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技術 デフェラシロックスの分散可能な錠剤

出願人 ノバルティスアーゲー
発明者 カトリーヌ・ボーシャンジャン-ピエール・カシエールフロリアン・バタン
出願日 2005年4月7日 (14年10ヶ月経過) 出願番号 2007-506730
公開日 2007年11月15日 (12年3ヶ月経過) 公開番号 2007-532509
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 回転羽根車 長楕円形 経口固体投与形態 振動造粒機 鉄キレーター 活性成分粒子 記号コード 加圧ツール
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課題・解決手段

本発明は、活性成分として、錠剤の総重量の42%から65重量%のデフェラシロックス4−[3,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾル−1−イル]安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む、分散可能な錠剤に関する。

概要

背景

概要

本発明は、活性成分として、錠剤の総重量の42%から65重量%のデフェラシロックス4−[3,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾル−1−イル]安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む、分散可能な錠剤に関する。

目的

故に、患者が摂取する錠剤の数を減らせる、すなわち、成体および小児への投与に便利であり、そして安全であり、かつ、薬理学的に活性化合物Iの1日量を提供する

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請求項1

錠剤の総重量に基づいて42%から65重量%で、式の化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を含む、分散可能な錠剤。

請求項2

(a)化合物Iまたはその薬学的に許容される塩、および(b)錠剤の製造に適する少なくとも1個の薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩が錠剤の総重量に基づいて42%から65重量%で含まれている、分散可能な錠剤。

請求項3

錠剤の総重量に基づいて42%から65重量%で、鉄とキレートを形成する薬理学的有効量の化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を含む、分散可能な錠剤。

請求項4

化合物Iが遊離酸形である、請求項1、2または3記載の分散可能な錠剤。

請求項5

化合物Iが結晶形である、請求項1から4のいずれかに記載の分散可能な錠剤。

請求項6

滑剤が錠剤の総重量に基づいて1重量%未満の量で含まれている、請求項1から5のいずれかに記載の分散可能な錠剤。

請求項7

滑剤が錠剤の総重量に基づいて0.4重量%未満の量で含まれている、請求項6記載の分散可能な錠剤。

請求項8

錠剤の崩壊時間が5分以下である、請求項1から7のいずれかに記載の分散可能な錠剤。

請求項9

錠剤の崩壊時間が3分以下である、請求項1から8のいずれかに記載の分散可能な錠剤。

請求項10

薬学的に許容される賦形剤が:(i)錠剤の総重量に基づいて、総量約35から55重量%の少なくとも1個の増量剤、(ii)錠剤の総重量に基づいて、総量約10%から35重量%の少なくとも1個の崩壊剤(iii)錠剤の総重量に基づいて、総量約1.5%から5重量%の少なくとも1個の結合剤、(iv)錠剤の総重量に基づいて、総量約0.2%から1重量%の少なくとも1個の界面活性剤、(v)錠剤の総重量に基づいて、総量約0.1%から0.5重量%の少なくとも1個の流動促進剤、および/または(vi)錠剤の総重量に基づいて、総量約0.4重量%の少なくとも1個の滑剤を含む、請求項2から9のいずれかに記載の分散可能な錠剤。

請求項11

滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項6から10のいずれかに記載の分散可能な錠剤。

請求項12

化合物Iをその遊離酸形で約900mgから1100mgの量で含む、請求項1から11のいずれかに記載の分散可能な錠剤。

請求項13

請求項1から12のいずれかに記載の分散可能な錠剤の製造法であって:(i)化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を湿式造粒し;(ii)(i)で得た顆粒と少なくとも1個の薬学的に許容される賦形剤を混合して混合物を形成させ;そして(iii)滑剤を打錠機の加圧ツールの材料接触表面に噴霧し、工程(iii)で得た混合物を圧縮して錠剤を形成させることを含む、方法。

請求項14

(記載なし)

