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技術 多置換シクロブタン及び多置換シクロブテン化合物の製造方法

出願人 国立大学法人東北大学
発明者 高須清誠井原正隆稲永風人
出願日 2007年1月15日 (13年11ヶ月経過) 出願番号 2007-006271
公開日 2007年5月17日 (13年7ヶ月経過) 公開番号 2007-119488
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 第4族元素を含む化合物及びその製造
主要キーワード エコロジ 加熱還流状態 シクロブテン化合物 オクタン骨格 類似構造物 ポリスチレンレジン フルオラス エステルカルボニル基
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課題

多置換シクロブタン化合物多置換シクロブテン化合物を製造するためには特殊な基質反応条件を用いる必要が有り、一般性に乏しかった。また、工業的に多置換シクロブタン化合物を生産するためには、使用する触媒溶媒の種類や量に問題があった。

解決手段

本発明は、操作法、基質一般性、触媒、溶媒、効率性の観点からみて工業的製造に耐えうる環境低負荷型エコロジカル)で立体選択性の高い多置換シクロブタン化合物の製造法を提供する。エノールエーテル化合物もしくは2-シロキシジエン化合物と1位にカルボニル基置換したアルケンもしくはアルキン化合物ブレンステッド酸を、無溶媒または非水溶媒中で作用させることにより、多置換シクロブタンシクロブテンビシクロ[4.2.0]オクタン化合物を効率的、立体選択的且つエコロジカルに製造することができる。

概要

背景

シクロブタンなどの四員環化合物は、環ひずみに由来する固有立体配座を提供することから医薬品の構造素子としても潜在的価値が高く、独特反応性を示すことから合成素子としても利用されうる。例えば、天然からの抽出として、シクロブタン、シクロブテン及びビシクロ[4.2.0]オクタン部分構造として含む化合物が多数得られている。化合物1、2は真菌細菌類に高い抗菌作用を示し、抗生物質などの医薬品としての応用が期待で
きる。化合物3は植物の銀葉病の原因物質となることが知られていることから、雑草など
駆除する農薬としての利用や、化合物3の類似構造物質を創製することで銀葉病の予防
薬(レセプターアンタゴニストとしての機能)などに応用することができる。また、化合物4,5はそれぞれワタミゾムシ、コナカイガラムシの性フェロモン誘引物質)として単離されている。これらは農作物に甚大な被害を与える害虫であり、特にコナカイガラムシによる農業被害は7.5億ドル/年と報告されている。化合物4,5を大量合成できれば、
直接的に農薬(駆虫剤)としての産業利用が期待できる。化合物6は癌細胞に対する細胞
毒性が認められており、抗癌剤への応用が期待できる。その他にも、シクロブタン、シクロブテン及びビシクロ[4.2.0]オクタンを部分構造に含む様々な生理活性物質が知られて
いる。

しかし実際の産業利用に着目した場合、シクロブタン類の利用が極めて少ない。多置換シクロブタン化合物合成法としてこれまでに報告されているものは、その殆どが複雑な多段階を有するものか、ケテンポリアルコキシカルボニルオレフィン類などの極めて電子不足アルケンアルキンもしくはポリアルコキシオレフィン類など極めて電子過剰のアルケンを基質とする熱環付加反応(特許文献1、2)、もしくは光を用いる環化付加
反応といった一般性に乏しい反応であった。従って、これらの方法は、一般に用いられる基質には適用できず合成上の有用性は低い。

例外的な方法として、チオエーテルチオアルキンもしくはセレノエーテルといったあまり一般的でない基質とα、β−不飽和カルボニル化合物ルイス酸触媒を作用させる合成方法がある(非特許文献1、2)。これらの方法は反応の多様性などの点で前述の熱環化付加反応に比べれば可能性に富んでいると考えられるが、限られた特殊な基質に反応が限定されるため医薬品や材料の分野における産業利用には問題点が多い。また、エノールエーテル化合物アルキン化合物原料とする多置換シクロブテン化合物製造法は既に知られているが(非特許文献3)、この場合は四塩化チタンなどの工業的に取扱いにくい試薬を1当量上用いる必要があった。即ち、グリーンケミストリーの観点から不利であり、産業利用には困難と考えられる。

発明者らは最近、シリルエノールエーテルとα、β−不飽和カルボニル化合物に二塩化エチルアルミニウム又は塩化エチルアルミニウムを作用させる合成方法を報告している(非特許文献4、5)。また、2−シロキシジエンに過剰量のα、β−不飽和カルボニル化合物と二塩化エチルアルミニウムを作用させることで、多置換ビシクロ[4.2.0]オクタ
ン化合物を合成する方法も報告した(非特許文献6)。これらの方法で使用する触媒大気中や反応溶媒中に含まれる微量の水の存在で失活することや発火性のあることが知られており、取扱いが極めて難しい。また、必要とする触媒量は原料に対して20mol%以上であり、コスト高と危険性の増大が避けられないため産業応用には非現実的である。また、公知の例では使用する反応溶媒が塩化メチレンジクロロエタンなどの含ハロゲン溶媒であることから、その大量使用は環境汚染に問題がある。即ち、この方法により多置換シクロブタン、多置換シクロブテン、もしくは多置換ビシクロ[4.2.0]オクタン化合物を工業的
に要求される量を供給することは実現不可能であった。その後、鋭意検討を加えたが公知のルイス酸触媒を使うかぎりは、工業的に耐えうる製造方法を見出すには至らなかった。

このように、4員環上にカルボニル基を有する側鎖とエーテル置換基を有する多置換シクロブタン化合物は、ひずみが大きく反応性の高い化合物であるため、簡便でかつ一般性の高い合成法は知られていない。しかしながら、目的とする機能性分子や医薬品のデザイン・合成もしくは誘導体化には、そのような化合物群が多数存在する。それ故、エコロジカルかつエコノミカルな多置換シクロブタン化合物の製造方法の開発が切望されている。

WO 9852930
EP 893427
Journal of Organic Chemistry, 1992年, 57巻, 5610-5619頁
Journal of the American Chemical Society, 1992年, 114巻, 8869-8885頁
Tetrahedron Letters, 1988年, 29巻, 49号, 6443-6446頁
Journal of Organic Chemistry, 2004年, 69巻, 2号, 517-521頁
Tetrahedron, 2004年, 60巻, 9号, 2071-2078頁
Journal of the American Chemical Society, 2004年, 126巻, 5号, 1352-1353頁

概要

多置換シクロブタン化合物、多置換シクロブテン化合物を製造するためには特殊な基質や反応条件を用いる必要が有り、一般性に乏しかった。また、工業的に多置換シクロブタン化合物を生産するためには、使用する触媒や溶媒の種類や量に問題があった。 本発明は、操作法、基質一般性、触媒、溶媒、効率性の観点からみて工業的製造に耐えうる環境低負荷型(エコロジカル)で立体選択性の高い多置換シクロブタン化合物の製造法を提供する。エノールエーテル化合物もしくは2-シロキシジエン化合物と1位にカルボニル基が置換したアルケンもしくはアルキン化合物にブレンステッド酸を、無溶媒または非水溶媒中で作用させることにより、多置換シクロブタン、シクロブテン、ビシクロ[4.2.0]オクタン化合物を効率的、立体選択的且つエコロジカルに製造することができる。なし

