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技術 (3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態

出願人 ファイザー・プロダクツ・インク
発明者 ジョナサン・マーク・ミラー
出願日 2006年10月27日 (14年0ヶ月経過) 出願番号 2006-291882
公開日 2007年5月17日 (13年6ヶ月経過) 公開番号 2007-119473
状態 未査定
技術分野 1,3-ジアゾール系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード pH計 較正誤差 X線回折法 過渡吸収 加圧試験 機器パラメータ シリコン試料 ヘプタン酸ナトリウム
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課題

本発明は新規な(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピルイミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム結晶形態を提供することを目的とする。

解決手段

(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aが開示されている。

概要

背景

概要

本発明は新規な(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピルイミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム結晶形態を提供することを目的とする。 (3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aが開示されている。

目的

したがって、HMG−CoAレダクターゼ阻害する高い効力、LDL−Cおよび非高比重リポ蛋白コレステロールの大きな減少をもたらす能力HDLコレステロールを増加させる能力、肝細胞での作用または取り込みの選択性、最適な全身生体利用性、長期間の排出半減期、およびCYP3A4系による代謝の欠如または最小の代謝などの望ましい特性の組合せを有するスタチンを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

CuKα線を使用して測定された次の2−θ値(2−θ+/−0.1°):7.1または19.5のうち少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを示す(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピルイミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム結晶形態A 。

請求項2

CuKα線を使用して測定された次の2−θ値(2−θ+/−0.1°):7.1、15.0および19.5を含む粉末X線回折パターンを示す(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態A。

請求項3

CuKα線を使用して測定された次の2−θ値(2−θ+/−0.1°):7.1、8.6、9.8、10.4、14.1、15.0および19.5を含む粉末X線回折パターンを示す(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態A。

請求項4

CuKα線を使用して測定された次の2−θ値(2−θ+/−0.1°):22.2、23.3、24.7、25.3および25.7をさらに含む請求項2記載の粉末X線回折パターンを示す(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態A。

請求項5

CuKα線を使用して測定された次の2−θ値(2−θ+/−0.1°):22.2、23.3、24.7、25.3および25.7をさらに含む請求項3記載の粉末X線回折パターンを示す(3R, 5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態A。

請求項6

ヘキサメチルベンゼンメチル基共鳴シグナル(17.35ppm)を基準とし、100万分の1で表した次の化学シフト値(+/−0.1ppm):130.7、143.6および181.1を有する固体13C核磁気共鳴を特徴とする(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態A。

請求項7

ヘキサメチルベンゼンのメチル基の共鳴シグナル(17.35ppm)を基準とし、100万分の1で表した次の化学シフト値(+/−0.1ppm):126.2、128.4および142.3をさらに含む請求項6記載の固体13C核磁気共鳴を特徴とする(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態A。

請求項8

ヘキサメチルベンゼンのメチル基の共鳴シグナル(17.35ppm)を基準とし、100万分の1で表した次の化学シフト値(+/−0.1ppm):115.9、127.0、130.0、133.7、141.1、162.0および163.8をさらに含む請求項6記載の固体13C核磁気共鳴を特徴とする(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態A。

請求項9

トリフルオロ酢酸(50%V/V、H2O中)(−76.54ppm)を基準とし、100万分の1で表した次の化学シフト値(+/−0.1ppm):−108.5を有する固体19F核磁気共鳴を特徴とする(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態A。

請求項10

単位投与形態の請求項1〜9の何れかの項記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物

請求項11

CuKα線を使用して測定された次の2−θ値(2−θ+/−0.1°):7.1、15.0および19.5を含む粉末X線回折パターンを示す(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの製造法であって、(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムを該(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aを生成する条件下で溶媒溶液から結晶化させる上記方法。

請求項12

溶媒は次の溶媒または溶媒混合物2−プロパノール、2−プロパノール/水、エタノール、エタノール/水、アセトニトリル、アセトニトリル/水、アセトン、アセトン/水、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフラン/水である請求項10記載の方法。

技術分野

0001

高濃度の血中コレステロールおよび血中脂質アテローム性動脈硬化症発病関与する状態である。HMG−CoAメバロン酸への変換はコレステロール生合成経路初期律速段階である。この段階は酵素のHMG−CoAレダクターゼにより触媒される。HMG−CoAレダクターゼはヒト血漿中の低比重リポ蛋白コレステロール(LDL−C)値を低下させるのに有効であることが知られている(M.S.BrownおよびJ.L.GoldsteinのNew England Journal of Medicine, 305, 第9号, 515〜517(1981年)を参照)。LDL−C値を低下させることは冠動脈心疾患を予防することであることは証明されている(Journal of the American Medical Association, 251, 第3号, 351〜374(1984年)を参照)。

0002

スタチン類は全体として脂質低下剤である。典型的なスタチンにはアトロバスタチンロバスタチンプラバスタチンインバスタチンおよびロスバスタチンがある。アトロバスタチンおよびその薬学的に許容しうる塩はHMG−CoAレダクターゼの選択的で競合的な阻害剤である。アトロバスタチンを開示している特許が幾つか発行されている。これらの中には米国特許第4,681,893号、第5,273,995号および第5,969,156号があり、すべて参照により本明細書に加入される。

0003

スタチン類はすべてHMG−CoAレダクターゼによるHMG−CoAのコレステロール前駆体メバロン酸への変換をいろいろな程度まで妨げる。これらの薬剤は多くの特徴を共有するが、冠動脈心疾患の危険因子である脂質を改善する際の臨床的有用性および有効性の違いに寄与する薬理学的特性相違を示す(Clin. Cardiol. Bol. 26(補足III), III−32−III−38(2003年))。スタチン療法に関して望ましい薬理学的特徴の幾つかはHMG−CoAレダクターゼの強力な可逆阻害、LDL−Cおよび非高比重リポ蛋白コレステロール(非−HDL−C)の大きな減少をもたらす能力HDLコレステロール(HDL−C)を上昇させる能力、組織選択性、最適な薬物動態、1日1回の投与の可能性および低い薬物間相互作用の可能性である。血中超低比重リポ蛋白(VLDL)を低下させる能力およびトリグリセリド値を低下させる能力もまた望ましい。

