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技術 抗酸化作用を有する2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシド

出願人 アサヒグループホールディングス株式会社
発明者 本間大樹田頭素行神田智正
出願日 2007年1月16日 (13年10ヶ月経過) 出願番号 2007-007029
公開日 2008年7月31日 (12年3ヶ月経過) 公開番号 2008-174457
状態 特許登録済
技術分野 非アルコール性飲料 食品の着色及び栄養改善 食品の保存(凍結・冷却・乾燥を除く) 糖類化合物 化粧料 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 植物物質含有医薬 化合物または医薬の治療活性 抗酸化剤,安定剤組成物
主要キーワード 加工製造 エチルアミン類 供試物質 悪性関節リウマチ ネガティブイオンモード コンスターチ 単位容量 抗酸化化合物
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2008年7月31日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (1)

課題

抗酸化作用を有し、成人病悪性関節リウマチなど、健康維持上障害となる諸疾患、火傷などの外傷にきび、しみなどの美容上の障害の予防、治療に効果を医薬品、化粧品、となり、飲食品劣化防止剤となる抗酸化作用を有する新規化合物を提供する。

解決手段

化学式[1]

化1

で表されることを特徴とする2−(2−メチルプロパノイルフロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシド又は薬学的に許容されるその塩。

概要

背景

活性酸素不飽和脂質から生成する過酸化脂質が、老化成人病難病発症といった生体への悪影響を及ぼすことが近年明らかとなっており、活性酸素消去作用や過酸化脂質の生成抑制作用を有する、いわゆる抗酸化物質の探索や、動脈硬化症高脂血症、それらにより発症する脳梗塞悪性リウマチベーチェット病クローン病潰瘍性大腸炎肝炎胃炎パーキンソン病などの難病、農薬などの化学物質により惹起される疾患、光線過敏症放射線障害等に対する治療薬としてのそれらの応用が一部で試みられている。また、活性酸素や過酸化脂質はしみ、そばかすにきび皮膚潰瘍などの成員にもなる他、食品劣化させ嗜好的品質や栄養の低下を引き起こすことも知られてきているが、いまだにこれらの問題を十分に解決しうる物質が見出されていないのが現状である。

概要

抗酸化作用を有し、成人病、悪性関節リウマチなど、健康維持上障害となる諸疾患、火傷などの外傷、にきび、しみなどの美容上の障害の予防、治療に効果を医薬品、化粧品、となり、飲食品劣化防止剤となる抗酸化作用を有する新規化合物を提供する。化学式[1]で表されることを特徴とする2−(2−メチルプロパノイルフロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシド又は薬学的に許容されるその塩。 なし

目的

本発明は、抗酸化作用を有し、成人病、悪性関節リウマチなど、健康維持上障害となる諸疾患、火傷などの外傷、にきび、しみなどの美容上の障害の予防、治療に効果を医薬品、化粧品、飲食品となり、劣化防止剤となる抗酸化作用を有する新規な2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシドを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
1件

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請求項1

化学式[1]で表されることを特徴とする2−(2−メチルプロパノイルフロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシド又は薬学的に許容されるその塩。

請求項2

アサカラハナソウ属の植物から得られることを特徴とする請求項1記載の2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシド。

請求項3

アサ科カラハナソウ属の植物がホップ(Humuluslupulus)である請求項2記載の2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシド。

請求項4

請求項1記載の化合物を有効成分とする抗酸化剤

請求項5

請求項1記載の化合物を有効成分とする医薬品。

請求項6

請求項1記載の化合物を有効成分とする化粧品

請求項7

請求項1記載の化合物を有効成分とする飲食品

技術分野

0001

本発明は、抗酸化作用を有し、成人病悪性関節リウマチなど、健康維持上障害となる諸疾患、火傷などの外傷にきび、しみなどの美容上の障害の予防、治療に効果を医薬品、化粧品飲食品となり、劣化防止剤となる抗酸化作用を有する新規な2−(2−メチルプロパノイルフロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシドを提供する。

