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技術 低下した粘膜刺激を有する投与の経粘膜形態

出願人 エルテーエスローマンテラピー−ジステーメアーゲー
発明者 ラデマヒャー,ティナフォンファルケンハウゼン,クリスティアン
出願日 2004年6月19日 (15年2ヶ月経過) 出願番号 2006-516009
公開日 2007年3月22日 (12年4ヶ月経過) 公開番号 2007-506670
状態 拒絶査定
技術分野 医薬品製剤
主要キーワード ポリマー物体 適用表面 活性物質混合物 船酔い ウエーハ状 ポリマー比率 マトリックス形成ポリマー ウィッキング剤
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課題・解決手段

本発明は、活性成分をヒトまたは動物体経粘膜的投与するための投与のフィルムタイプの形態に関する。投与の前述の形態は、投与の形態の製造のために用いられ、溶媒または溶媒混合物、少なくとも1種のマトリックス形成ポリマーおよび少なくとも1種の活性物質を含むベース物体pH値を、適用のための粘膜生理学的pH値に適合させるかまたは近似させることを特徴とする。本発明はまた、このような製剤の製造方法および、これを、粘膜刺激が、得られた投与の形態を適用することにより低下されるかまたはさらに防止されるように、投与の形態として、特に薬学的に活性な成分のために用いることに関する。

概要

背景

概要

本発明は、活性成分をヒトまたは動物体経粘膜的投与するための投与のフィルムタイプの形態に関する。投与の前述の形態は、投与の形態の製造のために用いられ、溶媒または溶媒混合物、少なくとも1種のマトリックス形成ポリマーおよび少なくとも1種の活性物質を含むベース物体pH値を、適用のための粘膜生理学的pH値に適合させるかまたは近似させることを特徴とする。本発明はまた、このような製剤の製造方法および、これを、粘膜刺激が、得られた投与の形態を適用することにより低下されるかまたはさらに防止されるように、投与の形態として、特に薬学的に活性な成分のために用いることに関する。

目的

本発明の目的は、粘膜の刺激を回避するか、または少なくともこのような刺激を低下させる、活性物質の経粘膜投与を意図するフィルム型投与形態のための処方物を提供する

効果

実績

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1件

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請求項1

活性物質経粘膜投与のためのフィルム型投与形態であって、投与形態の製造のために用いられ、溶媒または溶媒の混合物、少なくとも1種のマトリックス形成ポリマーおよび少なくとも1種の活性物質を含むベース物体pH値を、この製造の間、投与形態が適用されるべき粘膜生理学的pH値に近似させたかまたは適合させたことを特徴とする、前記投与形態。

請求項2

水を、溶媒または少なくとも溶媒の混合物の溶媒の1種として用いることを特徴とする、請求項1に記載の投与形態。

請求項3

請求項4

ポリマー比率が、投与形態の乾燥質量に対して、5〜95重量%、好ましくは15〜75重量%であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の投与形態。

請求項5

活性物質が、医薬活性物質および/または芳香物質であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の投与形態。

請求項6

医薬活性物質の含量が、投与形態の乾燥質量に対して、0.1〜50重量%、好ましくは0.5〜20重量%であることを特徴とする、請求項5に記載の投与形態。

請求項7

芳香物質の含量が、投与形態の乾燥質量に対して、0.1〜20重量%、好ましくは1〜10重量%であることを特徴とする、請求項5に記載の投与形態。

請求項8

ベース物体のpH値が、5〜9の範囲内、好ましくは6〜8.5の範囲内および特に好ましくは6.5〜8の範囲内の値に調整されたことを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載の投与形態。

請求項9

pH値が、水酸化ナトリウム水酸化カリウムアンモニア塩酸リン酸または緩衝系、例えばリン酸緩衝液により調整されたことを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の投与形態。

