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技術 押出し球状化医薬品ペレットにおける脱分岐でんぷんの使用

出願人 ヘンケルアクチェンゲゼルシャフトウントコンパニーコマンディトゲゼルシャフトアオフアクチェンユニベルシテイトゲント
発明者 アレキサンドラデュキククリスベルベートイェンポールレモンポールエー.アルティエリポールビー.フォーマン
出願日 2006年5月1日 (13年11ヶ月経過) 出願番号 2006-127831
公開日 2006年11月16日 (13年5ヶ月経過) 公開番号 2006-312630
状態 特許登録済
技術分野 化合物または医薬の治療活性 医薬品製剤 ゼリ-、ジャム、シロップ 食品の調整及び処理一般 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 穀類誘導体・合成クリーム
主要キーワード 水平回転板 ボウル遠心分離機 天然でんぷん 部分代替 気流乾燥器 固形物レベル 固形物粒子 ペレット質量
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題

押出し球状化における微結晶性セルロースに対する優れた代替品を提供する。

解決手段

本発明は、押出し球状化による医薬ペレットの調製における脱分岐でんぷんの使用に関する。こうした賦形剤は、即時放出および持続放出のいずれに対しても、錠剤およびカプセルを含むあらゆる乾燥投薬形態において有用である。

概要

背景

押出し球状化は、従来型および放出制御両方の投薬形態を含む、医薬品用途用の球体を調製するための、医薬品技術分野で周知の方法である。その方法は、
a)少なくとも1種の脱分岐でんぷん液体を混合して湿った可塑的に変形可能な塊を形成する工程、
b)その塊を押出して押出品を得る工程、
c)その押出品を球状化して複数の実質的に球状のペレットを得る工程、および
d)そのペレットを乾燥する工程
に基づくものである。

こうした投薬形態は、また任意に、望ましい医薬効果を達成するために十分な量で存在する活性成分に加えて、賦形剤と呼ばれるいくつかの不活性材料からなることが可能である。これらの賦形剤は、一般に、充填剤バルキング剤および希釈剤とも呼ばれる)、成分を一緒に保持する結合剤、両方の機能を果たす結合−充填剤、および投薬形態が流体環境下に置かれる場合にバラバラになり活性成分を放出することを支援する崩壊剤など、それらの機能に従って分類される。

従来から、押出し球状化には、主要な医薬品賦形剤として微結晶性セルロースが用いられる。しかし、微結晶性セルロースは高価であり、また、一部の活性成分と共に使用するには不適切である。さらに、微結晶性セルロース系ペレットは胃腸液中では崩壊しないので、溶けにくい活性成分の放出は引き延ばされる。これらの制約のせいで、ペレット製造で用いる微結晶性セルロース代替品に対する必要性がある。

主としてセルロース誘導体、ならびに混合物なる代替賦形剤が、当分野で試みられてきた。しかし、押出し球状化における主要賦形剤としての微結晶性セルロースに対する代替品を見出すことが困難であった。押出すかまたは球状化が困難、押出品内の水吸収性または保持性不足、サイズおよび形状分布の低品質、および/または活性剤の溶解および放出の不良などの点で、試みられた多くの代替品が失敗に終わっていた。

コンーンスターチ小麦でんぷん、およびワキシーコンーンスターチが、押出し球状化において試みられてきたが、不適切な粘度、および水が均一に分配されず不良球状化および不適切なペレットをもたらすという事実のせいで不満足であると結論付けられてきた。

驚くべきことに、結晶性の脱分岐でんぷんが、押出し球状化における微結晶性セルロースに対する優れた代替品を提供すると共に、優れた特徴および特性を有することが、この度見出された。

概要

押出し球状化における微結晶性セルロースに対する優れた代替品を提供する。本発明は、押出し球状化による医薬品ペレットの調製における脱分岐でんぷんの使用に関する。こうした賦形剤は、即時放出および持続放出のいずれに対しても、錠剤およびカプセルを含むあらゆる乾燥投薬形態において有用である。

