0026

米国特許第 4,917,685号は、欧州特許第303746号に言及されたのと同じ安定剤を用いて安定化された成長ホルモンを含む埋め込まれるように設計されたデリバリー装置を開示している。

0027

公開された欧州特許出願第 374,120号は hGH及び3個の水酸基を有するポリオールを含む安定化された配合物を開示する。グリセロール及びトリス(ヒドロキシメチルアミノメタンが言及されている。さらに、ポリオールといっしょに緩衝剤としてヒスチジン塩酸塩の存在が開示されている。

0028

国際特許公開WO93/12811 号は、アスパラギンを含む凍結乾燥された粉末または水溶液の形の成長ホルモンの安定化された配合物を開示している。

0029

国際特許公開WO93/12812 号は、ヒスチジンを含む凍結乾燥された粉末または水溶液の形の成長ホルモンの安定化された配合物を開示する。このような配合物においては脱アミド化は、リン酸塩緩衝剤を含む相当する成長ホルモンの製剤に比較して25〜30%減少する。

0030

国際特許公開WO96/11703 号はイソロイシンを含む、安定化された成長ホルモンの配合物を開示する。

0031

国際特許公開WO96/11702 号はバリンを含む安定化された成長ホルモンの配合物を開示する。

0032

国際特許公開WO96/11704 号はロイシンを含む安定化された成長ホルモンの配合物を開示する。

0033

国際特許公開WO93/19776 号は、緩衝物質としてクエン酸塩を含む成長ホルモンを含むタンパク質配合物はリン酸塩緩衝剤を含む配合物よりも安定であることを開示する。その配合物は、アミノ酸、たとえば、グリシン及びアラニン及び/またはマンニトールまたは他の糖アルコール及び/またはグリセロール及び/または他の炭水化物並びに任意に防腐剤、たとえばベンジルアルコールも含むことができる。

0034

国際特許公開WO94/03198 号は、ヒト成長ホルモン、緩衝剤、非イオン界面活性剤及び任意に中性塩、マンニトールまたは防腐剤を含有する安定な水性配合物を開示する。緩衝剤はクエン酸塩が好ましいけれどもヒスチジンでよい。この出願は緩衝剤としてクエン酸塩、そして安定化のために塩化ナトリウム及びポリソルベート20(Tween 20)を含有する好ましい配合物を開示している。この組み合わせは前記水性配合物を集合体に対して安定化するが、相当な量の脱アミド化成長ホルモンを生ずる。

0035

国際特許公開WO95/35116 号は、サッカロース及び任意にマンニトールを含有する安定な凍結乾燥された配合物を開示している。

0036

発明の詳細な説明
さて、驚いたことに、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体、及びAsp, Ile, Val, Leuまたはヒスチジンから選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体、または少なくとも1種の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1種の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む医薬配合物であって、ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量が、GH1mg当り約0.01〜約10mgであるものは、脱アミド化及び集合に対して高度な安定性を示すことを発見した。その生成物の安定性は、凍結乾燥された状態または溶解されたもしくは再溶解された配合物の形でのそれらを貯蔵または出荷を可能にする。

0037

本発明で用いられる少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチドは、20アミノ酸残基まで、好ましくは3〜10アミノ酸残基、より好ましくは3〜6アミノ酸残基、たとえば3または4アミノ酸残基(たとえば、Lys-Gly-Asp-Ser)を含むペプチドであり得る。本発明の一面では、より短いペプチドの塩基性及び酸性アミノ酸残基は、1または2アミノ酸残基により分離されている。ペプチドは好ましくは天然のαアミノ酸残基を含む。アミノ酸はLアミノ酸またはDアミノ酸またはそれらの混合物であってよい。「酸性アミノ酸残基」は、たとえば、 Gluまたは Aspで、「塩基性アミノ酸残基」は、たとえば、 Lysまたは Argである。

0038

本発明で用いられるヒスチジンの誘導体は、ヒスチジンのアミドまたはエステル、たとえば、メチルエステルまたはエチルエステル、配列 His−XまたはX−His を有するジペプチド(式中、Xは天然のα−アミノ酸残基である)、及び Hisの類似体または誘導体、たとえば、イミダゾール脱アミノ−His またはポリ−His であり得る。