請求項10

粘膜付着性であることを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の投与形態。

請求項11

分解可能であることを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載の投与形態。

請求項12

水性媒体中に導入した後に、15分以内に、好ましくは3分以内に、特に好ましくは60秒以内に分解されたことを特徴とする、請求項11に記載の投与形態。

請求項13

多層構造であることを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の投与形態。

請求項14

充填剤着色剤風味剤、芳香物質、芳香性物質乳化剤可塑剤甘味剤保存剤透過増強物質および酸化防止剤を含む群からの1種または2種以上のアジュバントを含むことを特徴とする、請求項1〜13のいずれかに記載の投与形態。

請求項15

アジュバントの比率が、投与形態の乾燥質量に対して、30重量%まで、好ましくは1〜20重量%であることを特徴とする、請求項14に記載の投与形態。

請求項16

請求項1〜15のいずれかに記載の投与形態の、経口、歯肉内、膣内また直腸内適用のための使用。

請求項17

活性物質の経粘膜投与のためのフィルム型投与形態の製造方法であって:−溶媒または溶媒の混合物、少なくとも1種のマトリックス形成ポリマーおよび少なくとも1種の活性物質を含むベース物体を調製すること、−ベース物体のpH値を、投与形態が適用されるべき粘膜の生理学的pH値に近似させるかまたは適合させること、−物体押し出すこと、−湿潤フィルムを乾燥することおよび−投与形態を単数にすることを含む、前記方法。

請求項18

水を、溶媒または少なくとも溶媒の混合物の溶媒の1種として用いることを特徴とする、請求項17に記載の方法。

請求項19

ベース物体のpH値を、5〜9の範囲内、好ましくは6〜8.5の範囲内および特に好ましくは6.5〜8の範囲内の値に調整することを特徴とする、請求項17または18に記載の方法。

請求項20

pH値の調整を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、塩酸、リン酸または緩衝系、例えばリン酸緩衝液により達成することを特徴とする、請求項17〜19のいずれかに記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、活性物質のヒトまたは動物体への経粘膜(transmucosal)投与を意図し、この使用により粘膜の刺激が低下するかまたはさらに防止される、フィルム型製剤に関する。本発明はさらに、このような製剤の製造方法およびこの投与形態としての、特に医薬活性物質のための使用を含む。

0002

活性物質の経粘膜投与の利点は、胃腸経路迂回することであり、これは、経口的な投与の後の「第1の通過」の効果、即ち、消化管中の活性物質の吸収に続く、第1の肝臓通過の間の活性物質の顕著な比率の代謝が回避されることを意味する。

0003

経粘膜投与形態は、ペレットカプセルまたは錠剤の形態で存在し得る。活性物質の経粘膜投与のための特に有利な投与形態は、フィルム状製剤である;これらは、好ましくは、薄いラメラまたはウエーハ型物体(「ウエーハ」)の形態で適用される。

0004

他のものの中で、適用に特に大きい訓練が必要ではないため、フィルム型投与形態により、適応性の増大がもたらされる。フィルム型投与形態の小さい層の厚さのために、処置されたヒトは、一般的に、この適用による不安を感じない。

0005

活性物質の経粘膜投与を、粘膜付着性投与形態として粘膜に付着した活性物質含有フィルムにより、行うことができる。適用表面の接触領域において、活性物質が、粘膜に、投与形態から直接放出され得る。例えば、適用が、口腔中で行われる際には、また、適用の期間の間、投与形態中に含有された活性物質を、周囲の唾液に放出し、その後口粘膜により吸収することが、可能である。

0006

薄いラメラまたはウエーハ状物体の形態の粘膜付着性投与形態は、好ましくは、口粘膜に、特に下に、または頬側に適用され、これらは、その粘膜付着特性によりこれに付着する。さらに、他の粘膜表面、例えば鼻粘膜をまた、適用部位として考慮することができる。