目的

驚くべきことに、結晶性の脱分岐でんぷんが、押出し球状化における微結晶性セルロースに対する優れた代替品を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

この技術が所属する分野

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請求項1

a)少なくとも1種の結晶性脱分岐でんぷんおよび液体を混合して、湿った可塑的に変形可能な塊を形成する工程、b)該塊を押出して押出品を得る工程、c)該押出品を球状化して、複数の実質的に球状のペレットを得る工程、およびd)該ペレットを乾燥する工程、を含む方法。

請求項2

前記工程(a)の脱分岐でんぷんおよび液体に少なくとも1種の活性剤混入される、請求項1に記載の方法。

請求項3

少なくとも1種の活性剤および/または機能性成分を前記ペレットの表面上に堆積させることをさらに含む、請求項1に記載の方法。

請求項4

前記脱分岐でんぷんが高アミロースでんぷんである、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、押出し球状化による医薬ペレットの調製における脱分岐でんぷんの使用に関する。

背景技術

0002

押出し球状化は、従来型および放出制御両方の投薬形態を含む、医薬品用途用の球体を調製するための、医薬品技術分野で周知の方法である。その方法は、
a)少なくとも1種の脱分岐でんぷんと液体を混合して湿った可塑的に変形可能な塊を形成する工程、
b)その塊を押出して押出品を得る工程、
c)その押出品を球状化して複数の実質的に球状のペレットを得る工程、および
d)そのペレットを乾燥する工程
に基づくものである。

0003

こうした投薬形態は、また任意に、望ましい医薬効果を達成するために十分な量で存在する活性成分に加えて、賦形剤と呼ばれるいくつかの不活性材料からなることが可能である。これらの賦形剤は、一般に、充填剤バルキング剤および希釈剤とも呼ばれる)、成分を一緒に保持する結合剤、両方の機能を果たす結合−充填剤、および投薬形態が流体環境下に置かれる場合にバラバラになり活性成分を放出することを支援する崩壊剤など、それらの機能に従って分類される。

0004

従来から、押出し球状化には、主要な医薬品賦形剤として微結晶性セルロースが用いられる。しかし、微結晶性セルロースは高価であり、また、一部の活性成分と共に使用するには不適切である。さらに、微結晶性セルロース系ペレットは胃腸液中では崩壊しないので、溶けにくい活性成分の放出は引き延ばされる。これらの制約のせいで、ペレット製造で用いる微結晶性セルロース代替品に対する必要性がある。

0005

主としてセルロース誘導体、ならびに混合物なる代替賦形剤が、当分野で試みられてきた。しかし、押出し球状化における主要賦形剤としての微結晶性セルロースに対する代替品を見出すことが困難であった。押出すかまたは球状化が困難、押出品内の水吸収性または保持性不足、サイズおよび形状分布の低品質、および/または活性剤の溶解および放出の不良などの点で、試みられた多くの代替品が失敗に終わっていた。

0006

コンーンスターチ小麦でんぷん、およびワキシーコンーンスターチが、押出し球状化において試みられてきたが、不適切な粘度、および水が均一に分配されず不良球状化および不適切なペレットをもたらすという事実のせいで不満足であると結論付けられてきた。

0007

驚くべきことに、結晶性の脱分岐でんぷんが、押出し球状化における微結晶性セルロースに対する優れた代替品を提供すると共に、優れた特徴および特性を有することが、この度見出された。

課題を解決するための手段

0008

本特許は、押出し球状化による医薬品ペレットの調製における結晶性脱分岐でんぷんの使用に関する。こうした賦形剤は、即時放出または持続放出のいずれに対しても、錠剤およびカプセルを含むあらゆる乾燥剤形において有用である。

0009

でんぷん賦形剤は、微結晶性セルロースに対する全体代替品として用いることができるか、または、微結晶性セルロースおよび/または他のセルロース誘導体と組み合わせて部分代替品として用いることができる。

