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技術 イチョウ・エキスを含む放出持続性の微小顆粒およびそのような顆粒の製造方法

出願人 エティファルム
発明者 マレシャル,ドミニクヤン,ウェイ−ホンフー,ユー−チャン
出願日 2004年10月11日 (15年0ヶ月経過) 出願番号 2006-530765
公開日 2007年4月5日 (12年6ヶ月経過) 公開番号 2007-508292
状態 特許登録済
技術分野 植物物質含有医薬 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 空気流動層 植物性エキス 水溶性アルコール溶液 防水コーティング 顆粒同士 一粒一粒 カールフィッシャー水分測定装置 シリコンワックス
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課題・解決手段

本発明の主題は、イチョウエキスを含む放出持続性微小顆粒の形で安定した新型薬草製剤並びにその製法である。

概要

背景

イチョウエキスに含まれるのは、ケルセチン、カエンフェロール、イソラムネチンのようなフラボン配糖体フラボノイド)、およびビロバライドギンコライドA、ギンコライドB、ギンコライドC、ギンコライドJのようなテルペン(ヘテロサイド)である。

フラボノイドは、抗血小板活性因子特性をもつものとして知られており、またテルペンは、コルチコイドのような、抗虚血性特性をもち、末梢ベンゾジアピン受容体拮抗剤として、抗ストレス活性を誘発するものであることが知られている。
国際公開第00/69414号パンフレット

概要

本発明の主題は、イチョウ・エキスを含む放出持続性微小顆粒の形で安定した新型薬草製剤並びにその製法である。

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請求項1

温度37.0℃±0.5℃、溶解試験装置I(100rpmでバスケット方式、900mlの純水、紫外線検知:272nm)で測定した溶解度が以下の表1となるような、フラボン配糖体が完全な形で放出されることを特徴とする、イチョウエキスを含む放出持続性微小顆粒

請求項2

以下の表2で示される特徴をもつ、請求項1に記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項3

・イチョウ・エキスを含む層で覆われ、薬学的に受容可能な賦形剤を少なくとも一つ含む、中性の核と、・ポリマーまたは熱可塑性の賦形剤を少なくとも一つ備えた、前記核を覆う、任意の撥水性の層が一層と、・活性核からの前記エキスの放出を持続させるポリマーの外層が一層と、からなることを特徴とする、請求項1または2のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項4

中性の核の成分となる物質は、砂糖澱粉マンニトールソルビトールキシリトールセルロースタルクおよびそれらを混合したもののいずれかから選ぶことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項5

中性の核は、澱粉/蔗糖質量比で80/20の割合の核であることを特徴とする、請求項4に記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項6

イチョウ・エキスには、フラボノイドが40重量%まで、テルペンが10重量%まで含まれていることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項7

イチョウ・エキスには、好ましくはフラボノイドが24重量%まで、テルペンが6重量%まで含まれていることを特徴とする、請求項6に記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項8

イチョウ・エキスを含む層には、薬学的に受容可能な賦形剤が少なくとも一つ含まれており、それは、結合剤帯電防止剤または潤滑剤のいずれかから選ばれるが、好ましくは結合剤であることを特徴とする、請求項3から7のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項9

請求項10

結合剤を用いる割合は、イチョウ・エキスの最大で約50重量%、好ましくは最大20重量%であることを特徴とする、請求項9に記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項11

流動性を増す為に用いられる帯電防止剤は、タルクを微粉状にしたもの、またはしないもの、ヒュームドシリカコロイダルシリカ沈降シリカおよびそれらの混合物のいずれかを選ぶことを特徴とする、請求項8から10のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項12

帯電防止剤を用いる割合は重量にして、イチョウ・エキスの前記顆粒の重さに比して最大で5重量%、好ましくは2重量%であることを特徴とする、請求項11に記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項13

潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸フマル酸ステアリルナトリウムポリオキシエチレングリコールを微粉状にしたもの、ロイキン安息香酸ナトリウムおよびそれらの混合物のいずれかを選ぶことを特徴とする、請求項8から12のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項14

潤滑剤の量は、その顆粒の重さを基礎として、0から3重量%、できれば1から2重量%であることが望ましいことを特徴とする、請求項13に記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項15