0039

好ましい面では、本発明は、成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体及び Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤を含み、 Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸の量が GH 1mg当り約0.01〜約10mgである、医薬配合物に関する。他の好ましい面では、本発明は、成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体及びヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含み、ペプチドまたはヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体の量は GH 1mg当り約0.01〜約10mgである、医薬配合物に関する。

0040

上記面の好ましい態様では、ペプチドまたは選択されたアミノ酸またはヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体の量はGH1mg当り約0.05〜約5mg、より好ましくは GH 1mg当り約0.05〜約1mg、さらにより好ましくは GH 1mg当り約0.05〜約0.7mg 、さらにより好ましくは GH 1mg当り約0.05〜約0.5mg である。

0041

上記面の好ましい態様では、非イオン洗浄剤は、ポリソルベートまたはポロキサマー、たとえばポリソルベート20、ポロキサマー 188またはポロキサマー 407〔たとえば、Pluronic (登録商標) F68、Lutrol 127、Tween 20〕から選択され、最も好ましくはポロキサマー 188である。

0042

他の面では、本発明はAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisから選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体、または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む、成長ホルモンまたは成長ホルモン誘導体の医薬配合物であって、非イオン洗浄剤の量がGH1mg当り約0.01〜約10mgである前記医薬配合物に関する。

0043

好ましい面では、本発明は、成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、及び Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸、及び非イオン洗浄剤を含む医薬配合物であって、非イオン洗浄剤の量がGHの1mg当り約0.01〜約10mgである前記配合物に関する。他の好ましい面では、本発明は、成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体及びヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び非イオン洗浄剤を含む医薬配合物であって、非イオン洗浄剤の量が GH 1mg当り約0.01〜約10mgである前記配合物に関する。

0044

上記面の好ましい態様では、非イオン洗浄剤の量はGH1mg当り約0.01〜約10mg、より好ましくは GH 1mg当り約0.05〜約5mg、さらにより好ましくは GH 1mg当り約0.1 〜約3mg、さらにより好ましくは GH 1mg当り約0.1 〜約2mgである。

0045

上記面の好ましい態様では、非イオン洗浄剤はポリソルベートまたはポロキサマー、たとえば、ポリソルベート20、ポロキサマー 188またはポロキサマー 407〔たとえば、Pluronic (登録商標) F68、Lutrol 127、Tween 20〕から選択され、最も好ましくはポロキサマー 188である。

0046

本発明の他の面は、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisからなる群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または、少なくとも1個の塩基性アミノ酸及び少なくとも1個の酸性アミノ酸を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含み、ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量はGH1mg当り約0.01〜約10mgで、非イオン洗浄剤の量は GH 1mg当り約0.1 〜約2mgである、医薬配合物である。

0047

好ましい面では、本発明は成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及び Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸及び非イオン洗浄剤を含み、GH1mg当りの Asp, Ile, Valまたは Leuの量が約0.01〜約10mgで、 GH 1mg当りの非イオン洗浄剤の量が約0.1 〜約2mgである医薬配合物に関する。

0048

他の好ましい面では、本発明は成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含み、GH1mg当りのペプチドまたはヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体の量は約0.01〜約10mgで、 GH 1mg当りの非イオン洗浄剤の量は約0.1 〜約2mgである医薬配合物に関する。

0049

上記面の好ましい態様では、ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量はGH1mg当り約0.05〜約5mg、より好ましくは GH 1mg当り約0.05〜約1mg、さらに好ましくは GH 1mg当り約0.05〜約0.7mg で、さらにより好ましくは GH 1mg当り約0.05〜約0.5mg である。

0050

上記面の好ましい態様では、非イオン洗浄剤はポリソルベートまたはポロキサマー、たとえばポリソルベート20、ポロキサマー 188、またはポロキサマー 407〔たとえば、Pluronic (登録商標) F68、Lutrol 127、Tween 20〕から選択され、最も好ましくはポロキサマー 188である。

0051

本発明の別の面は、成長ホルモンまたはAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸、またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及びポロキサマーを含む医薬配合物に関する。