請求項15

滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項14記載の方法。

発明の詳細な説明

0001

本発明は、4−[3,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾル−1−イル]安息香酸またはその薬学的に許容される塩(以後、化合物Iと呼ぶ)を含む、分散可能な錠剤、例えば分散可能な医薬錠剤に関する。

0002

化合物Iは、鉄関連罹病率および死亡率を低下させるために、輸血依存性貧血、特に重度サラセミア、中程度のサラセミアおよび鎌状赤血球疾患における鉄過剰の処置適応される、経口で活性鉄キレーターである。化合物Iは血色素症の処置にも使用できる。

0003

臨床的サラセミア(重度および中程度)は、赤血球の減少した産生および増加した破壊に至る、ヘモグロビン産生欠損により特徴付けられる遺伝的障害である。

0004

鎌状赤血球疾患は、異常ヘモグロビンSの産生をもたらすヘモグロビン−ベータ遺伝子における変異が原因である。正常赤血球は120日後に死滅するが、鎌状細胞(ヘモグロビンSを伴う赤血球)はより急速に(10から20日)破壊され、貧血をもたらす。この貧血が、その一般に「鎌状赤血球性貧血」と言う名称で知られた疾患である。

0005

鉄過剰負荷疾患の最も一般的な形である血色素症は、遺伝性障害であって、体が過剰の鉄を吸収し、貯蔵する。余分の鉄は臓器蓄積され、それらを障害する。処置なしでは、本疾患は臓器不全に至り得る。

0006

頻繁な輸血を受けている鎌状赤血球疾患またはサラセミアの患者および血色素症の患者は、キレート療法と呼ばれる、身体から鉄を除去するための治療を必要とする。

0007

化合物Iは下記式:



を有する。遊離酸形の化合物I、その塩およびその結晶形は、国際特許公報WO97/49395に記載され、これは引用により本明細書に包含させる(1997年12月31日公開)。

0008

典型的に、サラセミアの治療のために処方される化合物Iの1日量は高く、例えば成体または小児で5から40mg/体重kg/日である。小児では、投与量は好ましくは5から30mg/体重kg/日である。年齢、個々の状態、投与の形態、および問題の臨床像に依存して、有効1日量、例えば350から2800mgの化合物Iを、体重70kgの患者に投与する。高1日投与量のため、患者は、1日あたり6錠またはそれ以上摂取しなければならない可能性がある。故に、患者が摂取する錠剤の数を減らせる、すなわち、成体および小児への投与に便利であり、そして安全であり、かつ、薬理学的に活性な化合物Iの1日量を提供する経口投与形態の必要性が存在する。

0009

本発明者らは、本発明により、驚くべきことに、化合物Iを、1000mgの化合物Iの薬剤量を有する分散可能な錠剤の形に製剤でき、そして、それは例えば小児および高齢者への投与に便利であり、かつ安定であることを発見した。

0010

“分散可能な錠剤”は、投与前水性相、例えば水に分散させる錠剤を意味する。

0011

従って、本発明は、活性成分として化合物Iを含む高薬剤量の分散可能な錠剤を提供し、該活性成分は分散可能な錠剤の総重量に基づいて約42%から65%、例えば少なくとも約45、47、50、52または55%、好ましくは45重量%以上の量で含まれる。特に、化合物Iの量は、分散可能な錠剤の総重量に基づいて42%から65%、例えば45%から60%、例えば45%から60%、例えば45%から55%、例えば47%から53%、例えば50重量%で変化し得る。

0012

本発明は、錠剤の総重量に基づいて42%から65重量%で、鉄とキレート形成する薬理学的有効量の化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を含む、分散可能な錠剤に関する。

0013

本発明の一つの局面において、錠剤の総重量に基づいて42%から65重量%で化合物Iまたはその薬学的に許容される塩を含む、分散可能な錠剤を提供する。

0014

化合物Iは遊離酸形またはその薬学的に許容される塩であってよく、好ましくは遊離酸形である。活性部分は、遊離酸形の化合物Iに相当する。本明細書の内容の範囲内で、化合物Iに対する言及は、他に指示がなく、適当であり、予測される限り、化合物Iのその遊離酸形またはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を含むそれらの何らかの結晶形を含むと理解すべきである。