背景技術

0002

活性酸素不飽和脂質から生成する過酸化脂質が、老化や成人病、難病発症といった生体への悪影響を及ぼすことが近年明らかとなっており、活性酸素消去作用や過酸化脂質の生成抑制作用を有する、いわゆる抗酸化物質の探索や、動脈硬化症高脂血症、それらにより発症する脳梗塞悪性リウマチベーチェット病クローン病潰瘍性大腸炎肝炎胃炎パーキンソン病などの難病、農薬などの化学物質により惹起される疾患、光線過敏症放射線障害等に対する治療薬としてのそれらの応用が一部で試みられている。また、活性酸素や過酸化脂質はしみ、そばかす、にきび、皮膚潰瘍などの成員にもなる他、食品劣化させ嗜好的品質や栄養の低下を引き起こすことも知られてきているが、いまだにこれらの問題を十分に解決しうる物質が見出されていないのが現状である。

発明が解決しようとする課題

0003

抗酸化化合物としては、例えば、ビタミンCアスコルビン酸)などの水溶性抗酸化化合物、ビタミンE(α−トコフェノール)などの脂溶性抗酸化化合物、BHA(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシアニソール)などの合成化合物が知られている。しかし、合成化合物BHAは発ガン性報告されており、安全性の面から考えると原料として食品素材からの成分を摂取するほうが望ましい。有用な抗酸化剤が発明された場合、それは医薬品、化粧品、健康食品、食品添加物などとして利用価値のあるものである。

0004

本発明者らは、天然物由来で抗酸化作用を有する化合物を探索し、ホップ由来とする新規な2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシドが優れた抗酸化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

0005

なお、特許文献1、非特許文献1〜3に各種のフロロアシルフェノン配糖体が開示されているが、本発明の2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシドとは構造を異にするものである。
WO 2006/093202号パンフレット
J. Nat. Prod. 2005, 68, 1545-1548
Chinese Chemical Letters Vol. 15, No. 3, pp313-315, 2004
Planta Med 2004: 70: 1128-1134

課題を解決するための手段

0006

本発明は、以下に係わるものである。
(1)化学式[1]

0007

0008

で表されることを特徴とする2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシド又は薬学的に許容されるその塩。
(2)アサカラハナソウ属の植物から得られることを特徴とする(1)記載の2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシド。
(3) アサ科カラハナソウ属の植物がホップ(Humulus lupulus)である(2)記載の2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシド。
(4) (1)記載の化合物を有効成分とする抗酸化剤。
(5) (1)記載の化合物を有効成分とする医薬品。
(6) (1)記載の化合物を有効成分とする化粧品。
(7) (1)記載の化合物を有効成分とする飲食品。

発明の効果

0009

本発明の2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシド又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬品、化粧品、飲食品は、抗酸化作用を有するので、生体内に生成した活性酸素や過酸化脂質によって引き起こされる障害を抑制する効果を有する。従って、健康上の障害、美容上の障害の予防、治療に有効であり、また飲食品の安定化、保存性の向上に有用である。産業的に価値のあるものである。

発明を実施するための最良の形態

0010

本発明者らは、ホップ(Humulus lupulus)より、前記一般式[1]で表される新規な2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシドを単離し、それに強い抗酸化活性を有することを見出し、本発明を完成した。

0011

ホップ(Humulus lupulus)から2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシドを単離する方法としては、例えばWO2004/052898号パンフレットに記載された公知方法により抽出すればよい。

0012

本発明の2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシドを医薬品、飲食品、化粧品として用いる場合、有利の形で用いることができるほか、薬学的に許容される塩の形で使用することもできる。

0014

これらの塩は、通常の手段で生成させることができ、例えば、塩が不溶溶媒または溶質中で、あるいは真空乾燥又は凍結乾燥によって除去できる水のような溶媒中で、有利のフェノール酸の形にある本発明の化合物を1等量またはそれ以上の適当な塩基と反応させるか、適当なイオン交換樹脂にて、現存の塩のイオンを他のイオンに交換することにより生成させることができる。

0015

または、本発明の2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシド又はその薬学的に許容される塩は一般に使用される担体助剤添加剤等とともに製剤化することができ、定法に従って経口、非経口製品として、医薬品、医薬部外品化粧品等の分野で利用することができる。または食品素材として、混合して飲食品とすることができる。

0016

医薬品は経口剤として錠剤カプセル剤顆粒剤シロップ剤等が、非経口剤として軟膏剤クリーム水剤等の外用剤無菌溶液剤や懸濁剤等の注射剤等がある。これらの製品を医薬として疾患に投与するときは、2mg〜500mgを1日に1ないし数回、すなわち2mg〜1000mgの全日量で投与し、十分にその効果を奏し得るものである。