0010

本明細書において用いられる用語「ペレット」は、その径サイズが約100ミクロン〜約3mmの範囲にあることが可能である実質的に球状の固形物粒子である。

0011

本明細書において用いられる用語「投薬形態」(dosage form)は、その最も広い意味合いにおいて、賦形剤を用いて活性剤(複数を含む)を送達する、錠剤(即時放出性持続放出性制御放出性、修正放出性、および発泡性などの)、カプセル、ペレット、および顆粒を含む医薬品剤形のみならず、これら製品非医薬品形態をも意味するように意図されている。

0012

本明細書において用いられる賦形剤には、結合剤、充填剤、および薬理学的に不活性であるすべての他の成分が含まれる。

0013

本明細書において用いられる用語「脱分岐でんぷん」は、でんぷん分子の1,6−結合を切り裂くことができる少なくとも1種の酵素により酵素的加水分解されたあらゆるでんぷんを指す。

0014

本明細書において用いられる用語「ワキシースターチ」または「低アミロースでんぷん」は、乾燥でんぷんの10重量%未満のアミロースを含有するでんぷんを含むように意図されている。

0015

本明細書において用いられる用語「アミロース含有でんぷん」は、乾燥でんぷんの少なくとも10重量%のアミロースを含有するあらゆるでんぷんを含むように意図されている。

0016

本明細書において用いられる用語「高アミロース」は、乾燥でんぷんの少なくとも50重量%のアミロースを含有するでんぷんを含むように意図されている。

0017

本明細書において用いられる糊化(gelatinization)は、それによりでんぷんが加熱調理され、その顆粒構造を失う方法を意味するように意図されている。顆粒は、でんぷんが水溶性でなく(まだ少なくとも部分的に結晶性)、偏光下で複屈折および一般的にマルタ十字を有する天然でんぷんの構造を意味するように意図されている。高アミロースでんぷんにおいて、一部の天然顆粒は、マルタ十字、特に繊維状顆粒を示さない。本明細書において用いられる糊化の間に、でんぷんは、その元のままの状態で存在する複屈折特性ならびにあらゆるマルタ十字を失う。

0018

ペレットアスペクト比は、ペレットの最大径と最小径の比を意味するように意図されている。一つの実施態様において、そのアスペクト比は約1である。

0019

脆砕性(friability)は、ペレットが取り扱い中はげて取れて塵の形成をもたらす傾向性を意味するように意図されている。

0020

結晶性でんぷんは、その顆粒性質のせいで、または糊化でんぷんが当分野で公知の方法により再結晶化が可能になるという理由によるかのいずれかによって結晶性であるでんぷんを意味するように意図されている。でんぷんの結晶特性は、実施例のセクションの実施例6に示されるようなx線回折により証拠立てることが可能である。

0021

本発明の詳細な説明
本発明は、押出し球状化による医薬品ペレットの調製における結晶性脱分岐でんぷんの使用に関する。こうした賦形剤は、即時放出性または持続放出性のいずれに対しても、錠剤およびカプセルを含むあらゆる乾燥投薬形態において有用である。

0022

本明細書において用いられるでんぷんは、それらのあらゆるものが本明細書における使用のために適することが可能である、あらゆる天然源から誘導されるすべてのでんぷんを含むように意図されている。本明細書において用いられる天然でんぷんは、それが自然状態で見出されるものである。また適するものには、交雑種(crossbreeding)、転流(translocation)、逆位(inversion)、形質転換(transformation)またはそれらの変異を含む遺伝子または染色体工学のあらゆる他の方法を含む標準育種技術により得られる植物から誘導されるでんぷんが挙げられる。加えて、人工突然変異から成長した植物、および突然変異育種の公知の標準的な方法により作成することが可能である上記の一般的な組成物変異体から誘導されるでんぷんは、また、本明細書において適する。