0015

本発明はまた、(a)化合物Iまたはその薬学的に許容される塩、および(b)分散可能な錠剤の製造に適する少なくとも1個の薬学的に許容される賦形剤を含む分散可能な錠剤であって、ここで、化合物Iまたはその薬学的に許容される塩の量は、分散可能な錠剤の総重量に基づいて活性部分の重量での含量パーセントとして計算して、分散可能な錠剤の総重量に基づいて、約42%から65%、例えば少なくとも約45、47、50または52%、好ましくは47重量%以上である。特に、活性成分としての化合物Iの量は、分散可能な錠剤の総重量に基づいて42%から65%、例えば45%から55%、47%から53重量%で変化し得る。

0016

本発明の好ましい態様において、本発明は、化合物Iが遊離酸形(化合物I遊離酸形)である、分散可能な錠剤を提供する。

0017

本発明の最も好ましい局面において、遊離形の化合物Iは結晶形である。

0018

1個以上の薬学的に許容される賦形剤が分散可能な錠剤中に存在し得、例えば通常使用されているもの、例えば(1.1)少なくとも1個の増量剤、例えば、ラクトース、ProsolvTMSMCC(登録商標)90、エチルセルロース微結晶セルロース、(1.2)少なくとも1個の崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリジノン、例えばCrospovidone(登録商標)、(1.3)少なくとも1個の結合剤、例えばポリビニルピリドンヒドロキシプロピルメチルセルロース、(1.4)少なくとも1個の界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、(1.5)少なくとも1個の流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、(1.6)、少なくとも1個の滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムである。

0019

これらのおよび他の薬学的に許容される賦形剤およびここに記載の方法を対象にした多くの文献を引用でき、特に、引用により本明細書に包含させる、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, edited by Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London;およびLexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete edited by H.P. Fiedler, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorfおよび以前の版を参照のこと。

0020

本発明の増量剤(1.1)は、ラクトース、とりわけラクトース一水和物、好ましくはラクトース一水和物(200メッシュ)および噴霧乾燥ラクトース、微結晶セルロース、とりわけPH102、PH101またはProsolvTMSMCC(登録商標)90である。

0021

本発明の適当な崩壊剤(1.2)は、メイズデンプンCMC−Ca、CMC−Na、微結晶セルロース、例えば既知であり、ISP社から、商品名Crospovidone(登録商標)、Polyplasdonee(登録商標)として市販されている、架橋PVP、またはKollidone(登録商標)XL、アルギン酸アルギン酸ナトリウムおよびグアールガムを含むが、これらに限定されない。好ましくは、架橋PVP、例えばCrospovidone(登録商標)を使用する。

0022

結合剤(1.3)は、デンプン、例えばジャガイモ小麦またはコーンデンプン、微結晶セルロース、例えばAvicel(登録商標)のよな製品ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース−Type 2910 USP、ヒプロメロース、およびポリビニルピロリドン、例えばBASFのPovidone K30を含むが、これらに限定されない。好ましくは、ポリビニルピロリドンを、最も好ましくはPVP K.30を使用する。

0023

本発明の適当な界面活性剤(1.4)は:ラウリル硫酸ナトリウム、4級アンモニウム塩ポリソルベートソルビタンエステルおよびポロキサマーを使用し得る。好ましくは界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。

0024

流動促進剤(1.5)として、下記の1個以上を使用できる:シリカコロイド状シリカ、例えばコロイド状シリカ無水物、例えばAerosil(登録商標)200、三ケイ酸マグネシウム粉末セルロース、デンプンおよびタルク。好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素を使用する。