0007

適用の間、フィルム状投与形態はまた、場合によっては唾液を吸収し得、投与形態中に含まれる活性物質は、拡散により外側に移動し得る。この場合において、活性物質が、極めて短いタイムラグのみの後に唾液に放出され、従って唾液−活性物質混合物は、口粘膜のすべての領域に直ちに到達し、ここで吸収され得るのが、有利である。放出された活性物質が、時間の単位あたり溶解するかまたは分散される唾液の量は、比較的小さく、唾液の過剰の流れはもたらされず、従って活性物質を飲み込むこと(胃腸での吸収に関連する前述の欠点を伴う)は、大いに除外され得る。

0008

活性物質の経粘膜投与が意図される、活性物質含有フィルム型投与形態を、液体中で分解されるように構成することができる。このような投与形態の適用により、活性物質は、粘膜において、極めて高い局所的濃度で存在する。このようにして構成される高い熱力学的圧力のために、活性物質は、迅速に、全身的に、または局所的に有用となる。これらの小さい層の厚さおよびこれらの分解可能性または溶解可能性のために、これらのフィルム型の、平坦な投与形態は、医薬および他の活性物質の、特に口腔中の極めて迅速な放出に特に適する。

0009

しかし、粘膜の明確な刺激が、フィルム型投与形態を経粘膜的に適用して活性物質を投与した場合において、特に粘膜付着性および分解可能な投与形態を投与した場合において、観察された;これらの刺激は、いくつかの場合において24時間を超えて継続し、いくつかの場合において48時間を超えた後にのみ消失する適用部位の強度の発赤において、明白となった。さらに、組織学的研究において、細胞損傷が、フィルム型投与形態の繰り返された適用の後に生じることが、確証された。

0010

しかし、安全性の考慮のために、フィルム型投与形態の適用の後の粘膜刺激および細胞損傷は、許容し得ず、このような経粘膜投与形態は、規制の要求を満たさない。

0011

従って、本発明の目的は、粘膜の刺激を回避するか、または少なくともこのような刺激を低下させる、活性物質の経粘膜投与を意図するフィルム型投与形態のための処方物を提供することであった。

0012

以下の事前の考慮から開始して、前述の目的は、フィルム型製剤の製造のために用いられるポリマー物体におけるpH値を特定的に調整することにより、即ち、前述のpH値を、ポリマー物体のpH値が、投与形態が適用されるべき粘膜の生理学的pH値と異ならないか、または顕著に異ならないように、投与形態が適用されるべき粘膜の生理学的pH値に近似させるかまたは調整することにより、解決された。

0013

通常、フィルム型製剤を製造するために、最初に、溶媒または溶媒混合物、少なくとも1種のマトリックス形成ポリマーおよび少なくとも1種の活性物質並びに、場合によっては、物体または乾燥されたフィルムにおいて種々の機能を満たす他のアジュバントを含むベース物体を調製し、次に好適な手段を用いることにより、この物体を伸長させるかまたは押し出して、湿潤フィルムを形成する。その後、湿潤フィルムを、乾燥し、単数にする。
溶媒として、または溶媒混合物の溶媒の1種として、水を、好ましく用いる。

0014

医薬活性物質を、一般的に、固相として加え、この場合において、しばしば、当該医薬活性物質の塩を用い、比較的しばしばでなく、この遊離塩基を用いる。塩酸塩は、活性物質塩として好ましく配置されるが、他の塩、例えばクエン酸塩またはサリチル酸塩もまた、用いることができる。さらに、活性物質塩が、無水物として、または水和した形態で存在し得る。

0015

活性物質塩のカチオンは、しばしば、溶液中で−pKa値に依存して、比較的小さいかまたは比較的大きい程度に解離するプロトン化された塩基として存在する。解離により、ヒドロニウムイオンの濃度の増大およびこれによりpHの低下がもたらされる。酸範囲へのこのpH変化は、しばしば、フィルム型投与形態のための材料の製造において生じる。