目的

本発明は、4員環上に連続した1,2位に置換基を有する多置換シクロブタン化合物[化
学式(3)]、及び多置換シクロブテン化合物[化学式(12)]、多置換ビシクロ[4.2.0]オクタン化合物[化学式(15)]の簡便で且つ、一般性が高い製造方法と、それによって得ら
れる化学式(3)、(12)又は(15)で表される化合物を提供する

効果

実績

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請求項1

化学式(14):(式中、R14は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基又はシリル基を表し、R15〜R19はそれぞれ独立に水素原子ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を表し、同一でも異なってもよく、R14〜R19の置換基は相互に結合してもよい)で表されるジエン化合物と式(2):(式中、Xはエステルカルボニル基アミドカルボニル基ケトカルボニル基アルデヒド基を表し、R5、R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい複素環基を表し、同一でも異なってもよく、X及びR5〜R7の置換基は相互に結合してもよい)で表される1位にカルボニル基が置換したアルケン化合物原料とし、無溶媒または非水溶媒中で、ブレンステッド酸触媒を作用させることを特徴とする、化学式(15):(式中、X、R5〜R7及びR14〜R19は上記と同意のものである)で表されるビシクロ[4.2.0]オクタン骨格を有する化合物の製造方法。

請求項2

ブレンステッド酸触媒が化学式(6):(式中、Aは化学的許容される未置換もしくは複数の置換基を有する窒素原子酸素原子炭素原子硫黄原子又はリン原子を表し、Rfは2個以上のフッ素原子の置換したアルキル基、アリール基又は複素環基を表す)で表されるポリフルオロ置換スルホニル化合物であることを特徴とする請求項1記載のビシクロ[4.2.0]オクタン骨格を有する化合物の製造方法。

請求項3

ポリフルオロ置換スルホニル化合物が化学式(7)で表されるビスポリフルオロアルキルスルホン酸イミド、化学式(8)で表されるビス(ポリフルオロアルキルスルホニルメタン、及び化学式(9)で表されるトリス(ポリフルオロアルキルスルホニル)メチド(式中、R1f、R2fおよびR3fは、独立に、2個以上のフッ素原子の置換したアルキル基、アリール基又は複素環基を表し、Rは水素原子又は有機基を表す)からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項1又は2に記載のビシクロ[4.2.0]オクタン骨格を有する化合物の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、4員環上に連続した1,2位に置換基を有する多置換シクロブタン化合物[化
学式(3)]、及び多置換シクロブテン化合物化学式(12)]、多置換ビシクロ[4.2.0]オクタン化合物[化学式(15)]の簡便で且つ、一般性が高い製造方法と、それによって得ら
れる化学式(3)、(12)又は(15)で表される化合物を提供することを目的とする。

背景技術

0002

シクロブタンなどの四員環化合物は、環ひずみに由来する固有立体配座を提供することから医薬品の構造素子としても潜在的価値が高く、独特反応性を示すことから合成素子としても利用されうる。例えば、天然からの抽出として、シクロブタン、シクロブテン及びビシクロ[4.2.0]オクタン部分構造として含む化合物が多数得られている。化合物1、2は真菌細菌類に高い抗菌作用を示し、抗生物質などの医薬品としての応用が期待で
きる。化合物3は植物の銀葉病の原因物質となることが知られていることから、雑草など
駆除する農薬としての利用や、化合物3の類似構造物質を創製することで銀葉病の予防
薬(レセプターアンタゴニストとしての機能)などに応用することができる。また、化合物4,5はそれぞれワタミゾムシ、コナカイガラムシの性フェロモン誘引物質)として単離されている。これらは農作物に甚大な被害を与える害虫であり、特にコナカイガラムシによる農業被害は7.5億ドル/年と報告されている。化合物4,5を大量合成できれば、
直接的に農薬(駆虫剤)としての産業利用が期待できる。化合物6は癌細胞に対する細胞
毒性が認められており、抗癌剤への応用が期待できる。その他にも、シクロブタン、シクロブテン及びビシクロ[4.2.0]オクタンを部分構造に含む様々な生理活性物質が知られて
いる。

0003

しかし実際の産業利用に着目した場合、シクロブタン類の利用が極めて少ない。多置換シクロブタン化合物の合成法としてこれまでに報告されているものは、その殆どが複雑な多段階を有するものか、ケテンポリアルコキシカルボニルオレフィン類などの極めて電子不足アルケンアルキンもしくはポリアルコキシオレフィン類など極めて電子過剰のアルケンを基質とする熱環付加反応(特許文献1、2)、もしくは光を用いる環化付加
反応といった一般性に乏しい反応であった。従って、これらの方法は、一般に用いられる基質には適用できず合成上の有用性は低い。

0004

例外的な方法として、チオエーテルチオアルキンもしくはセレノエーテルといったあまり一般的でない基質とα、β−不飽和カルボニル化合物ルイス酸触媒を作用させる合成方法がある(非特許文献1、2)。これらの方法は反応の多様性などの点で前述の熱環化付加反応に比べれば可能性に富んでいると考えられるが、限られた特殊な基質に反応が限定されるため医薬品や材料の分野における産業利用には問題点が多い。また、エノールエーテル化合物アルキン化合物原料とする多置換シクロブテン化合物の製造法は既に知られているが(非特許文献3)、この場合は四塩化チタンなどの工業的に取扱いにくい試薬を1当量上用いる必要があった。即ち、グリーンケミストリーの観点から不利であり、産業利用には困難と考えられる。

0005

発明者らは最近、シリルエノールエーテルとα、β−不飽和カルボニル化合物に二塩化エチルアルミニウム又は塩化エチルアルミニウムを作用させる合成方法を報告している(非特許文献4、5)。また、2−シロキシジエンに過剰量のα、β−不飽和カルボニル化合物と二塩化エチルアルミニウムを作用させることで、多置換ビシクロ[4.2.0]オクタ
ン化合物を合成する方法も報告した(非特許文献6)。これらの方法で使用する触媒大気中や反応溶媒中に含まれる微量の水の存在で失活することや発火性のあることが知られており、取扱いが極めて難しい。また、必要とする触媒量は原料に対して20mol%以上であり、コスト高と危険性の増大が避けられないため産業応用には非現実的である。また、公知の例では使用する反応溶媒が塩化メチレンジクロロエタンなどの含ハロゲン溶媒であることから、その大量使用は環境汚染に問題がある。即ち、この方法により多置換シクロブタン、多置換シクロブテン、もしくは多置換ビシクロ[4.2.0]オクタン化合物を工業的
に要求される量を供給することは実現不可能であった。その後、鋭意検討を加えたが公知のルイス酸触媒を使うかぎりは、工業的に耐えうる製造方法を見出すには至らなかった。

0006

このように、4員環上にカルボニル基を有する側鎖とエーテル置換基を有する多置換シクロブタン化合物は、ひずみが大きく反応性の高い化合物であるため、簡便でかつ一般性の高い合成法は知られていない。しかしながら、目的とする機能性分子や医薬品のデザイン・合成もしくは誘導体化には、そのような化合物群が多数存在する。それ故、エコロジカルかつエコノミカルな多置換シクロブタン化合物の製造方法の開発が切望されている。