0025

滑剤(1.6)下記の1個以上を使用できる:ステアリン酸Mg、AlもしくはCa、PEG 4000 − 8000、タルク、安息香酸ナトリウム、例えば200から800ダルトン分子量を有するグリセリルモノ脂肪酸、例えばモノステアリン酸グリセリル(例えばDanisco, UK)、ジベヘン酸グリセリル(例えばCompritolAT0888TM, Gattefosse France)、グリセリルパルミトステアリックエステル(例えばPrecirolTM, Gattefosse France)、ポリオキシエチレングリコール(PEG, BASF)、水素綿実油(Lubitrab, Edward Mendell Co Inc)、ヒマシ油(Cutina HR, Henkel)。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムを使用する。

0026

1個以上のこれらの薬学的に許容される賦形剤を、慣用実験による分散可能な錠剤の特定の所望の特性を考慮して、選択し、そして使用できる。

0027

本発明によって、増量剤(1.1)の量は分散可能な錠剤の総重量に基づいて約30から50%、特に35から45重量%の範囲で変わり得る。

0028

崩壊剤(1.2)の量は分散可能な錠剤の総重量に基づいて2から25%、例えば2から15重量%の範囲で変わり得る。

0029

結合剤(1.3)の量は分散可能な錠剤の総重量に基づいて1から10%、好ましくは1.5から5重量%で変わり得る。

0030

界面活性剤(1.4)の量は0.1から3%、好ましくは0.2から1.5%で変わり得る。

0031

流動促進剤(1.5)の量は分散可能な錠剤の総重量に基づいて0から5%、特に0.1から2.5%、例えば0.1から0.5重量%の範囲で変わり得る。

0032

滑剤(1.6)の量は分散可能な錠剤の総重量に基づいて1重量%未満、好ましくは0.5%未満、最も好ましく0.4%未満、およびさらに最も好ましくは滑剤の量は0.01%から0.4%の範囲である。非常に好ましくは滑剤の量は、分散可能な錠剤の総重量に基づいて0.02%を超え、0.4重量%未満である。

0033

何らかの記載の賦形剤が、1種以上の役目、例えば増量剤、崩壊剤、結合剤、流動促進剤、および/または滑剤として働くことは認識されよう。

0034

滑剤は、分散可能な錠剤の総重量に基づいて1重量%未満、好ましくは0.4%未満である。
本発明はまた、滑剤がステアリン酸マグネシウムである分散可能な錠剤に関する。

0035

本発明の好ましい局面において、本分散可能な錠剤は、下記の薬学的に許容される賦形剤を含む:分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約40%から50重量%の1個以上の増量剤、分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約1.5%から5重量%の1個以上の結合剤、分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約2から35重量%までの崩壊剤、分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約0.1%から0.5重量%の1個以上の流動促進剤、および/または分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約0.01%から0.4重量%の1個以上の滑剤。

0036

本発明の好ましい局面において、本分散可能な錠剤は、下記の薬学的に許容される賦形剤を含む:分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約40%から50重量%の1個以上の増量剤、分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約1.5%から5重量%の1個以上の結合剤、分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約10から35重量%までの崩壊剤、分散可能な錠剤の総重量に基づいて約0.2%から1重量%の総量の1個以上の界面活性剤、分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約0.1%から0.5重量%の1個以上の流動促進剤、および/または分散可能な錠剤の総重量に基づいて総量約0.01%から0.4重量%の1個以上の滑剤。

0037

各薬学的に許容される賦形剤の絶対量および他の薬学的に許容される賦形剤に対する相対量は、同様に、分散可能な錠剤の所望の特性に依存し、また慣用の実験により選択できる。

0038

本発明者らは、化合物Iの化合物を含む分散可能な錠剤の製造の困難さに遭遇しており、これは、本活性成分の低い密度、低い流動性の原因となるその静電気特性、およびその固着性によるものであり得る。

0039

本発明によって、予想外に、患者への投与に便利であり、5分以内、好ましくは3分以内に分散し得る、分散可能な錠剤の形の薬学的に許容される経口固体投与形態が、圧縮法による錠剤の製造により得られることが判明した。より具体的には、本発明の分散可能な錠剤は造粒、好ましくは湿式造粒、それに続く、好ましくは噴霧滑沢下の圧縮法により製造できる。

