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技術 アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびそれらの用途

出願人 カーディオムファーマコーポレイション
発明者 ビーチ,グレゴリーエヌ.チョウイ,ルイスシュレオンジュン,グレースリュー,ユージョンプラウバー,バートランドウォール,リチャードチュ,ジェフゾロトイ,アレキサンダーバレット,アンソニージー.エム.チョウ,ダグタハンシェン,タオウォーカー,マイケルジェイ.エー.ヨン,サンドロエル.
出願日 2003年10月31日 (17年10ヶ月経過) 出願番号 2005-510835
公開日 2006年11月9日 (14年9ヶ月経過) 公開番号 2006-525227
状態 特許登録済
技術分野 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 ピロ-ル系化合物
主要キーワード 自己分析 バルク輸送 可変パラメーター 吸入ポンプ 振動範囲 再入可能 初期分極 積算電流
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2006年11月9日)のものです。
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図面 (20)

課題・解決手段

アミノシクロヘキシルエーテル化合物が開示される。本発明の化合物は、組成物及びキットに組み込まれてもよい。本発明はさらに、不整脈治療を含む、化合物及び組成物のための使用を開示する。本発明の化合物は、式(1)〔式中、R3、R4及びR5は独立して、水素ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマージアステレオマー及び幾何異性体を含む〕で表される化合物、又は溶媒和物薬学的に受容可能な塩、エステルアミド錯体キレート立体異性体立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態代謝物代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物である。

概要

背景

(発明の背景
イオンチャネルは、温血動物(例えば哺乳動物)の細胞に遍在する膜タンパク質である。それらの重要な生理役割は、膜全体の電位の制御、イオン及び流体バランスの媒介、神経筋及びニューロンの伝達の促進、急速な膜内外の信号の伝達ならびに分泌及び収縮性の調節を含む。

例えば、心臓イオンチャネルは、細胞膜に存在して、心臓組織電気的活動を制御するタンパク質である。外部の刺激(例えば細胞膜全体の電位の変化)に応答して、これらのイオンチャネルは、細胞膜による孔を形成することができ、そして、細胞内に又は細胞から外への特定のイオンの動きを可能にする。単細胞の数千ものイオンチャネルにおける統合された挙動は結果としてイオン電流となる。そして、これらのイオン電流の多数の統合した挙動は特有心臓活動電位を形成する。

不整脈とは、心臓拍動の正常律動からの変異であって、一般に異常なイオンチャネルの構造、数又は機能の最終結果を表す。心房性不整脈及び心室性不整脈は、両方とも公知である。心臓不整脈による主な死因は、心室細動(VF)として公知の心室性不整脈のサブタイプである。少なく見積もっても、アメリカ合衆国のみで、各年に100万人を超えるアメリカ人が新規又は反復性冠状動脈発作心筋梗塞又は致死的虚血性心疾患として定義される)を有することが示される。これらのうちの約650,000は最初の心臓発作であり、450,000は反復性の発作である。これらの発作を経験している人々の約3分の1は、それらが原因で死亡する。1年につき少なくとも250,000人は症状発現の1時間以内に、病院に着く前に、冠状動脈性心疾患で死亡する。これらは心停止によって生じる突然死であり、通常は心室の細動から生じる。

心房性細動AF)は、医療において見られる最も一般的な不整脈であって、多くの人々における心臓疾患の原因となっている(Pritchett E.L.,N.Engl.J.Med.327(14):1031 Oct.1,1992,discussion 1031−2、Kannel and Wolf,Am.Heart J.123(1):264−7 Jan.1992)。その有病率は、人々の年齢が高くなるにつれて増加すると考えられ、60年以上の患者の3〜5%が心房細動を有すると推定される(Kannel W.B.,Abbot R.D.,Savage D.D.,McNamara P.M.,N.Engl.J.Med.306(17):1018−22,1982、Wolf P.A.,Abbot R.D.,Kannel W.B.Stroke.22(8):983−8,1991)。一方、心房細動は致死的なものではなく、それは、心機能を損なう場合があり、脳卒中の主な原因である(Hinton R.C.,Kistler J.P.,Fallon J.T.,Friedlich A.L.,Fisher C.M.,American Journal of Cardiology 40(4):509−13,1977、Wolf P.A.,Abbot R.D.,Kannel W.B.,Archives of Internal Medicine 147(9):1561−4,1987、Wolf P.A.,Abbot R.D.,Kannel W.B.Stroke.22(8):983−8,1991、Cabin H.S.,Clubb K.S.,Hall C.,Perlmutter R.A.,Feinstein A.R.,American Journal of Cardiology 65(16):1112−6,1990)。

WO95/08544は、不整脈の治療に有効なある種類のアミノシクロヘキシルエステル化合物を開示している。

WO93/19056は、不整脈の治療及び局所麻酔誘導において有効なある種類のアミノシクロヘキシルアミドを開示する。

WO99/50225は、不整脈の治療において有効なある種類のアミノシクロヘキシルエーテル化合物を開示する。

抗不整脈薬は、心臓不整脈を予防又は軽減するために開発された。例えば、クラスIの抗不整脈化合物は、上室性不整脈及び心室性不整脈を治療するために用いられた。この種の不整脈は、致死的な場合があるため、心室性不整脈の治療は非常に重要である。深刻な心室性不整脈(心室性頻拍症及び心室性細動)は、心筋虚血症及び/又は梗塞形成がある場合には、発症することが多い。心室性細動はしばしば急性の心筋虚血症場合に生じる。その後に、梗塞形成が完全な形で現れている。現時点では、急性貧血状態の間における治療のための満足薬物療法及び/又は心室性細動の予防法は存在していない。事実、多くのクラスI抗不整脈化合物は、実は、心筋梗塞を発症する患者の死亡率を増加させる可能性を有している。

クラスIa、Ic及びIIIの抗不整脈薬は、最近発症した心房細動を洞律動に変換して、不整脈の再発を予防するために用いられている(Fuch and Podrid, 1992、Nattel S.,Hadjis T.,Talajic M.,Drugs 48(3):345−7l,1994)。しかしながら、薬物療法は、致死率を増加させ、有効性が不十分であり得る場合の副作用によって、しばしば制限されている(Feld G.K.,Circulation.83(6):2248−50,1990、Coplen S.E.,Antman E.M.,Berlin J.A.,Hewitt P.,Chalmers T.C.,Circulation 1991、83(2):714 and Circulation 82(4):1106−16,1990、Flaker G.C.,Blackshear J.L.,McBride R.,Kronmal R.A.,Halperin J.L.,Hart R.G.,Journal of the American College of Cardiology 20(3):527−32,1992、CAST,N.Engl.J.Med.321:406,1989、Nattel S.,Cardiovascular Research.37(3):567−77,1998)。クラスI不整脈治療剤についての変換速度は、50〜90%の範囲にある(Nattel S.,Hadjis T.,Talajic M.,Drugs 48(3):345−71,1994、Steinbeck G.,Remp T.,Hoffmann E.,Journal of Cardiovascular Electrophysiology.9(8Suppl):S104−8,1998)。クラスIII不整脈治療剤は、心房細動についてよりも心房粗動終息させるためにより効果的であると思われ、心房粗動を終息させる点について、クラスI薬剤より効果的でないと一般的に考えられている(Nattel S.,Hadjis T.,Talajic M.,Drugs.48(3):345−71,1994、Capucci A.,Aschieri D.,Villani G.Q.,Drugs & Aging 13(1):51−70,1998)。このような薬剤の例としては、イブチリドドフェチリド及びソタロールが挙げられる。これらの薬についての変換速度は最近の心房細動の発症について30〜50%の間で変動し(Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51−70, 1998、それらはまた、Torsades de Pointes心室性頻拍性不整脈の誘発のリスクと関係している。イブチリドについて、心室性前不整脈のリスクが約4.4%と推定され、患者の約1.7%が、難治性の心室性不整脈のための電気除細動を必要としている(Kowey P.R.,VanderLugt J.T.,Luderer J.R.,American Journal of Cardiology 78(8A):46−52,1996)。この不整脈は、それ自身がまれに致死的であるため、この種の現象は、特に心房細動の場合悲劇的である。

概要

アミノシクロヘキシルエーテル化合物が開示される。本発明の化合物は、組成物及びキットに組み込まれてもよい。本発明はさらに、不整脈の治療を含む、化合物及び組成物のための使用を開示する。本発明の化合物は、式(1)〔式中、R3、R4及びR5は独立して、水素ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマージアステレオマー及び幾何異性体を含む〕で表される化合物、又は溶媒和物薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体キレート立体異性体立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態代謝物代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物である。

目的

心房性不整脈及び心室性不整脈の両方について、当該技術分野において、新規な抗不整脈性治療を同定する必要性が残る。本発明は、この必要性を満たし、さらに他にも関連した有利性を提供する。

効果

実績

技術文献被引用数
6件
牽制数
5件

この技術が所属する分野

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請求項1

式(IA):〔式中、R3、R4及びR5は独立して、水素ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマージアステレオマー及び幾何異性体を含む〕の化合物、又は溶媒和物薬学的に受容可能な塩、エステルアミド錯体キレート立体異性体立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態代謝物代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物