0004

現時点で、最も強力なスタチンは試験管内で精製ヒトHMG−CoAレダクターゼ触媒ドメインを使用して約5.4〜約8.0nMのIC50値を示す(Am. J. Cardiol., 87(補足), 28B〜32B(2001年);Atheroscer Suppl., 2, 33〜37(2002年))。一般に、最も強力なLDL−Cを低下させるスタチンはまた最も強力な非−HDL−Cを低下させるスタチンである。したがって、最大の阻害活性が望ましい。HDL−Cに関して、知られているスタチンは一般にHDL−Cの軽度増加しかもたらさない。したがって、HDL−Cのより大きな増加をもたらす能力もまた同様に有利である。

0005

組織選択性に関して、スタチン類の相対的な親油性または親水性の違いは薬物動態および組織選択性に影響を与える。比較的親水性の薬剤は受動拡散が低く、選択的な有機イオン輸送による相対的な肝細胞の取り込みが増加するため、非肝細胞への接近が減少する。さらに、比較的水溶性の薬剤は広範囲シトクロムP450(CYP)酵素代謝の必要性を減少させる。知られているスタチン類を含む多くの薬剤はCYP3A4酵素系により代謝される(Arch.
Intern. Med., 160, 2273〜2280(2000年);J. Am. Pharm. Assoc., 40, 37〜644(2000年))。したがって、スタチン療法では比較的親水性が望ましい。

0006

スタチンに関する2種の重要な薬物動態変数生体利用性および排出半減期である。スタチンは全身副作用をもたらす潜在的リスクを最小限に抑えるために全身の生体利用性が制限されると同時に、その全身の生体利用性はスタチン治療により血管系で多面発現効果が観察される程十分であることが有利である。これらの多面発現効果には内皮機能の改善または回復動脈硬化性プラークの安定性の向上、C−反応性蛋白質のような炎症の特定マーカーの血漿中濃度の低下、酸化的ストレスの減少および血管炎症の軽減がある(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 21:1712〜1719(2001年);Heart Dis., 5(1):2〜7(2003年))。さらに、スタチンはLDL−Cを低下させる効力最大限にするのに十分な長さの排出半減期を持つことが有利である。

0007

最後に、スタチンが他の薬剤と組合せて投与された時の薬物間相互作用の潜在的リスクを最小限に抑えるために、スタチンはCYP3A4系により代謝されない、または最低限に代謝されることが有利である。

0008

したがって、HMG−CoAレダクターゼを阻害する高い効力、LDL−Cおよび非高比重リポ蛋白コレステロールの大きな減少をもたらす能力、HDLコレステロールを増加させる能力、肝細胞での作用または取り込みの選択性、最適な全身の生体利用性、長期間の排出半減期、およびCYP3A4系による代謝の欠如または最小の代謝などの望ましい特性の組合せを有するスタチンを提供することが最も有益である。

0009

さらに、最適の溶解特性および吸湿性を示す化合物が薬物に適用するのに望ましい。さらに詳しくは、高い水溶性および低い吸湿性を高い物理的および化学的安定性と共に有する化合物が医薬製剤として使用するのに最も有益である。

0010

(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピルイミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム、その製造法、その製剤化法およびその使用法は米国特許出願No. 11/105,288に開示されており、それは全体として参照により本明細書に加入される。

課題を解決するための手段

0011

本発明はCuKα線を使用して測定された次の2θ値:7.1、8.6、9.8、10.4、14.1、15.0および19.5を含む粉末X線回折パターンを示す(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態、すなわち“形態A”を提供する。(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは高い水溶性、非吸湿性非水和性および高い物理的/化学的安定性を示す。したがって、(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは特に製剤化および医薬用途において有用である。

0012

HMG−CoAレダクターゼの阻害剤として、本明細書で開示した新規な結晶形態の(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムは有効な脂質低下剤およびコレステロール低下剤、並びに骨粗鬆症およびアルツハイマー病治療剤である。

0013

本発明の他の態様は上記治療法で有効量の(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態を単位投与形態で投与するための医薬組成物である。

0014

最後に、本発明は上記治療法で(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aを単位投与形態で製造するための方法に関する。

0015

添付図面1〜5を参照しながら次の実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。それぞれの詳細は下記の通りである。

0016

図1は(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの粉末X線回折図形である。

0017

図2単結晶構造から生成した(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの模擬粉末X線回折図形である。

0018

図3は(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの固体13C核磁気共鳴スペクトルであり、星印スピニングサイドバンドが確認される。

0019

図4は(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aのラマンスペクトルである。

0020

図5は(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの固体19F核磁気共鳴スペクトルであり、星印でスピニングサイドバンドが確認される。

0021

(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態、すなわち“形態A”を粉末X線回折法、単結晶X線回折法、13C固体核磁気共鳴分光法ラマン分光法および19F固体核磁気共鳴分光法により特性決定した。

0022

粉末X線回折法
(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aを粉末X線回折法により特性決定した。粉末X線回折パターンはRigaku Ultima−plusX線粉末回折計でCuKα線(1.54Å)を使用して収集した。管電圧および管電流をそれぞれ40kVおよび40mAに設定した。試料を0.04°2−θのステップサイズおよび2.4秒/ステップで3°〜50°2−θスキャンした。シリコン標準試料を使用して回折計を2−θのピーク位置について較正した。試料はGem Dugout(ペンシルベニアステートレッジ)から購入したASC−6シリコン試料ホルダー分析した。分析は室温、一般に20℃〜30℃で行なった。データを集め、RigMeasソフトウエアバージョン2.8を使用してまとめた。DiffracPlus ソフトウエア・リリース2003・Evaバージョン8.0を使用して回折図形を評価した。