撥水中間層には、ポリマーまたは熱可塑性の賦形剤が少なくとも一つ含まれていることを特徴とする、請求項3から14のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項16

ポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースポリマー、不溶性メタクリル酸アンモニウムアクリル酸コポリマーのようなアクリルポリマー、ポリメタクリルコポリマーのようなポリアクリル酸塩、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、セラック、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、澱粉、アルファ化澱粉、蔗糖およびその誘導体、グアーガム、ポリエチレングリコール、好ましくはポリビニルピロリドン(PVP)またはセラックから選ぶことを特徴とする、請求項15に記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項17

ポリマーの外層には、セルロースポリマー、アクリルポリマー、セラックまたはそれらの混合物のいずれかから選んだコーティング剤が少なくとも一つ含まれていることを特徴とする、請求項3から16のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項18

セルロースポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび/またはヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ぶことを特徴とする、請求項17に記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項19

アクリルポリマーは、不溶性メタクリル酸アンモニウムアクリル酸コポリマー、ポリアクリル酸塩、またはメタクリルコポリマー、およびそれらを組み合わせたものから選ぶことを特徴とする、請求項17に記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項20

ポリマーの外層には、添加物として、可塑剤界面活性剤、帯電防止剤および/または潤滑剤が含まれていることを特徴とする、請求項19に記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項21

可塑剤には、セバシン酸ジブチルトリアセチン酢酸トリエチルクエン酸トリエチルフタル酸エチル、またはそれらの混合物から選ぶことを特徴とする、請求項20に記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項22

可塑剤を用いる割合は重量にして、コーティングポリマーの最大で約30%、好ましくは、10%であることを特徴とする、請求項21に記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項23

帯電防止剤には、タルクを微粉状にしたもの、またはしないもの、ヒュームドシリカ、コロイダルシリカ、沈降シリカおよびそれらの混合物のいずれかを選ぶことを特徴とする、請求項8から22のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項24

帯電防止剤を用いる割合は、最大で約10重量%、好ましくは0から3重量%の間、さらに好ましくは1重量%未満であることを特徴とする、請求項23に記載の放出持続性の微小顆粒。

請求項25

・中性の核に、イチョウ・エキスを含む一層および、好ましくは結合剤である、薬学的な賦形剤を少なくとも一つかぶせ、・そのようにして得られた顆粒の上に懸濁液、または、ポリマーまたは熱可塑性の賦形剤を含む溶液噴霧することによって、中間の一層で、前記核をコーティングし、・そのようにしてコーティングした顆粒を、懸濁液または分散液、または、持続放出性コーティング組成物の溶液を噴霧することによって、外層一枚でコーティングし、・そのようにして得られたコーティングした顆粒を乾燥させる。という手順を順に行うことで成立することを特徴とする、請求項1から24のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒の調製方法

請求項26

イチョウ・エキスおよび賦形剤を含むコーティング用アルコール溶液または水溶性アルコール溶液を噴霧することによって、中性の核の上に層を形成することを特徴とする、請求項25に記載の放出持続性の微小顆粒の調製方法。

請求項27

アルコール溶液または水溶性アルコール溶液にはイソプロピルアルコールが含まれていることを特徴とする、請求項26に記載の放出持続性の微小顆粒の調製方法。

請求項28

中性の核の上に形成されるその層は、イソプロピルアルコールにセラックを溶かした10%(w/w)結合溶液であることを特徴とする、請求項26に記載の放出持続性の微小顆粒の調製方法。

請求項29

コーティング外層は、セバシン酸ジブチルを乾燥ポリマーに対して25%(w/w)含むエチルセルロース16%(w/w)の水分散液であることを特徴とする、請求項25から28のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒の調製方法。

技術分野

0001

本発明の主題は、イチョウエキスを含む放出持続性微小顆粒状の、安定した新型製剤並びにその製法である。

0002

更に詳細には、本発明は、イチョウ・エキスを含む核に、薬学的に受容可能な賦形剤を少なくとも一つ添加したものと、前述の核を覆う中間層と、その核からイチョウ・エキスの放出が持続的に可能となるような外層からなる微小顆粒に関するものである。

