図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2007年5月10日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (0)

図面はありません

課題

容易に入手し得る原料を用い、いったん減退した消化管運動機能を効果的に回復し得る新規薬剤を提供する。

解決手段

一般式(式中のR1、R2、R3及びR4はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基であるか、あるいはR1とR2又はR3とR4とでたがいに連結して低級アルキレン基を形成する基であり、R5は水素原子又は低級アルキル基、Xは1価のイオンである)で表わされるプロトベルベリン型アルカロイドの少なくとも1種を有効成分として含む消化管運動賦活剤とする。

概要

背景

最近、環境的にストレスが増大する傾向にあり、ストレスが原因となってもたれ胃部不快感食欲不振腹部膨満感、悪心嘔吐などの消化器機能低下症状を訴える人が多くなっている。
また、高齢化による下部食道括約筋圧(lower esophageal sphincteric pressure、LESPと略す)の低下に伴って発症する逆流性食道炎によっても、胸焼け、胃もたれなどの消化器機能欠乏症状を呈する。

このような消化器機能欠乏症状の治療には、通常消化管運動賦活剤投与が行われている。そして、この消化管運動賦活薬としては、これまでにクエン酸モサプリドのような5‐HT4レセプターアゴニストや、ドンペリドン、トグマチールのようなドーパミンD2アンタゴニストマレイン酸トリメブチンのようなオピオイド・μレセプター刺激薬が提案され、これらの消化管運動賦活剤は単独投与により消化管運動や胃排出能を上昇させることが知られている。

他方、ケシ科コリリス・ターシャノビベッサーフォルム ヤンフソチョーエットシー(Corydalis turtschaninovii Besser forma yanhusuo Y.H. Chou et C. C. Hsu)及びその近縁植物の根塊を乾燥した生薬として知られているエンゴサクについては、鎮痛鎮痙作用を有することが知られ、安中散などの漢方処方に用いられている。

また、このエンゴサクに含まれているアルカロイドについては弱いパパベリン様の鎮痙作用が認められ、またエンゴサクから抽出精製した第四級塩基を主成分とし、第三級塩基を含むアルカロイドエキスについては、強力な胃液分泌抑制作用及び抗潰瘍作用を示すこと及びその有効成分がデヒドロコリダリンであることが見出されている(非特許文献1,2参照)
そして、これらのテトラヒドロプロトベルベリン型アルカロイドの1種であるコリダリンを有効成分とするアシルコエンザイムAコレステロールアシルトランスフェラーゼACAT阻害剤(特許文献1参照)、プロトベルベリン型アルカロイドであるパルマチン塩、コプチシン塩又はそれらの誘導体を有効成分とする脂肪分解促進剤(特許文献2参照)、ベルベリン又はナルコトリンを含む胃腸管粘膜組織修復再生するための組成物(特許文献3参照)などがこれまでに提案されている。

しかしながら、これまでエンゴサク及びその抽出物が消化管運動賦活作用を有することは知られていない。

特開平8−59469号公報(特許請求の範囲その他)
特開平9−95452号公報(特許請求の範囲その他)
特表2005−508976号公報(特許請求の範囲その他)
渡辺和夫,後義明,上学,「応用薬理」,1974年,第8巻,第8号,p.1105−1113
荘司行伸,河島勝良,清水当尚,「日薬誌」,1974年,第70巻,p.425−437

概要

容易に入手し得る原料を用い、いったん減退した消化管運動機能を効果的に回復し得る新規薬剤を提供する。一般式(式中のR1、R2、R3及びR4はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基であるか、あるいはR1とR2又はR3とR4とでたがいに連結して低級アルキレン基を形成する基であり、R5は水素原子又は低級アルキル基、Xは1価のイオンである)で表わされるプロトベルベリン型アルカロイドの少なくとも1種を有効成分として含む消化管運動賦活剤とする。なし

目的

本発明は、容易に入手し得る原料を用い、いったん減退した消化管運動機能を効果的に回復し得る新規な薬剤を提供することを目的としてなされたものである。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

一般式(式中のR1、R2、R3及びR4はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基であるか、あるいはR1とR2又はR3とR4とでたがいに連結して低級アルキレン基を形成する基であり、R5は水素原子又は低級アルキル基、Xは1価のイオンである)で表わされるプロトベルベリン型アルカロイドの少なくとも1種を有効成分として含む消化管運動賦活剤