0023

本明細書で開示した測定で使用されるRigaku Ultima−plusX線粉末回折計でX線回折測定を行なうには、試料を典型的にシリコン試料ホルダーの真ん中の空洞に入れる。試料の粉末をスライドガラスまたは同等物によりプレスしてランダム面および適正な試料の高さを確実にする。次に、試料ホルダーをRigaku Ultima−plus装置に入れ、上記で特定した機器パラメータを使用して粉末X線回折パターンを集める。このような粉末X線回折分析に伴う測定差は(a)試料調製の誤差(例えば試料の高さ)、(b)機器誤差、(c)較正誤差、(d)操作誤差(ピーク位置を決定する際に起こる誤差を含む)、および(e)物質性質(例えば選択方向の誤差)を含む様々な要因により起こる。較正誤差および試料の高さは同一方向の全ピークのシフトをもたらすことが多い。フラットホルダーを使用する場合、試料の高さの小さな違いは粉末X線回折ピーク位置の大きな変位をもたらす。系統的な研究から、試料の高さが1mm違うとピークが1°2θの高さまでシフトすることがわかった(ChenらのJ Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 26, 63(2001年))。これらのシフトはX線回折図形から確認することができ、シフトを補う(すべてのピーク位置値に系統的補正係数を適用する)または機器を再較正することにより無くすことができる。このように、系統的補正係数を適用してピーク位置を一致させることにより様々な機器による測定差を修正することができる。一般に、この補正係数は測定されたピーク位置を予想されるピーク位置と一致させ、そして予想される2−θ値±0.1°2−θの範囲内である。

0024

図1は(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの粉末X線回折パターンを示す。表1に(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの粉末X線回折パターンについて角度2−θのピーク位置および相対強度(>14%)を記載する。表1のピーク位置の誤差は約+/−0.1°2−θであると予想される。相対強度は実験条件および選択方向に応じて試料毎に変動することが予想される。

0025

0026

単結晶X線回折測定
(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの単結晶構造は2−プロパノール/水から成長した結晶から取り出した。データは室温(20℃〜30℃)APEX(Bruker−AXS)回折計を使用して得た。すべての結晶学的計算はSHELXTLソフトウエアパッケージ・バージョン5.1を用いて行われた。結晶構造はZ=4(a= 5.7184(4)Å、b=18.283(3)Å、c=25.280(4)Å)を有する斜方晶系空間群P212121で取り出された。結晶構造溶液は非対称単位の(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタノエートおよびナトリウムカウンターイオン対を含有した。すべての水素原子幾何学的に理想的な位置に配置し、それらの親原子に乗るように拘束した。最終モデルを0.948 R1=0.0739 (I>2シグマ(I))およびwR2=0.0915 (I>2シグマ(I))の適合度まで精製した。決定された構造は所望の構造と一致した。模擬粉末X線回折パターンは結晶構造溶液からAccelrys Software社のMSモデリング・ソフトウエア一式(2004)を使用して結晶データファイル(cif)により作成した。

0027

図2は(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの模擬粉末X線回折パターンを示す。表2に(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの模擬粉末X線回折パターンについて角度2−θのピーク位置および相対強度(>10%)を記載する。表2のピーク位置の誤差は約+/−0.1°2−θであると予想される。

0028

0029

13C固体核磁気共鳴分光法
(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aを13C固体核磁気共鳴分光法(SS−NMR)により特性決定した。13C交差分極マジック角回転(CP/MAS)NMRデータを500MHzのVarian INOVA分光計において125.65MHzの周波数ヘキサメチルベンゼンメチル基共鳴シグナル(17.35ppm)を外部基準として得た。分光計には7.5mmのChemagneticsペンシルプローブ装備された。46kHzの掃引幅で3712個のデータポイントが得られた。全部で256〜4096個の過渡吸収を得た。63kHzの1H−デカップリング磁場と共に交差分極を使用してデータが得られた。サイドバンドの全除去(TOSS)パルスシーケンスを使用してスピニングサイドバンドを除去した。試料を6kHzで回転させた。データを室温、一般に20℃〜30℃で得た。

0030

図3は(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの固体13C CP/MASNMRスペクトルを示す。スピニングサイドバンドによる共鳴を星印(*)でマークする。表3は(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの13C CP/MAS NMRスペクトルについて化学シフト(ppm)および相対強度(>14%)を示す。表3の化学シフトの誤差は約+/−0.1ppmであると予想される。相対強度は実験条件に応じて試料毎に変動することが予想される。

0031

0032

ラマン分光法
(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aをラマン分光法により特性決定した。ラマンスペクトルをラマン分光計インターフェースで接続したKaiser Optical Systemsラマン顕微鏡において収集した。レーザー源は785nmで動作する300mWのダイオードレーザーであり、作動距離が11mmで50倍の対物レンズを通して約30〜40mWの平均出力である。機器の波長をシリコン標準試料の化学シフトがその予想される値である520.8cm-1の1cm-1の範囲内であるようにネオン源で較正した。収集したスペクトルは25秒の露光時間であり、4cm-1の分解能で3回の累積である。試料を分析するために少量を顕微鏡用スライドに載せ、それを顕微鏡の下に置いた。

0033

図4は(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aのラマンスペクトルを示す。表4に(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aのラマンスペクトルについてラマンシフト(cm-1)および相対強度(>13%)を記載する。表4の化学シフトの誤差は約+/−2cm-1ppmであると予想される。相対強度は実験条件および選択方向に応じて試料毎に変動することが予想される。