0023

でんぷん用の一般的な原料には、穀物塊茎、根、さやおよび果実が挙げられる。天然原料は、多品種コーントウモロコシ)、エンドウ豆ポテトサツマイモバナナ大麦小麦、米、カラスムギサゴアマランスタピオカカサバ)、アロールートカンナ、およびサトウモロコシ、ならびにそれらの低アミロースおよび高アミロース品種であることができる。一つの実施態様において、低アミロースでんぷんは、5%未満のアミロース、別の実施態様において3%未満、なお別の実施態様において1%未満のアミロースを含有する。一つの実施態様において、高アミロースでんぷんは、乾燥でんぷんの少なくとも70重量%、なお別の実施態様において少なくとも80重量%、さらなる実施態様において少なくとも90重量%のアミロースを含有する。一つの適する実施態様において、でんぷんはアミロース含有でんぷんであり、別の実施態様において、少なくとも70重量%のアミロースを有する高アミロースでんぷんである。

0024

出発でんぷんは、水性スラリー中に分散し、糊化を達成するために十分な温度および圧力で加熱することが可能である。糊化は当分野で公知のあらゆる方法により達成することが可能であるが、好ましい方法はでんぷんスラリージェットクッカー(jet-cooker)に通して押し込むことである。ジェットクッカーは業界では周知であり、でんぷんスラリーが中で高温生蒸気と接触するクッキングチャンバからなる。一つの実施態様において、糊化は顆粒構造の全体崩壊により視覚的に判定される程に完全である。糊化法は、原料でんぷん顆粒内のでんぷん分子の会合的結合を、全体的にまたは部分的に崩壊させる。これは、それらを脱分岐酵素に一層接近しやすくすることによりでんぷん分子の脱分岐の準備をし、その結果一層均一な脱分岐でんぷん分子をもたらす。

0025

でんぷんが糊化された後、それは、次に、でんぷん固形物含量最高の実行可能な固形物レベルに調整することにより(水量を低く保持し、次のでんぷん乾燥を容易にするために)、酵素脱分岐用に調製することが可能である。でんぷんが酵素およびでんぷんをより高い固形物で均一に配合するために適切な混合により処理される場合、より高い固形物でんぷん系を用いることが可能である。

0026

当分野で公知の酵素脱分岐用調製の代わりの方法を用いることが可能である。例えば、顆粒でんぷんに作用することができる酵素を用いる場合には、糊化は必ずしも必要でない。別の例は、米国特許第6,054,302号に開示されているような高固形物、単相法を用いている。さらなる別の代替例には、固形物支持体上に固定化した酵素の使用がある。

0027

でんぷんの温度およびpHは、最適の酵素活性を提供するように調整することが可能である。これらのパラメータは、用いられる酵素のタイプおよび原料、酵素濃度基質濃度、および阻害剤の存在または不在に応じて変わる。

0028

あらゆる脱分岐性酵素(またはこうした酵素の混合物)がこの用途における使用に適する。本発明において有用な酵素には、限定なしで、でんぷん分子の1,6−結合を切り裂くことができるプルラナーゼイソアミラーゼなどのエンドアルファ‐1,6‐グルカノヒドロラーゼ、または他のあらゆるエンド‐エンザイムが挙げられる。一つの実施態様において、酵素はでんぷんの1,6結合を切り裂くが、1,4−結合を実質的に無傷のままで残す。一つの実施態様において、用いられる酵素はプルラナーゼであり、別の実施態様においてイソアミラーゼである。

0029

でんぷん基部の酵素加水分解は、当分野で公知の技術を用いて行われる。用いられる酵素の量は、酵素、すなわち、タイプ、原料および活性、および用いられる基材ならびに望ましい加水分解の量に応じて決まる。一つの実施態様において、酵素はでんぷんの約0.01〜約1.0重量%、別の実施態様において約0.01〜0.3重量%の量で用いられる。