0016

湿潤フィルム中に存在する条件は、塗布したフィルムを乾燥した際に固定される。この乾燥したフィルムが、湿気と接触する場合には、物体を製造している際に優勢である条件が、再び出現する。この結果、適用の部位におけるpH値が、フィルムのpHが明らかに粘膜の生理学的pH値から逸脱する場合に、同様に変化することが可能であり、特に、局所的pHが、粘膜の生理学的pHよりも明確に低くなる場合に、これにより、粘膜刺激が観察されることがもたらされ得る。これは、物体が、この製造中に、フィルムが接触する粘膜の生理学的pHよりも顕著に低いpH値を有する場合である。

0017

活性物質の経粘膜投与を意図し、この適用の際に粘膜の刺激が低下するかまたはさらに防止される、フィルム型投与形態を提供する目的は、本質的に、フィルム型製剤のために用いられるベース物体のpH値を、特に適用のために考慮する粘膜の生理学的pH値に近似させるかまたは適合させることにより、達成される。

0018

例えば、草食動物、例えばウマまたはウシにおける口粘膜のpHは、約8〜9であり、ヒトにおけるpHは、約5.5〜6.5である。ヒト鼻粘膜のpHは、約8であり、ヒト膣粘膜は、約4のpHを有する。

0019

例えば水酸化カリウム水酸化ナトリウムもしくはアンモニアを加えることにより、フィルム状製剤のためのベース物体のpH値を、上昇させることができるか、または例えば塩酸もしくはリン酸を加えることにより、低下させることができる。従って、アルカリ性または酸性物質を徐々に増量することにより、ベース物体のpH値を、乾燥フィルムの粘膜への適用の後に、局所的生理学的pHの変化が発生しないか、または極めて小さい変化のみが発生し、この結果、その後皮膚の刺激が観察されないか、またはわずかな刺激のみが観察されるように、調整することができる。

0020

1つの特定の態様において、ポリマー物体のpHをまた、意図されたpHに、生理学的緩衝系、例えばリン酸緩衝液補助により調整することができる。

0021

pHを調整する際に、一般的に塩形態で存在する活性成分沈殿が発生しないように、注意しなければならない。pHを調整する際に、活性物質ベースが生成する可能性があり、このベースは、水性媒体に再び溶解しないかまたは極めて控えめに再び溶解するのみであり、従って活性物質の少なくとも一部は、ベースとして結合し、もはやフィルム型投与形態における活性成分としては有用ではない。

0022

好ましい態様において、本発明の投与形態は、粘膜付着性であり、活性物質溜として作用し、粘膜付着特性を有するポリマーマトリックスを有し得る。投与形態は、最も単純な場合において、単一の層からなることができるか、またはこれは、複数の層を含むことができる。多層構造の場合において、層の少なくとも1つは、活性物質を含み、投与形態の少なくとも1つの層または少なくとも1つの表面は、粘膜付着特性を有する。

0023

粘膜付着性投与形態のポリマーマトリックスは、好ましくは、水溶性であり、かつ/または水性媒体中膨潤することができる1種または2種以上のポリマーを含む。このようなポリマーを選択することにより、粘膜付着特性および放出挙動に影響することが可能である。

0024

他の好ましい態様において、また粘膜付着性の態様を含む本発明の投与形態は、分解可能であるように構成される。これらの医薬製剤は、水性媒体中で分解可能であるマトリックスを有し、前述のマトリックスが、少なくとも1種のマトリックス形成ポリマーで形成され、この中に溶解しているかまたは分散されている少なくとも1種の活性物質を含むことを特徴とする。この態様の必須の特徴は、水性媒体中に、または体液中に導入した後に、これが、迅速に分解され、即ち、医薬形態がこの時間の間に水性媒体、例えば体液により包囲された場合には、分解プロセスが、15分以内に実質的に完了することにある。本発明の好ましい態様において、医薬形態を、これらを水性媒体中に導入した後に、これらが3分以内に、特に好ましくは60秒以内に分解されるように構成する。

0025

医薬製品の粘膜の表面への適用およびこの粘膜の表面への付着に続いて、医薬製品は、水分または周囲の水性媒体、例えば体液の作用により;例えばゲルまたは溶液を生成することにより分解し始める。同様に、医薬製品中に含まれる活性物質は、放出され、ここで当該粘膜、例えば口粘膜により直接吸収され得る。