0034

0035

0036

19F固体核磁気共鳴分光法
(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aを19F固体核磁気共鳴分光法(SS−NMR)により特性決定した。約80mgの試料を4mmのZrOスピナーにしっかりと詰め込んだ。スペクトルをワイドボアのBruker−Biospin Avance DSX 500MHz NMR分光計の中にあるBruker−Biospin 4mmBLHFXCPMASプローブにおいて周囲温度条件で収集した。試料をマジック角に配置し、15.0kHzで回転させた。高速の回転速度はスピニングサイドバンドの強度を最小限に抑えた。適切なS/N比となるようにスキャン回数を調整した。19F固体スペクトルはプロトンデカップリング・マジック角回転(MAS)実験装置を使用して収集した。約80kHzのプロトンデカップリング磁場を加え、8回のスキャンデータを収集した。サイクル遅延時間を500秒に設定して確実に定量的なスペクトルを得た。水素縦緩和時間(1H T1)をフッ素検出プロトン反転回復緩和実験に基づいて計算した。フッ素縦緩和時間(19F T1)をフッ素検出フッ素反転回復・緩和実験に基づいて計算した。スペクトルは外部試料のトリフルオロ酢酸(50%V/V、H2O中)を基準にし、その共鳴シグナルを−76.54ppmに設定した。

0037

図5は(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの固体19F MASNMRスペクトルを示す。スピニングサイドバンドによる共鳴は星印(*)でマークする。表5に(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの19F MAS NMRスペクトルについて化学シフト(ppm)を記載する。表5の化学シフトの誤差は約+/−0.1ppmであると予想される。

0038

0039

結晶形態は一般に有利な特性を有する。多形体、水和物または溶媒物はその結晶構造および特性により定義される。その結晶構造はX線データから得られ、または他のデータから概算することができる。その特性は試験することにより決定される。化学式および化学構造は特定の多形または結晶性水和物形態の結晶構造を説明または示唆するものではない。化学式から特定の結晶形態を確認することはできず、また化学式は特定の結晶性固体形態を同定する方法を教示する、またはその特性を説明するものではない。化学化合物は3種の状態、すなわち固体、溶液および気体で存在するが結晶性固体形態は固体としてのみ存在する。化学化合物はいったん溶解または溶融すると、その結晶性固体形態は破壊され、もはや存在しない(Wells J.I., Aulton M.E.の Pharmaceutics., The Science of Dosage Form Design, Reformulation, Aulton M.E.編, Churchill Livingstone, 13 ,237(1988年))。

0040

本明細書で開示した(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの新規な結晶形態は有利な特性を有する:
(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは高い水溶性である。200mgの(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは容易に0.2mLの水に溶解する。

0041

(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは非吸湿性である。(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは動的水蒸気収着分析により測定して25℃および90%RHで2重量%未満の水を吸着させる。

0042

(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは23℃および90%RHで結晶性のままであり、長期保存中に潮解しない。

0043

(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは無水である。一般に、無水形態は処理および保存中に脱水/変化して他の固体形態になる傾向が低いため好ましい。

0044

(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは熱力学的かつ物理的に安定である。(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは23℃および90%RHで保存中にそれ以上熱力学的に安定な多形体または水和物に変化しない。さらに、(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは有機溶媒または水性溶媒−有機溶媒の混合物中で懸濁した時にそれ以上熱力学的に安定な多形体または水和物に変化しない。さらに、(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは約200℃に加熱した時にそれ以上熱力学的に安定な多形体または水和物に変化しない。

0045

(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは化学的に安定である。 (3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは40℃および75%RHで保存中に化学的に安定している。さらに、(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは70℃で保存中に化学的に安定している。

0046

本発明は(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムを前記(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aを生成する条件下で溶媒溶液から結晶化させることからなる(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの製造法を提供する。

0047

(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aが生成する正確な条件は実験的に決定することができ、このことだけが実際に適切であることがわかった幾つかの方法を提供することを可能とする。

0048

本発明の化合物は多種多様の経口および非経口投与形態で製造および投与することができる。したがって、本発明の化合物は注射により、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に投与することができる。また、本発明の化合物は吸入により、例えば内に投与することができる。さらに、本発明の化合物は経皮的に投与することができる。下記の投与形態活性成分として本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有することは当業者には明らかである。

0049

本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、薬学的に許容しうる担体は固体または液体である。固体形態の製剤には粉末、錠剤丸剤カプセル剤カシェ剤坐剤および分散性顆粒剤がある。固体担体希釈剤芳香剤可溶化剤潤滑剤、懸濁化剤結合剤保存剤、錠剤崩壊剤または封入物質としても働く1種またはそれ以上の物質である。

0050

粉末では、担体は微細な活性成分と混合される微細な固体である。

0051

錠剤では、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。

0052

粉末および錠剤は好ましくは2または10から約70%の活性化合物を含有する。適当な担体は炭酸マグネシウムステアリン酸マグネシウムタルク、糖、ラクトースペクチンデキストリンスターチゼラチントラガカントメチルセルロースナトリウムカルボキシメチルセルロース低融点ろうカカオ脂などである。「製剤」なる用語は担体として封入物質を使用する活性化合物の配合剤包含し、それは活性成分が場合により他の担体と一緒に前記担体で取り囲まれ、それと一体化するカプセル剤を与える。錠剤、粉末、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤経口投与に適した固体投与形態として使用することができる。

0053

坐剤を製造する場合、低融点ろう、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性成分をその中で例えば撹拌により均一に分散させる。次に、溶融した均一な混合物を都合のいい大きさの型に注ぎ込み、冷却し、それにより固化させる。

0054

液体形態の製剤には液剤懸濁剤停留浣腸剤および乳剤、例えば水溶液または水性プロピレングリコール溶液がある。注射剤の場合、液体製剤は水性プロピレングリコール溶液中の液剤として製剤化することができる。

0055

経口使用に適した水性液剤は活性成分を水に溶解し、所望により適当な着色剤、芳香剤、安定剤および増粘剤を加えることにより製造することができる。

0056

経口使用に適した水性懸濁剤は微細な活性成分を粘性物質、例えば天然または合成ゴム樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他のよく知られている懸濁化剤と一緒に水中で分散させることにより製造することができる。

