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技術 免疫寛容を誘導するためのジアミド誘導体と免疫抑制剤との組み合わせ

出願人 ジェンザイム・コーポレーション
発明者 ウィリアムズ,ジョンエム.
出願日 2003年11月21日 (16年2ヶ月経過) 出願番号 2004-555618
公開日 2006年4月27日 (13年9ヶ月経過) 公開番号 2006-514015
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 二元性 押し込み式 ヒドロゲル処方物 構成プロセス ヘテロシクロアルキルアルキル基 圧縮エア 抗リンパ球血清 粉末基材
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2006年4月27日)のものです。
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図面 (3)

課題・解決手段

免疫抑制剤および式(I)で表される化合物投与することによって免疫寛容誘導する方法が、開示される:(I)。加えて、免疫抑制剤および式(I)で表される化合物を投与することによって免疫応答を抑制する方法が、開示される。さらに、免疫抑制剤および式(I)で表される化合物を投与することによって自己免疫疾患処置するための方法が、開示される。式(I)の変数は、本明細書中で開示される。さらに、移植された器官拒絶を防止、阻害もしくは抑制する方法、および自己免疫疾患を処置する方法が、開示される。また、治療用量以下のラパマイシンを、式(I)で表される化合物とともに心臓移植されたマウスへ投与することによる組み合わせ治療により、非特異的な免疫の消失を引き起こすことなく、移植された器官に対する特異的免疫寛容を誘導する方法が開示される。

概要

背景

(発明の背景
自己免疫疾患は、被験体の免疫系が、被験体自身の組織攻撃する場合に生じ、しばしば重篤病的状態もしくは死をもたらす。このような疾患の例はとしては、1型インシュリン依存性糖尿病多発性硬化症慢性関節リウマチ、および炎症性腸疾患が挙げられる。

免疫系はまた、移植された器官、組織もしくは細胞外来性として認識される場合、その器官、組織もしくは細胞へのその応答の結果として、疾患を引き起こす。代表的に、移植された器官もしくは組織は、宿主によって外来性として認識され、宿主の免疫細胞によって浸潤され、次いで、これらの免疫細胞は、そのエフェクター機能遂行し、移植片破壊する。外来性の移植片によって誘発されるこの免疫応答の抑制を補助するための代表的な処置としては、免疫抑制薬(例えば、コルチコステロイドシクロスポリンAラパマイシン、およびFK506)、またはT細胞抗体のような抗体治療が挙げられる。これらの治療は、特異的ではなく、代表的に、患者生涯にわたって投与されなければならない。加えて、これらの治療は、望ましくない副作用(例えば、高血圧腎不全、感染に対する抵抗性の低下および発熱)を有する。一生にわたるそれらの処置の費用はまた、非常に高額である。

概要

免疫抑制剤および式(I)で表される化合物を投与することによって免疫寛容誘導する方法が、開示される:(I)。加えて、免疫抑制剤および式(I)で表される化合物を投与することによって免疫応答を抑制する方法が、開示される。さらに、免疫抑制剤および式(I)で表される化合物を投与することによって自己免疫疾患を処置するための方法が、開示される。式(I)の変数は、本明細書中で開示される。さらに、移植された器官の拒絶を防止、阻害もしくは抑制する方法、および自己免疫疾患を処置する方法が、開示される。また、治療用量以下のラパマイシンを、式(I)で表される化合物とともに心臓移植されたマウスへ投与することによる組み合わせ治療により、非特異的な免疫の消失を引き起こすことなく、移植された器官に対する特異的免疫寛容を誘導する方法が開示される。

目的

本発明は、このような処置を必要とする哺乳動物において、免疫寛容を誘導する方法を提供する

効果

実績

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請求項1

哺乳動物において、移植された器官組織もしくは細胞拒絶阻害する方法であって、該方法は、レシピエントの哺乳動物に、有効量の免疫抑制剤、および有効量の以下の構造式:によって表される化合物もしくはそれらの生理学的な塩を投与する工程を包含し、ここで:R1は、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アルキル基であり;R2は、必要に応じて置換されたアラルキル基、または−NR5R6で置換されたアルキル基であり;R3は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基であり;R4は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基であり;そして、R5およびR6は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基から独立に選択されるか、あるいはR5およびR6は、それらが結合する窒素とともに、非芳香族複素環式基である、方法。

請求項2

前記移植された器官、組織もしくは細胞が、移植された心臓腎臓肝臓膵臓、皮膚もしくは骨髄である、請求項1に記載の方法。

請求項3

前記哺乳動物が、移植された幹細胞のレシピエントである、請求項1に記載の方法。

請求項4

前記移植された器官、組織もしくは細胞が、異種の、または生物工学処理されている器官、組織もしくは細胞である、請求項1に記載の方法。

請求項5

前記免疫抑制剤が、抗リンパ球抗体である、請求項1に記載の方法。

請求項6

前記免疫抑制剤が、抗CD40Lモノクローナル抗体もしくはラパマイシンである、請求項1に記載の方法。

請求項7

R2が、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル基もしくは−NR5R6で置換されたアルキル基である、請求項1に記載の方法。

請求項8

請求項7に記載の方法であって、以下:a)R1は、必要に応じて置換されたアリール基であるか、または必要に応じて置換されたC1〜C4アラルキル基であり;b)R3は、必要に応じて置換されたアリール基であるか、または必要に応じて置換されたC1〜C4アラルキル基であり;そしてc)R4は、必要に応じて置換されたアリール基であるか、必要に応じて置換されたシクロアルキル基であるか、必要に応じて置換されたC1〜C4アラルキル基であるか、または必要に応じて置換されたC1〜C4シクロアルキルアルキル基である、方法。

請求項9

請求項7に記載の方法であって、以下:a)R1は、必要に応じて置換されたフェニル基であるか、または必要に応じて置換されたフェニルC1〜C4アルキル基であり;b)R3は、置換もしくは非置換のフェニル、フェニル−C1〜C4−アルキルジフェニル−C1〜C4−アルキル、ピラゾリル、ピラゾリル−C1〜C4−アルキル、インドリル、インドリル−C1〜C4−アルキル、チエニルフェニル、チエニルフェニル−C1〜C4−アルキル、フラニルフェニル、フラニルフェニル−C1〜C4−アルキル、フルオレニル、フルオレニル−C1〜C4−アルキル、ナフチル、ナフチル−C1〜C4−アルキル、キノキサリニル、キノキサリニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル−C1〜C4−アルキル、ピロリル、ピロリル−C1〜C4−アルキル、チエニル、チエニル−C1〜C4−アルキル、フラニル、またはフラニル−C1〜C4−アルキルであり;そしてc)R4は、必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたフェニル−C1〜C4−アルキル基、必要に応じて置換されたジフェニル−C1〜C4−アルキル基、必要に応じて置換されたC3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル基、または必要に応じて置換されたジ−(C3〜C8−シクロアルキル)−C1〜C4−アルキル基である、方法。