請求項2

ケシ科エンゴサクを水又は低級アルカノールの中から選ばれた少なくとも1種を用いて20〜85℃において1〜120時間抽出し、この抽出液減圧濃縮後、凍結乾燥することを特徴とする、一般式(式中のR1、R2、R3及びR4はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基であるか、あるいはR1とR2又はR3とR4とでたがいに連結して低級アルキレン基を形成する基であり、R5は水素原子又は低級アルキル基、Xは一価のイオンである)で表わされるプロトベルベリン型アルカロイドの少なくとも1種を有効成分として含む消化管運動賦活剤の製造方法。

請求項3

低級アルカノールがメタノールエタノールプロパノール又はブタノールである請求項2記載の消化管運動賦活剤の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、プロトベルベリン型アルカロイドを有効成分とした新規消化管運動賦活剤、すなわち消化管運動減退によりもたらされる運動胃排出能の低下に起因する胃もたれ胃部不快感胃痛食欲不振、胃部膨満感、胃アトニー悪心嘔吐などの消化器機能欠乏症状回復するための賦活剤及びその製造方法に関するものである。

背景技術

0002

最近、環境的にストレスが増大する傾向にあり、ストレスが原因となって胃もたれ、胃部不快感、食欲不振、腹部膨満感、悪心、嘔吐などの消化器機能低下症状を訴える人が多くなっている。
また、高齢化による下部食道括約筋圧(lower esophageal sphincteric pressure、LESPと略す)の低下に伴って発症する逆流性食道炎によっても、胸焼け、胃もたれなどの消化器機能欠乏症状を呈する。

0003

このような消化器機能欠乏症状の治療には、通常消化管運動賦活剤の投与が行われている。そして、この消化管運動賦活薬としては、これまでにクエン酸モサプリドのような5‐HT4レセプターアゴニストや、ドンペリドン、トグマチールのようなドーパミンD2アンタゴニストマレイン酸トリメブチンのようなオピオイド・μレセプター刺激薬が提案され、これらの消化管運動賦活剤は単独投与により消化管運動や胃排出能を上昇させることが知られている。

0004

他方、ケシ科コリリス・ターシャノビベッサーフォルム ヤンフソチョーエットシー(Corydalis turtschaninovii Besser forma yanhusuo Y.H. Chou et C. C. Hsu)及びその近縁植物の根塊を乾燥した生薬として知られているエンゴサクについては、鎮痛鎮痙作用を有することが知られ、安中散などの漢方処方に用いられている。

0005

また、このエンゴサクに含まれているアルカロイドについては弱いパパベリン様の鎮痙作用が認められ、またエンゴサクから抽出精製した第四級塩基を主成分とし、第三級塩基を含むアルカロイドエキスについては、強力な胃液分泌抑制作用及び抗潰瘍作用を示すこと及びその有効成分がデヒドロコリダリンであることが見出されている(非特許文献1,2参照)
そして、これらのテトラヒドロプロトベルベリン型アルカロイドの1種であるコリダリンを有効成分とするアシルコエンザイムAコレステロールアシルトランスフェラーゼACAT阻害剤(特許文献1参照)、プロトベルベリン型アルカロイドであるパルマチン塩、コプチシン塩又はそれらの誘導体を有効成分とする脂肪分解促進剤(特許文献2参照)、ベルベリン又はナルコトリンを含む胃腸管粘膜組織修復再生するための組成物(特許文献3参照)などがこれまでに提案されている。

0006

しかしながら、これまでエンゴサク及びその抽出物が消化管運動賦活作用を有することは知られていない。

0007

特開平8−59469号公報(特許請求の範囲その他)
特開平9−95452号公報(特許請求の範囲その他)
特表2005−508976号公報(特許請求の範囲その他)
渡辺和夫,後義明,上学,「応用薬理」,1974年,第8巻,第8号,p.1105−1113
荘司行伸,河島勝良,清水当尚,「日薬誌」,1974年,第70巻,p.425−437

発明が解決しようとする課題

0008

本発明は、容易に入手し得る原料を用い、いったん減退した消化管運動機能を効果的に回復し得る新規な薬剤を提供することを目的としてなされたものである。

課題を解決するための手段

0009

本発明者らは、新規な消化管運動賦活剤を開発するために種々研究を重ねた結果、エンゴサクの抽出物中に含まれているプロトベルベリン型アルカロイドがいったん減退した消化管運動の賦活に有効であることを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。

0010

すなわち、本発明は、一般式



(式中のR1、R2、R3及びR4はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基であるか、あるいはR1とR2又はR3とR4とでたがいに連結して低級アルキレン基を形成する基であり、R5は水素原子又は低級アルキル基、Xは一価イオンである)
で表わされるプロトベルベリン型アルカロイドの少なくとも1種を有効成分として含む消化管運動賦活剤を提供するものである。