0040

一般に、湿式造粒は流動性および固着性を改善するために使用できるが、湿式造粒法は、医薬組成物が分散可能な錠剤でなければならないとき、好ましくない。実際、湿式造粒は活性成分粒子凝集増し、最終錠剤の崩壊時間を延ばし、これは、患者のコンプライアンスまたは分散可能な錠剤の崩壊時間を3分以内に規定している欧州薬局方に合わない。さらに、本発明者らは、大量の微結晶セルロースを使用したとき、溶解は非常に遅く、不完全であるという問題を経験している。本発明者らは、本発明により、不溶性賦形剤の量を減らすことにより、溶解性を改善できることを発見した。少ない不溶性賦形剤で錠剤の技術的特徴を維持するために、微結晶セルロースをケイ化微結晶セルロース(ProsolvTMSMCC(登録商標)90)で置き換えることが必要であり得るし、これは、ある場合、良好な圧縮特性を示す。Avicelおよびコロイド状二酸化ケイ素も使用できる。

0041

本発明の分散可能な錠剤は、例えば水性媒体中、例えば水中、5分または5分未満の崩壊時間を有する。本発明の分散可能な錠剤は、非常に高薬剤量であるにもかかわらず、例えば水性媒体中、例えば水中、5分未満、好ましくは3分未満の分散性であり、故に、例えば小児または高齢者への投与に簡便である。

0042

他の態様において、本発明は、活性成分として800mg以上の、例えば900mgから約1100mgの、例えば1000mgの化合物Iを含む分散可能な錠剤を提供する。最も好ましくは、本発明の分散可能な錠剤は、活性成分として1000mgの化合物Iを含む分散可能な錠剤である。

0043

従って、本発明は、分散可能な錠剤、例えば1000mgの遊離形の化合物Iに等しい量の化合物Iを含む、分散可能な錠剤を提供する。最も好ましくは、本発明の分散可能な錠剤に使用する遊離形の化合物Iは、結晶形、とりわけWO97/49395(これは、引用により本明細書に包含する)の実施例5にその製造法が記載の結晶形である。

0044

本発明によって、分散可能な錠剤の製造法は、内相を造粒し、それと1個以上の薬学的に許容される賦形剤を混合し(合わせ)、得られた混合物を、所望により噴霧滑沢条件下で圧縮することを含む。

0045

該内相は化合物Iを含む。好ましくは、本内相は、化合物Iと1個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。好ましくは、内相の薬学的に許容される賦形剤は、1個以上の増量剤、1個以上の崩壊剤、1個以上の結合剤および1個以上の界面活性剤である。好ましくは、内相中の1個以上の増量剤の量は、分散可能な錠剤の総重量に基づいて約5から35重量%、より好ましくは10から30%および最も好ましくは15から25%である。ラクトースの量は0−10%、または0−15%の範囲であり得る。本発明の増量剤は、好ましくはラクトース一水和物である。崩壊剤は、好ましくはCrospovidone XLである。内相中に含まれる崩壊剤の量は、分散可能な錠剤の総重量に基づいて0−20重量%の範囲、または好ましくは5から30%の範囲、より好ましくは7から25重量%であり得る。化合物Iおよび1個以上の増量剤および1個以上の崩壊剤を、1個以上の界面活性剤、水および1個以上の結合剤を含む、湿潤性溶液と混合する。好ましい結合剤はPVP K.30である。本混合物を、例えば湿式高剪断造粒機を使用した造粒に付し、湿式顆粒を得る。本湿式顆粒を、次いで、例えば流動床乾燥機を使用して乾燥させ、例えば振動造粒機を使用して調整する。