請求項10

R2が、必要に応じて置換されたイマダゾリル−C1〜C4−アルキル基、または−NR5R6で置換されたC1〜C4−アルキル基である、請求項9に記載の方法。

請求項11

請求項10に記載の方法であって、以下:R1は、フェニル基もしくはフェニル−C1〜C4−アルキル基であって、各々は、必要に応じて、R、−CH2R、−OCH2R、−CH2OC(O)R、−OH、ハロゲン、−OR、−O−COR、−COR、−CN、−NO2、−COOH、−SO3H、−NH2、−NHR、−N(R)2、−COOR、−CHO、−CONH2、−CONHR、−CON(R)2、−NHCOR、−NRCOR、−NHCONH2、−NHCONRH、−NHCON(R)2、−NRCONH2、−NRCONRH、−NRCON(R)2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NHR、−C(=NH)−N(R)2、−C(=NR)−NH2、−C(=NR)−NHR、−C(=NR)−N(R)2、−NH−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NH)−NHR、−NH−C(=NH)−N(R)2、−NH−C(=NR)−NH2、−NH−C(=NR)−NHR、−NH−C(=NR)−N(R)2、−NRH−C(=NH)−NH2、−NR−C(=NH)−NHR、−NR−C(=NH)−N(R)2、−NR−C(=NR)−NH2、−NR−C(=NR)−NHR、−NR−C(=NR)−N(R)2、−SO2NH2、−SO2NHR、−SO2N(R)2、−SH、または−SOkRで置換され;R3は、以下の構造式:によって表され;R4は、2,2−ジフェニルエチル、2−フェニルエチルベンジルジフェニルメチル、1,2−ジフェニルエチル、3,3−ジフェニルプロピル、ベンジル、または2−ピリジルエチルであって、各々は、必要に応じて、−OH、ハロゲン、R、−CH2R、−OCH2R、−CH2OC(O)R、−OR、−O−COR、−COR、−CN、−NO2、−COOH、−SO3H、−NH2、−NHR、−N(R)2、−COOR、−CHO、−CONH2、−CONHR、−CON(R)2、−NHCOR、−NRCOR、−NHCONH2、−NHCONRH、−NHCON(R)2、−NRCONH2、−NRCONRH、−NRCON(R)2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NHR、−C(=NH)−N(R)2、−C(=NR)−NH2、−C(=NR)−NHR、−C(=NR)−N(R)2、−NH−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NH)−NHR、−NH−C(=NH)−N(R)2、−NH−C(=NR)−NH2、−NH−C(=NR)−NHR、−NH−C(=NR)−N(R)2、−NRH−C(=NH)−NH2、−NR−C(=NH)−NHR、−NR−C(=NH)−N(R)2、−NR−C(=NR)−NH2、−NR−C(=NR)−NHR、−NR−C(=NR)−N(R)2、−SO2NH2、−SO2NHR、−SO2N(R)2、−SH、または−SOkRで置換され;環Aは、置換もしくは非置換であり;R7は、必要に応じて置換されたフェニル基、フラニル基チエニル基またはピリジル基であり;nは、1〜4の整数であり;かつXは、結合、CH2、OCH2、CH2OC(O)、CO、OC(O)、C(O)O、O、S、SOまたはSO2であり;各Rは、独立にC1〜C4アルキルまたはフェニルであって、必要に応じて、アミノアルキルアミノジアルキルアミノ、アミノアルニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニルジアルキルアミノカルボニルオキシアルコキシニトロ、シアノ、カルボキシアルコキシカルボニルアルキルカルボニルヒドロキシハロアルコキシもしくはハロアルキルで置換され;そして、kは、0、1または2である、方法。

請求項12

請求項11に記載の方法であって、R1は、フェニル基またはフェニル−C1〜C2アルキル基であって、各々は、必要に応じて、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、CN、C1〜C4アルキルチオール、C1〜C4ハロアルキルもしくはフェノキシで置換され;R4は、2,2−ジフェニルエチル、2−フェニルエチル、ベンジル、ジフェニルメチル、1、2−ジフェニルエチル、3、3−ジフェニルプロピル、ベンジル、または2−ピリジルエチルであって、各々は、必要に応じて、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、CN、C1〜C4アルキルチオール、C1〜C4ハロアルキルもしくはフェノキシで置換され;R7は、必要に応じて、フェニル基で置換され;nは1であり;そして、XはCOである、方法。

請求項13

請求項12に記載の方法であって、環Aは、非置換であり、そしてR7は、フェニル基であって、必要に応じて、R、−CH2R、−OCH2R、−CH2OC(O)R、−OH、ハロゲン、−OR、−O−COR、−COR、−CN、−NO2、−COOH、−SO3H、−NH2、−NHR、−N(R)2、−COOR、−CHO、−CONH2、−CONHR、−CON(R)2、−NHCOR、−NRCOR、−NHCONH2、−NHCONRH、−NHCON(R)2、−NRCONH2、−NRCONRH、−NRCON(R)2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NHR、−C(=NH)−N(R)2、−C(=NR)−NH2、−C(=NR)−NHR、−C(=NR)−N(R)2、−NH−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NH)−NHR、−NH−C(=NH)−N(R)2、−NH−C(=NR)−NH2、−NH−C(=NR)−NHR、−NH−C(=NR)−N(R)2、−NRH−C(=NH)−NH2、−NR−C(=NH)−NHR、−NR−C(=NH)−N(R)2、−NR−C(=NR)−NH2、−NR−C(=NR)−NHR、−NR−C(=NR)−N(R)2、−SO2NH2、−SO2NHR、−SO2N(R)2、−SH、もしくは−SOkRで置換される、方法。

請求項14

R7が、フェニル基であり;そしてR2が、2−(イミダゾール−4−イルエチルである、請求項13に記載の方法。

請求項15

哺乳動物において、移植された器官、組織もしくは細胞の拒絶を阻害する方法であって、該方法は、レシピエントの哺乳動物に、有効量の抗CD40Lモノクローナル抗体もしくはラパマイシン、および有効量の以下の構造式:によって表される化合物もしくは該化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。

請求項16

前記移植された器官、組織もしくは細胞が、移植された心臓、腎臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚もしくは骨髄である、請求項15に記載の方法。

請求項17

組成物であって、免疫抑制剤、および以下の構造式:によって表される化合物もしくは該化合物の生理学的な塩を含有し、ここで:R1は、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アルキル基であり;R2は、必要に応じて置換されたアラルキル基、または−NR5R6で置換されたアルキル基であり;R3は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基であり;R4は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基であり;そして、R5およびR6は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基から独立に選択されるか、あるいはR5およびR6は、それらが結合する窒素とともに、非芳香族複素環式基である、組成物。

請求項18

前記免疫抑制剤が、抗CD40Lモノクローナル抗体もしくはラパマイシンである、請求項17に記載の組成物。

請求項19

組成物であって、抗CD40Lモノクローナル抗体もしくはラパマイシン、および以下の構造式:によって表される化合物もしくは該化合物の薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物。

請求項20

哺乳動物において、移植された器官、組織もしくは細胞の拒絶を阻害する方法であって、該方法は、レシピエントの哺乳動物に、有効量の免疫抑制剤、および有効量の以下の構造式:によって表される化合物もしくはそれらの生理学的な塩を投与する工程を包含し、ここで:R11は、−H、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであり;R12は、NR15R16で置換されたアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキルであり;R13は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、置換もしくは非置換ベンゾフェノニル、または置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルであり;そして各R14は、独立に、−H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであり;R15およびR16は、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または非置換アラルキルから独立に選択されるか、あるいはR15およびR16は、それらが結合する窒素とともに、ヘテロシクロアルキルである、方法。

技術分野

0001

(関連出願)
この出願は、米国仮特許出願番号60/428,328(2002年11月21日出願)の利益を主張する。この仮特許出願の教示全体は、本明細書において参考として援用される。