請求項2

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、請求項1に記載の式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項3

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、請求項1に記載の式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項4

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、請求項1に記載の式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項5

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項1に記載の式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。

請求項6

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項1に記載の式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項7

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項1に記載の式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。

請求項8

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項1に記載の式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項9

式(IB):〔式中、R3、R4及びR5は独立して、水素、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む〕の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。

請求項10

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、請求項9に記載の式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項11

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、請求項9に記載の式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項12

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、請求項9に記載の式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項13

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項9に記載の式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。

請求項14

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項9に記載の式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項15

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項9に記載の式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。

請求項16

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項9に記載の式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項17

式(IC):〔式中、R3、R4及びR5は独立して、水素、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む〕の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。

請求項18

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、請求項17に記載の式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項19

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、請求項17に記載の式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項20

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、請求項17に記載の式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項21

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項17に記載の式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。

請求項22

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項17に記載の式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項23

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項17に記載の式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。

請求項24

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項17に記載の式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項25

式(ID):〔式中、R3、R4及びR5は独立して、水素、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む〕の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。

請求項26

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、請求項25に記載の式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項27

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、請求項25に記載の式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項28

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、請求項25に記載の式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項29

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項25に記載の式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。

請求項30

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項25に記載の式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項31

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項25に記載の式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。

請求項32

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項25に記載の式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項33

式(IE):〔式中、R4及びR5は独立して、水素、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む〕の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。

請求項34

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、請求項33に記載の式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項35

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシから選択される、請求項33に記載の式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項36

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立してヒドロキシ及びC1〜C3アルコキシから選択される請求項33に記載の式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項37

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、請求項33に記載の式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。

請求項38

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立してC1〜C3アルコキシから選択される、請求項33に記載の式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項39

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項33に記載の式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物。

請求項40

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5がC1アルコキシである、請求項33に記載の式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物。

請求項41

それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、以下からなる群より選択される、化合物、又は化合物を含む混合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物:

請求項42

以下からなる群より選択される、化合物、又は化合物を含む混合物、又は溶媒和物:

請求項43

(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサンである化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩、又はそれらの溶媒和物。

請求項44

(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサンである化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩、又はそれらの溶媒和物。

請求項45

(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサンである化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩、又はそれらの溶媒和物。

請求項46

(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサンである化合物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩、又はそれらの溶媒和物。

請求項47

(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの溶媒和物。

請求項48

(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの溶媒和物。

請求項49

(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの溶媒和物。

請求項50

(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの溶媒和物。

請求項51

薬学的に受容可能なキャリア賦形剤又は希釈剤と組み合わせて請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物

請求項52

医薬品の製造における、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物又は請求項51に記載の組成物の使用。

請求項53

温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項54

インビトロ設定においてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法が、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品をインビトロで有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項55

温血動物においてイオンチャネルの活性/コンダクタンスブロック/阻害するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項56

インビトロ設定においてイオンチャネルの活性/コンダクタンスをブロック/阻害するための方法であって、当該方法が、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品をインビトロで有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項57

前記イオンチャネルがカリウムチャネルである、請求項53、54、55又は56に記載の方法。

請求項58

前記カリウムチャネルが、電圧活性化されたカリウムチャネルである、請求項57に記載の方法。

請求項59

温血動物において心臓初期分極流及び心臓ナトリウム電流を調節するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項60

温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流をブロック/阻害するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項61

温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流の原因となる心臓イオンチャネルをブロック/阻害するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項62

不整脈惹起性基質が温血動物の心臓中に存在する条件下で前記温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流をブロック/阻害するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項63

不整脈惹起性基質が温血動物の心臓内に存在する条件下で前記温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流の原因となる心臓イオンチャネルをブロック/阻害するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項64

前記心臓の初期分極流が、膜電圧脱分極後に迅速に活性化し、細胞再分極化に影響を与える、請求項59〜63に記載の方法。

請求項65

前記初期分極電流が心臓の一過性外部カリウム電流(Ito)及び/又は超高速遅延整流(IKur)を含む、請求項59〜64に記載の方法。

請求項66

心臓一過性外部カリウム電流(Ito)及び/又は超高速遅延整流(IKur)が、Kv4.2、Kv4.3、Kv2.1、Kv1.4及びKv1.5電流のうち少なくとも1つを含む、請求項65に記載の方法。

請求項67

温血動物における不整脈治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品を有効量で投与する工程を含む、方法。

請求項68

治療及び/又は予防を必要とする温血動物における心房性不整脈を治療及び/予防するための有効な量の請求項1〜50に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物

請求項69

温血動物における心房性不整脈を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項70

温血動物における心室性不整脈を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項71

治療及び/又は予防を必要とする温血動物における心室性不整脈を治療及び/予防するための有効な量の請求項1〜50に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。

請求項72

温血動物における心房原線維形成を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の治療的有効量の投与する工程を含む、方法。

請求項73

温血動物における心房の心房性粗動を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項74

温血動物における心房の原線維形成を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項75

温血動物における心室性粗動を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項76

温血動物における心房の原線維形成を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項77

温血動物における心房性粗動を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項78

温血動物における心室の原線維形成を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項79

温血動物における心室性粗動を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項80

温血動物における心房の原線維形成を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項81

温血動物における心房性粗動を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項82

温血動物における心室の原線維形成を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項83

温血動物における心室性粗動を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項1〜50のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項51に記載の組成物、又は請求項52に従って製造される医薬品を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項84

温血動物における不整脈を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項85

治療及び/又は予防を必要とする温血動物における心房性不整脈を治療及び/予防するための有効な量の請求項41〜50に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。

請求項86

温血動物における心房性不整脈を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項87

温血動物における心室性不整脈を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項88

治療及び/又は予防を必要とする温血動物における心室性不整脈を治療及び/予防するための有効な量の請求項41〜50に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。

請求項89

温血動物における心房の原線維形成を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項90

温血動物における心房性粗動を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項91

温血動物における心室の原線維形成を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項92

温血動物における心室性粗動を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項93

温血動物における心房の原線維形成を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項94

温血動物における心房性粗動を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項95

温血動物における心室の原線維形成を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項96

温血動物における心室性粗動を治療するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項97

温血動物における心房の原線維形成を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項98

温血動物における心房性粗動を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項99

温血動物における心室の原線維形成を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

請求項100

温血動物における心室性粗動を予防するための方法であって、当該方法が、それらを必要とする温血動物に、請求項41〜50のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

技術分野

0001

(技術分野)
本発明は、アミノシクロヘキシルエーテル化合物医薬組成物、及びアミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成のための方法、及びそれらの治療的用途に関する。

背景技術

0002

(発明の背景
イオンチャネルは、温血動物(例えば哺乳動物)の細胞に遍在する膜タンパク質である。それらの重要な生理役割は、膜全体の電位の制御、イオン及び流体バランスの媒介、神経筋及びニューロンの伝達の促進、急速な膜内外の信号の伝達ならびに分泌及び収縮性の調節を含む。

0003

例えば、心臓イオンチャネルは、細胞膜に存在して、心臓組織電気的活動を制御するタンパク質である。外部の刺激(例えば細胞膜全体の電位の変化)に応答して、これらのイオンチャネルは、細胞膜による孔を形成することができ、そして、細胞内に又は細胞から外への特定のイオンの動きを可能にする。単細胞の数千ものイオンチャネルにおける統合された挙動は結果としてイオン電流となる。そして、これらのイオン電流の多数の統合した挙動は特有心臓活動電位を形成する。

0004

不整脈とは、心臓拍動の正常律動からの変異であって、一般に異常なイオンチャネルの構造、数又は機能の最終結果を表す。心房性不整脈及び心室性不整脈は、両方とも公知である。心臓不整脈による主な死因は、心室細動(VF)として公知の心室性不整脈のサブタイプである。少なく見積もっても、アメリカ合衆国のみで、各年に100万人を超えるアメリカ人が新規又は反復性冠状動脈発作心筋梗塞又は致死的虚血性心疾患として定義される)を有することが示される。これらのうちの約650,000は最初の心臓発作であり、450,000は反復性の発作である。これらの発作を経験している人々の約3分の1は、それらが原因で死亡する。1年につき少なくとも250,000人は症状発現の1時間以内に、病院に着く前に、冠状動脈性心疾患で死亡する。これらは心停止によって生じる突然死であり、通常は心室の細動から生じる。

0005

心房性細動AF)は、医療において見られる最も一般的な不整脈であって、多くの人々における心臓疾患の原因となっている(Pritchett E.L.,N.Engl.J.Med.327(14):1031 Oct.1,1992,discussion 1031−2、Kannel and Wolf,Am.Heart J.123(1):264−7 Jan.1992)。その有病率は、人々の年齢が高くなるにつれて増加すると考えられ、60年以上の患者の3〜5%が心房細動を有すると推定される(Kannel W.B.,Abbot R.D.,Savage D.D.,McNamara P.M.,N.Engl.J.Med.306(17):1018−22,1982、Wolf P.A.,Abbot R.D.,Kannel W.B.Stroke.22(8):983−8,1991)。一方、心房細動は致死的なものではなく、それは、心機能を損なう場合があり、脳卒中の主な原因である(Hinton R.C.,Kistler J.P.,Fallon J.T.,Friedlich A.L.,Fisher C.M.,American Journal of Cardiology 40(4):509−13,1977、Wolf P.A.,Abbot R.D.,Kannel W.B.,Archives of Internal Medicine 147(9):1561−4,1987、Wolf P.A.,Abbot R.D.,Kannel W.B.Stroke.22(8):983−8,1991、Cabin H.S.,Clubb K.S.,Hall C.,Perlmutter R.A.,Feinstein A.R.,American Journal of Cardiology 65(16):1112−6,1990)。