背景技術

0003

イチョウ・エキスに含まれるのは、ケルセチン、カエンフェロール、イソラムネチンのようなフラボン配糖体フラボノイド)、およびビロバライドギンコライドA、ギンコライドB、ギンコライドC、ギンコライドJのようなテルペン(ヘテロサイド)である。

0004

フラボノイドは、抗血小板活性因子特性をもつものとして知られており、またテルペンは、コルチコイドのような、抗虚血性特性をもち、末梢ベンゾジアピン受容体拮抗剤として、抗ストレス活性を誘発するものであることが知られている。
国際公開第00/69414号パンフレット

発明が解決しようとする課題

0005

植物性物質から抽出した粉末は非常に吸湿性が高いのが通常であり、それゆえに、顆粒ゼラチンカプセルから水分を吸い出すので、もろくなってしまう。この結果、安定特性が貧弱になってしまう。

0006

植物エキスは、流動性特性と圧縮性特性で劣る。それゆえ、すべての圧縮過程において均質に混合したエキスに薬学的な賦形剤を添加することが必要なので、植物性エキスを放出が持続する錠剤の形で製剤することは不可能である。

0007

国際公開第00/69414号パンフレットは、植物性物質を少なくとも一つ含む顆粒に関するものであり、その特徴として、一粒一粒中性の核があって、その核は、粒度が200から4000μmであり、その植物性物質を含む層で覆われていて、薬学的に相応しい賦形剤と組み合わされている。

課題を解決するための手段

0008

本発明を多粒子状のものにすれば、イチョウ・エキスを含み、安定的で再現可能な放出の持続する多粒子状投薬の形態が実現できるのであり、その利点は、保存中も安定していること、特に、温度が40℃、相対湿度が75%のICHで規定された加速保存条件において安定していることである。

0009

本発明によれば、イチョウ・エキスを含む持続放出性の微小顆粒の特徴は、温度37.0℃±0.5℃、溶解試験装置I(100rpmでバスケット方式、900mLの純水、紫外線検出:272nm)で測定した溶解度が以下のような概要となるフラボン配糖体が完全な形で放出されることである。

0010

0011

更に具体的には、持続放出性の微小顆粒の特徴の概要は以下の通りである。

0012

0013

このようなイチョウ・エキス含有顆粒には、更に特徴があって、それは、
・イチョウ・エキスを含む層で覆われ、薬学的に受容可能な賦形剤を少なくとも一つ含む中性の核と、
ポリマーまたは熱可塑性の賦形剤を少なくとも一つ備えた、前記核を覆う、任意の撥水性の層が一層と、
・その活性核からの前記エキスの放出を持続させるポリマーの外層が一層と、
からなることである。

0014

イチョウ・エキスの調剤は、液状、固体またはその中間の粘稠性を有するもので、一般的には乾燥植物原料、できれば葉から得たものを、濃縮するか、あるいは粉末状にしてもよい。

0015

流動性エキスというのは、液状の製剤であり、質量で測定した割合または体積で測定した割合が、乾燥原料質量割合に相当するのが一般的である。このような製剤は、必要とあれば、溶媒、成分、あるいは乾燥残留物含有量についての要件を満たすように調節する。

0016

軟エキスというのは、粘稠性が流動性エキスと乾燥エキスの中間の製剤である。柔軟エキスの調製は、そのエキスの調製に用いた溶媒を部分的に蒸発させて行う。妥当な名目でのエタノールまたは水だけを用いる。柔軟エキスの乾燥残留物は、70重量%以上であるのが一般的である。適当な抗菌防腐剤を含ませてもよい。

0017

乾燥エキスというのは、そのような乾燥エキスの調製に用いた溶媒を蒸発させて得られる固体製剤である。乾燥エキスの乾燥残留物は、95重量%以上であるのが一般的である。適当な不活性物質を添加してもよい。

0018

そのような植物の粉末は、植物を丸ごと、または断片で、あるいは植物を切り分け部分部分を、そのまま、乾燥させた形にしたものから得られる。

0019

イチョウ・エキスには、フラボノイドが40重量%まで、そしてテルペンが10重量%まで含まれている。

0020

できれば、イチョウ・エキスには、フラボノイドが24重量%、そしてテルペンが6重量%含まれていることが望ましい。

0021

中性の核の成分となる物質は、砂糖澱粉マンニトールソルビトールキシリトールセルロースタルクおよびそれらを混合したもののいずれかから選ぶ。

0022

中性の核は、澱粉/蔗糖質量比で80/20の割合の核で、それを80重量%の澱粉で覆ったものでもよい。そのような中性の核では、砂糖の質量割合は、20%未満であると好都合である。