背景技術

0002

(発明の背景
自己免疫疾患は、被験体の免疫系が、被験体自身の組織攻撃する場合に生じ、しばしば重篤病的状態もしくは死をもたらす。このような疾患の例はとしては、1型インシュリン依存性糖尿病多発性硬化症慢性関節リウマチ、および炎症性腸疾患が挙げられる。

0003

免疫系はまた、移植された器官、組織もしくは細胞外来性として認識される場合、その器官、組織もしくは細胞へのその応答の結果として、疾患を引き起こす。代表的に、移植された器官もしくは組織は、宿主によって外来性として認識され、宿主の免疫細胞によって浸潤され、次いで、これらの免疫細胞は、そのエフェクター機能遂行し、移植片破壊する。外来性の移植片によって誘発されるこの免疫応答の抑制を補助するための代表的な処置としては、免疫抑制薬(例えば、コルチコステロイドシクロスポリンAラパマイシン、およびFK506)、またはT細胞抗体のような抗体治療が挙げられる。これらの治療は、特異的ではなく、代表的に、患者生涯にわたって投与されなければならない。加えて、これらの治療は、望ましくない副作用(例えば、高血圧腎不全、感染に対する抵抗性の低下および発熱)を有する。一生にわたるそれらの処置の費用はまた、非常に高額である。

発明が解決しようとする課題

0004

免疫抑制治療に関連する前述の問題に対して、自己免疫疾患および器官もしくは組織拒絶を処置するための、より効果的かつより問題の少ない治療への明らかな必要性が存在する。

課題を解決するための手段

0005

(発明の要旨)
以下に詳細に記載される式(I)の化合物、および特性の免疫抑制剤(例えば、ラパマイシンもしくは抗CD40Lモノクローナル抗体)が、相乗的に作用して移植拒絶阻害し、そして移植された組織への特異的免疫寛容誘導し得ることが、今や見出された。例えば、治療用量以下(sub−therapeutic dose)のラパマイシンを、化合物1とともに心臓移植されたマウスへ投与することにより、移植拒絶が少なくとも100日間抑制された(実施例1参照)。拒絶は、これらの薬物による処置が終了した後でさえも、起こらなかった。さらに、同じドナー系統マウス由来の第二の心臓移植が受容され、一方、血縁のないドナー由来の第二の心臓移植は、拒絶された(実施例3)。これらの結果は、この組み合わせ治療が、非特異的な免疫の消失を引き起こすことなく、移植された器官に対する特異的免疫寛容を誘導したことを示す。加えて、抗CD40Lモノクローナル抗体および化合物1はまた、相乗的に作用して、マウスにおいて、心臓移植の拒絶を阻害することを見出された。この組み合わせによって処置されたマウスは、100日後、拒絶の徴候を示さなかった(実施例2)。これらの結果に基づいて、望ましくない免疫応答のある被験体において免疫寛容を誘導する方法、移植された器官の拒絶を防止、阻害もしくは抑制する方法、および自己免疫疾患を処置する方法が、本明細書において開示される。

0006

一実施形態において、本発明は、このような処置を必要とする哺乳動物において、免疫寛容を誘導する方法を提供する。この方法は、哺乳動物に、有効量の免疫抑制剤および有効量の式(I)の化合物:

0007

を投与する工程を包含する。

0008

R1は、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アルキル基である。

0009

R2は、必要に応じて置換されたアラルキル基、または−NR5R6で置換されたアルキル基である。

0010

R3は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基である。

0011

R4は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基である。

0012

R5およびR6は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基から独立に選択されるか、あるいはR5およびR6は、それらが結合する窒素とともに、非芳香族複素環式基である。

0013

なお別の実施形態において、本発明は、哺乳動物において、移植された器官、組織もしくは細胞の拒絶を阻害する方法を提供する。この方法は、有効量の免疫抑制剤および有効量の式(I)の化合物を投与する工程を包含する。

0014

なお別の実施形態において、本発明は、有効量の免疫抑制剤および有効量の式(I)の化合物を投与することによって、哺乳動物における免疫応答を抑制する(もしくは阻害する)方法を提供する。

0015

別の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤および式(I)の化合物を含む組成物である。この組成物は、例えば、特異的免疫寛容を、それを必要とする被験体に誘導するためか、器官移植組織移植もしくは細胞移植の拒絶を阻害するためか、または自己免疫疾患を処置するための治療に使用され得る。代表的に、この組成物は、有効量の両薬剤を含む。この組み合わせは、免疫寛容を誘導するための医薬、器官移植、組織移植もしくは細胞移植の拒絶および/または自己免疫疾患を阻害するための医薬の製造の間にも使用され得る。

0016

本明細書において記載される組み合わせ治療に用いられる免疫抑制薬は、相乗作用をもたらし、したがって、組織移植の拒絶を抑制するに非常に有効である。多くの場合において、この組み合わせは、移植組織に対して特異的免疫寛容を誘導する。結果として、一旦寛容が誘導された場合、処置を終了し得、それによって免疫抑制薬の生涯にわたるレジメンを続ける必要性は消失する。加えて、免疫抑制の中止は、免疫系が、新しい抗原との遭遇に対して十分な強度で応答することを可能にする。移植拒絶の構成プロセスは、多くの自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症、若年発症糖尿病、炎症性腸疾患、狼瘡および慢性関節リューマチ)と共有されるので、開示される組み合わせ治療は、自己免疫疾患の処置にも有用であると期待される。さらに、開示される方法は、他の型の抗原に対する寛容を誘導するために使用され得る。この型の抗原としては、他に被験体の免疫系によって外来性として認識される治療剤(例えば、遺伝子治療のためのタンパク質タンパク質フラグメントウイルスベクターなど)が挙げられる。

0017

(発明の詳細な説明)
開示される発明は、免疫抑制薬と式Iの化合物との組み合わせ治療である。

0018

この組み合わせ治療は、相乗的に、組織移植拒絶を抑制シ、そして代表的に、移植された組織に対する免疫寛容を誘導することが見出された。他の型の抗原(例えば、遺伝子治療に使用される治療用タンパク質およびウイルスベクター)に対する寛容もまた、誘導され得る。組織移植拒絶の間に免疫系によって使用されるエフェクター機構は、多くの自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症、若年発症糖尿病、炎症性腸疾患、狼瘡および慢性関節リューマチ)を引き起こす病理と広範に共有され、かつその中核を成すので、この組み合わせ治療はまた、多くの免疫および/もしくは炎症ベースの疾患を処置するために、治療的に有用である。

0019

用語「免疫抑制剤」とは、免疫応答を抑制し得る薬物を指シ、好ましくは、T細胞媒介性免疫応答を抑制する薬物である。免疫抑制剤は、一般的に、組織移植に続いて、移植された組織の急性の拒絶を抑制するために使用されている。免疫抑制剤の例としては、限定ではないが、抗リンパ球抗体(例えば、抗リンパ球血清、抗CD3モノクローナル抗体、および抗CD4モノクローナル抗体)、ラパマイシン、FK506、シクロスポリンA、コルチコステロイド、アザチオプリンミコフェノール酸サイトカインリンフォトキシン同時刺激性分子インヒビター(抗CD40Lモノクローナル抗体および抗同時刺激性Tリンパ球抗原4免疫グロブリン(CTLA4Ig))が挙げられる。ラパマイシン、および抗CD40Lモノクローナル抗体のような同時刺激性分子のインヒビターは、開示される組み合わせ治療において、最も一般的に使用される。