0011

この一般式(I)におけるR1、R2、R3、R4及びR5がそれぞれ低級アルキル基である場合、この低級アルキル基は炭素数1〜4のアルキル基が好ましい。このアルキル基は直鎖状枝分れ状のいずれでもよい。このようなアルキル基の例としては、メチル基エチル基、n‐プロピル基イソプロピル基n‐ブチル基、イソブチル基などを挙げることができる。

0012

また、R1とR2又はR3とR4とが、たがいに連結して低級アルキレン基を形成する場合、この低級アルキレン基は、炭素数1〜4のアルキレン基であるのが好ましい。このようなアルキレン基の例としては、メチレン基エチレン基トリメチレン基テトラメチレン基を挙げることができる。
さらに、X-としては、水酸イオン塩素イオン臭素イオンのようなハロゲンイオン硝酸イオン、H2PO4-イオンなどを挙げることができる。

0013

上記の一般式(I)において、R1、R2、R3、R4及びR5がいずれもメチル基の場合はデヒドロコリダリン(dehydrocorydaline)、R1とR2及びR3とR4がそれぞれメチレン基を形成し、R5が水素原子の場合はコプチシン(coptisine)、R1、R3、R4及びR5がメチル基でR2が水素原子の場合はデヒドロコリブルビン(dehydrocorybulbine)、R1とR2がメチレン基を形成し、R3及びR4がメチル基、R5が水素原子の場合はベルベリン(berberine)、R1、R2及びR5がメチル基、R3とR4がメチレン基を形成する場合はデヒドロタルクトリフォリン(dehydrothalictrifoline)、R1、R2、R3及びR4がメチル基、R5が水素原子の場合はパルマチン(palmatine)である。

0014

一般式(I)のプロトベルベリン型アルカロイドは、例えばエンゴサク粉末に1.5〜10倍量の抽出溶剤を加え、温度20〜85℃において1〜120時間抽出したのち、残渣をろ去し、ろ液を1/2〜1/4体積になるまで減圧濃縮し、次いで凍結乾燥することにより得ることができる。

0015

この際の抽出溶剤としては、水又は低級アルカノール例えばメタノールエタノールプロパノール又はブタノールあるいはこれらの混合物が用いられるが、最も好ましいのは30〜50%濃度のエタノール水溶液である。

0016

抽出温度は、20〜85℃の範囲が用いられるが、比較的温度が高ければ抽出時間は短かく、また比較的温度が低ければ抽出時間は長くなる。例えば、抽出温度を50〜85℃の範囲で選べば、抽出時間は1〜5時間程度であるが、抽出温度を20℃にすれば抽出時間は120時間になる。

0017

本発明の消化管運動賦活剤は、有効成分として一般式(I)で表わされるプロトベルベリン型アルカロイドを単独で含んでいてもよいし、2種以上を混合して含んでいてもよい。

0018

本発明の消化管運動賦活剤は、経口用賦形剤と混合して経口用製剤に調製することもできるし、また非経口用賦形剤と混合して非経口用製剤、例えば注射薬に調製することもできる。
本発明の消化管運動賦活剤は1日当り0.0001〜5g/kg体重、好ましくは0.01〜0.5g/kg体重の割合で、所望に応じ数回に分割して投与することができる。

発明の効果

0019

本発明の消化管運動賦活剤は、減退した消化管運動機能に起因する胃もたれ、胃部不快感、食欲不振、腹部膨満感、悪心、嘔吐などの症状を効果的に回復させることができる。

発明を実施するための最良の形態

0020

次に、実施例によって本発明を実施するための最良の形態を説明するが、本発明はこれによりなんら限定されるものではない。

0021

エンゴサク末1070gに30%エタノール2.3リットル加えよ混和し、3時間還流抽出し、ろ過する。この操作を4回繰り返し、得られたろ液を60℃以下で減圧濃縮し、凍結乾燥後、消化管運動賦活剤152.5gを得た。
この賦活剤中にはコリダリン0.38質量%、コプチシン0.153質量%、パルマチン0.022質量%、ベルベリン0.006質量%、デヒドロコリダリン0.136質量%を含むことが確認された。

0022

エンゴサク末2000gにメタノール2.5リットルを加えよく混和し、3時間還流抽出し、ろ過する。残った残渣メタノール2.0リットルを加えさらに3時間還流抽出し、ろ過する。さらにこの操作を再度繰り返し、得られたろ液を60℃以下で減圧濃縮し、消化管運動賦活剤71.9gを得た。
この賦活剤中にはコリダリン1.53質量%、コプチシン0.153質量%、パルマチン0.104質量%、ベルベリン0.036質量%、デヒドロコリダリン0.678質量%を含むことが確認された。