0057

経口投与するために使用直前に液体形態の製剤に変換される固体形態の製剤もまた包含される。このような液体形態には液剤、懸濁剤および乳剤がある。これらの製剤は活性成分の他に着色剤、芳香剤、安定剤、緩衝剤人工および天然の甘味剤分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。

0058

医薬製剤は好ましくは単位投与形態である。このような形態では、製剤は適当な量の活性成分を含有する単位投与量に分割される。単位投与形態はパッケージ製剤、個別量の製剤を含有するパッケージ、例えばパック入り錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の粉末であってよい。また、単位投与形態はカプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤そのものであってよく、またはこれらの何れかを適当な数入れたパッケージ形態であってよい。

0059

単位投与製剤中の活性成分の量は特定の用途および活性成分の効力に応じて0.5mg〜1000mg、好ましくは1.0mg〜200mg、2.5mg〜150mg、5.0〜100mgおよび10mg〜80mgの範囲であり、調整することができる。所望ならば、組成物は他の適合する治療剤を含有することもできる。

0060

脂質低下剤および/またはコレステロール低下剤、並びに骨粗鬆症およびアルツハイマー病の治療剤として治療的に使用する場合、本発明の治療法で使用される(3R, 5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは1日に約0.5mg〜約1000mgの初期投与量で投与される。1日の投与量範囲は約1.0mg〜約200mg;約2.5mg〜約150mg;約5.0〜約100mgであり、約10mg〜約80mgが好ましい。しかしながら、投与量は患者所要量、治療する症状の程度および使用する化合物に応じて変動する。特定の状況についての適当な投与量の決定は当業者の技量の範囲内である。一般に、治療は化合物の最適量より少ない投与量で開始される。その後、投与量はその状況下で最適な効果が得られるまで少しずつ増やされる。好都合には、1日の全投与量は所望により1日の間数回に分けて投与することができる。

0061

次の実施例により本発明の化合物の好ましい製造法を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。

0062

〔実施例1〕
(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム(結晶形態A)
製造
非晶質の(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム(約67mg)(US 2005/0239857または下記の実施例3)をメタノール(1mL)に溶解してストック溶液を調製した。得られたストック溶液(40μL)を24個の結晶化用バイアルに分配した。60℃の真空オーブン中でバイアルからメタノールを蒸発させてバイアル中で非晶質ガラス状物を得た。溶媒溶液、並びにアセトニトリルエタノール、2−プロパノール、メタノール、テトラヒドロフランおよびアセトン溶媒中の0%、1%、5%および10%の水からなる溶媒混合物の溶液を幾つか調製した。

0063

方法A
上記で製造した非晶質の(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムを2−プロパノール/水(99:1)の混合物(75μL)と混合し、60℃で1時間加熱した。次に、溶液を冷却して(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aを得た。

0064

方法B
上記で製造した非晶質の(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムをエタノール/水(99:1)の混合物(75μL)と混合し、60℃で1時間加熱した。得られた溶液を冷却し、方法Aから得た(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの種結晶を加えて(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aを得た。

0065

方法C
上記で製造した非晶質の(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムをアセトニトリル/水(99:1)の混合物(75μL)と混合し、60℃で1時間加熱した。得られた溶液を冷却し、方法Aから得た(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの種結晶を加えて(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aを得た。

0066

方法D
上記で製造した非晶質の(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムをアセトニトリル/水(95:5)の混合物(75μL)と混合し、60℃で1時間加熱した。得られた溶液を冷却し、方法Aから得た(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの種結晶を加えて(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aを得た。

0067

方法B〜Dに記載されたものと同一の方法を用いて、(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aを、2−プロパノール(100%);2−プロパノール/水(95:5)および(90:10);エタノール(100%);エタノール/水(95:5);アセトニトリル(100%);アセトン(100%);アセトン/水(99:1);テトラヒドロフラン(100%);並びにテトラヒドロフラン/水(99:1)の溶媒混合物から得た。

0068

方法B〜Dに記載されたものと同一の方法を用いて、(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aは、試験したメタノール/水(100:0;99:1;95:5および90:10)の溶媒混合物中でも、または次の溶媒混合物:エタノール/水(90:10)、アセトニトリル/水(90:10)、アセトン/水(95:5)、アセトン/水(90:10)、テトラヒドロフラン/水(95:5)およびテトラヒドロフラン/水(90/10)中でも、形態Aの種結晶を加えた後でさえ観察されなかった。

0069

〔実施例2〕
(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム(結晶形態A)
工程A
(ベンズドリリデンアミノ)−酢酸ベンジルエステル
5Lの3つ口丸底フラスコ機械撹拌器、J−KEM温度プローブ、およびバブラーに接続したN2注入口アダプターを取り付けた。丸底フラスコグリシンベンジルエステル塩酸塩(505.2g、2.51モル、1.0当量)およびCH2Cl2(3.0L)を入れた。乳白色の反応混合物ベンゾフェノンイミン(471.1g、97%、2.6モル、1.00当量)で処理すると、発熱(+4.5℃)が観察された。反応混合物を20℃で3時間撹拌したところ、TLC(50%酢酸エチルヘプタン)で微量の出発物質の存在が示された。追加のベンゾフェノンイミン(25.0g、0.14モル)を反応混合物に加え、混合物を20℃で15時間撹拌した。TLCにより反応の完了を確認した。この混合物をセライトの短パッドを通してろ過して塩化アンモニウムを除去し、ろ過ケーキをCH2Cl2(1.5L)で洗浄した。ろ液真空下で濃縮して白色の固体を得、それを真空下で乾燥して所望の粗生成物を得た:878.7g(106%);1H−NMR(DMSO−d6):7.53−7.25 (m, 13H), 7.12 (dd, 2H), 5.10 (s, 2H)および4.17 (s, 2H)。HPLC純度:>95%。