0017

本発明の2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシドまたはその薬学的に許容される塩は、生理学的に認められるベヒクル、担体、賦形剤結合剤、安定剤、香味剤等とともに要求される単位容量をとり得る。錠剤、カプセル剤に混和される佐薬は次のようなものである。トラガントゴムアラビアゴムコンスターチゼラチンのような結合剤、微晶性セルロースのような賦形剤、コンスターチ、前ゼラチン化澱粉アルギン酸のような膨化剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤ショ糖乳糖サッカリンのような甘味剤ペパーミントアカモノ油、チェリーのような香味剤など。また、カプセル剤の混合は上記の材料に更に油脂のような液体担体を含有することができ、また、他の材料は被覆剤として、又は製剤の物理的形態を別な方法で変化させるために存在させることができる。例えば、錠剤はシェラック砂糖被覆することができる。シロップ又はエリキシル活性化合物、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチル又はプロピルパラベン色素およびチェリー又はオレンジ香味のような香味剤を含有することができる。

0018

注射剤のための無菌組成物は、注射用水のようなベヒクル中の活性物質ごま油ヤシ油落花生油綿実油のような天然産出植物油、またはエチルオレートのような合成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の方法によって処方することができる。または、緩衝材、防腐剤、酸化防止剤等を必要により配合することができる。

0019

外用剤としては基剤として、ワセリンパラフィン油脂類ラノリンマクロゴール等を用い、通常の方法によって、軟膏剤、クリーム剤等とする。

0020

本発明の2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシド又は薬学的に許容されるその塩を添加した飲食品は、上記製剤の形態でもよいが、あめ、せんべい、クッキージュースなどの形態でそれぞれの食品原料所用量を加えて、一般の製造法により加工製造する。健康食品、機能性食品としての摂取は、病気予防、健康維持に用いられるので、経口摂取として1日数回に分けて、全日量として5mg〜500mgを含む加工品として摂取される。

0021

また本発明の2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシドは、ビタミンC、ビタミンE、補酵素Qnなどの抗酸化活性を有する化合物と併用することができる。また、これらの物質は、本飲食品の安定化剤としても作用を有し、併用することが有用である。これの抗酸化物質は常用量以下で添加される。
実施例
以下実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

0022

2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシドの精製
ホップ(Humulus lupulus)から得られる(以下、ホップ苞という)より既知の文献(WO2004/052898号パンフレット)の方法に従い、ホップ苞ポリフェノール画分を調製した。すなわち、得られたホップ苞を50%エタノールで50℃、10時間の条件で抽出し、遠心分離沈殿を除去し、上清減圧濃縮した。得られた抽出物を水に再溶解し、合成樹脂SEPABEADS SP850 (三菱化学株式会社)を詰めたカラムに供し、水洗後、50%エタノールで溶出した。この画分をスプレードライし、得られた色の粉末をホップ苞ポリフェノール画分とした。ホップ苞ポリフェノール画分150gを蒸留水350mlに溶解し、ヘキサン350mlで3回、続いて残った水層ジエチルエーテル350mlで3回それぞれ溶媒分画した。次いで水画分を減圧、凍結乾燥することにより粉末化した。得られた粉末をSEPABEADS SP850樹脂カラム(三菱化学株式会社)にアプライし、水、25%エタノール、50%エタノールで段階的に溶出した。25%エタノール画分を減圧濃縮、凍結乾燥した。残渣2.6gを下記の条件で高速液体クロマトグラフィーHPLC)に供し、60分のピーク分取精製した。
HPLC条件
カラム:InertsilODS−3(φ20×250mm、GLsciences)
流速:10ml/min
移動相:A液 0.1%ギ酸水溶液、B液アセトニトリル:0.1%ギ酸水溶液=1:1 0→70min:90%A→70%A
検出:UV280nm

0023

凍結乾燥して2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシド9.28mgを淡黄色の粉末として得た。

0024

2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシドの分子式構造決定
精製した化合物の分子式をTOF−MS(飛行時間型質量分析)を用い、構造式をNMR核磁気共鳴)を用いて決定した。