0007

WO 9852930
EP 893427
Journal of Organic Chemistry, 1992年, 57巻, 5610-5619頁
Journal of the American Chemical Society, 1992年, 114巻, 8869-8885頁
Tetrahedron Letters, 1988年, 29巻, 49号, 6443-6446頁
Journal of Organic Chemistry, 2004年, 69巻, 2号, 517-521頁
Tetrahedron, 2004年, 60巻, 9号, 2071-2078頁
Journal of the American Chemical Society, 2004年, 126巻, 5号, 1352-1353頁

発明が解決しようとする課題

0008

従来の技術では、上記のように、多置換シクロブタン化合物、多置換シクロブテン化合物を製造するためには特殊な基質や反応条件を用いる必要が有り、一般性に乏しく合成上の有用性が低かった。また、従来の方法では使用する触媒の安全性や、反応コスト、溶媒廃棄物の環境汚染で重大な問題があり工業的な製造には応用が不可能であった。

課題を解決するための手段

0009

本発明は、操作法、基質一般性、触媒、溶媒、効率性の観点からみて工業的製造に耐えうる環境低負荷型の多置換シクロブタン化合物の製造方法を提供することを目的とする。具体的には、触媒の使用量を反応原料の約1%以下のモル比にすること(従来法では最低でも20%以上を必要であった)、厳密に水や空気を排除した環境下で反応をしなくてもよく
すること(従来法では完全に密閉した乾燥容器が必要であった)、環境汚染の原因となるハロゲン系溶媒(例えば塩化メチレンやジクロロエタン)を使わないで行えることが必要とされる。即ち、従来の技術では100ミリグラム単位の合成ですら極めて非効率的な手法
に頼っていた多置換シクロブタン又はシクロブテン化合物を、低コストかつ安全に実用化レベルで製造する方法が必要とされる。

0010

本発明によれば化学式(1):



(式中、R1は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基又はシリル基を表し、R2、R3及びR4はそれぞれ独立に水素原子ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基又は置換基を有していてもよいアルキルアルコキシ基を表し、同一でも異なってもよく、R1〜R4の置換基は相互に結合してもよい)で表されるエノールエーテル化合物と化学式(2):



(式中、Xはエステルカルボニル基アミドカルボニル基ケトカルボニル基又はアルデヒド基を表し、R5、R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい複素環基を表し、同一でも異なってもよく、X及びR5〜R7の置換基は相互に結合してもよい)で表されるアルケン化合物とを反応させ、化学式(3):



(式中、X及びR1〜R7の置換基は上記と同意のものである)で表される多置換シクロブタ
ン化合物を製造する方法であって、非水溶媒で、ブレンステッド酸触媒を作用させることを特徴とする多置換シクロブタン化合物の製造方法を提供する。ブレンステッド酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸イミドペンタフルオロベンゼンスルホン酸イミド、ビスペンタフルオロエチルリン酸、もしくは化学式(6):



(式中、Aは化学的許容される未置換もしくは複数の置換基を有する窒素原子酸素原子炭素原子硫黄原子又はリン原子を表し、Rfは2個以上のフッ素原子の置換したアルキル基、アリール基又は複素環基を表す)で表されるポリフルオロアルキルスルホン酸基の置換したような強い酸が望ましく、例えば、ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)イミド、ビス(ペンタフルオロエタンスルホン酸)イミド、ビス(ペンタフルオロベンゼンスルホン酸)イミド、N-ペンタフルオロベンゼンスルホニル-N-トリフルオロメタンスル
ホン酸イミド、N-トリフルオロメタンスルホニル-N-トリフルオロメタンスルホン酸イミ
ド、トリフルオロメタンスルホン酸、ペンタフルオロエタンスルホン酸、トリス(トリフルオロメタンスルホニル)メタン、トリス(ペンタフルオロベンゼンスルホニル)メタン、ビス(ペンタフルオロベンゼンスルホニル)トルフルオロメタンスルホニルメタンなどが挙げられる。しかし、これらは一例であり、上記の化合物に限られるものではない。

0011

上記製造方法で合成されうる化学式(10):



(式中、X及びR1〜R7の置換基は上記と同意のものである)で表される4員環上の置換基Xと酸素置換基が、トランスの関係にある立体異性体を選択的に合成する方法を提供する。この場合、原料となるアルケン化合物の置換基Xはエステルカルボニル基であることが望ましく、例えばアルコキシカルボニル基ポリハロアルコキシカルボニル基が挙げられる。また、原料となるエノールエーテル化合物はシリルエノールエーテルであることが望ましく、例えばトリイソプロピルシリル基やtert-ブチルジメチルシリル基が置換したエ
ノールエーテルが挙げられる。

0012

また、本発明は以上の方法で合成されうる多置換シクロブタン化合物を提供する。

0013

次に、本発明によれば化学式(1)で表されるエノールエーテル化合物と化学式(11):



(式中、Yはエステルカルボニル基、アミドカルボニル基、ケトカルボニル基、アルデヒド基又はニトリル基を表し、R12は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい
アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい複素環基を表す)で表されるアルキン化合物とを反応させ、化学式(12):



(式中、Y、R1〜R4及びR12は上記と同意のものである)で表される多置換シクロブテン
化合物を製造する方法であって、非水溶媒中で、ブレンステッド酸触媒を作用させることを特徴とする多置換シクロブテン化合物の製造方法を提供する。ブレンステッド酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸イミド、ペンタフルオロベンゼンスルホン酸イミド、ビス(ペンタフルオロエチル)リン酸、もしくは化学式(6)で表されるポリフルオロアル
キルスルホン酸基の置換したような強い酸が望ましく、例えば、ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)イミド、ビス(ペンタフルオロエタンスルホン酸)イミド、ビス(ペンタフルオロベンゼンスルホン酸)イミド、N-ペンタフルオロベンゼンスルホニル-N-トリフ
ルオロメタンスルホン酸イミド、N-トリフルオロメタンスルホニル-N-トリフルオロメタ
ンスルホン酸イミド、トリフルオロメタンスルホン酸、ペンタフルオロエタンスルホン酸、トリス(トリフルオロメタンスルホニル)メタン、トリス(ペンタフルオロベンゼンスルホニル)メタン、ビス(ペンタフルオロベンゼンスルホニル)トルフルオロメタンスルホニルメタンなどが挙げられる。しかし、これらは一例であり、上記の化合物に限られるものではない。

0014

上記製造方法において、原料であるアルキン化合物の置換基Yはエステルカルボニル基であることが望ましく、例えばアルコキシカルボニル基、ポリハロアルコキシカルボニル基が挙げられる。また、原料となるエノールエーテル化合物はシリルエノールエーテルであることが望ましく、例えばトリイソプロピルシリル基やtert-ブチルジメチルシリル基
が置換したエノールエーテルが挙げられる。

0015

また、本発明は以上の方法で合成されうる多置換シクロブテン化合物を提供する。

0016

次に、本発明によれば化学式(14):



(式中、R14は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリ
ル基、置換基を有していてもよい複素環基又はシリル基を表し、R15〜R19はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアルコキシ基を表し、同一でも異なってもよく、R14〜R19の置換基は相互に結合してもよい)で表されるジエン化合物と化学式(2)で表される不飽和炭化水素化合物とを反応させ、
化学式(15):