0052

好ましい面では、本発明は成長ホルモン(GH)または成長ホルモンの誘導体、及び Asp, Ile, Valまたは Leuの群から選択されるアミノ酸、及びポロキサマーを含む医薬配合物に関する。他の好ましい面では、本発明は成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体、及びヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及びポロキサマーを含む医薬配合物に関する。

0053

上記面の好ましい態様では、ポロキサマーはポロキサマー 188またはポロキサマー 407から選択され、ポロキサマー 188〔たとえば、Pluronic (登録商標) F68〕が最も好ましい。他の好ましい態様では、前記配合物はヒスチジンまたはヒスチジンの誘導体を含む。好ましい態様では、ペプチドまたはAsp, Ile, Val, Leuもしくは His、またはヒスチジンの誘導体の量はGH1mg当り約0.05〜約5mgで、より好ましくは GH 1mg当り約0.05〜約1mg、さらにより好ましくは GH 1mg当り約0.05〜約0.7mg で、さらにより好ましくは GH 1mg当り約0.05〜約0.5mg である。好ましい態様では、非イオン洗浄剤の量は GH 1mg当り約0.05〜約5mg、より好ましくは GH 1mg当り約0.1mg 〜約3mg、より好ましくは GH 1mg当り約0.1 〜約2mgである。

0054

本発明の配合物は、後で慣用の賦形剤、たとえば、蒸留水または注射用の水を用いて再構成される凍結乾燥された粉末の形であるか、または成長ホルモンを含む水溶液の形であることができる。上記賦形剤は、慣用の防腐剤、たとえば、m−クレゾールフェノール及びベンジルアルコールを含んでもよい。凍結乾燥のための増量剤として、糖アルコール、たとえばマンニトール及び二糖類、たとえばスクロースからなる群から、1または2以上の要素を選択し得る。

0055

スクロースを含む凍結乾燥された製剤は、非常に高安定性であるため好ましく、スクロース及びマンニトールを含む製剤は、容易に溶解でき、溶解後長期間溶液中で非常に安定である、硬い凍結乾燥された製品を与える、非常に高い安定性と非常に良好な加工性を併せ持ち、特に好ましい。さらに本発明による好ましい製剤は凍結乾燥の増量剤としてマンニトール及びスクロースまたはトレハロースを含む製剤である。マンニトール及び二糖類を含む本発明の製剤は通常2つの構成成分を重量基準で約等量含む。

0056

本発明の製剤中に存在するスクロースの量は広範囲に変化し得る。成長ホルモン対スクロースの比は重量基準で 0.005〜1.5 に変化し得る。したがって、スクロースの量は、成長ホルモン1mg当り0.67〜200mg でよく、成長ホルモン1mg当り 1.1〜50mgの量が好ましい。

0057

本発明の好ましい態様では、成長ホルモンはヒト成長ホルモン(hGH)で医薬組成物はさらに水性緩衝液の形で担体を含んでいる。このような水性製剤はすぐに使える形にあり、いかなる考慮に入れるべき分野もないものとして貯蔵及び出荷できる。

0058

成長ホルモンの溶液に用いられる緩衝液は、たとえば、ヒスチジン、クエン酸塩、酒石酸塩またはリン酸塩緩衝液であり得る。L−ヒスチジンは 6.0の pKAを有し、したがって、自体緩衝剤としてpH約5〜約7の間において適切である。

0059

さらなる面では、本発明は、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体、及びAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含み、適当な量の成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体が、脱イオン水中のAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド、及び非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、任意に張性を調整するための試薬を含有する溶液に溶解し、そして任意にpHを約6.0 〜約8.8 に調整することを含み、前記適当な量のGHが、ペプチド、Asp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体の量を、 GH 1mg当り約0.01〜約10mgの範囲にさせるものである、医薬配合物を調製する方法に関する。

0060

さらなる面では、本発明は、成長ホルモンまたは成長ホルモン誘導体及びAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸、またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含み、そこで、前記成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体は、脱イオン水中のAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び適当な量の非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、そして任意に張性を調整するための試薬を含有する溶液に溶解し、任意にpHを約6.0 〜約8.8 に調整することを含み、前記適当な量の非イオン洗浄剤が非イオン洗浄剤の量をGH1mg当り約0.01〜約10mgの範囲にさせるものである医薬配合物を調製する方法に関する。