0070

工程B
2−アミノ−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩
3Lの3つ口丸底フラスコに磁気撹拌棒、J−KEM温度プローブ、添加ロートおよびバブラーに接続したN2注入口アダプターを取り付けた。フラスコカリウムt−ブトキシド(112.0g、998ミリモル、1.53当量)およびTHF(750mL)を入れた。白色の懸濁液を−70℃まで冷却し、THF中の溶液(700mL)としての(ベンズヒドリリデンアミノ)−酢酸ベンジルエステル(215.0g、658ミリモル、1.00当量)で処理した。オレンジ色の溶液を−70℃で30分間撹拌し、次に−70℃でTHF(200mL)中における塩化イソブチリル(100.0mL、101g、947ミリモル、1.45当量)の溶液にカニューレで移した。添加速度反応温度が−50℃を超えないようにした。添加終了後、反応混合物を−50℃で1時間保持し、次に−30℃まで加温した。この温度で、反応混合物を3M HCl(670mL、2.0モル、3.1当量)でクエンチした。冷却浴を取り除き、反応混合物を20℃で15時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して黄色の残留物を得、それを水(400mL)に再溶解した。ベンゾフェノン副生成物ジエチルエーテル(2×400mL)で抽出することにより除去し、水層を真空下で濃縮して淡黄色の残留物を得、それを回転蒸発器でメタノール(2×500mL)と共沸させて2回濃縮し、水を除去した。次に、得られた残留物を無水メタノール(500mL)に再溶解し、塩化カリウム(KCl、〜82.0g)を真空ろ過により除去した。淡黄色のろ液を真空下で濃縮して淡黄色の残留物(16、143.1g、81%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6):9.08 (s, 3H, NH3Cl), 7.41−7.31 (m, 5H), 5.48 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.05 (sept, 1H), 1.08 (d, 3H, CH3)および0.90 (d, 3H, CH3)。HPLC純度:88.2%。MS:(M−HCl)=235。この粗製残留物16は1:1wt/wt比の粗製16:水から再結晶することができ、HPLC純度>99%の16が得られる。

0071

工程C
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル
5Lの4つ口丸底フラスコにJ−KEM温度プローブおよび機械撹拌器を取り付けた。フラスコを2−アミノ−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩(427.8g、HPLC純度99.6%、1.57モル)およびCH2Cl2(1.0L)を入れた。得られた溶液を0℃まで冷却し、脱イオン水(1.5L)中における炭酸カリウム(546g、3.95モル、2.51当量)の溶液で処理してクリーム状の反応混合物を得た。炭酸カリウムを添加する間、ポット温度を5℃以下に保持した。次に、ポット温度を5℃以下に保持するような速度で混合物を0℃でCH2Cl2(500mL)中の塩化4−フルオロベンゾイル(209mL、276g、1.74モル、1.11当量)溶液で処理した。TLC(50%酢酸エチル/50%ヘキサン)は20分後に反応の完了を示し、相カット生成物を含有する黄色の有機層ボトムを与えた。水層をCH2Cl2(1×750mL)で抽出し、捨てた。合一した有機層を0.2M HCl(1×90mL)で洗浄し、水(1×2L、脱イオン水)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。黄色のろ液を真空下で濃縮して淡黄色の固体(583.5g、104%)を得、それをMTBE(1L)およびヘプタン(2.5L)の還流混合物から再結晶して固体を得、それをろ過により集め、ヘプタン(2×0.5L)で洗浄した。この物質を真空下(35℃)で12時間乾燥して所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た:504.0g(90%);1H−NMR(CDCl3):7.86 (m, 2H), 7.41−7.10 (m, 7H), 5.59 (d, 1H), 5.27 (dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 1.21 (d, 3H)および1.19 (d, 3H);19F−NMR (CDCl3):−107.54;低分解能質量分析(APCI) m/z 358 [M+H]+。

0072

工程D
N−(1−ベンジルカルバモイル−3−メチル−2−オキソ−ブチル)−4−フルオロベンズアミド
3Lの4つ口丸底フラスコにJ−KEM温度プローブ、磁気撹拌器、N2注入口アダプターを通してバブラーに接続した冷却器、および添加ロートを取り付けた。フラスコに2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル(200.0g、0.56モル、1.00当量)およびNMP(850mL)を入れた。得られた溶液を160℃まで加熱し、ニートのベンジルアミン(65.0mL、31.48g、0.29モル、1.05当量)で一度に処理した。反応混合物を160℃で3時間保持し、TLCおよびHPLC(50:50の酢酸エチル/ヘキサン)は所望の生成物および微量の出発物質が存在することを示した。反応混合物を75℃まで冷却し、NMP(〜600mL)を真空蒸留により除去した。濃縮した反応混合物を冷ブライン溶液(1.5L;約1:2、/水中)に少しずつ注ぎ、酢酸エチル(1L)で希釈した。有機層を集め、水層を酢酸エチル(1×500mL)で抽出した。合一した酢酸エチルろ液を真空下で濃縮してベージュ色の固体(〜284g)を得た。1H−NMRはまだ固体残留物中にNMPが存在することを示した。固体残留物を酢酸エチル(1.5L)に再溶解し、1/2飽和ブライン溶液(2×2L;1Lの飽和ブライン)で洗浄した。有機層を集め、真空下で濃縮して淡黄色の固体(〜254g)を得た。1H−NMRは粗製固体に微量のNMPが存在することを示した。機械撹拌器を使用して、粗製固体(〜254g)を無水EtOH(700mL)および脱イオン水(700mL)で再結晶してオフホワイト色の固体を得た。オフホワイト色の固体をろ過により集め、フード中で15時間自然乾燥した。オフホワイト色の固体(〜400g、湿量)を無水エタノール(600mL)および脱イオン水(600mL)の溶液中で再びスラリーにし、ろ過により集め、真空下(75℃)で16時間乾燥して所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た:(112.3g、収率56%、HPLC純度90%);1H−NMR (CDCl3):7.83 (m, 2H), 7.78, (d, 1H), 7.41−7.10 (m, 6H), 5.33 (d, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.15 (m, 1H)および1.10 (m, 6H);19F−NMR (CDCl3):−106.95;低分解能質量分析(APCI) m/z 357 [M+H]+。