0020

用語「免疫寛容を誘導する」とは、長期にわたる全身性免疫不全を誘導することなく、免疫系(好ましくは、免疫系のT細胞)を、特定の抗原に対して悲応答性にするかまたはより応答しないようにすることを意味する。用語「抗原」とは、免疫応答を誘発し得る物質を意味する。自己免疫疾患に関して、「免疫寛容を誘導する」とは、自己抗原、もしくは宿主が外来性として認識しかつそれに対して宿主が自己免疫応答を生じている他の抗原に対して、免疫系を悲応答性にするかまたはより応答しないようにすることを意味する。この型の寛容の誘導は、自己免疫疾患の処置に使用され得る。移植に関して、「免疫寛容を誘導する」とは、移植片上の抗原、移植された器官、組織もしくは細胞に対して、免疫系を悲応答性にするかまたはより応答しないようにすることを意味する。

0021

開示された方法はまた、望ましくない免疫応答を引き起こす他の型の抗原に対する免疫寛容を誘導するために使用され得る。例えば、多岐にわたる潜在的治療剤の安全性および有効性は、投与されるその治療剤への望ましくない免疫応答によって損なわれ得る。開示される方法によってこれらの薬剤への免疫寛容を誘導するによって、免疫系によるこれらの薬剤のクリアランスおよび破壊が防止され、これらの薬剤は、その治療機能を遂行し得る。このような薬剤の例としては、宿主と異なる種から得られたか、または宿主の免疫系に外来性と認識される抗原を含む、治療用のタンパク質(例えば、抗体、酵素など)、タンパク質フラグメント、および血清が挙げられる。他の例としては、遺伝子治療に使用される特定の薬剤(例えば、ウイルスベクター)が挙げられる。これらの抗原に対して「免疫寛容を誘導する」とは、長期にわたる全身性の免疫不全を誘導することなく、この抗原に対して、免疫系を悲応答性にするかまたはより応答しないようにすることを意味する。

0022

望ましくない免疫応答を引き起こす他の型の抗原としては、特に、免疫応答がT細胞によって誘発される場合、特定のアレルゲンもしくは毒物が挙げられる。開示される方法は、これらの型の抗原に対する寛容を誘導するために、有利に使用され得る。毒物およびアレルゲンに対して「免疫寛容を誘導する」とは、長期にわたる全身性の免疫不全を誘導することなく、この抗原に対して、免疫系を悲応答性にするかまたはより応答しないようにすることを意味する。

0023

上記のように、開示される方法は、器官移植、組織移植もしくは細胞移植された哺乳動物を処置するために、有利に使用され得る。最も一般的な型の移植は同種移植である。これは、同じ種の一員の間での移植である。代表的に、同じ種の一員の間で移植される細胞、組織もしくは器官(またはそれらの一部)としては、限定ではなく、心臓腎臓肝臓膵島脳組織角膜、骨、骨髄筋肉、腸、膀胱、皮膚、および幹細胞が挙げられる。必要に応じて、移植された組織もしくは器官は生物工学的処理される(例えば、移植された組織もしくは器官が幹細胞もしくは他の前駆細胞から増殖される場合)。生物工学的処理された組織もしくは器官は、体外で増殖され、そして宿主に直接移植される。あるいは、前駆細胞または未成熟器官もしくは未成熟組織が宿主に移植されて、増殖および成熟する。

0024

移植された器官、組織もしくは細胞はまた、異種移植片であり得る、すなわち、ドナーがレシピエントと異なる種の一員である。異種移植は、生物工学的処理された組織もしくは器官で有利に使用される。異種移植片は、この組織もしくは器官を必要とするレシピエントに直接移植される代わりに、この生物工学的処理された組織もしくは器官を必要とする適切なヒトレシピエントが同定されるまで、代理宿主(例えば、非ヒト哺乳類)に移植され得る。あるいは、組織もしくは器官は、この生物工学的処理された組織もしくは器官を成熟させるため、代理に移植され得る代理宿主の使用は、ヒトレシピエントへの移植前に組織もしくは器官のさらなる発達が必要とされる場合に、好ましくあり得る。別の選択肢において、異種移植は、適切な同種移植のドナーを利用できない場合に使用される。異なる種への移植の場合、宿主とドナーとにおいて器官の大きさが同様であるように、宿主を選択することが望ましい。加えて、宿主は、伝染病伝染を最小限にするように選択される。

0025

本発明によって処置され得るかまたは予防される自己免疫疾患としては、限定ではないが、1型インシュリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、皮膚炎リューマチ熱、グレーヴズ病、レイノル症候群慢性活動性肝炎萎縮性胃炎アジソン病成人呼吸促迫症候群髄膜炎シェーグレン症候群ライター病サルコイドーシス脈管炎(surcoidosis vasculitis)、悪性貧血橋本甲状腺炎セリアック病強直性脊椎炎皮膚筋炎天疱瘡類天疱瘡壊死性脈管炎重症筋無力症エリテマトーデス白血球接着不全ブドウ膜炎多発性筋炎肉芽腫症糸球体腎炎進行性全身性硬化症乾癬性関節炎血栓性血小板減少性紫斑病原発性二元性肝硬変(primary binary cirrhosis)、自己免疫性溶血性貧血AIDSの自己免疫性合併症習慣性自然流産中枢神経炎症性障害、抗原−抗体複合体媒介性疾患、筋萎縮性側索硬化症甲状腺下垂症強皮症狼蒼、および関節硬化症、が挙げられる。開示される組み合わせ治療は、1型インシュリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、もしくは慢性関節リウマチを処置する場合に、特に有益であると期待される。

0026

「免疫寛容を誘導する処置を必要とする哺乳動物」とは、組織移植された哺乳動物、前述の自己免疫疾患の1つを有する哺乳動物、または望ましくない免疫応答を有する哺乳動物である。

0027

免疫抑制剤および式(I)の化合物の「有効量」とは、組織移植拒絶を遅延、阻害、抑制もしくは緩和するに十分であるか、かつ/または本明細書で記載される自己免疫疾患を遅延、阻害、抑制もしくは緩和するに十分であるか、かつ/または外来性の抗原(例えば、治療用タンパク質、ウイルスベクター、アレルゲン、毒物など)に対する望ましくない免疫応答を遅延、阻害、抑制もしくは緩和するに十分である、免疫抑制の程度を達成する量である。好ましくは、二種の薬剤が、望ましくない免疫応答の標的である抗原に対する寛容を誘導するに適切な投薬量で、あるいは二種の薬剤の免疫抑制活性相乗効果をもたらす投薬量で使用される。本明細書に記載される多くの免疫抑制剤と式(I)の化合物とは、相乗的に作用するので、開示される方法においては、治療投薬量以下(sub−therapeutic dosage)(すなわち、薬剤が単独で使用される場合に有効な量よりも少ない投薬量)が使用され得る。開示される組み合わせ治療の一方もしくは両方の薬剤の適切な準治療投薬量は、二種の薬剤が組み合わせて使用される場合に、上記の抗原に対する免疫応答を遅延、阻害、抑制もしくは緩和するに十分な量である。当業者は、通常の実験法を用いて(例えば、動物モデルを用いて)このような投薬量を決定し得る。したがって、開示される組み合わせ治療の一つの利点は、処置される被験体が、いくつかの場合において、より高レベルの免疫抑制の副作用(例えば、コルチコステロイドおよびカルニューロンのインヒビターによって生じる)を免れ得ることである。