0023

イチョウ・エキスを含む層には、薬学的に受容可能な賦形剤が少なくとも一つ含まれており、それは、結合剤帯電防止剤または潤滑剤のいずれかから選ぶのだが、できれば結合剤であることが望ましい。

0025

結合剤を用いる割合は、イチョウ・エキスの最大で約50重量%、できれば最大20重量%であることが望ましい。

0026

帯電防止剤は、流動性を増す為に用いてよいものであるが、それは、タルクを微粉状にしたもの、またはしないもの、ヒュームドシリカAerosila R972)、コロイダルシリカ(Aerosil(登録商標) 200)、沈降シリカ(Syloid(登録商標)FP244)およびそれらの混合物のいずれかを選ぶ。

0027

その帯電防止剤を用いる割合は重量にして、イチョウ・エキスの前記顆粒の重さに比して最大で5重量%、できれば2重量%であることが望ましい。

0028

潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸フマル酸ステアリルナトリウムポリオキシエチレングリコールを微粉状にしたもの(Macrogol 6000を微粉状にしたもの)、ロイキン安息香酸ナトリウムおよびそれらの混合物のいずれかを選ぶ。

0029

潤滑剤の量は、その顆粒の重さを基礎として、0から3重量%、できれば1から2重量%であることが望ましい。

0030

主にイチョウ・エキスのせいで、顆粒同士がくっついたりしないように、任意で、イチョウ・エキスを含む活性層と前記エキスの放出が確実に持続するようにするポリマー層との間に中間層を塗布することが必要である。

0031

そのような撥水中間層には、ポリマーまたは熱可塑性の賦形剤が少なくとも一つ含まれている。

0032

ポリマーは、数ある結合剤の中から選ぶが、できれば、PVPであることが望ましい。

0033

本発明において、熱可塑性の賦形剤は、融点が25から100℃の間の化合物を指すもので、その特徴は、約20℃での粘稠度ペースト状から半固体であることである。

0034

熱可塑性の賦形剤には、部分的に水素添加された油、蜜ろうカルナバワックスパラフィンワックスシリコンワックス、C12−C18脂肪アルコールおよび脂肪酸、固体、半合成グリセリドグリセロールモノエステルジエステルまたはトリエステル、ポリオキシエチレングリコールおよびグリコシル化ポリオキシエチレン化グリセリドのいずれかを選ぶのであり、できればモノステアリン酸グリセリドおよびそれらの混合物を選ぶのが望ましい。

0035

活性物質溶解特性が確実に持続するようにする為に、その顆粒を覆うコーティング組成には、セルロースポリマー、アクリルポリマー、セラックまたはそれらの混合物のいずれかから選んだコーティング剤が少なくとも一つ含まれている。

0036

セルロースポリマーの中でも、使うのに都合がよいのは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

0037

アクリルポリマーの中でも、単独で、組み合わせて、使うのに都合がよいのは、不溶性メタクリル酸アンモニウムアクリル酸コポリマー(Eudragit(登録商標) RL100またはRS100またはEudragit(登録商標) RL30DまたはRS30D)、ポリアクリル酸塩(Eudragit(登録商標) NE30D)、またはメタクリルコポリマー(Eudragit(登録商標) L100−55またはEudragit(登録商標) L30、Eudragit(登録商標) E100、Eudragit(登録商標) EPO)である。

0038

コーティング添加剤として、任意で、可塑剤界面活性剤、帯電防止剤または潤滑剤を添加する。

0039

可塑剤には、セバシン酸ジブチルトリアセチン酢酸トリエチルクエン酸トリエチルフタル酸エチル、またはそれらの混合物から選ぶ。その可塑剤を用いる割合は重量にして、コーティングポリマーの最大で約30%、できれば、10%であることが望ましい。