0026

粘膜付着特性および/または分解特性を、本質的に、1種または2種以上のマトリックス形成ポリマーのタイプにより、およびこれらのポリマーの製剤中での相対的比率により決定する。

0027

本発明の配合物の成分であり得るマトリックス形成ポリマーとして適するものは、好ましくは、以下の水溶性または少なくとも部分的に水溶性のポリマーである−すべての他の好適な原料を除外しない:
ポリビニルアルコール(例えばモウィオール(Mowiol)(登録商標));セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースナトリウムカルボキシメチルセルロース(例えばワロセル(Walocel))、メチルセルロースヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロースデンプンおよびデンプン誘導体ゼラチン(種々のタイプ);ポリビニルピロリドンアラビアゴムプルランアクリレート類

0029

本発明の投与形態中に含まれるポリマー比率は、好ましくは、投与形態の乾燥質量に対して、5〜95重量%、特に好ましくは15〜75重量%である。

0030

フィルム状製剤は、有利には、医薬活性物質を投与するための投与形態として適する。従って、好ましい態様において、このような製剤は、医薬活性物質または2種もしくは3種以上の医薬活性物質の組み合わせを含む。1種または2種以上の活性剤は、溶解したか、分散したか、懸濁したか、または乳化した形態で存在し得る。
随意に、他の放出可能な物質、例えば芳香物質または甘味剤を含むことができる。

0031

活性物質として適するのは、−すべての他の化合物を除外せずに、ヒトまたは動物において治療的に有効である化合物である。このような化合物は、以下の群から由来し得る:感染症を処置するための剤;ウイルス静止剤(virostatic);鎮痛薬、例えばフェンタニル(fentanyl)、スフェンタニル(sufentanil)、ブプレノルフィン(buprenorphine);麻酔薬食欲低下薬関節炎および喘息を処置するための活性剤、例えばテルブタリン(terbutaline);抗痙攣薬抗うつ薬抗糖尿病薬抗ヒスタミン薬止痢剤;片頭痛かゆみ悪心および吐き気旅行酔い(travelling sickness)または船酔い(sea-sickness)に対して活性な剤、例えばスコポラミン(scopolamine)およびオンダンセトロン(ondansetron);抗悪性腫瘍剤;抗パーキンソン病剤;抗精神病薬解熱薬鎮痙薬抗コリン薬潰瘍に対して活性な剤、例えばラニチジン(ranitidine);交感神経模倣薬カルシウムチャネルブロッカー、例えばニフェジピン(nifedipine);ベータブロッカー;ベータ−アゴニスト、例えばドブタミン(dobutamine)およびリトドリン(ritodrine);抗不整脈薬;抗高張薬(antihypertonic)、例えばアテノロール(atenolol);ACE阻害剤、例えばエナラプリル(enalapril);ベンゾジアゼピンアゴニスト、例えばフルマゼニル(flumazenil);冠血管末梢および脳血管拡張薬中枢神経系の刺激剤ホルモン催眠薬免疫抑制剤筋弛緩薬プロスタグランジンタンパク質ペプチド覚醒剤鎮静薬精神安定薬