(式中、X、R5〜R7及びR14〜R19は上記と同意のものである)で表されるビシクロ[4.2.0]オクタン骨格を有する化合物を製造する方法であって、非水溶媒中で、ブレンステッド
酸触媒を作用させることを特徴とするビシクロ[4.2.0]オクタン骨格を有する化合物の製
造方法を提供する。ブレンステッド酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸イミド、ペンタフルオロベンゼンスルホン酸イミド、ビス(ペンタフルオロエチル)リン酸、もしくは化学式(6)で表されるポリフルオロアルキルスルホン酸基の置換したような強い酸が
望ましく、例えば、ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)イミド、ビス(ペンタフルオロエタンスルホン酸)イミド、ビス(ペンタフルオロベンゼンスルホン酸)イミド、N-ペンタフルオロベンゼンスルホニル-N-トリフルオロメタンスルホン酸イミド、N-トリフル
オロメタンスルホニル-N-トリフルオロメタンスルホン酸イミド、トリフルオロメタンス
ルホン酸、ペンタフルオロエタンスルホン酸、トリス(トリフルオロメタンスルホニル)メタン、トリス(ペンタフルオロベンゼンスルホニル)メタン、ビス(ペンタフルオロベンゼンスルホニル)トルフルオロメタンスルホニルメタンなどが挙げられる。しかし、これらは一例であり、上記の化合物に限られるものではない。

0017

また、本発明は以上の方法で合成されうる式(12)で示されるビシクロ[4.2.0]オクタン
を部分構造にもつ化合物を提供する。

発明の効果

0018

本発明によれば、多置換シクロブタン化合物、多置換シクロブテン化合物もしくは多置
換ビシクロ[4.2.0]オクタン化合物を、化学式(1)で表されるエノールエーテル又は式(14)で表されるジエン化合物や化学式(2)で表されるアルケン化合物又は式(11)で表されるアルキン化合物のような有機合成入手容易な一般性の高い原料から、触媒の量・溶媒ならびに副生成物などの環境汚染に関わる要素をクリアした反応条件において、高い化学収率ならびに優れた立体選択性で効率的に製造することが可能となる。本法では、使用する触媒の量は公知の最もすぐれた反応より1/200以下にすることが可能であり、反応温度も室
温及び室温に近い温度でも実施することも可能であり、塩化メチレンなどの環境汚染の原因となるハロゲン系溶媒を用いずに多置換シクロブタン化合物、多置換シクロブテン化合物もしくは多置換ビシクロ[4.2.0]オクタン化合物を製造することが可能である。また、
この製造方法で合成できる化合物を用いて、目的とする機能性分子や医薬品などの合成が可能となる。

0019

本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び/又は改変(あるいは修飾)をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての特許文献及び参考文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容は本明細書の開示に含めて解釈されるべきものである。

発明を実施するための最良の形態

0020

以下、本発明の実施の形態について以下に説明する。

0021

明細書中、「アルキル基」としては、直鎖又は分岐鎖のいずれであってもよく、飽和又は不飽和のものであってよく、さらには環状のものであってもよく、例えばC1-22アル
キル(例えば、メチル、エチル、プロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシルヘプチルオクチル、ノニルデカニルヘキサデカニルエイコサニル等)、C2-24アルケニル(例
えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-2-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル等)、C2-6アルキニ
ル(例えば、エチニルプロパルギル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ヘキシニル等)、C3-8シクロアルキル(例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチル、2-シクロペンテン-1-イルシクロヘキシル、1,3-シクロヘキサジエニルシクロ
プチル、スピロ[4.5]デカニル等)等が挙げられ、好ましくは、C1-6アルキル(例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等)が挙げられる。

0022

「アリール基」としては、例えばC6-14アリール(例えば、フェニル、1-ナフチル、2-
ナフチル、2-ビフェニリル、3-ビフェニリル、4-ビフェニリル、2-アンスリル、3-インデニル、5-フルオレニル等)等が挙げられる。

0023

「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1〜3種のヘテロ原子を1〜4個含む5〜14員の複素環であって、単環、2環、3環又は4環式のものを含んでいてよく、好ましくは(i)5ないし14員(好ましくは5な
いし10員、特に好ましくは5ないし6員)の芳香族複素環、(ii)5ないし10員(好ましくは、5ないし6員)の非芳香族複素環又は(iii)7ないし10員の複素架橋環から任意の1
個の水素原子を除いてできる1価基等が挙げられる。上記「5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェンベンゾ[b]チオフェン、
フラン、ベンゾ[b]フラン、ベンズイミダゾールオキサゾールベンズオキサゾール
イソオキサゾールベンズイソオキサゾールチアゾールベンゾチアゾールイソチア
ゾール、ベンズイソチアゾールオキサジアゾールオキサチアゾール、ナフト[2,3-b]
チオフェン、ナフト[2,3-b]フラン、ピロールイミダゾールピラゾールトリアゾ
ル、テトラゾールピラン、チインピリジンピラジンピリミジンピリダジンインドールイソインドール、1H-インダゾールプリンプテリジン、4H-キノリジンイソキノリンキノリンフタラジンナフチリジンキノキサリンキナゾリンシンノリンカルバゾール、β-カルボリンフェナントリジンアクリジンフェナジン、ト
リアジンチアジンフェノチアジンフラザンオキサジンフェノキサジンオキサジアジンチアジアジンオキサチアジン等の芳香族複素環、又はこれらの環(好ましくは単環)が1ないし複数個(好ましくは1又は2個)の芳香環(例、ベンゼン環等)と縮合して形成された環、あるいは、該複素環から選択された複素環同志が縮合して形成された環等が挙げられる。上記「5ないし10員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジンイミダゾリンイミダゾリジンピラゾリジンピラゾリンピペリジンピペラジンモルホリンチオモルホリンジオキサゾール、オキサジアゾリンチアジアゾリントリアゾリンチアジアゾールジチアゾール等が挙げられる。上記「7ないし10員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン等が挙げ
られる。

0024

該「複素環基」の好ましいものとしては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種のヘテロ原子を、好ましくは1ないし4個含む5ないし14員(好ましくは5ないし10員)の(単環又は2環式)複素環基である。具体的には、例えば2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、8-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、ピラジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピロリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、3-ピリダジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、3-イソチアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、2-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル等の芳香族複素環基、例えば1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、2-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等の非芳香族複素環基等である。このうち、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を含む5又は6員の複素環基等が更に好ましい。具体的には、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-フリル、3-フリル、ピラジニル、2-ピリミジニル、3-ピロリル、3-ピリダジニル、3-イソチアゾリル、3-イソオキサゾリル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、2-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、3-オキサ-9-アザトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン、インドロ[4,3,-f,g]キノリン、イミダゾピリ
ミジン、ピラゾロピリミジントリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン、イミダゾピリジン、ナフチリジン、ピリドピリミジン、1-アザビシクロ[3,2,0]ヘプタン、ペニシリン骨格あるいはオキサペニシリン骨格などを有する4-チア-または4-オキサ-1-アザビシクロ[3,2,0]ヘプタン環複素環式基セファロスポリン骨格を有するなどの5-チア-または5-オキサ-1-アザビシクロ[4,2,0]オクタン環系複素環式基ストレプトマイシンカナマイシンジベカシンアミカシンなどのアミノグリコシド系抗生物質の残基、エリスロマイシンオレアンドマイシンジョサマイシンなどのマクロライド系抗生物質の残基、バンコマイシンなどのペプチド系抗生物質の残基等が挙げられる。