0030

酵素活性用の最適パラメータは、用いられる酵素に応じて変わる。酵素分解速度は、用いられる酵素のタイプ、酵素濃度、基質濃度、pH、温度、阻害剤の存在または不在、および変性の程度およびタイプを含む、当分野で公知の因子に応じて決まる。これらのパラメータは、でんぷん基部の消化速度を最適化するように調整することが可能である。

0031

一つの実施態様において、用いられる酵素は、プルラナーゼまたはプルラン6−グルカノヒドロラーゼ(バシラス属一種から得られる熱安定性酵素)である。プルラナーゼは、側鎖中に少なくとも二つのグルコース単位がある場合、アミロペクチン中のアルファ‐1,6‐結合の加水分解を触媒化する。pH5.0で、バシラス属プルラナーゼによる酵素脱分岐の間の水性でんぷん分散液用の温度は、25〜75℃間にある。より短い処理時間が望まれる場合、最適温度範囲は、60〜75℃の範囲の上部(または、脱分岐酵素がより高い温度で熱的に安定である場合さらに高い温度)にあることが好ましいか、または、より高い酵素濃度を用いることができる。

0032

酵素反応の他のパラメータと同じように、好ましく最適の温度範囲は、基質濃度およびpHなどの酵素活性に影響を及ぼす他のパラメータの変化と共に変動し、これらは実行者により決めることができる。酢酸塩リン酸塩クエン酸塩、または他の弱酸の塩などの緩衝液は、pHが脱分岐を通して最適レベルにあることを確実にするために添加することが可能である。酵素および基質最適濃度は、酵素源、酵素供給業者、および市販されているバッチで提供される酵素の濃度に応じて変わる酵素活性のレベルにより支配される。

0033

脱分岐の望ましい量が生じるまで、一つの実施態様においては、本質的に完全な脱分岐が生じるまで;すなわち、その特定酵素および他のパラメータを用いて有意な追加の脱分岐が起こらなくなるまで、酵素処理を続けることを可能とすることができる。必要ならば、脱分岐の進展は、でんぷん分子の酵素脱分岐の程度を測定するための当分野で公知のあらゆる方法により測定することが可能である。酵素反応は、でんぷんが完全に脱分岐されるまで続けられる。一般に、酵素反応は約1〜約24時間、詳細には約4〜約12時間を要する。反応時間は、用いられるでんぷんのタイプ、用いられる酵素の量、および固形物%、pH、および温度の反応パラメータに応じて決まる。

0034

加水分解の量は、当分野で周知の方法により、アルファ‐1,6‐D‐グルカノヒドロラーゼ活性によって遊離される還元基の濃度を測定することにより監視し規定することが可能である。粘度の変化、ヨード反応、または分子量の変化を監視するなどの他の技術が、反応の終点を規定するために用いられ得る。でんぷんが完全に脱分岐された場合に、監視される測定値はもはや変化しない。一般的に、でんぷんは、それが少なくとも約95重量%、さらに詳細には少なくとも約98重量%、最も詳細には少なくとも約99重量%脱分岐された場合に、完全に脱分岐されたとする。脱分岐されたでんぷんは、一般的に、14〜25グルコース単位の平均鎖長、および約0.2%未満、特に約0.1%未満のアルファ‐1,6‐D‐グルコシド結合(連鎖)を有する。脱分岐の増大は、一般的に、より結晶性のでんぷん製品をもたらす。

0035

でんぷん脱分岐の望ましい量が達成された後、酵素を、例えば、pHまたは熱により失活させることが可能である。例えば、バシラス属プルラナーゼは、約70℃を超える温度で急速に失活する;従って、プルラナーゼを用いる反応は、でんぷん分散液の温度を約15分間にわたり少なくとも75℃に上げることにより、都合よく終わらせることが可能である。あるいは、酵素はでんぷん分散液のpHを3.0未満に調整し、そのpHに約30分間保持することにより失活することができる。