0028

組織移植拒絶または自己免疫疾患を処置するための免疫抑制剤の適切な投薬量は、当業者に公知である。式(I)の化合物の適切な投薬量は代表的に、米国特許出願番号09/852,965号およびSneddonらのWO 01/87849、「Modulators of TNF−α Signaling」に記載される投薬量である。これら二つ参考文献の教示全体が、本明細書中に参考として援用される。使用されるべき投薬量は、当然のことながら種々の因子(例えば、処置される哺乳動物(ヒトまたは他の哺乳動物、体重、性別年齢身体全体の健康)、症状の重篤度、処置される障害、存在する場合生じ得る付随する障害、他の医薬による処置に伴なう性質または処置の頻度に依存する。

0029

代表的に、本発明に基づいた組合せ治療は、約0.01mg/Kg/日〜約100mg/Kg/日の免疫抑制剤、および約0.01mg/kg/日〜約100mg/日の式Iの化合物の、一日あたり1〜8回の個々の投薬量の投与を含む。より一般的には、約0.1mg/Kg/日〜約10mg/Kg/日の免疫抑制剤および約0.1mg/Kg/日〜約10mg/Kg/日の式Iの化合物が投与され、好ましくは、約0.1mg/Kg/日〜約10mg/Kg/日の免疫抑制剤および約0.1mg/Kg/日〜約1mg/Kg/日の式Iの化合物が投与される。免疫抑制剤および式Iの化合物が単独に投与され得るか、安定に処方した薬学的組成物中の成分の混合物として投与され得る。

0030

被験体が、抗原に暴露され、その後抗原またはこれらの任意の組合せに暴露される一方で、免疫抑制剤および式(I)の化合物は、免疫応答を引き起こす抗原に暴露される前に、投与され得る。

0031

本発明に基づいた組合せ調製物はまた、組合せパックおよび組成物を含み、その成分が一緒に配置され、従ってヒト、および同じヒトまたは他の哺乳動物の身体に、同時に、別々に、または連続して投与され得る。

0032

「哺乳動物」は、好ましくは、ヒトであるが、また獣医学的処置の必要な動物(例えば、ペット(例えば、イヌネコウサギなど)、家畜(例えば、ウシヒツジブタウマなど)および実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど))であり得る。

0033

式(I)の化合物の薬学的に受容可能な塩はまた、開示された組合せ治療に使用され得る。用語「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能な無毒性酸から調製された塩をいう。式(I)の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好都合なことに、薬学的に受容可能な無毒性酸(無機酸および有機酸を含む)から調製され得る。このような酸としては、例えば、臭化水素酸塩酸酢酸安息香酸コハク酸硝酸硫酸ベンゼン硫酸、ショウノウスルホン酸エタンスルホン酸クエン酸フマル酸(fumric acid)、リン酸p−トルエンスルホン酸酒石酸(tantaric acid)、乳酸、パモン酸、メタンスルホン酸マレイン酸リンゴ酸マンデル酸グルコン酸(gludconic acid)、グルタミン酸イセチオン酸粘液酸パントテン酸などが挙げられる。

0034

従って、本発明に基づいた使用のための薬学的組成物は、一つ以上の薬学的に受容可能なキャリア(薬学的に使用され得る調製物中への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む)を用いて、従来の様式で処方され得る。適切な処方物は、選択された投与の経路に依存する。処方のための技術および即時の適用の成分の投与は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy.第19版、March Publishing Co.、Easton PA(1955)に見出され得る。

0035

適切な投与の経路は、例えば、経口投与点眼投与直腸投与経粘膜投与局所投与または腸投与;非経口送達筋肉内注射皮下注射、骨髄内注射、および鞘内注射、直接脳室内静脈注射腹腔内注射鼻腔内注射または眼内注射が挙げられる)が挙げられる。

0036

注射に関しては、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは、生理学的に適合性緩衝液(例えば、Hank溶液、Ringer溶液または生理食塩水緩衝液中に処方され得る。経粘膜投与に関しては、浸透されるべき障壁に対して適切な浸透剤が、処方中でしようされる。このような浸透剤は、一般に当該分野で公知である。

0037

経口投与に関しては、本発明の化合物は、活性成分を当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアと合わせることにより容易に処方され得る。このようなキャリアは、処置される患者による経口摂取のために、本発明の化合物が、錠剤丸薬糖衣錠カプセル液体ジェルシロップ剤スラリー、懸濁液などとして処方されることを可能にする。経口使用のための薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と合わせることにより獲得され得、必要に応じて生じる混合物を破砕し、所望の場合、適切な賦形剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工することにより錠剤または糖衣錠の芯を獲得し得る。適切な賦形剤としては、充填剤(例えば、糖(例えば、乳糖ショ糖マンニトールまたはソルビトール)、セルロース調製物(例えば、トウモロコシデンプンコムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプンゼラチントラガカントガムメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム)および/またはポリビニルピロリドンPVP))が挙げられる。所望の場合、崩壊剤(例えば、架橋ポリビニルピロリドン寒天、またはアルギン酸もしくはこれの塩(例えば、アルギン酸ナトリウム))が添加され得る。

0038

糖衣錠の芯は、適切なコーティング剤とともに提供される。この目的のために、濃縮糖溶液は、使用され得、これは必要に応じて、アラビアゴム滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲルポリエチレングリコール、および/または二酸化チタンラッカー溶液、および適した有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有する。色素(dyestuff)または顔料(pigment)は、異なる活性化合物用量の組合せを同定または特徴づけするために、錠剤または糖衣錠のコーティングに適用され得る。

0039

経口で使用され得る薬学的調製物は、ゼラチンで作られた押し込み式(push−fit)カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(例えば、グリセロールまたはソルビトール)で作られた軟質密閉カプセルを含む。押し込み式(push−fit)カプセルは、充填剤(例えば、乳糖)結合剤(例えば、デンプン)および/または滑沢剤(例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウム)、および必要に応じて、安定剤との混合物中に活性成分を含有し得る。軟質カプセル中では、活性化合物は、適した液体(例えば、脂肪油液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール)中に溶解、または懸濁され得る。さらに、安定化剤が添加され得る。経口投与のための全ての処方物は、このような投与に適した投薬量であるべきである
舌下投与に関しては、この組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチ剤の形態をとり得る。

0040

吸入による投与に関しては、本発明に基づいた使用のための化合物は、好都合にも乾燥粉末吸入器、または適した噴射剤ジクロロジフルオロメタントリクロロフルオロメタンジクロロテトラフルオロエタン二酸化炭素、または他の適した気体)を使用して、圧縮されたパックまたは噴霧器からのエアゾールスプレー状態の形態で送達される。圧縮エアゾールの場合、投薬量単位は、測定された量を送達するための弁を提供することにより決定され得る。吸入または吸入器に使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物の粉末混合物および適した粉末基材(例えば、乳糖またはデンプン)を含有して処方され得る。

0041

この化合物は、注射(ボーラス注射または連続注入)による非経口投与用に処方され得る。注射のための処方物は、単位投薬形態(例えば、防腐剤を添加して、アンプル剤または多用量容器)で提示され得る。この組成物は、例えば、懸濁液、溶液、油性ビヒクル中のエマルションまたは水性ビヒクル中のエマルションの形態をとり得、そして、処方化薬剤(例えば、懸濁剤、安定化剤および/または分散剤)を含有し得る。