0032

さらに、好適な活性物質は、例えば副交感神経遮断薬(例えばスコポラミン、アトロピンベルラクチジン(berlactyzine))、副交感神経作動薬コリン作動薬(例えばフィソスチグミン(physostigmine)、ニコチン)、神経遮断薬(例えばクロルプロマジンハロペリドール)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(例えばトラニルシプロミン(tranylcypromine)、セレジリン(selegiline))、交感神経模倣薬(例えばエフェドリン(ephedrine)、D−ノルプソイドエフェドリン(D-norpseudoephedrine)、サルブタモール(salbutamol)、フェンフルラミン(fenfluramine))、交感神経遮断薬および抗交感神経剤(antisympathotonic agent)(例えばプロプラノロール(propranolol)、チモロール(timolol)、ブプラノロール(bupranolol)、クロニジン(clonidine)、ジヒドロエルゴタミン(dihydroergotamine)、ナファゾリン(naphazoline))、抗不安薬(例えばジアゼパム(diazepam)、トリアゾラム(triazolam))、局所麻酔薬(例えばリドカイン(lidocaine))、中枢鎮痛薬(例えばフェンタニル、スフェンタニル)、抗リウマチ薬(例えばインドメタシン(indomethacin)、ピロキシカム(piroxicam)、ロルノキシカム(lornoxicam))、冠血管治療薬(例えば三硝酸グリセロール二硝酸イソソルビド)、エストロゲンゲスタゲンおよびアンドロゲン、抗ヒスタミン薬(例えばジフェンヒドラミン(diphenhydramine)、クレマスチン(clemastine)、テルフェナジン(terfenadine))、プロスタグランジン誘導体ビタミン(例えばビタミンEコレカルシフェロール)、細胞分裂停止薬、並びに脳活性(cerebroactive)グリコシド類、例えばジギトキシン(digitoxin)およびジゴキシン(digoxin)の活性物質群中に見出される。

0033

活性物質含量は、好ましくは、投与形態の乾燥質量に対して、0.1〜50重量%、特に好ましくは0.5〜20重量%である。単一の投与形態は、好ましくは、0.5〜20mg、特に好ましくは1〜10mgの活性物質を含む。

0034

本発明の投与形態は、随意に、以下の群からの1種または2種以上の添加剤を含むことができる:充填剤着色剤風味剤芳香(aroma)物質、芳香性(fragrant)物質、乳化剤可塑剤、甘味剤、保存剤透過増強物質および酸化防止剤。この目的に適する物質は、原則的に、当業者に知られている。風味剤、芳香性物質および芳香物質を、単独で、または組み合わせて加えることは、これにより、直接的な経口適用の場合における医薬製剤の受け入れが増大するため、特に有利である。例えば、風味印象を、爽快な風味剤(例えばメントールオイカリプトール)を加えることにより改善することが、可能である。医薬活性剤により生じた不快な臭いまたは風味を、好適な風味または芳香物質を加えることにより防ぐことができる。同時に、これにより、ヒトが、医薬を、目立たない方式で摂取することが可能になる。その理由は、これが、爽快な甘い臭いを呈するからである。これはさらに、改善された適応性に寄与する。

0035

特に好適なのは、例えば、メントール、オイカリプトール、リモネンフェニルエタノールカンフェンピネン調味料芳香物質、例えばn−ブチルフタリドまたはシネオール、並びにユーカリ油およびタイム油サリチル酸メチルテレビン油カモミール油エチルバニリン、6−メチルクマリンシトロネロールおよび酢酸n−ブチルエステルを含む群からの風味剤および芳香物質である。

0036

獣医学の分野において、特に、芳香物質を選択する際には、処置される動物の既知の好みを考慮することが可能である。例えば、チーズクリームおよびカノコソウ芳香を、ネコに投与されることが意図される医薬製剤において特に有利に用いることができることが、知られている。さらに、肉、ソーセージおよび芳香を有利に用いて、医薬製剤を経口的に摂取するための動物の準備を増大することができる。しかし、ある群の動物について、果実または草芳香、例えばバナナイチゴミントココア、木の実またはコーヒー風味が、特に好適である;種々の風味の混合物を、同様に用いることができる。

0037

しかし、本発明のフィルム型製剤をまた、1種または2種以上の芳香物質、例えばメントールまたはレモン芳香を、口腔中に放出するためのみに、即ち、医薬活性物質が必ずしも製剤中に含まれずに用いることができる。
1種または2種以上の芳香物質の含量は、好ましくは、常にフィルム型投与形態の乾燥質量に対して、0.1〜20重量%、特に好ましくは1〜10重量%である。