0061

さらなる面では、本発明は、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体、及びAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及び非イオン洗浄剤を含む医薬配合物の調製方法であって、脱イオン水中に、Asp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸の残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸を含むペプチドを含み、非イオン洗浄剤の量がGH1mg当り約0.1 〜約2mgであるような量の非イオン洗浄剤、たとえば、ポリソルベートまたはポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、任意に張性を調整するための試薬を含有する溶液に、Asp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体を約0.05〜約0.5mg にする量の成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を溶解させ、任意にpHを約6.0 〜約8.8 に調整することを含む前記方法に関する。

0062

さらなる面では、本発明は、成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体及びAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチド及びポロキサマーを含む医薬配合物の調製方法であって、そこで、前記成長ホルモンまたは成長ホルモンの誘導体を、脱イオン水中のAsp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸、またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基、及びポロキサマーを含み、任意に防腐剤を含有し、任意に張性を調整するための試薬を含有する、溶液中に溶解し、そして任意にpHを約6.0 〜約8.8 に調整することを含む前記方法に関する。

0063

Asp, Ile, Val, Leuまたは Hisの群から選択されるアミノ酸またはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸及び少なくとも1個の酸性アミノ酸を含むペプチドの濃度は好ましくは約1mM〜約100mM である。より好ましくは、Asp, Ile, Val, Leuもしくは Hisまたはヒスチジンの誘導体または少なくとも1個の塩基性アミノ酸及び少なくとも1個の酸性アミノ酸を含むペプチドの濃度は約2mM〜約20mMで、最も好ましくは約5mM〜約15mMである。

0064

本発明の医薬配合物は、あらゆる適切な方法での投与、たとえば、非経口もしくは経口投与または粘膜への投与、たとえば、経鼻投与のために配合することができる。前記医薬配合物は、ガラスびんまたはカートリッジまたは、あらゆる他の適切な容器、たとえば、前もって充てんした注射器またはペン装置に含まれた1回分の薬の形で提供することができる。

0065

本発明の医薬製剤はさらにその加工、たとえば凍結乾燥または再構成を容易にするために慣用される塩を含むことができる。

0066

安定性の理由のため、溶液のpHは好ましくは約6.0 〜約8.8 、好ましくは約6.0 〜約7.0 、より好ましくは約6.0 〜約6.8 、さらにより好ましくは約 6.0〜6.3 、そして最も好ましくは約 6.0〜6.2(たとえば、約6.1)の間の値に調整される。

0067

pHは成長ホルモンに悪影響をもたない酸、好ましくは生理的に許容し得る酸、たとえば、鉱酸、たとえば、塩酸、硫酸もしくは硝酸または有機酸、たとえば、酢酸もしくはクエン酸を加えることにより調整し得る。

0068

本発明の医薬配合物はさらに張性を調整するための塩及びその加工、たとえば、凍結乾燥及び使用前に前記配合物を再構成する時に凍結乾燥された配合物の速くて完全な溶解を容易にするために任意に補形剤を含むことができる。

0069

上記塩は慣用の添加物、たとえば、有機酸、たとえば、クエン酸、酒石酸もしくは酢酸のアルカリ金属アルカリ土金属もしくはアンモニウム塩、たとえば、クエン酸ナトリウム酒石酸ナトリウムもしくは酢酸ナトリウム、または無機酸、たとえば塩酸のアルカリ金属、アルカリ土金属もしくはアンモニウム塩、たとえば、塩化ナトリウムから選択することができる。

0070

補形剤は二糖類、たとえば、ラクトース、トレハロース及びスクロース、糖アルコール、たとえば、マンニトール、キシリトールエリスリトールスレイトールソルビトールもしくはグリセロール、多糖類、たとえば、 Dextran(登録商標)製品、たとえば Dextran(登録商標)40、 Dextran(登録商標)70もしくは Dextran(登録商標)75、及びFicoll (登録商標) として商品化されているポリマー並びに多価アルコールたとえば、ポリエチレングリコールもしくはポリビニルアルコールまたはこれらの2または3以上の組み合せから選択し得る。