0042

非経口投与のための薬学的処方物としては、水溶性形態の活性成分の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。適切な脂肪親和性溶剤またはビヒクルとしては、脂肪油(例えば、ゴマ油)、または合成脂肪酸エステル(例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド)、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる基質(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、ソルビトールまたはデキストラン)を含有し得る。必要に応じて、この懸濁液はまた、適した安定剤または化合物の溶解性を増加させ、高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含有し得る。あるいは、この活性成分は、使用前は、適したビヒクル(例えば、滅菌発熱物質非含有水)を含む組成のための粉末形態であり得る。

0043

この化合物はまた、直腸用組成物(例えば、座剤、持続性浣腸剤(例えば、従来の座剤主成分(例えば、カカオ脂または他のグリセリド)を含有する)中)に処方され得る。

0044

上記の処方物に加えて、化合物もまた徐放性調製物として処方され得る。この形式の適した処方物としては、架橋した多糖処方物または水不溶性多糖処方物を使用する生体適合性かつ生分解性ポリマー性ヒドロゲル処方物が挙げられる。ポリマー化可能なポリエチレンオキシド処方物もまた含まれる。この形式の処方物は、米国特許第5,410,016号、同第4,713,448号、同第4,634,524号、同第6,083,524号、同第5,785,993号、同第4,937,270号に開示され、その全体の教示が本明細書中に参考として援用される。このような長期に作用する処方物は、例えば、皮下もしくは筋肉内に、移植によって投与され得るか、または筋肉内注射によって投与され得る。好ましくは、それらは、移植された器官または組織の微環境中に移植される。従って、例えば、この化合物は、適したポリマー性物質または疎水性物質とともに、例えば、受容可能な油中のエマルションもしくはイオン交換樹脂として、または、やや溶解しにくい誘導体(例えば、やや溶解しにくい塩)として処方され得る。

0045

薬学的組成物はまた、適した固相またはジェル相のキャリアまたは賦形剤を含有し得る。このようなキャリアまたは賦形剤の例としては、炭酸カルシウムリン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー(例えば、ポリエチレングリコール)が挙げられる。

0046

本発明に使用するために適した薬学的組成物としては、活性成分が、意図した目的を達成するために有効量含まれる組成物が挙げられる。より詳細には、有効量とは、上に定義したように、耐性、または上に記載する有効量の免疫応答の抑制を誘導するのに適した量を示す。

0047

単独で、またはより大きな部分(例えば、「アラルキル」(例えば、R2によって表されるアラルキル基))の一部として使用される用語「アリール基」(例えば、R1、R3およびR4によって表されるアリール基)とは、炭素環式芳香族基(例えば、フェニルナフチルおよびアントラチル(anthracyl))およびヘテロアリール基(例えば、イミダゾリルイソイミダゾリル、チエニルフラニルピリジルピリミジル、ピラニル、ピラゾリルピロリル、ピラジニルチアゾリルイソチアゾリルオキサゾリルイソオキサゾリル、1,2,3−チアゾリル、1,2,4−チアゾリルおよびテトラゾリル)をいう。

0048

単独で、またはより大きな部分(例えば、「アラルキル」)の一部として使用される用語「アリール基」はまた、炭素環式芳香環またはヘテロアリール環が一つ以上の他のヘテロアリール環に融合した融合多環芳香環系を含む。例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリルキノリニルベンゾチアゾリルキノキサリニルキナゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびイソインドリルが挙げられる。

0049

単独で、またはより大きな部分(例えば、「アラルキル」)の一部として使用される用語「アリール基」はまた、シクロアルキル基または非芳香族複素環基に融合した炭素環式芳香環またはヘテロアリール芳香環を含む。例としては、インダニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニルが挙げられる。

0050

単独で、またはより大きな部分(例えば、「アラルキル」(例えば、R2によって表されるアラルキル基)または「シクロアルキル」)の一部として使用される用語「アルキル基」(例えば、R1〜R6によって表されるアルキル基)は、完全に飽和した直鎖、分枝鎖または環状非芳香族炭化水素である。代表的に、直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基は、1個〜約10個の炭素原子、好ましくは、1個〜約4個の炭素原子を有し、そして、環状脂肪族基は、3個〜約10個の炭素原子を有し、好ましくは、3個〜約8個の炭素原子を有する。適した直鎖または分枝鎖アルキル基の例としては、メチルエチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルヘプチルまたはオクチルが挙げられ;そして適したシクロアルキル基の例としては、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。C1〜C10の直鎖もしくは分枝鎖またはC3〜C8環状アルキル基はまた、「低級アルキル」基と呼ばれる。

0051

「アラルキル基」は、一つ以上のアリール基で置換したアルキル基である。「置換したアラルキル基」は、アラルキル基のアルキル部分上および/またはアラルキル基のアリール部分上に一つ以上の置換基を有し得る。適したアラルキル基置換基を、以下のアリール基置換基およびアルキル基置換基の例を提供する節において記載する。

0052

ヘテロアラルキル基」は、一つ以上のヘテロアリール基で置換したアルキル基である。「置換されたヘテロアルキル基」は、ヘテロアルキルのアルキル部分上および/またはヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分上に一つ以上の置換基を有し得る。適切なヘテロアラルキル基置換基を、以下のアリール基置換基およびアルキル基置換基の例を提供する節において記載する。

0053

シクロアルキルアルキル基」は、一つ以上のシクロアルキル基で置換したアルキル基である。「置換されたシクロアルキルアルキル基」は、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分上またはシクロアルキルアルキル部分上に一つ以上の置換基を有し得る。適切なシクロアルキルアルキル基置換基を、以下のアルキル基置換基の例を提供する節において記載する。

0054

ヘテロシクロアルキルアルキル基」は、一つ以上の非芳香族複素環基で置換したアルキル基である。「置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基」は、ヘテロシクロアルキルアルキル基のアルキル部分上または非芳香族複素環部分上に一つ以上の置換基を有し得る。適切なヘテロシクロアルキルアルキル基置換基を、以下のアルキル基置換基および非芳香族複素環基置換基の例を提供する節において記載する。

0055

用語「非芳香族複素環」(例えば、−NR5R6によって表される非芳香族複素環基)とは、代表的に5個〜14個のメンバー、好ましくは、5個〜10個のメンバーを有する非芳香族環系をいい、その内一つ以上、好ましくは、1個〜4個の環炭素は、それぞれヘテロ原子(例えば、N、OまたはS)によって置換されている。非芳香族複素環の例としては、3−1H−ベンズイミダゾール−2−オン、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル、[1,3]−ジオキサラニル(dioxalanyl)、[1,3]−ジチオラニル(dithiolanyl)、[1,3]−ジオキサニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルホリニル、3−モルホリニル、4−モルホリニル、2−チオモルホリニル、3−チオモルホリニル、4−チオモルホリニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、4−チアゾリニルジアゾロニル(diazolonyl)、N置換ジアゾロニル、1−フタリミジニル(pthalimidinyl)、ベンゾキサニル(benzoxanyl)、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾキソラニル(benzoxolanyl)、ベンゾチオラニルおよびベンゾチアニルが挙げられる。