0006

WO95/08544は、不整脈の治療に有効なある種類のアミノシクロヘキシルエステル化合物を開示している。

0007

WO93/19056は、不整脈の治療及び局所麻酔誘導において有効なある種類のアミノシクロヘキシルアミドを開示する。

0008

WO99/50225は、不整脈の治療において有効なある種類のアミノシクロヘキシルエーテル化合物を開示する。

0009

抗不整脈薬は、心臓不整脈を予防又は軽減するために開発された。例えば、クラスIの抗不整脈化合物は、上室性不整脈及び心室性不整脈を治療するために用いられた。この種の不整脈は、致死的な場合があるため、心室性不整脈の治療は非常に重要である。深刻な心室性不整脈(心室性頻拍症及び心室性細動)は、心筋虚血症及び/又は梗塞形成がある場合には、発症することが多い。心室性細動はしばしば急性の心筋虚血症場合に生じる。その後に、梗塞形成が完全な形で現れている。現時点では、急性貧血状態の間における治療のための満足薬物療法及び/又は心室性細動の予防法は存在していない。事実、多くのクラスI抗不整脈化合物は、実は、心筋梗塞を発症する患者の死亡率を増加させる可能性を有している。

0010

クラスIa、Ic及びIIIの抗不整脈薬は、最近発症した心房細動を洞律動に変換して、不整脈の再発を予防するために用いられている(Fuch and Podrid, 1992、Nattel S.,Hadjis T.,Talajic M.,Drugs 48(3):345−7l,1994)。しかしながら、薬物療法は、致死率を増加させ、有効性が不十分であり得る場合の副作用によって、しばしば制限されている(Feld G.K.,Circulation.83(6):2248−50,1990、Coplen S.E.,Antman E.M.,Berlin J.A.,Hewitt P.,Chalmers T.C.,Circulation 1991、83(2):714 and Circulation 82(4):1106−16,1990、Flaker G.C.,Blackshear J.L.,McBride R.,Kronmal R.A.,Halperin J.L.,Hart R.G.,Journal of the American College of Cardiology 20(3):527−32,1992、CAST,N.Engl.J.Med.321:406,1989、Nattel S.,Cardiovascular Research.37(3):567−77,1998)。クラスI不整脈治療剤についての変換速度は、50〜90%の範囲にある(Nattel S.,Hadjis T.,Talajic M.,Drugs 48(3):345−71,1994、Steinbeck G.,Remp T.,Hoffmann E.,Journal of Cardiovascular Electrophysiology.9(8Suppl):S104−8,1998)。クラスIII不整脈治療剤は、心房細動についてよりも心房粗動終息させるためにより効果的であると思われ、心房粗動を終息させる点について、クラスI薬剤より効果的でないと一般的に考えられている(Nattel S.,Hadjis T.,Talajic M.,Drugs.48(3):345−71,1994、Capucci A.,Aschieri D.,Villani G.Q.,Drugs & Aging 13(1):51−70,1998)。このような薬剤の例としては、イブチリドドフェチリド及びソタロールが挙げられる。これらの薬についての変換速度は最近の心房細動の発症について30〜50%の間で変動し(Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51−70, 1998、それらはまた、Torsades de Pointes心室性頻拍性不整脈の誘発のリスクと関係している。イブチリドについて、心室性前不整脈のリスクが約4.4%と推定され、患者の約1.7%が、難治性の心室性不整脈のための電気除細動を必要としている(Kowey P.R.,VanderLugt J.T.,Luderer J.R.,American Journal of Cardiology 78(8A):46−52,1996)。この不整脈は、それ自身がまれに致死的であるため、この種の現象は、特に心房細動の場合悲劇的である。

発明が解決しようとする課題

0011

心房性不整脈及び心室性不整脈の両方について、当該技術分野において、新規な抗不整脈性治療を同定する必要性が残る。本発明は、この必要性を満たし、さらに他にも関連した有利性を提供する。

課題を解決するための手段

0012

(発明の要旨)
一実施形態において、本発明は、式(IA):

0013

〔式中、R3、R4及びR5は独立して、水素ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマージアステレオマー及び幾何異性体を含む〕
の化合物、又は溶媒和物薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体キレート立体異性体立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態代謝物代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0014

一実施形態において、本発明は、式(IB):

0015

〔式中、R3、R4及びR5は独立して、水素、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む〕
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0016

一実施形態において、本発明は、式(IC):

0017

〔式中、R3、R4及びR5は独立して、水素、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む〕
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0018

一実施形態において、本発明は、式(ID):

0019

〔式中、R3、R4及びR5は独立して、水素、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む〕
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0020

一実施形態において、本発明は、式(IE):

0021

〔式中、R4及びR5は独立して、水素、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む〕
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0022

別の実施形態では、本発明は、以下からなる群より選択される、化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物、又は上記1つ以上の化合物又はそれらの任意の塩を含む混合物、又はそれらの溶媒和物を提供する:

0023

0024

0025

別の実施形態では、本発明は、上記の表に列挙された化合物を1つ以上含むか、又は、上記の表に列挙された1つ以上の化合物の溶媒和物又は薬学的に受容可能な塩を含む組成物を提供する。組成物は、この特許において、詳細に他で記載されているような追加の成分を含んでもよく、含まなくてもよい。

0026

一実施形態において、本発明は、以下からなる群より選択される、化合物、又は化合物を含む混合物、又はそれらの溶媒和物を提供する:

0027

0028

別の実施形態では、本発明は、上記の表に列挙された化合物を1つ以上含むか、又は、上記の表に列挙された1つ以上の化合物の溶媒和物を含む組成物を提供する。組成物は、この特許において、詳細に他で記載されているような追加の成分を含んでもよく、含まなくてもよい。

0029

一実施形態において、本発明は、(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。

0030

一実施形態において、本発明は、(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。

0031

一実施形態において、本発明は、(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。

0032

一実施形態において、本発明は、(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。

0033

一実施形態において、本発明は、(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。

0034

一実施形態において、本発明は、(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。

0035

一実施形態において、本発明は、(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。

0036

一実施形態において、本発明は、(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。

0037

本発明はさらに、この特許に記載されている化合物の全てのプロトン化態様を提供する。すなわち、この特許に記載されている各々の化合物に対して、本発明はさらに、化合物の四級プロトン化アミンの形態を含む。化合物のこれらの四級プロトン化アミンの形態は、固相中、例えば結晶形態又はアモルファス形態において存在してもよく、溶液中に存在してもよい。化合物のこれらの四級プロトン化アミンの形態は、例えば以下:「Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection, and Use」、P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth(Eds.),Published by VHCA(Switzerland) and Wiley−VCH(FRG),2002で記載されているものを含むがこれに限らず、薬学的に受容可能なアニオン性対イオンを伴ってもよい。

0038

他の実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、この特許に記載される化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物のいずれかから選択される1つ以上の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。

0039

他の実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の1つ以上の化合物又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグ、及びそれらの混合物を、薬学的に受容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。

0040

他の実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の1つ以上の化合物又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、又はそれらの代謝物、及びそれらの混合物を、薬学的に受容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は医薬品を製造するための方法を提供する。

0041

他の実施形態において、本発明は、(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩である化合物、又はそれらの溶媒和物を、薬学的に受容可能なキャリア、希釈液又は賦形剤と組み合わせて含む組成物又は医薬品を提供し、さらに、このような組成物又は薬物の製造するための方法を提供する。

0042

他の実施態様において、本発明は、温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するための方法における使用のため、又はインビトロにおいてイオンチャネル活性を調節するための方法における使用のための、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の1つ以上の化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はプロドラッグ、及びそれらの混合物;又は上述のような化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品を提供する。この実施形態の1つの態様において、イオンチャネル活性が調節される温血動物は、哺乳動物であり;1つの態様では、温血動物はヒトであり;また1つの態様では、温血動物は家畜である。

0043

本発明の中で開示されるように、種々の心臓疾患状態は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の1つ以上の化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)又は(IE)に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物の使用、又は上記の通りの化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は薬物の使用により治療及び/又は予防されてもよい。理論に束縛されずに、本願発明者らは、本発明の化合物が単独で又は1つ以上の付加的な化合物とともにイオンチャネルを調節する化合物であり、選択的に特定のイオン電流を調節することが可能であると考えている。本明細書において称されるイオン電流は、一般的に心臓電流であって、より詳しくは、ナトリウム電流及び初期再分極流である。