0040

界面活性剤は、陰イオン非イオン陽イオン、または両性の界面活性剤であってよい。

0041

帯電防止剤には、タルクを微粉状にしたもの、またはしないもの、ヒュームドシリカ(Aerosil(登録商標) R972)、コロイダルシリカ(Aerosil(登録商標) 200)、沈降シリカ(Syloid(登録商標)FP244)およびそれらの混合物のいずれかを選ぶ。

0042

帯電防止剤を用いる割合は重量にして、最大で約10重量%、好ましくは0から3重量%の間、さらに好ましくは1重量%未満である。

0043

潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリオキシエチレングリコールを微粉状にしたもの、安息香酸ナトリウムおよびそれらの混合物のいずれかを選ぶ。

0044

いずれかの具体例において実行可能である正確な割合は、一般的に、当業者能力の範囲内で決定される。

0045

それゆえ、以上に説明したすべての割合の指示および相対的重量範囲は、望ましい数値を示したもの、あるいは、一つ一つの材料を生み出すための教示を表すものとしてのみ適宜理解されるべきであって、本発明が及びうる範囲を制限するものではない。

0046

本発明はまた、以上に説明した顆粒の調製方法に関するものでもある。

0047

本発明の方法により、より良い割合の再現性が可能である。

0048

微小顆粒の製造方法には、例えば、押出球形造粒法空気流動層による方法またはコーティングパンによる方法等、様々なものが数多く考えられる。

0049

押出球形造粒法は、活性物質の含有量が高いペレットに適しているが、さらなる設備が必要になる。

0050

本発明の顆粒を製造するには、コーティングパンによる方法が望ましいが、それは、設備も作業も極めて簡単で済むからである。

0051

微小顆粒を見事な球形で適切な大きさに仕上げれば、コーティングの膜で薬剤の放出を制御し、仕上がった製品の安定性をよくする上で利点となる。

0052

イチョウ・エキスを含む放出持続性の微小顆粒の製剤方法は、以下のような手順を順に行うことで成立する。
・中性の核に、イチョウ・エキスを含む一層、および、できれば結合剤である薬学的な賦形剤を少なくとも一つかぶせ、
・そのようにして得られた顆粒の上に懸濁液、または、ポリマーまたは熱可塑性の賦形剤を含む溶液噴霧することによって、中間の一層で、前記核をコーティングし、
・そのようにしてコーティングした顆粒を、懸濁液または分散液、または、持続放出性コーティング組成物の溶液を噴霧することによって、外層一枚でコーティングし、
・そのようにして得られたコーティングした顆粒を乾燥させる。

0053

この方法においては、すべての手順を異なる設備で行っても、同一の設備で行ってもよいし、各手順は、同じものでも異なるものでもよい賦形剤の混合物の存在下で行われる。

0054

そのようにして調製したコーティング液は、水性ベースのものか、または、好ましくはイソプロピルアルコールである、有機溶媒を使って調製したもののどちらかである。一つの好適な実施例によると、このコーティング液は、例えば頭頂部に差し込みを備え、あるいは底部に差し込みを備えた空気流動層かコーティングパンのような従来の噴霧式層形成設備で噴霧するのに適したものである。

0055

本発明の方法によると、そのような核は、粉末コーティングによって得られるもので、できれば結合剤である少なくとも一つの薬学的賦形剤、および、イチョウ・エキスを含むアルコール溶液または水溶性アルコール溶液を交互に噴霧することによって調製するのが好ましい。

0056

本発明による顆粒は、業界では既に知られているコーティング技術、できれば、パンまたは空気流動層で調製するのが望ましい。

発明を実施するための最良の形態

0057

本発明は以下の実施例を挙げて説明されるが、それらの例に限定されるものではまったくない。

0058

以下の実施例において、下に明記する賦形剤を使用する。
・重量にしてフラボン配糖体を24重量%およびテルペンを6重量%含むイチョウ・エキス:Zhejiang Conba Pharmaceutical Co.Ltd.
・中性の核:NP Pharm
・PVP K30:Shanghai Huayi economy and trade industry of science and technology Co.Ltd.
・セラック:Alland&Robert
・タルク:Shanghai Tianpin pharmaceutical factory
・エチルセルロース:FMC
・モノステアリン酸グリセリド
・セバシン酸ジブチル