0056

アルキル基に対する、および、アリール基または非芳香族複素環基上の炭素原子に対する適した置換基は、実質的に化合物の移植拒絶を阻害する能力干渉しない置換基である。アリールの炭素原子、非芳香族複素環基のアルキルまたは炭素原子に対する適した置換基の例としては、−OH、ハロゲン(−Br、−Cl、−Iおよび−F)、R、−CH2R、−OCH2R、−CH2OC(O)R、−OR、−O−COR、−COR、−CN、−NO2、−COOH、−SO3H、−NH2、−NHR、−N(R)2、−COOR、−CHO、−CONH2、−CONHR、−CON(R)2、−NHCOR、−NRCOR、−NHCONH2、−NHCONRH、−NHCON(R)2、−NRCONH2、−NRCONRH、−NRCON(R)2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NHR、−C(=NH)−N(R)2、−C(=NR)−NH2、−C(=NR)−NHR、−C(=NR)−N(R)2、−NH−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NH)−NHR、−NH−C(=NH)−N(R)2、−NH−C(=NR)−NH2、−NH−C(=NR)−NHR、−NH−C(=NR)−N(R)2、−NRH−C(=NH)−NH2、−NR−C(=NH)−NHR、−NR−C(=NH)−N(R)2、−NR−C(=NR)−NH2、−NR−C(=NR)−NHR、−NR−C(=NR)−N(R)2、−SO2NH2、−SO2NHR、−SO2NR2、−SH、−SOkR(kは、0、1または2)および−NH−C(=NH)−NH2が挙げられる。各Rは、独立に、アルキル基、置換アルキル基ベンジル基置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基である。好ましくは、Rは、アルキル基、ベンジル基またはアリール基である。さらに、−N(R)2は、一緒に、置換または非置換の非芳香族複素環基(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル)を形成し得る。アルキル基、アリール基またはRによって表されるベンジル基に対する置換基の例としては、アミノアルキルアミノジアルキルアミノアミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニルジアルキルアミノカルボニルオキシアルコキシニトロ、シアノ、カルボキシアルコキシカルボニルアルキルカルボニルヒドロキシハロアルコキシまたはハロアルキルが挙げられる。置換アリール、アルキルおよび非芳香族複素環基は、一つ以上の置換基を有し得る。

0057

非芳香族複素環基またはヘテロアリール基の窒素に対する適した置換基としては、−R’、−N(R’)2、−C(O)R’、−CO2R、−C(O)C(O)R’、−C(O)CH2C(O)R’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−C(=S)N(R’)2、−C(=NH)−N(R’)2および−NR’SO2R’が挙げられ;ここで、R’は、水素、アルキル基、置換アルキル基、フェニル(Ph)、置換Ph、−O(Ph)、置換−O(Ph)、CH2(Ph)、または非置換ヘテロアリールまたは非芳香族複素環が挙げられる。脂肪族基またはR’により代表されるフェニル環上に対する置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルが挙げられる。

0058

式(I)の化合物の合成は、WO 01/87849および米国特許出願番号09/852,965(その全体が参考として援用される)中に開示される方法論を使用して達成され得る。

0059

好ましい実施形態において、式(I)によって表される化合物に対する変数は、上に提供されたとおりであり、但し、この化合物は、以下の特徴:
a)R1は、必要に応じて置換されたアリール基であるか、または必要に応じて置換されたC1〜C4アラルキル基である。

0060

b)R1は、必要に応じて置換されたフェニル基であるか、または必要に応じて置換されたフェニルC1〜C4アルキル基である。R1のこれらの値に対する好ましい置換基としては、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、CN、C1〜C4アルキルチオール、C1〜C4ハロアルキルおよびフェノキシが挙げられる。

0061

c)R2は、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル基であるか、または−NR5R6で置換されたアルキル基である。

0062

d)R2は、必要に応じて、置換されたイマダゾリル(imadazolyl)−C1〜C4アルキル基または−NR5R6で置換されたC1〜C4アルキル基である。

0063

e)R2は、必要に応じて、置換された2−(イミダゾール−4−イル)エチル、必要に応じて置換された3−(イミダゾール−4−イル)プロピル、必要に応じて置換された3−(イミダゾール−1−イル)プロピル、必要に応じて置換された2−(モルホリン−4−イル)エチル、必要に応じて置換された2−(4−ピラゾリル)エチル、必要に応じて置換された2−N,N−ジメチルアミノエチル、または、必要に応じて置換された3−N,N−ジメチルアミノプロピルである。好ましくは、R2は、2−(イミダゾール−4−イル)エチルである。

0064

f)R3は、必要に応じて置換されたアリール基または必要に応じて置換されたC1〜C4アラルキル基である。

0065

g)R3は、必要に応じて置換された2−シクロヘキシルエチル基、必要に応じて置換された2−シクロペンチルエチル基、または必要に応じて置換されたC3〜C8第二級アルキル基もしくは第三級アルキル基である。

0066

h)R3は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたフェニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたジフェニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたピラゾリル、必要に応じて置換されたピラゾリル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインドリル−C1〜C4−アルキル、チエニルフェニル、チエニルフェニル−C1〜C4−アルキル、フラニルフェニル、フラニルフェニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたフルオレニル、必要に応じて置換されたフルオレニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたナフチル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたキノキサリニル、必要に応じて置換されたキノキサリニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたピロリル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたチエニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたフラニル−C1〜C4−アルキル、必要に応じて置換されたピリジニルまたは必要に応じて置換されたC1〜C4−ピリジルである。

0067

i)R3は、式(II)によって表され:

0068

環Aは、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく、R7は、必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたフラニル基、必要に応じて置換されたチエニル基、必要に応じて置換されたピリジル基であり;nは、1〜4の整数であり、そして、Xは、結合、CH2、OCH2、CH2OC(O)、CO、OC(O)、C(O)O、O、S、SOまたはSO2である。環AおよびR7によって示されるアリール基に対する適切な置換基の例は、適したアリール基置換基を記載する上の節で提供される。

0069

j)R3は、式(II)によって表され、ここで、環Aは、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよく;R7は、必要に応じて置換されたフェニル基であり;nは1であり、そしてXは、COである。

0070

k)R3は、式(II)によって表され、環Aは、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく、R7は、必要に応じて置換されたフェニル基であり;nは1であり、そしてXは、COである。より好ましくは、R7は、フェニル基である。

0071

l)R4は、必要に応じて置換されたアリール基、必要に応じて置換されたシクロアルキル基、必要に応じて置換されたC1〜C4アラルキル基または必要に応じて置換されたC1〜C4シクロアルキルアルキル基である。

0072

m)R4は、必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたフェニル−C1〜C4−アルキル基、必要に応じて置換されたジフェニル−C1〜C4−アルキル基、必要に応じて置換されたC3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル基または必要に応じて置換されたジ−(C3〜C8−シクロアルキル)−C1〜C4−アルキル基である。

0073

n)R4は、必要に応じて置換されたベンジル、必要に応じて置換されたジフェニルメチル、必要に応じて置換された2−フェニルエチル、必要に応じて置換された1,2−ジフェニルエチル、必要に応じて置換された2,2−ジフェニルエチル、または必要に応じて置換された3,3−ジフェニルプロピルである。R4のこれらの値に対する好ましい置換基としては、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、CN、C1〜C4−アルキルチオール、C1〜C4−ハロアルキルおよびフェノキシが挙げられる。

0074

別の好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、特徴a)、f)およびl)の一つ以上によって特徴付けられ、好ましくは、a)、f)およびl)の全てにより特徴付けられる。