0071

本明細書の文脈においては、「成長ホルモン」または「GH」は、あらゆる起原からの成長ホルモン、たとえば、トリ、ウシウマ、ヒト、ヒツジブタサケマスまたはマグロの成長ホルモン、好ましくは、ウシ、ヒトまたはブタ成長ホルモンでよく、ヒト成長ホルモンが最も好ましい。本発明に従って用いられる成長ホルモンは天然源から、たとえば、慣用の方法で脳下垂体から抽出により単離された未変性の成長ホルモンまたは組換え技術、たとえば、イー・ビー・ジェンセン及びエスカールソン「Biotech and Bioeng.」第36巻第1〜11頁(1990年)に記載されているような技術により産生された成長ホルモンであり得る。「成長ホルモン誘導体」は、1または2以上のアミノ酸残基が欠失している、端を切り取られた形の成長ホルモン、未変性の分子中の1または2以上のアミノ酸が他のアミノ酸残基、好ましくは天然のアミノ酸残基により置換されているそれらの類似体であって、その置換がいかなる悪影響、たとえば、抗原性または低下した作用を有しないもの、またはそれらの誘導体、たとえば成長ホルモンの脱アミド化形もしくはスルホキシド化形またはN−もしくはC−末端延長、たとえば、 Met-hGH、 Met-Glu-Ala-Glu-hGHもしくは Ala-Glu-hGHを有する形であり得る。好ましい成長ホルモンは hGHである。成長ホルモンは、直接に発酵ブロスから得られた濃縮物または適当な溶媒に溶解されている慣用の凍結乾燥された製剤であり得る。

0072

用語「ヒスチジンの誘導体」は、この目的のためには、ヒスチジンのアミド及びエステル、たとえばメチルまたはエチルエステル、ジペプチド、たとえば、 His-Gly、 His-Ala、 His-Leu、 His-Lys、 His-Ser、 His-Phe及びジペプチド、たとえば、 Ala-His、 Gly-His、 Val-His、 Glu-His、 Met-His、 Arg-His、 Asp-His、 Leu-His、 Ser-His並びに Hisの類似体または誘導体、たとえば、イミダゾール、脱アミノ−His またはポリ−His を呼ぶのに用いられる。

0073

この明細書の文脈では、「非イオン洗浄剤」または「非イオン界面活性剤」は、ポリソルベート、たとえば、ポリソルベート20または80等、及びポロキサマー、たとえば、ポロキサマー 188または 407、Pluronic (登録商標) 、ポリオール及び他のエチレンポリプロピレンポリマー等であり得る。安定で水性の配合物を与えるのに有効な量は、通常、成長ホルモン1mg当り約0.01〜約10mgの洗浄剤、好ましくは成長ホルモン1mg当り約0.05〜約5mgの洗浄剤、より好ましくは成長ホルモン1mg当り約0.1 〜約2mgの洗浄剤の範囲で用いられるだろう。

0074

非イオン洗浄剤を用いると、タンパク質の変性を引き起こさずに、剪断応力及び表面応力さらすことができる。

0075

配合物中の非イオン洗浄剤の量は成長ホルモン1mg当り0.01〜約10mgの洗浄剤、好ましくは成長ホルモン1mg当り0.05〜約5mgの洗浄剤、最も好ましくは成長ホルモン1mg当り 0.1〜約2mgの洗浄剤の範囲で用いることができる。

0076

本明細書の文脈では、「二糖類」は、天然の二糖類、たとえば、スクロース、トレハロース、マルトース、ラクトース、セファロースツラノースラミナビオースイソマルトースゲンチオビオースまたはメリビオースを称するのに用いる。

0077

本発明で用いられる少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含むペプチドは好ましくは天然のα−アミノ酸残基を含んでいる。このアミノ酸はL−アミノ酸もしくはD−アミノ酸またはそれらの混合物でよい。少なくとも1個の塩基性アミノ酸残基及び少なくとも1個の酸性アミノ酸残基を含む好ましくペプチドは Lys-Gly-Asp-Serである。

0078

本明細書の文脈では、「酸性アミノ酸残基」は、たとえば、 Gluまたは Aspで、「塩基性アミノ酸残基」は、たとえば、 Lysまたは Argである。

0079

本発明の方法で用いられる溶媒は、水、アルコール、たとえば、エチルアルコールn−プロピルアルコールもしくはイソプロピルアルコールブチルアルコールまたはそれらの混合物であり得る。微生物の増殖を遅延するために、溶媒は、防腐剤、たとえば、m−クレゾール、フェノールまたはベンジルアルコールを含むことができる。