0025

「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子臭素原子ヨウ素原子
どが挙げられる。

0026

「アルキルアルコキシ基」の各「アルキル部分」は、上記「アルキル基」で説明したような基であり、該「アルキルアルコキシ基」は、例えば、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシ、イソブチロキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、tert-ペンチロキシヘキシロキシ等)に上記「アルキル基」を有しているものが挙げられる。

0027

「アルコキシ基」の「アルキル部分」は、上記「アルキル基」で説明したような基であり、例えば、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチロキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、
イソペンチルオキシ、tert-ペンチロキシ、ヘキシロキシ等)等が挙げられる。

0028

「置換基は相互に結合してもよい」場合、該置換基は相互に結合して炭素炭素間の化学結合を形成するか、あるいは互いに結合して環を形成する。互いに結合して環を形成する環としては、少なくとも1個の炭素炭素二重結合を有していてもよい、3〜10員の同素または複素環が挙げられる。かかる3〜10員の同素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンシクロヘキサンシクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセンシクロペンタジエン、シクロヘキサ-1,3-ジエン、シクロヘキサ-1,4-ジエン、ベンゼン等が挙げられる。かかる3〜10員の複素環としては、例えば、上記で挙げたものの中から適宜選択されてよい。

0029

「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよい複素環基」及び「置換基を有していてもよいアルキルアルコキシ基」の「置換基」としては、例えばオキソチオキソ、置換基を有していてもよいイミノ、ハロゲン原子(例、フッ素塩素臭素ヨウ素等)、C1-3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシエチレンジオキシ等)、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、カルボキシC2-6アルケニル(例、2-カルボキシエテニル、2-カルボキシ-2-
メチルエテニル等)、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール(例、フェ
ニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニリル、3-ビフェニリル、4-ビフェニリル、2-アンスリル等)、C1-8アルコキシ、C1-6アルコキシ−カルボニル-C1-6アルコキシ(例、
エトキシカルボニルメチルオキシ等)、ヒドロキシ、C6-14アリールオキシ(例、フェニ
ルオキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ等)、C7-16アラルキルオキシ(例えば
ベンジルオキシフェネチルオキシ等)、メルカプト、C1-6アルキルチオ、C6-14アリ
ールチオ(例、フェニルチオ、1-ナフチルチオ、2-ナフチルチオ等)、C7-16アラルキル
チオ(例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオ等)、アミノモノ-C1-6アルキルアミノ
(例、メチルアミノエチルアミノ等)、モノ-C6-14アリールアミノ(例、フェニルアミノ、1-ナフチルアミノ、2-ナフチルアミノ等)、ジ-C1-6アルキルアミノ(例、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノエチルメチルアミノ等)、ジ-C6-14アリールアミノ(例、ジフェニルアミノ等)、ホルミル、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル(例、アセチルプロピオニル等)、C3-6シクロアルキル−カルボニル(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等)、C1-6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブト
シカルボニル等)、C6-14アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-
ナフトイル等)、C7-16アラルキル−カルボニル(例、フェニルアセチル、3-フェニルプ
ロピオニル等)、C6-14アリールオキシ-カルボニル(例、フェノキシカルボニル等)、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等)、5又は6員複素環カルボニル(例、ニコチノイルイソニコチノイルテノイルフロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン-1-
イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル等)、カルバモイルチオカルバモイル
、モノ-C1-6アルキル-カルバモイル(例、メチルカルバモイルエチルカルバモイル等)、ジ-C1-6アルキル-カルバモイル(例、ジメチルカルバモイルジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、C6-14アリール-カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1-ナフチルカルバモイル、2-ナフチルカルバモイル等)、5又は6員複素環カルバモイル(例、2-ピリジルカルバモイル、3-ピリジルカルバモイル、4-ピリジルカルバモイル、2-チエニルカルバモイル、3-チエニルカルバモイル等)、C1-6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニルエチルスルホニル等)、C6-14アリールスルホニル(例、フェニル
スルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニル等)、C1-6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等)、C6-14アリールスルフィニル
(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル等)、ホルミルアミノ、C1-6アルキル−カルボニルアミノ(例、アセチルアミノ等)、C6-14ア
リール-カルボニルアミノ(例、ベンゾイルアミノナフトイルアミノ等)、C1-6アルコ
キシ−カルボニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノエトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等)、C1-6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等)、C6-14アリールス
ルホニルアミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、2-ナフチルスルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノ等)、C1-6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシプロピオニルオキシ等)、C6-14アリール−カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフ
チルカルボニルオキシ等)、C1-6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等)、モノ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等)、ジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等)、C6-14アリール-カルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等)、ニコチノイルオキシ、置換基を有していてもよい5ないし7員飽和環状アミノ、5ないし10員芳香族複素環基(例、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、8-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、2-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、2-ベンゾ[b]フラ
ル、3-ベンゾ[b]フラニル等)、スルホスルファモイル、スルフィモイル、スルフェ
ナモイル等が挙げられる。ここに挙げられた置換基において「アルキル部」(アルコキシ中のアルキル部を含む)、「アルキレン部」、「アルケニル部」、「アルキニル部」、「アリール部」、及び「複素環部」は、任意に、1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、その場合の置換基としては上記で説明したような基であってよい。上記「置換基」の説明で「置換基を有していてもよい」場合の置換基は、同様に、上記で説明したような基である。

0030

「シリル基」としては、例えば、置換基を有していてもよい、トリアルキルシリルトリアリールシリル又はジアルキルモノアリールシリル、あるいは-SiR8R9R10などが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ホルミル、C1-6アルキル−カルボニル(例えば、アセチル、プロピオニル、バレ
リルなど)、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし3個程度である。代表的なシリル基としては、例えば、トリメチルシリルトリエチルシリル、、ジメチルエチルシリルジエチルメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル、トリイソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリル、イソプロピルジエチルシリル、トリフェニルシリル、ジメチルフェニルシリル等が挙げられる。

0031

ブレンステッド酸(Bronsted acid)とは、プロトン供与体を指しており、本発明の反応
で好適に使用できるものとしては、スーパーブレンステッド酸として知られたものが挙げられ、さらにポリマー担持スーパーブレンステッド酸であってもよい。そうしたブレンス
テッド酸は、上記したもの、例えば、化学式(6)で表されるポリフルオロ置換スルホニル
化合物が挙げられる。より具体的には、化学式(7)で表されるビス(ポリフルオロアルキ
ルスルホニル)イミド、化学式(8)で表されるビス(ポリフルオロアルキルスルホニル)
メタン、及び化学式(9)で表されるトリス(ポリフルオロアルキルスルホニル)メチド
挙げることができ、例えば、1-[ビス(トリフルオロメタンスルホニル)メチル]-2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゼン(1-[bis(trifluoro-methanesulfonyl)methyl]-2,3,4,5,6-penta-fluorobenzene)、1-[ビス(トリフルオロメタンスルホニル)メチル]-4-(1H,1H-ペルフル
オロテトラデシルオキシ)-2,3,5,6-テトラフルオロベンゼン、ビス(トリフルオロメタン
スルホニル)メチルテトラフルオロフェニル-ポリスチレン樹脂(bis(trifluoromethanesulfonyl)methyl-tetrafluorophenyl Polystyrene Resin)なども含まれる。「2個以上のフ
素原子の置換したアルキル基、アリール基又は複素環基」における「アルキル基」、「アリール基」及び「複素環基」は、その水素原子が2個以上のフッ素原子で置換されている点以外は、上記で説明されているものと同様なものを意味してよい。好適な場合には、当該置換基に存在する水素原子の半分以上がフッ素原子で置換されているようなものが挙げられ、更には当該置換基に存在する水素原子のすべてがフッ素原子で置換されているようなものであってよく、またそれが好ましい場合がある。こうした基の代表的なものとしては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチルウンデカフルオロペンチル、トリデカフルオロヘキシルペンタデカフルオロヘプチル、ヘプタデカフルオロオクチル、ペンタフルオロフェニル、p-トリフルオロメチルテトラフルオロフェニルなどが挙げられる。