0044

この特許の全体にわたって、発明者は、この特許に記載されている化合物が作用できると考えているさまざまな手段を記載する。この種の説明は、制限することを意図するものではなく、化合物が作用できる方法についての発明者の信念を表すものである。

0045

本発明により治療及び/又は予防され得る病的状態には、さまざまな心臓血管疾患が制限されることなく含まれ得る。

0046

本発明により治療及び/又は予防され得る心臓疾患状態には、不整脈(例えばさまざまな種類の心房性及び心室性不整脈)、例えば心房性細動、心房粗動、心室性細動、心室粗動が制限されることなく含まれ得る。

0047

別の実施形態では、本発明は、「催不整脈基質」が心臓に存在する状況の下で、選択的に心臓の初期再分極流及び心臓ナトリウム電流を阻害するために用いることが可能なイオンチャネルを調節している化合物を提供する。「催不整脈基質」は、心臓活動電位持続時間の減少及び/又は活動電位の形態の変化、早発の活動電位、高い心拍数によって特徴付けられ、また、活動電位間の時間及び虚血状態又は炎症による心臓の環境酸性度が上昇するまでの時間が大きく変動する場合がある。これらのような変化は、心筋の虚血状態又は炎症の条件及び不整脈(例えば心房性細動)の発症に先行するそれらの状況の間、観察される。

0048

他の実施形態において、本発明は、温血動物におけるイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の1つ以上の化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。

0049

他の実施形態において、本発明は、インビトロ設定においてイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の1つ以上の化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。

0050

他の実施形態において、本発明は、温血動物においてイオンチャネルの活性/コンダクタンスブロック/阻害するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の1つ以上の化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。

0051

他の実施形態において、本発明は、温血動物においてカリウムイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の1つ以上の化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。

0052

他の実施形態において、本発明は、温血動物において心臓ナトリウム電流の活性を調節するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の1つ以上の化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。

0053

他の実施形態において、本発明は、温血動物において心臓の初期分極流及び心臓ナトリウム電流のイオンチャネル活性を調節するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の1つ以上の化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。

0054

他の実施形態において、本発明は、温血動物における不整脈を治療及び/又は予防するための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の1つ以上の化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品の有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。

0055

他の実施形態において、本発明は、それらを必要とする温血動物に、以下からなる群より選択される1つ以上の化合物の有効量を投与する工程を含む、温血動物において不整脈を治療及び/又は予防するための方法を提供する:
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1S,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;
(1R,2S)/(1S,2R)−2−[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基、又はそれらの任意の塩、又はそれらの任意の溶媒和物;或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品。

0056

他の実施形態において、本発明は、疾患又は状態を有する温血動物において疾患又は状態を治療的に有効な量で、及び/又は他の疾患又は状態を生じる温血動物において疾患又は状態を予防する場合に有効な量で、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の1つ以上の化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及び上述のそれらの混合物と、さらに薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤とを含有する組成物又は医薬品を提供する。

0057

本発明はさらに、疾患又は状態を有する温血動物において疾患又は状態を治療する方法、及び/又は温血動物において生じる疾患又は状態を予防する方法であって、ここで、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の1つ以上の化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物;或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品が、それらを必要とする温血動物に投与される方法を提供する。一例として、化合物、組成物、薬物及び本発明の方法が適用性を有するいくつかの疾患、障害及び状況の例は、限定されることなく、以下の通りである:不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房性細動、心室性細動、心房粗動、心室粗動、中枢神経系疾患痙攣癲癇性痙攣、うつ、不安症、精神分裂症パーキンソン病呼吸障害嚢胞性線維症喘息、炎症、関節炎アレルギー胃腸障害尿失禁過敏性腸症候群、心臓血管疾患、大脳又は心筋虚血症の疾患、高血圧、長QT症候群、脳卒中、片頭痛眼疾患真性糖尿病ミオパシ、Beacker筋緊張症重症筋無力症先天性パラミオトニア悪性高熱高カリウム血性周期性四肢麻痺、Tomsen筋緊張症、自己免疫不全臓器移植又は骨髄移植での移植片拒絶心不全低血圧アルツハイマー病又は他の精神障害及び脱毛症

0058

1つの態様において、本発明の化合物は、不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房性細動、心室性細動、心房粗動又は心室粗動を治療及び/予防するために用いることができ;別の態様では、上記化合物は、不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房性細動、心室性細動、心房粗動又は心室粗動を治療するために用いることができ;別の態様では、上記化合物は、不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房性細動、心室性細動、心房粗動又は心室粗動を予防するために用いることができる。

0059

他の実施態様において、本発明はさらに、それらを必要とする温血動物において無痛法又は局所麻酔を行うのに有効な、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の1つ以上の化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及び上述のそれらの混合物と、さらに薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤とを含有する組成物又は医薬品を提供する。

0060

本発明はさらに、温血動物において無痛法又は局所麻酔を行うための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の1つ以上の化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品を有効量で投与する工程を含む、方法を提供する。これらの組成物、医薬品及び方法は、温血動物の疼痛感覚緩和し、又は事前対処するために使用されてもよい。

0061

他の実施形態において、本発明はさらに、それらを必要とする温血動物においてリビドーを高めるのに有効な、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の1つ以上の化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及び上述のそれらの混合物と、さらに薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤とを含有する組成物又は医薬品を提供する。

0062

本発明はさらに、温血動物においてリビドーを高めるための方法であって、当該方法は、それらを必要とする温血動物に、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、本発明の1つ以上の化合物、例えば、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、又は(IE)に記載の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物、或いは上述の化合物又は化合物を含有する混合物を含む組成物又は医薬品を有効量で投与する工程を含む、方法を提供する。これらの組成物及び方法は、例えば、性的機能不全(例えば男性の不能)を治療するため、及び/又は性的機能不全のない患者の性欲を増強するために用いられてもよい。別の例として、精液射精の増加を促進するために、治療的有効量を雄ウシ(又は他の種の家畜)に投与してもよく、ここで、射精された精液は、繁殖プログラムの促進において雌ウシ妊娠させるのに必要なことから、その使用のために集められ保存される。

0063

本発明の化合物は、効果的な抗不整脈薬である。本発明による化合物は、高い抗不整脈活性を保持しつつ、有利にも中枢神経系(中枢神経系)毒性は低レベルであることがわかった。

0064

別の実施形態では、本発明は、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)又は(IE)に記載の本発明の化合物を合成するための方法、特に、以下の化合物を合成する方法を提供する:
(1R,2R)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩;
(1S,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩;
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩;
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩;
(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩;
(1R,2R)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩;
(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩。

0065

アミノシクロヘキシルエーテルのためのいくつかの一般的な合成法は、WO99/50225及びその中に引用された文献に記載されていた。

0066

本発明のこれらの及び他の実施形態は、以下の説明、図面及び実施例を参照して明らかになる。

0067

(発明の詳細な説明)
上記の如く、本発明は、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)又は(IE)のようなアミノシクロヘキシルエーテル化合物、それらの製造方法、アミノシクロヘキシルエーテル化合物を含んでいる医薬組成物、及びこれらの化合物及び組成物のための種々の用途に関する。このような用途としては、不整脈、イオンチャネルの調節及び本明細書中に記載されるような他の用途が挙げられる。

0068

本明細書において用いられる慣例の以下の定義及び説明を参照することによって、本発明の理解する上での助けとなる。

0069

本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、シクロヘキサン環の位置1にエーテル酸素原子を有し、シクロヘキサン環の位置2にアミン窒素原子を有し、他の位置については以下の構造(A)に示されるように対応する順序で番号がつけられる:

0070

上記式中のシクロヘキサン環からの1−酸素及び2−窒素原子への結合は、cis−又はtrans−関係のいずれかにおいて相対的に配置されていてもよい。本発明の好ましい実施形態において、シクロヘキサン環のアミン及びエーテル置換基立体化学は、(R,R)−trans又は(S,S)−transのいずれかである。別の好ましい実施形態において、立体化学は、(R,S)−cis又は(S,R)−cisのいずれかである。

0071

置換基から中心シクロヘキサン環への波形結合は、その基が中心環平面のいずれかの側に位置してもよいことを示す。波形結合が環を横切って示される場合、示された置換基が、置換基が結合することができる環の任意の位置に取り付けられてもよく、置換基が、それが結合している環系の平面の上又は下に位置してもよいことを示す。

0072

標準的な化学文献における記載に従い、及び本特許において使用されるように、楔型実線による結合は、環平面より上にあることを意味し、楔型の破線による結合は、環平面よりも下にあることを意味し;1個の実線の結合及び1個の破線の結合(すなわち−−−−)は、trans配置を意味し、一方、2個の実線の結合又は2個の破線の結合はcis配置を意味する。

0073

本明細書において表される式において、置換基に対する結合及び/又は分子フラグメントを化合物の残部に連結する結合は、環構造中に交差する1つ以上の結合として示されてもよい。これは、結合が、水素原子がその原子上に存在することがあり得る限り、環構造を構成する任意の原子の1つに取り付けられてもよいことを示す。特定でない置換基が構造中の特定位置について同定される場合、水素はその位置に存在する。例えば、基(B)を有する化合物を含有している本発明の化合物:

0074

は、基(B)が任意の環原子が水素によって置換され得る基を含むことが意図される場合、R3、R4及びR5のいずれかで置換されてもよい。但し、R3、R4及びR5はそれぞれ環上に1個だけ存在する。R3、R4又はR5のいずれかで置換されない環原子は、水素によって置換される。本発明が、非芳香族の環が1つ以上の官能基によって置換されることを示しており、それらの官能基が、環結合を二分する結合を有する非芳香族環に結合して示される例において、その原子が水素原子によって置換され得る限り、官能基は、環の異なる原子に、又は環の同じ原子上に存在してもよい。

0075

本発明の化合物は、少なくとも2つの不斉炭素原子を含有し、エナンチオマー及びジアステレオマーとして存在する。別段の記載がない限り、本発明は、本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物の全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態を含む。純粋な立体異性体、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物及び本発明の異なる化合物の混合物は、本発明の中に含まれる。このように、特定の立体異性体エナンチオマー又はジアステレオマーが同定されない限り、本発明の化合物は、本発明において含まれている全ての異性体の形態と共に、ラセミ体ラセミ混合物、そして、個々のジアステレオマー又はエナンチオマーとして生じてもよい。ラセミ体又はラセミ混合物は、立体異性体の50:50混合物を意味しない。別段の記載がない限り、「立体異性体として実質的に純粋な」とのは、記載されているか又はその化合物について構造式で例示されるそれらの不斉炭素原子に関連するものを指す。

0076

一例として、上述の一般性をいかなる様式でも限定することなく、化合物は、以下の式で表され、

0077

少なくとも3つのキラル中心(酸素に結合されるシクロヘキシル炭素窒素に結合されるシクロヘキシル炭素及び酸素に結合されるピロリジニル炭素)を含み、それにより、少なくとも8つの別々の立体異性体を有し、それらは、(1R,2R)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(R3、R4及びR5置換フェネトキシ)−シクロヘキサン;(1R,2R)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(R3、R4及びR5置換フェネトキシ)−シクロヘキサン;(1S,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(R3、R4及びR5置換フェネトキシ)−シクロヘキサン;(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(R3、R4及びR5置換フェネトキシ)−シクロヘキサン;(1R,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(R3、R4及びR5置換フェネトキシ)−シクロヘキサン;(1R,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(R3、R4及びR5置換フェネトキシ)−シクロヘキサン;(1S,2R)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(R3、R4及びR5置換フェネトキシ)−シクロヘキサン;そして、(1S,2R)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(R3、R4及びR5置換フェネトキシ)−シクロヘキサン;そして、コンテキストが、この特許において用いられているように他で平坦であるとされない限り、下式

0078

の化合物は、示された化合物の8つの純粋な鏡像異性的形態のいずれかの1つであるか、又は純粋な鏡像異性的形態(混合物が任意の比率のいかなる数の鏡像異性的形態を含むことができる)の任意の二個以上の混合物である構成要素を含む組成物を意味する。

0079

一例として、そして、上述の一般性をいかなる様式でも限定することなく、この特許において用いられているように他で平坦であるとされない限り、化学式(1R,2R)/(1S,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサンで示された化合物が、2つの純粋な鏡像異性的形態のいずれかの1つである構成要素を含む組成物を意味する(すなわち、(1R,2R)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン又は(1S,2S)−2[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン)か、又は、2つのラセミ混合物は純粋な鏡像異性的形態(ラセミ混合物が任意の相対量の2つのエナンチオマー含むことができる)である。

0080

「独立して各々の事象で」との句は(i)任意の変数が本発明の化合物において1回より多く生じるときに、各々の事象のその変数の定義は、その他の事象でのその定義から独立しており;(ii)2つの異なる変数の任意の1つ(例えばR1及びR2のセット中のR1)の性質は、そのセットの他のメンバーの性質に関することなく選択される。しかしながら、この種の組み合せが化学結合価の標準的な規格に反しない化合物を生じる場合、置換基及び/又は変数の組み合せは、許される。

0081

本発明によれば、そして、本明細書において使われ、もし他に明示されていなければ、以下の用語は以下の意味を有するように定義される。

0082

酸性付加塩類」は、無機酸、例えば、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸など、又は有機酸、例えば酢酸プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸ニッケイ酸、マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸サリチル酸などと形成され、遊離塩基の生物学的効果及び性質を保持し、生物学的に望ましくはない性質を他には有していない塩を指し、例えば、限定されないが、以下が挙げられる:「Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use」, P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.), Published by VHCA (Switzerland) and Wiley−VCH (FRG),2002。

0083

「アルコキシ」は、アルキル基で置換された酸素(O)原子を指し、例えば、アルコキシには、限定されないが、メトキシ(−OCH3、−OMe又はC1アルコキシとして示されてもよい)が挙げられる。

0084

イオンチャネルの活性と関連して「調節する」とは、本発明の化合物又は組成物或いはその方法の実施に応答して、イオンチャネルの活性を増加させるか、又は減少させてもよいことを意味する。このように、イオンチャネルは、多くのイオンが輸送されるように活性化されてもよく、或いはより少ないイオンがチャネルによって輸送されるか又は全くイオンが輸送されないようにブロック(阻害)されてもよい。

0085

治療的用途のための「薬学的に受容可能なキャリア」は、製薬技術では周知で、例えば、Remingtons Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。例えば、生理的pHの無菌食塩水及びリン酸塩緩衝食塩水が、使われることができる。防腐剤安定化剤染料及び香料さえ、医薬組成物において提供されることができる。例えば、p−ヒドロキシ安息香酸安息香酸ナトリウムソルビン酸及びエステルは、防腐剤として加えられることができる。Id.1449。加えて、抗酸化剤及び沈澱防止剤が、使われることができる。Id。

0086

「薬学的に受容可能な塩」は、この種の化合物と有機酸又は無機酸との組み合せ(酸性付加塩類)又は有機塩基又は無機塩基との組み合せ(塩基性付加塩類)に由来する本発明の化合物の塩類を指す。薬学的に受容可能な塩の実施例としては、限定されないが、例えば、以下に記載されるものが挙げられる:「Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use」, P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.), Published by VHCA (Switzerland) and Wiley−VCH (FRG),2002。本発明の範囲内であるとして考慮されている両方の形態と共に、本発明の化合物が、遊離塩基又は塩の形態のいずれかにおいて使用されてもよい。

0087

本発明の化合物の「治療的有効量」は、投与経路、処理されている温血動物の種類及び考慮中の特定の温血動物の物理的特性によって変化する。これらの要因及びこの量を決定することとそれらとの関係は、習熟した医療従事者には、周知である。投与のこの量及び方法は、最適な有効性を達成するように変化させることができるが、医療技術熟達した人々が認識する重量、食事、使用中の薬物及び他の要素等の要因に依存する。「例えば式(IA)の化合物を含む」として本明細書において記載されている組成物は、式(IA)の複数の化合物を含有する組成物を含む。

0088

(本発明の化合物)
一実施形態において、本発明は、式(IA):

0089

〔式中、R3、R4及びR5は独立して、水素、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む〕
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0090

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0091

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0092

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0093

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0094

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0095

一実施形態において、本発明はそれらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0096

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、式(IA)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0097

別の実施形態では、本発明は、式(IB):

0098

〔式中、R3、R4及びR5は独立して、水素、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む〕
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0099

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0100

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0101

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0102

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0103

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0104

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0105

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、式(IB)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0106

別の実施形態では、本発明は、式(IC):

0107

〔式中、R3、R4及びR5は独立して、水素、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む〕
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0108

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0109

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0110

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0111

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0112

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0113

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0114

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、式(IC)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0115

別の実施形態では、本発明は、式(ID):

0116

〔式中、R3、R4及びR5は独立して、水素、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む〕
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0117

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0118

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0119

一実施形態において、本発明は、式それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択される、式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0120

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0121

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0122

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0123

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R3が水素であり、R4及びR5がC1アルコキシである、式(ID)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0124

別の実施形態では、本発明は、式(IE):

0125

〔式中、R4及びR5は独立して、水素、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む〕
の化合物、又は溶媒和物、薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0126

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含む、式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0127

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立して、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシから選択される、請求項33に記載の式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0128

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立してヒドロキシ及びC1〜C3アルコキシから選択される式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0129

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立してC1〜C6アルコキシから選択される、式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0130

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5が独立してC1〜C3アルコキシから選択される、式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0131

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5がC1アルコキシである、式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、立体異性体、立体異性体混合物、幾何異性体、結晶性形態又はアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体又はそれらのプロドラッグ、及びそれらの混合物を提供する。

0132

一実施形態において、本発明は、それらの単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を含み、R4及びR5がC1アルコキシである、式(IE)の化合物、又は溶媒和物、それらの薬学的に受容可能な塩、及びそれらの混合物を提供する。

0133

別の実施形態では、本発明は、以下からなる群より選択される、化合物、又は任意の塩、又は任意の溶媒和物、又は1つ以上の混合物又はそれらの任意の塩を含む混合物、又はそれらの任意の溶媒和物を提供する:

0134

0135

別の実施形態では、本発明は、上記の表に列挙された化合物を1つ以上含むか、又は、上記の表に列挙された1つ以上の化合物の溶媒和物又は薬学的に受容可能な塩を含む組成物を提供する。組成物は、この特許において、詳細に他で記載されているような追加の成分を含んでもよく、含まなくてもよい。

0136

別の実施形態では、本発明は、以下からなる群より選択される、化合物、又は化合物を含む混合物、又はそれらの任意の溶媒和物を提供する:

0137

0138

別の実施形態では、本発明は、上記の表に列挙された化合物を1つ以上含むか、又は、上記の表に列挙された1つ以上の化合物の溶媒和物を含む組成物を提供する。組成物は、この特許において、詳細に他で記載されているような追加の成分を含んでもよく、含まなくてもよい。

0139

一実施形態において、本発明は、(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。

0140

一実施形態において、本発明は、(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。

0141

一実施形態において、本発明は、(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。

0142

一実施形態において、本発明は、(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基である化合物、又はそれらの任意の塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。

0143

一実施形態において、本発明は、(1R,2R)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。

0144

一実施形態において、本発明は、(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。

0145

一実施形態において、本発明は、(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。

0146

一実施形態において、本発明は、(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン一塩酸塩又はそれらの任意の溶媒和物を提供する。

0147

本発明はさらに、この特許に記載されている化合物のプロトン化の態様の全てを提供する。すなわち、この特許に記載されている各々の化合物に対して、本発明はさらに、化合物の四級プロトン化アミンの形態を含む。化合物のこれらの四級プロトン化アミンの形態は、固相中、例えば結晶形態又はアモルファス形態において存在してもよく、溶液中に存在してもよい。化合物のこれらの四級プロトン化アミンの形態は、例えば以下:「Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection, and Use」、P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth(Eds.),Published by VHCA(Switzerland) and Wiley−VCH(FRG),2002で記載されているものを含むがこれに限らず、薬学的に受容可能なアニオン性対イオンを伴ってもよい。

0148

(本発明の化合物の調製法の概略)
本発明のアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、シクロヘキサン環上の1,2配置に配置されるアミノ官能基及びエーテル官能基を含有する。したがって、アミノ及びエーテル官能基は、互いに及びページ上に二次元表現で示されるようなシクロヘキサン間の表面に対して、cis−又はtrans−関係のいずれかで配置されてもよい。

0149

本発明は、本明細書中に記載されるような本発明にかかるアミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製のための合成方法を提供する。本明細書に記載されるアミノシクロヘキシルエーテル化合物は、以下に記載される一般的な方法に従って、及び実施例において例示されるように、アミノアルコール及びアルコール類から調製されてもよい。アミノシクロヘキシルエーテルのためのいくつかの一般の合成法は、WO99/50225及びその中に引用された文献に記載されていた。本発明の化合物を調製するために用いることが可能な他の方法は、以下の米国仮特許出願に記載されている:US60/476,083、US60/476,447、US60/475,884、US60/475,912及びUS60/489,659、及びそれらの中に引用された文献。

0150

本発明のtrans−化合物は、周知の合成方法と類似した方法において、調製されてもよい。1つの方法において、図1に例示されるように、化合物は、アミノアルコール4Rの活性型ジメトキシエタンエチレングリコールジメチルエーテル)(DME)のような極性溶媒の3,4−ジメトキシフェネチルアルコールアルコキシドとの間のWilliamsonエーテル合成により対応するアミノエーテル5Rを高収率で得ることによって調製される(図1)(Feuer,H.、Hooz,J.Methodsof Formation of the Ether Linkage.In Patai,Wiley:New York,1967、pp445−492)。その後、ジアステレオマーを、例えば、クロマトグラフィー分離(例えばHPLC)によって分割して5RRR及び5SSRを得た後、水素化分解によって、それぞれ化合物1及び化合物2を得た。

0151

(1R,2R)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩(化合物6)、及び(1S,2S)−2[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩(化合物7)は、3(S)−ヒドロキシピロリジンから出発する以外は類似の合成順序を用いて得られる。

0152

(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ベンジルオキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサン(5R)の水素化分解により、(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩(化合物4)を得た。同様に、3−(R)ヒドロキシピロリジンの代わりに3−(S)−ヒドロキシピロリジンから開始して、同じ合成順序に従って(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3S)−ベンジルオキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサンを得る。水素化分解の後に、(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1−(3,4−ジメトキシフェネトキシ)シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩(化合物5)を与える。(1R,2R)/(1S,2S)−2−[(3R)/(3S)−ヒドロキシピロリジニル]−1(3,4−ジメトキシフェネトキシ)−シクロヘキサン遊離塩基及び対応する一塩酸塩(化合物3)はまた、ラセミ体の3−ヒドロキシピロリジンから始めることによって、類似したプロセスによって、合成することができる。

0153

図2は、本発明の化合物が調製され得る第2の一般的な方法を示す。式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)又は(IE)の化合物は、2−プロパノール中のNaBEUを用いる、対応するケトピロリジニルシクロヘキシルエーテル化合物還元により調製されてもよい。出発物質のアミノアルコール2eの調製はアミン1eの調製を必要とし、そのための適切な調製方法図3において例示される。3−ヒドロキシピロリジン1aは、1bを得るためにベンジルクロ炭酸塩を用いるカルバモイル化によってN−保護され、その後Swern酸化され(Mancuso,A.J.、Swern,D.Activated Dimethyl Sulfoxide:Useful Reagents for Synthesis.Synthesis 1981,165−185)、エチレングリコールを用いたケタール化によって、1dを得て、これを加水分解して1eを得た。

0154

本発明は、エーテル及びアミノ官能基についてtrans−(1R,2R)配置を有する式(57)の化合物が立体異性体として実質的に純粋な形態において調製され得る合成法を提供する。式(66)、(67)、(69)及び(71)の化合物は、式(57)により表されるいくつかの例である。本発明も、式(52)、(53)及び(55)の化合物が立体異性体として実質的に純粋な形態において合成され得る合成法を提供する。化合物(61)、(62)及び(64)は、それぞれ式(52)、(53)及び(55)の例である。

0155

図5概説されるように、式(57)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製はモノハロベンゼン(49)(XがF、Cl、Br又はIであってもよい)から開始するプロセスに従うことにより行われてもよい。

0156

第1のステップにおいて、化合物(49)は、立体異性体として実質的に純粋な形態で十分に確立された微生物酸化により変換されるcis−シクロヘキサンジエンジオール(50)への(T.Hudlicky et al.,Aldricbimica Acta,1999,32,35、及びそれらに引用される参考文献)。別々のステップにおいて、化合物(50)は、化合物(51)に適切な状況の下で選択的に還元されてもよい(例えば、H2−Rh/Al2O3、Boyd et al.JCS Chem.Commun.1996,45−46、Ham and Coker,J.Org.Chem.1964,29,194−198、及びそれらに引用される参考文献)。

0157

他の個別のステップにおいて、式(51)のより嵩高くないヒドロキシ基は、式(52)により表されるような活性型に適切な状況の下で選択的に変換される。「活性型」は、本明細書において使われる場合、ヒドロキシ基が、適切な求核反応物との反応により立体化学構造反転を伴う置換生成物を生じる、良好な脱離基(−O−J)に変換されることを意味する。脱離基は、メシレート(MsO−)基、トシレート基(TsO−)又はノシレート基(NsO−)又は他の等価な良好な脱離基であってもよい。ヒドロキシ基は、また、公知の技術の手順に記載の、他の適切な脱離基に変換されることができる。トシラートの形成のための典型的反応において、化合物(52)は、塩基(例えばピリジン又はトリエチルアミン)存在下で、トシルクロリド(TsCl)のようなヒドロキシ活性化剤で処理される。反応は、通常約0℃で満足に行われるが、所望の生成物の収率を最大にするために、必要に応じて調節されてもよい。化合物(52)に対して過剰のヒドロキシ活性化剤(例えば塩化トシル)は、ヒドロキシ基を活性型に最大限に変換するために用いてもよい。別々のステップにおいて、化合物(52)の化合物(53)への変換は、適当な状況における触媒存在下、水素化及び水素化分解によって成し遂げられてもよい。活性炭上のパラジウムは、触媒の1つの例である。アルキル又は(52)のようなアルケニルハライドの水素化分解は、塩基性状況の下で行われることができる。ナトリウムエトキシド重炭酸ナトリウム酢酸ナトリウム又は炭酸カルシウムのような塩基の存在は、いくつかの可能な例である。塩基は、一連の反応中に、一度に又は逐次的に加えられてもよい。別々のステップにおいて、化合物(53)の遊離ヒドロキシ基アルキル化による化合物(55)の形成は、化合物(54)を有する適当な状況の下で実行され、ここで、O−Qは、エーテル化合物の形成において、ヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応について良好な脱離基を表す。トリクロロアセトイミダートは、−O−Q官能基の1つの例である。いくつかの化合物(54)について、実行されるこのステップの前に、適当な保護基を導入することが必要となる場合がある。例えば、適切な保護基は、Greene,「Protective Groups in Organic Chemistry」,John Wiley & Sons,New York NY(1991)に記載される。