0046

外相は1個以上の薬学的に許容される賦形剤から成り、内相と、例えばフリーフォールミキサーを使用して混合する。好ましくは、1個以上の増量剤および/または1個以上の流動促進剤を添加する。最も好ましくは、ケイ化微結晶セルロース(ProsolvTMSMCC(登録商標)90)または微結晶セルロースおよびラクトースを増量剤として添加する。さらにより好ましくは、微結晶セルロースを分散可能な錠剤の総重量に基づいて5から20重量%の範囲で添加し、ラクトースを分散可能な錠剤の総重量に基づいて15から35重量%の範囲で添加する。本発明の外相はまた、1個以上の流動促進剤、最も好ましくはコロイド状二酸化ケイ素を含み得る。好ましい態様において、外相中の流動促進剤の量は、錠剤の総重量に基づいて、約0.1から5%、好ましくは0.1から2.5%、最も好ましくは0.1から0.5重量%の範囲である。

0047

所望により、本発明によって、1個以上の滑剤は、内相および外相の混合物に混合される代わりに、圧縮前に打錠機のパンチ上に付着させてよい。本発明によって、1個以上の滑剤を、圧縮前に、打錠機の加圧ツール、例えばパンチおよび/または金型の材料接触表面に噴霧し得る。好ましくは、1個以上の滑剤を、圧縮前に、打錠機の加圧ツール、例えばパンチおよび金型の物質接触表面に噴霧する。

0048

本発明の一つの態様において、分散可能な錠剤の製造法は
(a)
(i)化合物Iと薬学的に許容される薬学的に許容される賦形剤を混合し、
(ii)(i)で得られた混合物を湿式造粒することにより、
内相を形成し;
(b)
(iii)(ii)で得た内相にさらなる薬学的に許容される賦形剤を添加して混合し;
(x)所望により最終混合物
(...)1個以上の滑剤を(iii)で得た混合物に添加し、混合することにより滑らかにし、
(c)
(iv)工程(iii)で得た混合物を、所望により噴霧滑沢条件下で圧縮することにより
分散可能な錠剤を形成させることを含む。

0049

さらなる局面において、本発明は:
(i)化合物Iと、薬学的に許容される賦形剤、例えば1個以上の増量剤、例えばラクトース、および1個以上の崩壊剤、例えばCrospovidone XL、を高剪断ミキサー中で混合し;
(ii)1個以上の界面活性剤および1個以上の結合剤の溶液を添加し、該混合物を、例えば − 高剪断ミキサー中、湿潤/混練に付し、例えば回転羽根車を使用して、湿式造粒し、例えば流動床乾燥機で乾燥させ、次いで振動造粒機中で調整し、そして;
(iii)1個以上の増量剤、例えばケイ化微結晶セルロース、微結晶セルロースまたはラクトース、必要に応じて1個以上の流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素のような薬学的に許容される賦形剤、例えばった賦形剤を添加し、そして例えばフリーフォールミキサー中で混合し;1個以上の滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを添加し、例えばフリーフォールミキサー中で混合し;
(iv)工程(iii)で得られた混合物を圧縮、例えば慣用のタブレットプレス、好ましくは回転機械中での圧縮により、そして所望により滑剤を、加圧ツールの物質接触表面に噴霧して、打錠する
ことを含む、方法を提供する。

0050

使用し得る方法は慣用法であるか、または、L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)もしくはそれ以降の版に記載のような方法に基づき得る。

0051

“内相”は、活性成分化合物Iおよび1個以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、顆粒相(工程(i)および(ii))を意味する。

0052

“外相”は、内相(顆粒)(工程(iii))に添加すべき1個以上の薬学的に許容される賦形剤を意味する。

0053

“分散可能な錠剤”の総重量は、内相および外相である錠剤の総重量を意味する。

0054

物理的および化学的定性を慣用法で試験でき、例えば室温で、すなわち25℃で、および/または40℃で貯蔵後に、例えば、分散可能な錠剤をそれ自体溶解、破砕性、崩壊時間の測定により、化合物I分解産物に関するアッセイにより、見かけによりおよび/または顕微鏡により試験できる。

0055

本分散可能な錠剤は様々な形をしていてよく、例えば、球形、卵形長楕円形円筒形または任意の他の適当な形である。一つの局面において、本発明の分散可能な錠剤は、包含される化合物Iを考慮して、少量の、例えば分散可能な錠剤の総重量に基づいて約0.01%から0.4重量%のステアリン酸マグネシウムを含み、故に欧州薬局方の記載に従う崩壊時間を可能にする。