0023

エンゴサク末15.5gに10倍量の50%エタノールを加え、抽出温度75℃で3時間還流抽出後、ろ過(東洋濾紙No.2)する。得られたろ液を約1/3量まで減圧濃縮し、凍結乾燥機(EYELA FREEZE DRYERFD−81 東京理化機械)を用いて凍結乾燥することにより、消化管運動賦活剤2.47gが得られた。この賦活剤中にはコリダリン0.34質量%、コプチシン0.20質量%、パルマチン0.13質量%、ベルベリン0.04質量%、デヒドロコリダリン0.57質量%を含むことが確認された。

0024

16時間絶食させたddY系6週令雄性マウスを用い、l−dopaにより低下した消化管輸送能の賦活実験を行った。すなわちl‐dopa300mg/kgを皮下投与したマウスに対し、実施例1で得た30%エタノールエキス及び実施例2で得たメタノールエキスのそれぞれ所定量を経口投与した。
次いで、5分後に5%炭素末を体重10g当り0.1mlの割合で経口投与した後、20分後に頚椎脱臼させて屠殺し、胃、小腸摘出し、胃幽門部より盲腸までの長さと炭素末の移動した先端までの長さを計測し、その長さに対する移動率である消化管輸送能を算出し、対照群と比較した。
なお、各エキスはTween 80と5%アラビアゴム混液(1:19)に、また5%炭素末は5%アラビアゴムに懸濁し、マウス体重10g当り0.1mlの割合で投与した。その結果を表1に示す。

0025

0026

この表から分るように、l−dopaにより消化管輸送能が低下したマウスに対しては、両エキスともに輸送能を回復する傾向がみられた。エンゴサクではメタノールエキスについて用量依存的な促進がみられ、中でも250及び500mg/kgでは有意な促進が認められた。
また特に500mg/kgでは輸送率66.75%と正常群の61.56%を上回る促進がみられた。
30%エタノールエキスについては500mg/kgでは有意な増加が認められたが125及び250mg/kgでは対照群と比べて変化はみられず、用量依存性も見られなかった。

0027

16時間絶食させたddY系6週令雄性マウスを用い、l−dopaにより低下した胃排出能の賦活実験を行った。すなわち、実施例1で得た30%エタノールエキス及び実施例2で得たメタノールエキスの所定量を経口投与したマウスへ、30分後にl−dopa 300mg/kgを皮下投与し、さらに30分後に2%ブルーデキストラン水溶液0.4mlを経口投与した後、15分後に頚椎脱臼させて屠殺し、胃を摘出し、胃内容物中のブルーデキストランの濃度を定量した。
さらにブルーデキストラン投与直後の濃度を定量し、0分後のこの濃度に対する胃排出率を算出し、対照群と比較した。
なお、被検薬物はTween 80と5%アラビアゴムの混液(1:19)に、マウス体重10g当り0.1mlの割合で投与した。その結果を表2に示す。

0028

0029

この表から分るように、l−dopaの投与により胃排出能が低下したマウスに対し、メタノールエキスでは12.5〜50mg/kgとほぼ用量依存的に回復する傾向が認められ、特に50及び100mg/kgの投与では、対照群に比べて有意差が認められた。また、30%エタノールエキスでは、100mg/kgの投与で有意差が認められた。

0030

実施例5におけるメタノールエキス及び30%エタノールエキスの代りに、その中に含まれる成分の1つであるコリダリンを異なった量で用い、同様の実験を行った。その結果を表3に示す。

0031

0032

実施例5におけるメタノールエキス及び30%エタノールエキスの代りに、その中に含まれる成分の1つである塩化パルマチンを異なった量で用い、同様の実験を行った。その結果を表4に示す。

0033

0034

この表から分るように、l−dopaの投与により胃排出率が低下したマウスに対し、塩化パルマチンを104又は208μg/kg投与すると、胃排出率を有意に回復させることができる。

0035

実施例5におけるメタノールエキス及び30%エタノールエキスの代りに、その中に含まれる成分の1つである塩化コプチシンの異なった量を用い、同様の実験を行った。その結果を表5に示す。

0036

0037

この表から分るように、l−dopaの投与により低下した胃排出率は、塩化コプチシン153〜612μg/kgの投与により回復させることができる。特に612μg/kgの用量では対照群に比べ明らかに有意差が認められた。

0038

本発明によれば、ストレス等により低下した消化管機能を効果的に回復し、健常状態に戻すことができる薬剤が提供される。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