0158

別々のステップにおいて、得られた化合物(55)は、式(56)のアミノ化合物と適切な条件下で処理され、生成物として化合物(57)を形成する。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物(57)を形成することが可能な適当な温度領域で実行されてもよい。過剰のアミノ化合物(56)が、化合物(55)を生成物(57)に最大限に変換するために用いられてもよい。反応は、生成物の形成を容易にするために塩基存在下で行われてもよい。一般的に、塩基は、化学反応性において非求核性である。反応が実質的に完了するときに、製品は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。保護基は、反応順序の適当な段階で除去されてもよい。例えば、適切な方法は、Greene,「Protective Groups in Organic Chemistry」,John Wiley & Sons,New York NY(1991)に記載される。

0159

上で記載される反応順序(図5)は、遊離塩基として式(57)の化合物を生成する。遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換されてもよい。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と1つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。

0160

本明細書において、言及される全ての公報及び特許出願は、個々の刊行物又は特許明細書が、特異的かつ個別に参考として組み込まれている場合と同程度に、本明細書中に参考として組み込まれる。

0161

一実施形態において、本発明は、式(57)の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供する:

0162

ここで、R1及びR2は、式(57)中のそれらに直接的に結合する窒素原子とともに、式(II)で示される環を形成し:

0163

式中、R3、R4及びR5は独立して、水素、ヒドロキシ及びC1〜C6アルコキシから選択され、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできない;
このプロセスは、モノハロベンゼン(49)(ここで、Xは、F、Cl、Br又はIであってもよい)から始め、適切な条件下で図5に概説される反応順序に従うステップを含み、ここで
−O−Qは、エーテル結合の形成中にヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応についての良好な脱離基を表し;
−O−Jは、図5において示されるように、立体化学構造の反転を伴う求核反応物との反応についての良好な脱離基を表し、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0164

別の実施形態では、本発明は、図5に示される適切な条件下でのステップを含む、式(66)の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。図6で概説されるように、式(66)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、微生物(例えばシュードモナスプチダ39/D)によって、クロロベンゼン(58)の生体内変換による化合物(59)への変換から始めることにより実行されてもよい。生体内変換のための試験の条件は十分に確立されている(Organic Synthesis,Vol.76,77及びT.Hudlicky et al.,Aldrichimica Acta,1999,32,35、及びそれらに引用される参考文献)。別々のステップにおいて、化合物(59)は、適切な状況の下で化合物(60)に選択的に還元される(例えば、H2−Rh/Al2O3、Boyd et al.JCS Chem.Commun.1996,45−46、Ham and Coker,J.Org.Chem.1964,29,194−198、及びそれらに引用される参考文献)。他の個別のステップにおいて、式(60)のより嵩高くないヒドロキシ基は、式(61)のトシレートのような活性型に適切な状況の下で選択的に変換される(例えば、ピリジン存在下でTsCl)。別々のステップにおいて、化合物(61)は、還元(例えば適当な条件の触媒存在下での水素化及び水素化分解)によって、化合物(62)に変換される。活性炭上のパラジウムは、触媒の1つの例である。化合物(61)の還元は、塩基条件下(例えばナトリウムエトキシド、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム又は炭酸カルシウム)の存在下で行われてもよい。塩基は、一連の反応中に、一度に又は逐次的に加えられてもよい。他の別々のステップにおいて、化合物(62)の遊離ヒドロキシ基は、適当な状況の下でアルキル化され、化合物(64)を形成する。トリクロロアセトイミダート(63)は、トリクロロアセトニトリルを用いた処理によって、対応するアルコール(例えばAldrichから市販されている3,4−ジメトキシフェネチルアルコール)で容易に調製される。トリクロロアセトイミダート(63)による化合物(62)のアルキル化は、ブレンステッド酸又はルイス酸(例えばHBF4)の存在下で実行されてもよい。別々のステップにおいて、式(64)のトシレート基は、構造が反転しつつ、3R−ピロリジノール(65)のようなアミノ化合物により変換される。3R−ピロリジノール(65)は、市販品(例えばAldrich)、又は公開された手順(例えば、Chem.Ber./Recueil 1997,130,385−397)により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物(66)を形成することが可能な適当な温度領域で実行されてもよい。過剰のアミノ化合物(65)は、化合物(64)を生成物(66)に最大限に変換するために用いてもよい。反応は、生成物の形成を容易にすることができるように塩基の存在下で実行されてもよい。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。反応が実質的に完了するときに、所望の製品は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。

0165

上で記載される反応順序(図6)は、概して、遊離塩基として式(66)の化合物を生成する。遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換されてもよい。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と1つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。

0166

別の実施形態では、クロロベンゼン(58)から開始され、式(64)の化合物まで導かれる上述の図6に記載されるもののうち適用可能な部分(すなわち、化合物(58)から化合物(64)まで)に類似の反応順序に従うステップを含む、式(66)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、図7で概説される適切な条件下で行われてもよい。後者は、Bnが、化合物(67)を形成するための3R−ピロリジノールのヒドロキシ官能基のベンジル保護基を表す場合、適切な条件下で、式(65A)のアミノ化合物と反応する。化合物(65A)は、市販品(例えばAldrich)、又は公開された手順(例えば、Chem.Ber./Recueil 1997,130,385−397)により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物(67)の形成を可能にする適当な温度領域で実行されてもよい。過剰のアミノ化合物(65A)は、化合物(64)を生成物(67)に最大限に変換するために用いてもよい。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で実行されてもよい。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。化合物(67)のベンジル(Bn)保護基は、標準的手順により除去されてもよい(例えば適当な条件の触媒の存在下で水素化)。活性炭上のパラジウムは、触媒の1つの例である。他の適切な条件は、Greene,「Protective Groups in Organic Chemistry」,John Wiley & Sons,New York NY(1991))に記載されるとおりである。生成物は、式(66)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物であって、一般的に遊離塩基として形成される。遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換されてもよい。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と1つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。

0167

別の実施形態では、クロロベンゼン(58)から開始され、式(64)の化合物まで導かれる上述の図6に記載されるもののうち適用可能な部分に類似の反応順序に従うステップを含む、式(69)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、図8で概説される適切な条件下で行われてもよい。後者は、式(68)のアミノ化合物と反応する。化合物(68)(3S−ピロリジノール)は、市販品(例えばAldrich)、又は公開された手順(例えば、Chem.Ber./Recueil 1997,130,385−397)により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物(69)の形成を可能にする適当な温度領域で実行されてもよい。過剰のアミノ化合物(68)は、化合物(64)を生成物(69)に最大限に変換するために用いてもよい。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で実行されてもよい。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。生成物は、式(69)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物であって、遊離塩基として形成される。遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換されてもよい。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と1つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。

0168

別の実施形態では、クロロベンゼン(58)から開始され、式(64)の化合物まで導かれる上述の図7に記載されるもののうち適用可能な部分に類似の反応順序に従うステップを含む、式(69)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、図9で概説される適切な条件下で行われてもよい。後者は、Bnが、化合物(71)を形成するための3S−ピロリジノールのヒドロキシ官能基のベンジル保護基を表す場合、適切な条件下で、式(70)のアミノ化合物と反応する。化合物(70)は、市販品(例えばAldrich)、又は公開された手順(例えば、Chem.Ber./Recueil 1997,130,385−397)により調製されてもよい。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物(71)の形成を可能にする適当な温度領域で実行されてもよい。過剰のアミノ化合物(70)は、化合物(64)を生成物(71)に最大限に変換するために用いてもよい。反応は、生成物の形成を容易にすることができる塩基の存在下で実行されてもよい。一般的に、追加の塩基は、化学反応性において、非求核性である。化合物(71)のベンジル(Bn)保護基は、標準的手順により除去されてもよい(例えば適当な条件の触媒の存在下で水素化)。活性炭上のパラジウムは、触媒の1つの例である。他の適切な条件は、Greene,「Protective Groups in Organic Chemistry」,John Wiley & Sons,New York NY(1991))に記載されるとおりである。生成物は、式(69)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物であって、一般的に遊離塩基として形成される。遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換されてもよい。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と1つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。

0169

別の実施形態では、式(57)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(50)の化合物から開始し、図5に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図10において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0170

別の実施形態では、式(66)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(59)の化合物から開始し、図6に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図11において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。式(59)の3−クロロ−(1S,2S)−3,5−シクロヘキサジエン−1,2−ジオールは、市販の生成物(例えばAldrich)であるか、又は公開された手順に従って合成される(例えば、Organic Synthesis, Vol.76,77及びT.Hudlicky et al.,Aldrichimica Acta,1999,32,35;及びこれらにおいて引用される参考文献)。

0171

別の実施形態では、式(66)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(59)の化合物から開始し、図7に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図12において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0172

別の実施形態では、式(69)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(59)の化合物から開始し、図8に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図13において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0173

別の実施形態では、式(69)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(59)の化合物から開始し、図9に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図14において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0174

別の実施形態では、式(57)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(51)の化合物から開始し、図5に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図15において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0175