0080

成長ホルモンの「1回分の服用量」という用語は、投与養生法において治療効果を与える量をいう。この配合物は、すぐに使える配合物で計算して、少なくとも約 0.1mg/ml、好ましくは約1mg/mlを超え、好ましくは約1mg/ml〜約40mg/ml、より好ましくは約1mg/ml〜約25mg/ml、より好ましくは約1mg/ml〜約15mg/ml、たとえば1mg/ml〜約10mg/mlの量の hGHを含有するように調製される。下垂体性小人症にかかっているヒトに投与するのにこれらの組成物を用いるためには、たとえば、これらの配合物は、意図された治療のために最近期待された投与量養生法に相当する、約 0.1mg/ml〜約10mg/mlを含有する。濃度範囲はこの発明には重要ではなく、投与を監督する医者により変化させることができる。

0081

本発明の別の面は、前記疾患を治療するのに有効な量の本発明の医薬配合物を用いて患者を治療することを含む、成長ホルモンにより影響を受けることができる患者を治療する方法に関する。

0082

本発明を説明する下記の例において、本発明をもっと詳細に説明する。それらは、添付の請求の範囲により定義される本発明の範囲を制限するものと考えるべきではない。

0083

例 1
凝集の抑制
hGHの液体配合物を hGHを補形剤の溶液に溶解させ、 HCl/NaOHを用いてpHを調整することにより調製した。配合物の組成は、
hGH 5mg/ml
マンニトール45mg/ml
L−ヒスチジン0.62mg/ml
フェノール2.5 mg/ml
界面活性剤xmg/ml
pH=y(6.1〜6.8)
であった。

0084

溶液の外観を、それぞれ、溶液を8℃で1日貯蔵させた後及び25℃で19時間(20rpm) で回転させた後に視覚で調べた。

0085

0086

例 2
脱アミド化の速度
下記の表にした8つの配合物を補形剤を含有する溶液に hGHを加えることにより調製した。pHを 6.1に調整した。次にその製剤を25℃で28日間及び37℃で14日間置き、 hGHの脱アミド化形の生成について分析した。脱アミド化の速度定数を安定性のデータに基づいて計算した。下表において、 hGH及び補形剤の量はmg/mlで示され、速度定数k25℃及びk37℃は1日当りで示されている。

0087

0088

例 3
脱アミド化形の生成
下表の配合物を補形剤を含有する溶液に hGHを加え、pHを調整することにより調製した。次に製剤を8℃及び25℃で3ケ月置き、 hGHの脱アミド化形の生成について分析した。

0089

0090

例 4
下記処方から24の配合物を調製した。

0091

hGH3.33〜13.1mg/ml
L−ヒスチジン0.78mg/ml
マンニトール22mg/ml
スクロース21mg/ml
ポロキサマー188 1.33〜5.33mg/ml
防腐剤ベンジルアルコール(0〜20mg/ml)
またはフェノール(0〜5mg/ml)
補形剤の溶液に hGHを加えることにより配合物を調製した。pHを 6.8に調整した。配合物を25℃に4週間保ち、次いで溶液の透明性を 340nmでの吸収として測定した。 340nmでの吸収は溶液中の集合体の程度を示す。

0092

0093

参考文献
1) Y.-C.J. Wang及びM.A. Hanson.タンパク質及びペプチドの非経口配合物:安定性及 び安定剤「J. Parenteral Science and Technology」42 (増補) (1988) 53-525.
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3) B.A. Johnson, J.M. Shirokawa, W.S. Hancock, M.W. Spellman, L.J. Basa及びD.W. Asward.「J.Biol.Chem.」264, 1462-71(1989).
4) L.C. Teh他「J.Biol.Chem.」262, 785-794 (1987).
5) G.W. Becker 他「Biotech.Appl.Biochem. 」10, 326-337 (1988).
6) R.A. Houghten 他「Arch.Biochem.Biophys. 」178, 350-355 (1977).
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9) M.J. Kaufman「Pharm.Res.」7 (3) 289-292 (1990).

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