0056

本発明の好ましい態様において、上記圧縮法により得られる分散可能な錠剤は、長い形である。分散可能な錠剤の端は、面取りされているか、または丸められている。最も好ましくは、分散可能な錠剤は、長い形で、端が面取りされている。本発明の分散可能な錠剤は、割線が入っているか、型押しされているかまたは彫刻されている。

0057

本発明の分散可能な錠剤は、好ましくは長い形であり、平であり、所望により端が面取りされている。1000mg分散可能な錠剤は、10から20mm、最も好ましくは10から15mmの範囲の直径を有する。提唱されるサイズは24×12mmである。範囲は、長さについて20から26、および幅について10から18である。厚さは、形および硬さに依存して、5.5から8.5mmの範囲であろう。

0058

125mg分散可能な錠剤の好ましい直径は12mmである。その厚さは2.5から4.5mm、好ましくは3.2から3.9mmの範囲である。

0059

約1000mgの化合物Iを活性成分として含む本発明の分散可能な錠剤は、約120から200N、好ましくは140から180Nの硬度を有する。好ましくは、崩壊時間装置を使用して測定して、崩壊時間は5分を超えず、最も好ましくは崩壊時間は3分未満である。

0060

“崩壊時間”は、分散可能な錠剤が、室温で、崩壊時間装置中で水中に崩壊するのに必要な時間を意味する。

0061

本発明の分散可能な錠剤は、水性相、好ましくは水に分散性である。

0062

本発明の分散可能な錠剤は、特有の見かけを与えるためおよび即座に認識できるようにするために、着色しおよび/または印を付けてよい。色素の使用は、見かけをよくするため、および、本分散可能な錠剤の同定のために働き得る。薬剤における使用に適当な色素は、典型的にカロチノイド酸化鉄またはクロロフィルを含む。本発明の分散可能な錠剤は、記号コードを使用して印を付けてよい。

0063

本発明の分散可能な錠剤は、輸血依存性貧血、特に重度のサラセミア、中程度のサラセミアおよび鎌状赤血球疾患における鉄過剰の処置に、および血色素症の処置に有用である。

0064

本発明の分散可能な錠剤の活性および特徴は、標準臨床試験および/または動物試験において示され得る。

0065

本発明の分散可能な錠剤は、通常の包装、例えばブリスターパックまたはHDPボトルで、例えば最低2年、または3年の貯蔵の間安定であると期待される。活性成分としての化合物Iの約5%未満、例えば2または3%またはそれ未満が、慣用の試験で測定して、この期間中に分解するかもしれない。

0066

本発明は、さらに、このような処置を必要とする、哺乳動物、好ましくはヒトに、分散可能な錠剤の化合物Iを投与する方法にも関する。本発明は、とりわけ活性成分としての化合物Iの5から40mg/体重kgの1日量を患者に投与するこのような方法に関する。全ての特定の患者に対する具体的投与量は、年齢、体重、一般的健康、1個以上の活性成分との薬剤組み合わせ、疾患のタイプおよび重症度を含む様々な因子に依存することは理解されよう。

0067

本発明は、さらに、本発明の分散可能な錠剤および化合物Iの分散可能な錠剤の1個以上を経口で投与することを指示する印刷された指示書を含む、医薬包装物を提供する。

0068

下記の非限定的実施例は、本発明を説明する。

0069

実施例1:化合物I 1000mg、ポリビニルピロリドンK30 60mg、ラウリル硫酸ナトリウム20mg、ProsolvSMCC 90 200mg、crospovidone 100mg、噴霧乾燥ラクトース600mg、ステアリン酸マグネシウム20mg。

0070

実施例2:化合物I 1000mg、ポリビニルピロリドンK30 60mg、ラウリル硫酸ナトリウム20mg、Avicel PH102 300mg、crospovidone 200mg、噴霧乾燥ラクトース400mg、ステアリン酸マグネシウム20mg。

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