0073

工程E
[(4R,6R)−6−(2−アミノ−エチル)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル]−酢酸t−ブチルエステル
ガロンステンレス製反応器に250gのRa−Ni、((4R,6R)−6−シアノメチル−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル)−酢酸t−ブチルエステル(1.0kg、3.71モル)、トルエン(6L)、メタノール(675mL)および6.5M NH3/MeOH(800mL)を入れた。反応器を密封し、N2で3.5バールまで加圧試験し、3.5バールのN2で3回パージした。反応器を撹拌せずにH2で3.5バールまで3回パージした。反応器をH2で3.5バールまで加圧した後、反応混合物を2〜6時間撹拌すると、30〜40℃まで少しの発熱が観察された。H2の吸収が終わるまで撹拌を続け、反応混合物を30〜40℃でさらに30分間撹拌した。混合物を20〜25℃まで冷却し、H2源および撹拌器のスイッチを切り、H2を反応器から排気した。撹拌器のスイッチを入れ、ステンレス製反応器をN2で3.5バールまで3回パージした。使用済Ni触媒窒素床でろ過し、ステンレス製反応器および使用済み触媒床をトルエン(250mL)で洗浄した。合一したろ液を真空下、55℃の最大温度で約500mLの容量まで濃縮した。[注:真空を窒素で解除した]。飽和塩ナトリウム溶液を加え、窒素下で10分間撹拌した。撹拌を止め、相を分離した。下側の水層を捨て、有機層を濃縮して所望の生成物を黄色の油状物として得た:(1.054kg、104%、〜7%残留トルエン);1H−NMR(400MHz, CDCl3):4.23−4.19 (m, 1H), 3.99−3.95 (m, 1H), 2.74 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.40−2.36 (m, 1H), 2.27−2.22 (m, 1H), 1.58−1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (s, 6H), 0.89 (s, 9H);低分解能質量分析(APCI) m/z 273 [M+H]+。

0074

工程F
2−(4−フルオロフェニル)−1−[2−((2R,4R)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロピラン−2−イル)−エチル]−5−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ベンジルアミド
機械撹拌器、J−KEM/加熱マントル機器およびDean−Starkトラップ(冷却器装備)を取り付けた2Lの3つ口丸底フラスコにN−(1−ベンジルカルバモイル−3−メチル−2−オキソ−ブチル)−4−フルオロベンズアミド(123.0g、345.1ミリモル)、安息香酸(63.0g、517.5ミリモル、1.5当量)およびヘプタン(700mL)の混合物を入れた。このスラリーを[(4R,6R)−6−(2−アミノ−エチル)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル]−酢酸t−ブチルエステル(119.4g、414.0ミリモル、1.2当量)で処理した。反応器を窒素でパージし、14時間加熱還流(約99℃)して反応中に生成した水を共沸的に除去した。14時間後、TLC(1:1のヘプタン:酢酸エチル)により少量の出発物質が残っていることが確認された。少しのTBIA(5.0g、18.0ミリモル、0.06当量)を反応器に加え、混合物をさらに2時間還流しながら撹拌した。その後TLCはもう出発物質が残っていないことを示した。反応器を30℃まで冷却し、その内容物を酢酸エチル(600mL)で完全に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×400mL)で洗浄し、10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空下で濃縮して400.1gの非常に濃いオレンジ色の油状固体を得た。この固体を40℃まで加熱しながらMeOH(600mL)に取った(溶解しにくい)。溶液に水(400mL)中における濃HCl(136g)の予め混合した溶液を入れ、その溶液を40℃まで加熱し、この温度で2時間保持した。反応器の壁をMeOH(20mL)で洗浄し、さらに1時間後、TLCは主にジオールt−ブチルエステルの存在を示した。反応混合物にMTBE(500mL)を加え、次に水(200mL)中におけるNaOH(110g)の予め混合した溶液をゆっくりと(〜10分)加えた。この時点で混合物のpHは13.0であり、ポットの温度は約50℃まで上昇した。反応混合物を撹拌し、2時間で23℃までゆっくりと冷却し、その後TLC(6:1の酢酸エチル:ヘプタン)はすべてのt−ブチルエステルが消費されたこと(ベースラインのみ残っている)を示した。混合物をさらにMTBE(1L)および水(500mL)で希釈し、相を分離した。生成物を含有する下部の水層を再びMTBE(500mL)で抽出し、取っておいた。合一したMTBE層を5%NaOH溶液(200mL)で激しく洗浄し、捨てた。水性抽出物を合一し、回転蒸発器により全真空下、70℃で蒸留して約1/2の容量とした(注意!激しいバンピングが考えられた;この濃縮のために大きな丸底フラスコおよびバンプ−トラップを使用した)。次に、混合物を23℃で撹拌し、6N HCl(200mL、1分間加えた)で処理し、この時点で混合物は濁った。この懸濁液のpHは7.0であった(pHはpH計で測定した)。この混合物に酢酸エチル(800mL)を加え、混合物を激しく撹拌した。次に、水層のpH(相分離下層)が5.5になるまで混合物を6N HClで処理した。全部で、さらに6N HCl(75mL)を加えてこのpHにした。層を分離し、上部の有機層を取っておいた。水層を酢酸エチル(200mL)で抽出し、捨てた。合一した有機物を水で洗浄し、真空下で濃縮して175gのオレンジ色の油状物を得、それは真空下で僅かに泡立った。この混合物に1% HCl(1mL)およびトルエン(900mL)を加え、反応混合物をDean−Starkトラップ下で2.5時間加熱還流した[注記:還流するまで完全に溶液ではない]。TLCはラクトンへのきれいな変換を示した。反応混合物を30℃まで冷却し、トルエンを回転蒸発器で除去して171gの褐色の油状物を得、それは真空下に2時間置くと固化した。この固体をジクロロメタン(60mL)に取り、溶液を4:1の酢酸エチル/ヘプタン中に予め充填された900gのシリカゲルカラムの上部に加えた。4:1の酢酸エチル/ヘプタン溶液(4L)で最初に高いRf(0.8)の紫色の不純物溶離し、次に追加の12Lで最終的にニートの酢酸エチルとなるように傾斜をつけてラクトンをきれいに溶離した。TLC(5:1の酢酸エチル/ヘプタン)により確認して生成物が完全に溶離するまでさらに酢酸エチル(6L)を加えた。フラクション3〜6(それぞれ500mL)は紫色の不純物を含有していた。フラクション10〜22を合一し、濃縮して103.5gの暗灰色の油状物を得、それを真空下で乾燥すると黄褐色の泡状残留物を生成した。この残留物のNMRは安息香酸で汚染されていることを示したので、この粗生成物を酢酸エチル(500mL)に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×200mL)で洗浄し、次に100mLの水で洗浄した。有機溶媒を真空下で濃縮して所望の生成物を淡褐色の泡状非晶質固体として得た:(88.4g、4回の合一工程で53%);1H−NMR (CDCl3):7.61 (m, 2H), 7.34−7.22 (m, 7H), 4.57 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.29 (p, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)および1.43 (d, 6H);19F−NMR (CDCl3):−113.66;低分解能質量分析(APCI) m/z 480 [M+H]+。