0032

「化学的に許容される未置換もしくは複数の置換基を有する窒素原子、酸素原子、炭素原子、硫黄原子又はリン原子」としては、N-R、O、C(R)2、CHR、CH2、S、リン酸から誘導される残基などが包含される。

0033

有機基」としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい複素環基、ポリスチレンなどのポリマーの残基であってよい。

0034

例えば、ポリマー担持スーパーブレンステッド酸は、極性非水溶媒非極性非水溶媒のいずれにもよく膨潤し、高い触媒活性を有するものが利用でき、それは回収、再利用可能な固体酸触媒として便利であり、反応後、ろ過により定量的に回収でき,10回以上繰り返し利用しても触媒活性を損なわずに利用可能であり優れている。さらにそれは反応カラム充填剤として応用することも可能であり、例えば、反応カラムとして使い捨てシリンジに当該ポリマー担持スーパーブレンステッド酸とセライトブレンドしたものを充填しただけの極めてシンプルなものを有利に使用することもでき、反応カラムをポンプと繋いで連続フローステム構築することもできる。触媒活性が非常に高いものを使用すると、少量のサンプルを1回のフローで短時間に収率よく変換することができて優れている。フルオラス性を高めたスーパーブレンステッド酸は、反応において、加熱還流状態でシクロヘキサンなどの溶媒に溶解した状態とし、触媒として機能させ、反応後には、例えば、室温に戻すと当該ブレンステッド酸が沈殿し、回収・再利用することができるようにしてもよいし、そうすることがある場合には有利であり且つ便利である。このように均一触媒として用いて、固体触媒よりも高い活性を得るようにすることもでき、また、固体として回収できるという利点を活かすこと、また、触媒の回収・再利用にフルオラスな溶媒を全く必要としないようにする利点を得ることも可能である。

0035

本発明の反応は、無溶媒(反応原料が溶媒を兼ねる場合を含んでよい)中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、非水溶媒で且つ反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノールエタノールn-プロパノールイソプロパノールシクロヘキサノールフルフリルアルコールエチレングリコール、ベンジルア
ルコールなどのアルコール類、例えば、ベンゼン、トルエンキシレンエチルベンゼンクメン等の芳香族炭化水素類ソルベントナフサ石油エーテルリグロイン、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムジクロロヘキサン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、2-メチルブタンn-ヘキサンイソヘキサン、n-ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、2-メチルペンタン、2,2-ジメチルブタン、2,3-ジメチルブタン、2,2,3-トリメチルヘプタン、シクロペンタン、メチルシクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンデカヒドロナフタリン等の飽和炭化水素類又は脂肪族炭化水素類、例えば、ジエチルエーテルイソプロピルエーテルイソアミルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンテトラヒドロフルフリルアルコールジエチレングリコール
シクロヘキシルメチルエーテル、メチルセロソルブ、セロソルブ、ブチルセロソルブ、メチルtert-ブタノール等のエーテル類、例えば、アセトンメチルエチルケトン、フルフ
ラール、メチルイソブチルケトンメシチルオキシドジアセトンアルコールシクロヘキサノン等のケトン類、例えば、アセトニトリルベンゾニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン等のスルホキシド類、例えば、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えば
ギ酸メチルギ酸エチル酢酸エチル酢酸ブチル酢酸メトキシブチル酢酸セロソルブ、炭酸ジエチル炭酸グリコール等のエステル類、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸無水酢酸等の有機酸類ヘキサメチルホスホトリアミド、ピリジン、キノリン等の複素環化合物アニリンN-メチルアニリン等の芳香族アミン類ニトロ化合物等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種又はそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、1:1〜1:10の割合で混合して用いてもよい。

0036

本発明の反応でブレンステッド酸触媒の使用量は、エノールエーテル化合物又はジエン化合物や、1位にカルボニル基が置換したアルケン化合物又は1位にカルボニル基が置換したアルキン化合物に対して触媒量でよい。該触媒量とは、各化合物の量に対して少ない量を意味してよく、例えば、それらに対して1/1.1〜1/10,000の量、通常、1/5〜1/5,000
の量、ある場合には1/10〜1/2,000の量、又は1/20〜1/1,000の量、さらには1/50〜1/500
の量などが挙げられるが、もちろん、原料化合物の組み合わせにより適宜適当な量を選択できる。

0037

本反応の反応温度は、通常、−100℃〜200℃、好ましくは−80℃〜150℃、より好まし
くは−10℃〜100℃、さらに好ましくは0℃〜50℃で、0℃〜室温でも良好で、反応時間は
、通常、1分〜2週間、好ましくは5分〜50時間、より好ましくは10分〜35時間、さらに好ましくは15分〜20時間の範囲である。生成物反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、濃縮減圧濃縮蒸留分留溶媒抽出液性変換、転溶、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、カラムクロマトグラフィーなどのクロマト
ラフィー、結晶化、再結晶等により、単離精製することができる。

0038

化学式(3)で表される化合物、化学式 (12)で表される化合物及び化学式(15)で表される化合物からなる群から選択されたものであるビシクロ[4.2.0]オクタン骨格を有する化合
物は、遊離の状態であっても塩の状態であってもよい。該塩としては、例えば金属塩アンモニウム塩有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩カリウム塩等のアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩バリウム塩等のアルカリ土類金属塩アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミントリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6-ルチジンエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンシクロヘキシルアミンジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適
な例としては、例えば塩酸臭化水素酸硝酸硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有
機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸フタル酸フマル酸シュウ酸酒石酸マレイン酸クエン酸コハク酸リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸p-トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニンリジンオルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸グルタミン酸等との塩が挙げられる。このうち、非毒性塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

0039

本発明は、操作法、基質一般性、触媒、溶媒、効率性の観点からみて工業的製造に耐えうる環境低負荷型(エコロジカル)の立体選択性の高い多置換シクロブタン化合物の製造法であり、高い化学収率で目的物を合成でき、得られた生成物は機能性分子や医薬品、農薬などの有機化合物などの合成中間体として有利に利用できる。

0040

以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。本発明では、本明細書の思想に基づく様々な実施形態が可能であることは理解されるべきである。