0025

TOF−MS測定
「UPLC/TOF−MS条件」
HPLC:ACQUITY UPLC(ウォーターズ
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18(50×2.1MM、1.7μm:ウォーターズ)
移動相:A液−メタノールB液−0.1(V/V)%ギ酸水溶液
10(V/V)A液(0min) → 50(V/V)A液(5min)
流速:0.6ml/min
カラム温度:40℃
注入量:5μl
検出器:LCT Premier(ウォーターズ)
イオン源ESI(ポジティブネガティブ)、
コーン電圧:30V
キャピラリー電圧:2500V
イオン源温度:120℃
デソルベーション温度:300℃
MSスキャン:m/z100−1000
ポジティブイオンモードの測定で、[M+H]+=521、ネガティブイオンモードの測定で[M−H]−=519のシグナル観測されたことから、整数分子量を520と決定した。また、高分解能質量分析の結果より、分子式をC22H32014と決定した。

0026

NMR測定
精製した化合物をCD3ODに溶解した。NMR測定にはXWIN−NMRAV600(Bruker Biospin)を用い、各種NMRスペクトル(1H,13C、HSQC、HMBC)を測定した。表1に測定結果を示した。その結果、化合物を2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1,5−ジ−O−β−D−グルコピラノシド(以下、MPOGと略する場合がある)と決定した。

0027

0028

(抗酸化活性測定)
DPPHラジカル消去活性

0029

0030

既知のアシルフロログルシノール配糖体2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1−O−β−D−グルコピラノシド(化2)、新規化合物MPOGについて、DPPH(1,1−ジフェニル−2−ピクリルヒドラジル)ラジカル消去活性を測定した。すなわち、96ウエルプレート中でサンプルの希釈系列を作製し、1ウエル100μl)、750μM DPPH溶液(50%メタノール溶液)100μlを加え、室温で30分間放置した後に550nmでの吸光度を測定した。吸光度を半減させる供試物質最終濃度(IC50)を求め、これを抗酸化活性の指標とした。その結果を図1に示した。MPOGは2−(2−メチルプロパノイル)フロログルシノール−1−O−β−D−グルコピラノシドよりも強い活性を示した。(IC50はそれぞれ0.10mM、1.01mM)。

0031

これらの結果から、抗酸化作用の高い新規なアシルフロログルシノール二糖配糖体を取得できたことが明らかとなった。

0032

(錠剤、カプセル剤)
実施例1で得られた化合物(MPOG) 10%
乳糖75%
ステアリン酸マグネシウム15%
上記の成分を均一に混合し、錠剤およびカプセル剤とした。

0033

散剤、顆粒剤)
実施例1で得られた化合物(MPOG) 20%
澱粉30%
乳糖50%
上記の成分を均一に混合し、散剤および顆粒剤とした。

0034

(注射剤)
実施例1で得られた化合物(MPOG) 1%
界面活性剤9%
生理食塩水90%
上記の成分を加熱混合し、滅菌して注射剤とした。

0035

(クッキー)
実施例1で得られた化合物(MPOG)を2重量%を含む小麦粉に、食塩、ショ糖、バターなどで味付けしたものを適量の水でよく攪拌し、190〜200℃で30分間焼き上げてクッキーとした。

0036

ゼリー
寒天13gを水1リットル加熱溶解し、さらにショ糖500g、水飴150g及び塩少々を加え、攪拌しながら加熱溶解させた後、2重量%の実施例1で得られた化合物(MPOG)、果汁着色料香料などを加えて冷却し、ゼリーとした。

0037

(あめ)
ショ糖20重量部、水飴(75%固形分)10量部に水10量部を加え混合し、150℃に加熱攪拌後、2重量%の実施例1で得られた化合物(MPOG)および着色料、香料などを加え、冷却してあめとした。

0038

ハンドローション剤)
カーボンワックス1500を15重量部、アルコール8重量部およびプロピレングリコール90重量部をよく混合溶解し、水52.5重量部、実施例1で得られた化合物(MPOG)2重量部および香料、防腐剤を適量加え、ハンドローション剤とした。

0039

(外用剤)
パラオキシ安息香酸エチル0.1%、パラオキシ安息香酸ブチル0.1%、ラウロマクロゴール0.5%、セタノール18%、白色ワセリン40%、水37.3%、実施例1で得られた化合物(MPOG)4%を混合し、定法に従って軟膏とした。

0040

本発明により、抗酸化作用を有したホップ由来新規化合物を提供することができる。抗酸化作用を有するので、生体内に生成した活性酸素や過酸化脂質によって引き起こされる障害を抑制する効果を有する。従って、健康上の障害、美容上の障害の予防、治療に有効であり、医薬品、飲食品、化粧品に応用、加工ができる。

図面の簡単な説明

0041

DDPアッセイの結果を示すグラフ

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