0075

工程G
大きな(400mL)Dean−Starkトラップ(冷却器装備)およびJ−KEM温度プローブを取り付けた3Lの3つ口丸底フラスコに2−(4−フルオロフェニル)−1−[2−((2R,4R)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−エチル]−5−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸ベンジルアミド(88.4g、184ミリモル)および1M NaOH(180.3mL、180.3ミリモル、0.98当量、ラクトン23のHPLC純度に基づく、この場合98%純度)を入れた。得られた混合物を水(750mL)で希釈し、60℃まで2時間加温して溶解/ラクトンのナトリウム塩への変換を促進した。2時間後、TLC(100%酢酸エチル)はラクトンのほぼ完全な消費を示した(Rf=0.5)。2相の溶液を3時間加熱還流(〜95℃)して水を共沸的に除去した(〜700mL、冷却器の上部から水が少し漏れた)。残った白色のスラリーをトルエン(500mL)で希釈し、真空下で濃縮してベージュ色の残留物(〜110g)を得た。粗製残留物を窒素スイープ下で12時間、80℃の真空オーブンに移して白色の固体(92.2g)を得た。穏やかに窒素をスイープした2Lの広口三角フラスコ中で、この固体を還流するMeOH(900mL)に激しく撹拌しながら溶解した。メタノールを沸騰させて除去し、残留する全容量が約800mLとなるまで溶液を濃縮した。還流しながら、2−プロパノール(500mL)を60分間滴加し(それにより残留する全容量が〜800mLとなる;すなわちメタノールを沸騰させて除去し続けながら、2−プロパノールを同じ速度で加えて反応混合物の容量を一定に維持した)、その間に還流する溶液でナトリウム塩が沈殿し始めた。全部を添加した後、全容量が700mLになるまで混合物を還流し、その後で加熱を停止し(撹拌は続けた)、スラリーを23℃まで冷却した(非制御、温度は傾斜させなかった)。明白色のふわふわした固体をガラスフリット付きろ過ロートでろ過し、ケーキを2−プロパノール(100mL)で洗浄した。ケークを窒素スイープ下で0.5時間吸引乾燥して135gの湿ったケークを得、それを軽い窒素パージ下で75℃の真空オーブンに12時間入れて67.7gの白色のふわふわした固体を得た。1H−NMR(CD3OD):δ(ppm) 1.48 (m, 7 H), 1.58 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 2.23 (dd, J=15.04, 7.42 Hz, 1 H), 2.29 (dd, J=15.24, 5.47 Hz, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 4.11−3.92 (m, 2 H), 4.21 (ddd, J=14.85, 11.33, 5.08 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 7.33−7.19 (m, 7 H), 7.62 (m, 2 H);19F−NMR (CD3OD):−113.83;低分解能質量分析(APCI) m/z 498 [M+H]+;元素分析(C27H31F1N3Na1O5として):計算値: C, 62.42; H, 6.01; N, 8.09; Na, 4.40。実測値: C, 62.32; H, 5.93; N, 8.05;
Na, 4.39;IR(ニート)νmax=1657, 1574, 1512, 1411, 1223, 846および700cm-1。

0076

〔実施例3〕
非晶質の(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウム

0077

THF(100mL)中における反応物質(A)(US 2005/0239857)の溶液に1N NaOH(1当量、28.15mL、28.15ミリモル)を周囲温度で滴加した。出発物質が観察されなかったので、反応を2時間で終了させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、25mLの蒸留水で再び希釈した。溶液を凍結させ、16時間凍結乾燥して白色の固体(B)(14.48g)を得た。

図面の簡単な説明

0078

(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの粉末X線回折図形。
単結晶構造から生成した(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの模擬粉末X線回折図形。
(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの固体13C核磁気共鳴スペクトルであり、星印でスピニングサイドバンドが確認される。
(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aのラマンスペクトル。
(3R,5R)−7−[4−ベンジルカルバモイル−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−イミダゾール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ナトリウムの結晶形態Aの固体19F核磁気共鳴スペクトルであり、星印でスピニングサイドバンドが確認される。

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