0041

全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである。

0042

多置換シクロブタン化合物3bの製造

0043

アルゴン雰囲気下、1-tert-ブチルジメチルシロキシ-2-メチル-1-シクロヘキセン(1b
:622mg, 2.75mmol)とアクリル酸メチル(2a:225μL,2.5mmol)の塩化メチレン溶液(10mL)を-78℃に冷却し、そこにビス(トリフルオロメタンスルホン酸)イミド(0.08 Mトルエン溶液, 31μL, 2.5μmol)を滴下し、同温度で2時間攪拌した。反応溶液に飽和
重曹水を加えた後に、ヘキサンで抽出した。有機層硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターを用い濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン:ジエチルエーテル=50:1)により精製し、(1R*,6S*,8R*)-1- (tert-ブチルジメチルシロキシ)-8-メ
トキシカルボニル-6-メチルビシクロ[4.2.0]オクタン(化合物trans-3b)を得た。

0044

収量766mg、収率98%、ジアステレオ選択比100% 。なお、ビス(トリフルオロメタンス
ルホン酸)イミドを原料に対して 1 mol%使用した場合の結果も表1に示してある。
無色油状物質; IR (neat) 2960, 2858, 1732, 1464, 1292, 1223, 1178, 1097, 837, 775
cm-1; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 3H), 3.16 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 1.83 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 1.67 (m, 2H), 1.57-1.14 (m, 7H), 1.08 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.10 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.7, 50.9, 48.3, 41.1, 33.1, 32.0, 26.6, 25.9, 25.7, 24.6, 21.4, 20.0, 18.3, -3.2, -3.5; LRMS (EI) m/z 255 (M-57)+. Anal calcd for C17H32O3Si: C, 65.33; H, 10.32, found C, 65.38; H,
10.11.

0045

この結果から明らかなようにビス(トリフルオロメタンスルホン酸)イミドは原料に対して0.1mol%(基質:触媒=1000:1)という用量で、多置換シクロブタン化合物を98%と
いう定量的な収率で与え、この際のジアステレオマー選択性はほぼ100:0でトランス体シス体に比べ優先することが分かった。
〔比較例1〕

0046

EtAlCl2を触媒とした際の、多置換シクロブタン化合物3bの収率

0047

実験例1と同様の条件で、ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)イミドのかわりに、二塩化エチルアルミニウムを触媒として用い、触媒の性能を比較するための実験を行った。

0048

2mol %(基質:触媒=50:1)の触媒を用いた場合の化合物trans-3bの収率は23%であっ
た。0.1mol %(基質:触媒=1000:1)の触媒を用いた場合、化合物trans-3bを得ることは出来なかった。

0049

下記第1表に、エノールエーテル1a〜1fとアルケン化合物2a〜2cを塩化メチレン溶媒中、1mol %のビス(トリフルオロメタンスルホン酸)イミドを反応させた場合の生成物、
収率及びジアステレオマー比を示した。

0050

第1表中、TBS= tert-ブチルジメチルシリル基、Me=メチル基、Ph=フェニル基、iPr=イソプロピル基

0051

上記実施例で得られた化合物のスペクトルデータを示す。
trans-3a
無色油状物質; IR (neat) 1738 cm-1; 1H NMR(600MHz, CDCl3) δ 3.15 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.57 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.22 (m, 1H), 0.83 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.02 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 172.8, 85.6, 51.3, 48.3, 43.4, 41.5, 31.6, 25.6 (3C),
23.8, 20.4, 17.8, -2.9, -3.2; LRMS m/z 227 (M+-57); HRMS calcd for C11H19O3Si: 227.1103, found: 227.1103.
trans-3d
無色油状物質; IR (neat) 2928, 1738, 1462, 1435, 1360, 1337, 1258, 1198, 1132, 1007, 901, 837 cm-1; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 3H), 3.09 (t, 1H, J = 9.6
Hz), 2.31 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 4H), 1.58-1.49 (m,
3H), 1.27-1.14 (m, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.19 (s. 3H), 0.13 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.9, 82.1, 51.0, 48.3, 47.1, 34.5, 32.9, 32.0, 26.5, 25.7 (3C),
23.5, 21.8, 18.0, -2.9, -3.1; LRMS m/z 255 (M-57)+.
trans-3e
無色油状物質; IR (neat) 2953, 2856, 1737, 1435, 1344, 1250, 1198, 1175, 1142, 1003, 837, 777, 700 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.54 (m, 2H), 7.42-7.24 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.80 (1H), 2.57-2.35 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 0.82 (s, 9H),
-0.07 (s, 3H), -0.49 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.5, 145.6, 128.2 (2C), 127.6, 126.3 (2C), 79.3, 53.1, 51.5, 32.2, 25.4 (3C), 17.8, 15.9, -3.3, -3.9; LRMS m/z 263 (M-57)+.
cis-3e
無色油状物質; IR (neat) 2953, 2856, 1738, 1462, 1435, 1360, 1256, 1200, 1078, 1005, 835, 777, 700 cm-1; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.41 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 3H), 3.48 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.29 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.23 (s, 3H); LRMS m/z 263 (M-57)+.
trans-3f
無色油状物質; IR (neat) 1738 cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.15
(dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 2.18 (7, J = 6.6 Hz, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.24 (s, 3H), 0.20 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ174.7, 86.7, 51.4, 47.1, 43.2, 32.1, 31.3, 26.2 (3C), 25.7, 25.3, 19.1, 17.6, 17.3, -2.1, -2.2; LRMS m/z 257 (M+-57); HRMS calcd for C14H25O3Si: 257.1573, found: 257.1573.
trans-3g
無色油状物質; IR (neat) 1732 cm-1; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 2.45
(m, 1H), 2.00 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.82-1.36 (m, 11H), 1.35 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), 0.14 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 176.4, 83.2, 51.2, 50.8, 43.9, 35.2, 31.3, 30.5, 28.4, 26.1(3C), 24.8, 23.1, 21.7, 18.7, -1.7, -1.9; LRMS m/z 269 (M+-57); HRMS calcd for C14H25O3Si: 269.1573, found: 269.1573.
trans-3h
無色油状物質; IR (neat) 1738 cm-1; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 3.65 (s, 3H), 2.65
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.80-1.61 (m, 7H), 1.24-1.07 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.10 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ172.6, 79.4, 56.6, 54.7, 51.1, 33.5, 33.1, 32.1, 31.1, 26.2, 25.9 (3C), 23.6, 19.8, 18.2, -2.6, -2.8.
cis-3h
無色油状物質; IR (neat) 1738 cm-1; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 3.62 (s, 3H), 2.85
(m, 1H), 2.55 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 1.94 (brm, 1H), 1.82 (brm, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.42-1.15 (m, 4H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.10 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) d 172.0, 82.8, 56.6, 51.1, 48.9, 41.8, 31.6, 29.8, 27.6, 27.3, 25.7 (3C),
24.3, 18.2, 14.3, -1.9, -2.5.