0059

溶解試験
この方法が開発されたのは、イチョウ・エキスを含む微小顆粒からフラボン配糖体が完全な形で放出されるのを検出するためである。
・装置:溶解試験装置I(バスケット方式)
・速度:100rpm
・体積:純水900ml
・温度:37.0℃±0.5℃
サンプリング(ml):10ml
・紫外線検出:272nmでの紫外線

0060

含水量測定
含水量の測定に用いるのは、カールフィッシャー水分測定装置である。

0061

含有量測定試験
この方法が開発されたのは、イチョウ・エキスを含む微小顆粒からフラボン配糖体が完全な形で放出されるのを検出することであり、具体的には顆粒からケルセチン、カエンフェロール、イソラムネチン含有量を測定するためである。
・出典:Chinese Pharmacopeia 2000 Part One、Appendix VI D
・装置:液体クロマトグラフ装置(HP 1100シリーズ)、(四要素ポンプ紫外線検出器ダイオードアレイ検出器ケミカルワークステーションを含む)
クロマトグラフ条件
HPLCカラム:C184.6*250nm 15μm Beijing Dima
移動相メタノール、0.4%v/vリン酸溶液(50/50)
・サンプリング:10μl
・紫外線検出:360nm

0062

手順1−薬剤の装填
84グラムの中性の核をコーティングパンに入れ、イソプロピルアルコールにセラックを溶かした10%(w/w)結合溶液を用意し、つぎに、同時にイチョウ・エキスを徐々に添加しつつ、中性の核の上に噴霧する。
つぎに、顆粒をふるいに掛けて60℃で10時間乾燥させる。

0063

手順2−中間防水コーティング
4.8グラムのモノステアリン酸グリセリドをイソプロピルアルコールに10%(w/w)で溶かし、その結果できた溶液を手順1で得られた顆粒の上に噴霧する。

0064

手順3−放出が持続するコーティング
手順1および手順2により得られた顆粒に、セバシン酸ジブチルを可塑剤として(乾燥ポリマーに対して25%)含むAquacoat ECD30の水分散液16%(w/w)を噴霧してコーティングをした。
コーティングの量は、手順2で得られた顆粒の重さに対して8重量%であった。
つぎに、コーティングした微小顆粒をふるいに掛けてコーティングパンの中で65℃で10時間乾燥させる。

0065

上記の方法から得られる放出持続性微小顆粒の配合は以下の通りである(表1):

0066

0067

上記方法で得られた放出持続性の顆粒の溶解度の測定は、上記した方法で行った。

0068

その結果は以下の通りである。

0069

0070

手順1−薬剤の装填
498グラムの中性の核をコーティングパンに入れる。
イソプロピルアルコールにPVP K30を溶かした10%(w/w)結合溶液を用意し、つぎに、同時にイチョウ・エキスを徐々に添加しつつ、中性の核の上に噴霧する。
つぎに、顆粒をふるいに掛けて60℃で10時間乾燥させる。

0071

手順2−放出が持続するコーティング
イソプロピルアルコール中に14グラムのセラックを含む10%(w/w)コーティング溶液を用意し、適宜適量のタルクを添加しつつ、スプレーガンで微小顆粒の上に噴霧する。
つぎにコーティングした微小顆粒をふるいに掛けてコーティングパンの中で65℃で10時間乾燥させる。

0072

上記の方法から得られる放出持続性の微小顆粒の配合は以下の通りである:

0073

0074

上記の方法から得られた放出持続性の顆粒からの完全な形のフラボン配糖体の溶解度の測定は、Chinese Pharmacopeiaの方法で行った。

0075

その結果は以下の通りである。

0076

0077

イチョウ・エキスを含む放出持続性の微小顆粒を実施例1から実施例2の方法で用意する(表5参照):

0078

0079

そのようにして得られた微小顆粒を硬カプセル封入して、それぞれが120mgのイチョウ・エキスを含むようにし、そのカプセルをPVC/Aluブリスター包装に詰める。

0080

その結果できた製品の安定性をICHで規定した長期保存条件(25℃±2℃/HR 60%±10%)および、加速保存条件(40℃±2℃/HR 75%±5%)で試験した。

0081

結果を表6および表7にまとめる。

0082

結論:三ヶ月後、結果は仕様に従ったものになる。微小顆粒はどちらの保存条件においても安定したままである。

0083

0084

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