0075

別の好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、特徴b)、h)およびm)の一つ以上によって特徴付けられ、好ましくは、b)、h)およびm)の全てによって特徴付けられる。より好ましくは、式I)の化合物は、さらに、特徴d)によって特徴付けられる。

0076

別の好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、特徴b)、d)、i)およびm)の一つ以上によって特徴付けられ、好ましくは、特徴b)、d)、i)およびm)の全てによって特徴付けられる。あるいは、特徴m)は、特徴n)によって置き換えられる。別の選択肢では、特徴m)は、特徴n)によって置き換えられ、そして特徴i)は、特徴j)によって置き換えられる。

0077

別の好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、特徴b)、d)、k)およびm)の一つ以上によって特徴付けられ、より好ましくは、特徴b)、d)、k)およびm)の全てによって特徴付けられる。

0078

なお別の実施形態において、本発明の方法は、式(I)の化合物の代わりに式(III)の化合物とともに実施される。

0079

R11は、H、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであり;
R12は、NR15R16で置換されたアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R13は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、置換もしくは非置換ベンゾフェノニル、または置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルであり;そして
各R14は、独立に、−H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであり;
R15およびR16は、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換アラルキルから独立に選択されるか、あるいはR15およびR16は、それらが結合する窒素原子とともに、ヘテロシクロアルキルである。

0080

本発明は、以下の実施例により例証されるが、これに限定されることは、全く意図されない。

0081

(例示)
(実施例1マウスモデルにおいて化合物1およびラパマイシンの組合せ治療を使用する移植拒絶の相乗的な抑制)
ラパマイシンおよび化合物1の組合せ治療のマウスモデルにおける移植拒絶を阻害する能力を試験した。具体的には、C57/BL6マウス由来の心臓を、Hancock,W.W.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:13967(1996)およびYuanら、Transplantation 73:1736(その教示全体が本明細書中に参考として援用される)に記載される標準プロトコルを用いて、Balb/cレシピエントマウス(全てのMHCミスマッチ)に移植した。移植後、そのマウスを、以下の処置群に分けた:
群Iは、未処理のコントロール群である。

0082

群IIは、手術後14日間、皮下に、75mg/kg/日の用量で、化合物Iで処置した。

0083

群IIIは、手術後3日間、腹腔内に、0.3mg/kg/日の用量で、ラパマイシンで処置した。

0084

群IVは、手術後14日間、腹腔内に75mg/kg/日の用量で、化合物1で処置し、そして、手術後3日間、腹腔内に、0.3mg/kg/日の用量で、ラパマイシンで処置した。ラパマイシンの用量は、移植拒絶を抑制するために、代表的に使用される用量より約10倍低いことに留意すべきである。

0085

結果を図1に示す。理解され得るように、処置を受けていないコントロールマウスは、ほんの10日間後に、移植された心臓の拒絶を経験した。ラパマイシンのみまたは化合物Iのみを受けたマウスは、拒絶の開始において、適度の(2〜3週間)、しかし統計的に有意な(p<0.001)遅延を示した。しかし、化合物1およびラパマイシンの組合せ治療を受けたマウスは、100日を越えても100%の移植片生着率を有した。このことは、この二つの薬物が、相乗的に(p<0.001)作用したことを示唆している。実際、この様式で処置した動物は、決して急性拒絶の徴候を示さず、手術後120日で、移植した心臓を組織学的に分析するために、その動物を屠殺した。

0086

(実施例2マウスモデルにおける化合物1および抗CD40Lの組合せ治療を使用する移植拒絶の相乗的抑制)
抗CD40Lおよび化合物Iの組合せ治療の、マウスモデルにおける移植拒絶を阻害する能力を、実施例1のプロトコルに従って、ラパマイシンの代わりに、250μgの単回用量の抗CD40Lを腹腔内に投与して試験した。その結果を図2に示す。理解され得るように、組合せ治療を受けたマウスは、100日を越えても100%の移植片生着率を有した。このことは、この二つの薬物が、相乗的に(p<0.001)作用したことを示唆している。この場合も先と同様に、この様式で処置した動物は、決して急性拒絶の徴候を示さず、手術後120日で、移植した心臓を組織学的に分析するために、その動物を屠殺した。

0087

(実施例3マウスモデルにおける化合物1およびラパマイシンの組合せ治療を使用する特異的免疫寛容の誘導)
ラパマイシンおよび化合物Iの組合せ治療の、マウスモデルにおける特異的免疫寛容を誘導する能力を、試験した。具体的には、C57/BL6マウス由来の心臓を、Hancock,W.W.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:13967(1996)およびYuanら、Transplantation 73:1736に記載される標準プロトコルを用いて、Balb/cレシピエントマウス(全てのMHCがミスマッチ)に移植した。手術後、このマウスを、14日間、75mg/kg/日の用量で、化合物1を腹腔内に処置し、そして、3日間、0.3mg/kg/日の用量で、ラパマイシンを腹腔内に処置した。処置後、このマウスを各2匹のマウスの二つの群に分けた。第一の群は、マウスの同一ドナー株から第二の移植された心臓を受け;第二群のマウスは、無関係の第三群のドナーから第二の心臓移植を受けた。第一群のマウス由来の心臓は、拒絶されなかったのに対して、第二群の全てのマウスは、新しい心臓を拒絶した。このことは、組合せ治療が免疫系をアロ抗原に対して直ちに、長期間にわたって認知しなくさせるが、非特異的な免疫剥離(Iimmune ablation)を生じないことを示唆する。

0088

(実施例4マウスモデルにおける化合物1およびシクロスポリンの組合せ治療の効果)
シクロスポリンAおよび化合物1の組合せ治療の、マウスモデルにおける移植拒絶を阻害する能力を、実施例1のプロトコルに従って、ラパマイシンの代わりに、10mg/kg/日のシクロスポリンAを腹腔内に投与して試験した。化合物IおよびシクロスポリンAの組合せは、同種移植片生存延長に関して相乗的または相加的ではないようであることが観察された。

図面の簡単な説明

0089

図1は、心臓移植を受けた後の時間(日)にわたるマウスの生存率を示すグラフである。マウスを、4つの移植群:1)未処置マウス;2)移植後3日間、0.3mg/kg/日のラパマイシンによって皮下的に処置したマウス;3)移植後2週間、75mg/kg/日の化合物1によって腹腔内処置したマウス;および、4)移植後3日間、0.3mg/kg/日のラパマイシンによって皮下的に処置し、かつ移植後2週間、75mg/kg/日の化合物1によって腹腔内処置したマウス、に分けた。図1は、このマウス移植モデルにおいて、化合物1が、ラパマイシンとともに相乗効果をもたらし、これによって心臓の同種移植片の拒絶が、全てのレシピエントに関して少なくとも100日間防止されたことを示す。
図2は、心臓移植を受けた後の時間(日)にわたるマウスの生存率を示すグラフである。マウスを、4つの移植群:1)未処置マウス;2)移植直後、単回用量の抗CD154モノクローナル抗体(250μg/マウス)によって処置したマウス;3)移植後2週間、75mg/kg/日の化合物1によって処置したマウス;および、4)移植直後、250μgの単回用量の抗CD154モノクローナル抗体によって、かつ移植後2週間、75mg/kg/日の化合物1によって処置したマウス、に分けた。図2は、このマウス移植モデルにおいて、化合物1が、抗CD154モノクローナル抗体とともに相乗効果をもたらし、これによって心臓の同種移植片の拒絶が、全てのレシピエントに関して少なくとも100日間防止されたことを示す。

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