0052

第1表から明らかなように、本製造方法では、環状又は非環状のエノールエーテル化合物、及び、置換もしくは未置換のアクリル酸エステルを原料と用いても、約70%以上の良
好な収率で多置換シクロブタン化合物を与えることが分かった。

0053

アルゴン雰囲気下、1-tert-ブチルジメチルシロキシ-1-シクロヘプテン(1d:5.75g, 25.4mmol)とアクリル酸メチル(2a:2.18mL, 24.2mmol)の酢酸エチル溶液(25mL)を0℃に冷
却し、そこにビス(トリフルオロメタンスルホン酸)イミド(0.08 Mトルエン溶液, 1.5mL, 120μmol)を滴下し、0℃から室温の間で30分攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加
えた後に、ヘキサンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターを
用い濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン:ジエチルエーテル=50:1)により精製し、(1R*,7S*,9R*)-1-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-9-メトキシカルボ
ニルビシクロ[5.2.0]ノナン(化合物trans-3d)を得た。
収量7.5g、収率94%、ジアステレオ選択比97:3(トランス:シス)。

0054

上記実施例で明らかになったように、本発明では酢酸エチルなどの非ハロゲン系溶媒を用いてもシクロブタン化合物を良好な収率を与え、反応温度は極低温という冷却を要さず、より制御のしやすい0℃〜室温でよいことがわかった。

0055

下記第2表に、エノールエーテル1a〜1d又は 1fとアルキン化合物4(この場合はエチルプロピオレート)を塩化メチレン溶媒中、2モル%のビス(トリフルオロメタンスルホン酸)イミドを反応させた場合の生成物、収率を示した。第2表中、TBS= tert-ブチルジメチルシリル基、Et=エチル基、iPr=イソプロピル基。

0056

多置換シクロブテン化合物5dの製造

0057

アルゴン雰囲気下、1-tert-ブチルジメチルシロキシ-1-シクロヘプテン(1d:100mg, 0.44mmol)とエチルプロピオレート(4:41μL, 0.4mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)にビス(
トリフルオロメタンスルホン酸)イミド(0.08 Mトルエン溶液, 100μL, 8μmol)を室
温で滴下し、同温度で2時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後に、ヘキサンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターを用い濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン:ジエチルエーテル= 50:1)により精製し、無色油状の目的物5dを得た。
収量104.1mg、収率80% 。
無色油状物質; IR (neat) 2928, 2855, 1715, 1607, 1472, 1319, 1250, 1198, 1113, 1070, 988, 920, 860, 837 cm-1; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.88 (s, 1H), 4.23-4.11 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.77-1.57 (m, 4H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).

0058

第2表で得られた化合物のスペクトルデータを示す。
5b
無色油状物質; IR (neat) 1720 cm-1; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 4.20
(m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.64-1.24 (m, 6H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.02 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.5, 154.8, 141.5, 80.1, 59.9, 51.0, 31.1, 30.3, 25.8 (3C), 21.2, 18.3, 16.9, 16.8, 14.2, -2.9, -3.2; LRMS m/z 267 (M+-57); Anal. Calcd for C18H32O3Si: C, 66.62; H, 9.94. found: C, 66.56; H, 9.66.

0059

第2表から明らかなように、ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)イミドを用いる本製造法では、環状又は非環状のエノールエーテル化合物とアルキン化合物を原料と用いて、約50%以上の収率で多置換シクロブテン化合物を与えることが分かった。

0060

ビス(トリフルオロメタンスルホニル)メタンによる多置換シクロブテン化合物の製造

0061

触媒をビス(トリフルオロメタンスルホン酸)イミドからビス(トリフルオロメタンスルホニル)メタンに代えて、実験を行った。

0062

アルゴン雰囲気下、1-tert-ブチルジメチルシロキシ-1-シクロヘキセン(1b:115μL, 0.44mmol)とエチルプロピオレート(4:41μL, 0.4mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)にビス(トリフルオロメタンスルホニル)メチルテトラフルオロフェニル-ポリスチレンレジン(6mg)を室温で滴下し、同温度で1時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後に、ヘキサンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターを用い濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン:ジエチルエーテル= 50 : 1)により精
製し、無色油状の目的物5bを得た。
収量68.1mg、収率53%であり、ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)イミドの場合と同
様の結果が得られた。
無色油状物質; IR (neat) 2928, 2855, 1715, 1607, 1472, 1319, 1250, 1198, 1113, 1070, 988, 920, 860, 837 cm-1; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.88 (s, 1H), 4.23-4.11 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.77-1.57 (m, 4H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).

0063

アルゴン雰囲気下、1-tert-ブチルジメチルシロキシ-1-シクロヘプテン(1d:5.75g, 25.4mmol)とエチルプロピオレート(4:2.54mL, 24.2mmol)の混合物に、ビス(トリフルオ
ロメタンスルホン酸)イミド(0.08 Mトルエン溶液, 1.5mL, 120μmol)を滴下し、室温で10分攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後に、ヘキサンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターを用い濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン:ジエチルエーテル=50:1)により精製し、(1R*,7S*)-1-(tert-ブチ
ジメチルシロキシ)-9-エトキシカルボニルビシクロ[5.2.0]ノネン(化合物5d)を得た。
収量7.72g,収率94% 。

0064

上記実施例で明らかになったように、ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)イミドを用いる本発明では溶媒を全く用いない条件においてもシクロブテン化合物を良好な収率を与えることがわかった。

0065

(1S*,4S*,6S*,8R*)-1-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-4,8-ビス(メトキシカルボニル)-6-メチルビシクロ[4.2.0]オクタン(7)の製造

0066

アルゴン雰囲気下、1-tert-ブチルジメチルシロキシ-3-メチル-2,3-ブテン(6:522mg, 0.263mmol)とアクリル酸メチル(2a:90μL, 1.0mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)にビス(
トリフルオロメタンスルホン酸)イミド(0.08 Mトルエン溶液, 50μL, 4μmol)を室温で滴下し、同温度で4時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後に、ヘキサンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターを用い濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン:ジエチルエーテル= 10 : 1)により精製し、無
色油状の目的物7を得た。
収量74.1mg、収率80% 。
無色油状物質: IR (neat) 1732 cm-1; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H, J = 10.0, 8.8 Hz), 2.35 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 4H), 1.69 (ddd, 1H, J = 14.2, 4.4, 1.7 Hz), 1.48 (dd, 1H, J = 11.0, 8.8 Hz), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.12 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz,
CDCl3) δ176.4, 173.3, 76.6, 51.8, 51.0, 47.7, 41.3, 40.1, 35.4, 32.6, 26.0, 25
.6, 24.9, 23.5, 18.2, -3.2, -3.5; LRMS m/z 313 (M-57)+; HRMS calcd for C15H25O5Si: 313.1471, found: 313.1461.

0067

上記実施例で明らかになったように、ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)イミドは原料に対して5mol%という用量で、ジエン化合物とアルケン化合物から多置換ビシクロ[4.2.0]オクタン化合物を良好な収率を与えることがわかった。

0068

本明細書中、すべての実施例における反応は、「ハロゲン化炭化水素類」以外の、明細書中溶媒として例示されたもの、例えば、エステル類、エーテル類から選択されたものを使用して、該実施例と同様に、それを行うことができる。

0069

本発明により合成したシクロブタン化合物8を化学変換して誘導体化した化合物9についてマラリア原虫増殖阻害作用を評価した。その結果、1μMより低濃度で培養ヒト熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)の増殖を50%阻害した。

0070

本発明により合成したシクロブタン化合物10を化学変換して誘導体化した化合物11について抗腫瘍作用を評価した。その結果、25μg/mLより低濃度で大腸癌由来細胞(HCT116)の増殖を阻害した。

0071

本発明に係るシクロブタン及びシクロブテン化合物の製造法は、機能性分子や医薬品などの工業的な合成法に適用できる。

0072

また本発明によって製造されるシクロブタン及びシクロブテン化合物は、機能性分子や医薬品、農薬、化粧品香料として、及びその原料並びに合成中間体として広く用いることが出来る。

0073

本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。

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