別の実施形態では、式(66)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(60)の化合物から開始し、図6に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図16において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0176

別の実施形態では、式(66)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(60)の化合物から開始し、図7に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図17において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0177

別の実施形態では、式(69)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(60)の化合物から開始し、図8に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図18において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0178

別の実施形態では、式(69)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(60)の化合物から開始し、図9に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図19において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0179

別の実施形態では、式(57)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(52)の化合物から開始し、図5に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図20において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0180

別の実施形態では、式(66)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(61)の化合物から開始し、図6に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図21において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0181

別の実施形態では、式(66)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(61)の化合物から開始し、図7に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図22において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0182

別の実施形態では、式(69)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(61)の化合物から開始し、図8に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図23において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0183

別の実施形態では、式(69)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(61)の化合物から開始し、図9に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図24において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである
別の実施形態では、式(57)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(53)の化合物から開始し、図5に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図25において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0184

別の実施形態では、式(66)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(62)の化合物から開始し、図6に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図26において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0185

別の実施形態では、式(66)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(62)の化合物から開始し、図7に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図27において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0186

別の実施形態では、式(69)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(62)の化合物から開始し、図8に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図28において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0187

別の実施形態では、式(69)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(62)の化合物から開始し、図9に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図29において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0188

別の実施形態では、式(57)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(55)の化合物から開始し、図5に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図30において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0189

別の実施形態では、式(66)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(64)の化合物から開始し、図6に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図31において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0190

別の実施形態では、式(66)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(64)の化合物から開始し、図7に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図32において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0191

別の実施形態では、式(69)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(64)の化合物から開始し、図8に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図33において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0192

別の実施形態では、式(69)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(64)の化合物から開始し、図9に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図34において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0193

別の実施形態では、式(66)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(67)の化合物から開始し、図7に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図35において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0194

別の実施形態では、式(69)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(71)の化合物から開始し、図9に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図36において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0195

別の実施形態では、式(55)の立体異性体として実質的に純粋なアミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(49)の化合物から開始し、図5に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図37において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0196

別の実施形態では、式(64)の立体異性体として実質的に純粋なアミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(58)の化合物から開始し、図6に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図38において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0197

別の実施形態では、式(67)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(58)の化合物から開始し、図7に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図39において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0198

別の実施形態では、式(71)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(58)の化合物から開始し、図9に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図40において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0199

別の実施形態では、式(53)の立体異性体として実質的に純粋なアミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(49)の化合物から開始し、図5に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図41において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0200

別の実施形態では、式(62)の立体異性体として実質的に純粋なアミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(58)の化合物から開始し、図6に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図42において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0201

別の実施形態では、式(52)の立体異性体として実質的に純粋なアミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(49)の化合物から開始し、図5に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図43において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0202

別の実施形態では、式(61)の立体異性体として実質的に純粋なアミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製は、式(58)の化合物から開始し、図6に記載される適用可能な部分に類似の反応順序に従う工程を含む、図44において概説されるプロセスによる適切な条件下で行われてもよい。ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0203

別の実施形態では、本発明は、式(52)の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0204

別の実施形態では、本発明は、式(53)の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0205

別の実施形態では、本発明は、式(54)の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりであり、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできない。

0206

別の実施形態では、本発明は、式(55)の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりであり、但し、R3、R4及びR5は全てを水素とすることはできないが、Jはメタンスルホニル基ではない。

0207

別の実施形態では、本発明は、式(61)の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0208

別の実施形態では、本発明は、式(62)の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0209

別の実施形態では、本発明は、式(64)の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0210

別の実施形態では、本発明は、式(67)の化合物、又は溶媒和物、又はそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、全ての式及び記号は上述のとおりである。

0211

別の実施形態では、本発明は、エーテル及びアミノ官能基についてtrans−(1S,2S)配置を有する式(75)の化合物が立体異性体として実質的に純粋な形態において調製され得る合成プロセスを提供する。式(79)、(80)、(81)及び(82)の化合物は、式(75)により表されるいくつかの例である。本発明も、式(72)、(73)及び(74)の化合物が立体異性体として実質的に純粋な形態において、合成され得る合成法を提供する。化合物(76)、(77)及び(78)は、それぞれ式(72)、(73)及び(74)の例である。

0212

図45で概説されるように、式(75)の立体異性体として実質的に純粋なtrans−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製はモノハロベンゼン(49)(XがF、Cl、Br又はIであってもよい)から開始するプロセスに従うことにより行われてもよい。

0213

第1のステップにおいて、化合物(49)は、立体異性体として実質的に純粋な形態でcis−シクロヘキサンジエンジオール(50)への十分に確立された微生物酸化により変換される(T.Hudlicky et al.,Aldricbimica Acta,1999,32,35、及びそれらに引用される参考文献)。別々のステップにおいて、化合物(50)は、化合物(51)に適切な状況の下で選択的に還元されてもよい(例えば、H2−Rh/Al2O3、Boyd et al.JCS Chem.Commun.1996,45−46、Ham and Coker,J.Org.Chem.1964,29,194−198、及びそれらに引用される参考文献)。他の個別のステップにおいて、化合物(51)は、適当な条件の下で化合物(54)との反応によって化合物(72)に変換され、ここで、O−Qは、エーテル化合物の形成において、ヒドロキシ官能基の立体化学構造を保持しつつ、ヒドロキシ官能基との反応について良好な脱離基を表す。トリクロロアセトイミダートは、−O−Q官能基の1つの例である。いくつかの化合物(72)について、実行されるこのステップの前に、適当な保護基を導入することが必要となる場合がある。例えば、適切な保護基は、Greene,「Protective Groups in Organic Chemistry」,John Wiley & Sons,New York NY(1991)に記載される。

0214

別々のステップにおいて、化合物(72)の化合物(73)への変換は、適当な状況の下で触媒存在下、水素化及び水素化分解によって成し遂げられてもよい。活性炭上のパラジウムは、触媒の1つの例である。アルキル又は(52)のようなアルケニルハライドの水素化分解は、塩基性状況の下で行われることができる。ナトリウムエトキシド、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム又は炭酸カルシウムのような塩基の存在は、いくつかの可能な例である。塩基は、一連の反応中に、一度に又は逐次的に加えられてもよい。他の別々のステップにおいて、化合物(73)のヒドロキシ基は、化合物(74)により表されるような活性型に適切な条件の下で選択的に変換される。「活性型」は、本明細書において使われる場合、ヒドロキシ基が、適切な求核反応物との反応により立体化学構造の反転を伴う置換生成物を生じる、良好な脱離基(−O−J)に変換されることを意味する。脱離基は、メシレート(MsO−)基、トシレート基(TsO−)又はノシレート基(NsO−)又は他の等価な良好な脱離基であってもよい。ヒドロキシ基は、また、公知の技術の手順に記載の、他の適切な脱離基に変換されることができる。トシラートの形成のための典型的反応において、化合物(73)は、塩基(例えばピリジン又はトリエチルアミン)存在下で、トシルクロリド(TsCl)のようなヒドロキシ活性化剤で処理される。反応は、通常約0℃で満足に行われるが、所望の生成物の収率を最大にするために、必要に応じて調節されてもよい。化合物(73)に対して過剰のヒドロキシ活性化剤(例えば塩化トシル)は、ヒドロキシ基を活性型に最大限に変換するために用いてもよい。

0215

別々のステップにおいて、得られた化合物(74)は、式(56)のアミノ化合物と適切な条件下で処理され、生成物として化合物(75)を形成する。反応は、溶媒の有無にかかわらず、そして、適切な割合で生成物(75)を形成することが可能な適当な温度領域で実行されてもよい。過剰のアミノ化合物(56)が、化合物(74)を生成物(75)に最大限に変換するために用いられてもよい。反応は、生成物の形成を容易にするために塩基存在下で行われてもよい。一般的に、塩基は、化学反応性において非求核性である。反応が実質的に完了するときに、製品は従来の有機化学技術によって、反応混合物から回収されることによって精製される。保護基は、反応順序の適当な段階で除去されてもよい。例えば、適切な方法は、Greene,「Protective Groups in Organic Chemistry」,John Wiley & Sons,New York NY(1991)に記載される。

0216

上で記載される反応順序(図45)は、遊離塩基として式(75)の化合物を生成する。遊離塩基は、必要に応じて、既知の方法によって一塩酸塩塩に、あるいは、必要に応じて適当な条件下で無機酸又は有機酸との反応によって他の酸付加塩類に変換されてもよい。酸付加塩類はさらに、最初の塩を生じさせるものよりも強い酸と1つの酸付加塩との反応とによって、複分解的に調製されることができる。

0217

本明細書において、言及される全ての公報及び特許出願は、個々の刊行物又は特許明細書が、特異的かつ個別に参考として組み込まれている場合と同程度に、本明細書中に参考として組み込まれる。

0218

一実施形態において、本発明は、式(75)の立体異性体として実質的に純粋な化合物の調製のためのプロセスを提供する:

0219

ここで、R1及びR2は、式(57)中のそれらに直接的に結合する窒素原子とともに、式(II)で示される環を形成し:

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