0038

以下の群からの物質を、他の補助物質として有利に用いることができる:充填剤、例えばSiO2;着色剤、例えばキノリンイエローまたはTiO2;水をマトリックス中に吸収させ、マトリックスを内部から破裂させる分解剤またはウィッキング剤、例えばアエロシル(aerosil);乳化剤、例えばトウィーン(Tween)(ポリエトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル)、Brij(ポリエトキシル化脂肪族アルコール類);甘味剤、例えばアスパルテームシクラミン酸ナトリウムおよび/またはサッカリン;可塑剤、例えばPEG(ポリエチレングリコール)またはグリセリン;保存剤、例えばソルビン酸またはこの塩。

0039

これらのアジュバントの比率は、各々の場合において、投与形態の乾燥質量に対して、30重量%まで、好ましくは1〜20重量%であり得る。
好ましい態様において、本発明の製剤は、少なくとも1種の芳香物質および/または少なくとも1種の甘味剤および/または少なくとも1種の可塑剤を含む。

0040

本発明の製剤、特にウエーハの合計の厚さは、好ましくは、5μm〜10mm、一層好ましくは50μm〜2mmおよび特に好ましくは0.1mm〜1mmである。すべての外来の物体の感覚を回避するために、粘膜付着性の態様の層の厚さは、可能な限り小さく、好ましくは0.2mmより小さくなければならない。

0041

ウエーハは、有利には、円形卵形楕円形三角形長方形または多角形の形状であり得るが、これらはまた、すべての円形の形状であってもよい。
前述のウエーハは、比較的密な物体であり、好ましくは、0.3g/cm3〜1.7g/cm3、特に好ましくは0.5g/cm3〜1.5g/cm3および最も好ましくは0.7g/cm3〜1.3g/cm3の密度である。

0042

特定の効果を達成するために、本発明の投与形態を、2つまたは3つ以上の層で構成することができる。個別の層は、1つまたは2つ以上の以下のパラメーターに関して互いに異なり得る:ポリマー組成、活性物質含量、活性物質濃度、添加剤の含量。

0043

本発明の製剤の表面は、典型的には平滑である;しかし、表面に、高位および凹部を、例えばけばまたは溝の形態で設けるのが有利であり得る。

0044

本発明はまた、薄い固体フォームの形態で存在する、前述のタイプの製剤を包含する。薄いフォームの形態のウエーハは、これらが、これらの大きい固有表面のために迅速に付着するが、また迅速に分解されるため、有利である。これらの固化したフォームの密度は、好ましくは0.01g/cm3〜0.8g/cm3、特に好ましくは0.08g/cm3〜0.4g/cm3および最も好ましくは0.1g/cm3〜0.3g/cm3である。密度の計算は、フォームの全体により充填されたかまたは包囲された容積を基準とする。

0045

本発明の状況において、用語「水性媒体」は、特に、以下のものを意味するものと理解される:水、水性溶液、懸濁液、分散体水性溶媒混合物並びに生理学的液体および体液(例えば体の分泌生成物、唾液、粘液)。

0046

例:
活性物質の経頬側(transbuccal)放出のための付着性製剤を、獣医学における計画構成内試験した。表1に示す粘膜付着性製剤組成を、製剤が、水性媒体中で数分以内に分解され、付着性ゲルを形成するように選択した。

0047

0048

この製剤のためのベース物体の最初のpH値は、5.3であった。この製剤をウマの口粘膜に適用した後に、いくらか実質的な皮膚刺激が、時間の遅延と共に生じた。
同一の組成を有し、ベース物体のpHを6.1に上昇させた製剤の適用により、処置したウマにおける粘膜の刺激はもたらされなかったか、または極めてわずかな刺激のみがもたらされた。

0049

従って、ベース物体のpH値を上昇させることにより、粘膜の刺激を低下させるかまたは防止することが可能であった。皮膚刺激の程度は、製剤を製造するために用いられるポリマー物体のpHと、およびこれによりポリマー物体のpH値と口粘膜の生理学的pH値との間の差異相関していた。

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