0036

酵素の脱分岐および失活後、でんぷんは老化によるなど当分野で公知の方法により結晶化することが可能である。これは当分野で公知のあらゆる方法により行われることが可能であり、でんぷんを放置することにより都合よく行われると共に、一つの実施態様において、でんぷんを冷蔵庫の温度など室温未満の温度に放置することにより行われる。

0037

でんぷんは当分野で公知の方法を用いて、詳細には押出し、濾過遠心分離、または噴霧乾燥凍結乾燥気流乾燥または空気乾燥を含む乾燥により、さらに詳細には濾過または気流乾燥により回収することが可能であり、一つの特定実施態様においては押出しまたは気流乾燥による。乾燥は一部の範囲まで、例えば、固形物60%〜80%まで行うことが可能であり、得られる生成物は次にさらに乾燥される。あるいは、でんぷんは、固形物100%、つきなみに乾燥でんぷんの10〜15重量%水分まで乾燥することができる。本発明に対して重要である結晶化度を必要程度得るために、一般的に老化および乾燥を制御することにより結晶化を制御することは重要である。乾燥方法および他の結晶化後の処理が実質的に結晶を破壊しないことは、さらに重要である。

0038

乾燥粉末粒径は、限定なしで、凝集によることを含む当分野で公知の方法を用いて調整することが可能である。乾燥粉末の粒径は、一つの実施態様において、少なくとも約25ミクロン且つ約90ミクロン以下の平均(算術平均)粒径を得るために、当分野で公知の方法により製造の間制御することが可能である。

0039

任意に、水分含量は改善された流れおよび締め固めを可能とするように調整することが可能である。結晶化は、望ましい程度の結晶化度を得るために、老化および乾燥を制御することによるなどの当分野で公知の方法を用いて制御することが可能である。でんぷんは球状化工程において作動するために少なくとも部分的に結晶性でなければならない。

0040

別の実施態様において、でんぷん生成物は、でんぷん分散液に無機塩を添加し、混合物を50〜100℃でインキュベートすることにより単離される。塩は、でんぷん老化を妨害せず、糊化の水を引き抜くことを支援するように作用し、直鎖状でんぷん分子の結合を可能とするあらゆる公知の塩であることができる。適する塩には、限定なしで、硫酸ナトリウム硫酸アンモニウムまたは硫酸マグネシウム、および塩化ナトリウムが挙げられる。一つの実施態様において、塩は固形物含量の最小10%で失活でんぷんスラリーに添加される。

0041

でんぷんは、また変換されても良いが、酸化酸加水分解、および酵素加水分解により調製される流動性または薄層沸騰性(thin-boiling)のでんぷんを非限定的に含むことが可能である。これらの方法は当分野で周知であり、脱分岐の前または後のいずれかで行うことが可能である。

0042

でんぷんは、また、酵素加水分解の前または後のいずれかで、さらに変性することが可能である。こうした変性は、物理的、酵素的、または化学的変性であることが可能である。物理的変性には、剪断または熱的抑制によるもの、例えば、米国特許第5,725,676号に記載されている方法によるものが挙げられる。

0043

化学的変性には、限定なしで、架橋アセチル化および有機エステル化、ヒドロキシアルキル化リン酸化反応および無機エステル化陽イオン陰イオン非イオン、および両性イオン変性、およびコハク酸化が挙げられる。こうした変性は、例えば、Modified Starches:Properties and Uses,Ed.Wurzburg,CRCPress,Inc.,Florida(1986)において、当分野で公知である。

0044

本明細書における使用に適する特性を有するでんぷん基部は、当分野で公知のあらゆる方法により精製されて、多糖類に元々あるかまたは処理中に生成した香りおよび色をでんぷんから除去することが可能である。でんぷんを処理するための適する精製法は、当分野で開示されており、限定なしでアルカリ洗浄技術が挙げられる。こうした精製法は、また、脱分岐でんぷんに関しても有用である。

0045

脱分岐でんぷん組成物の精製が望ましい場合、反応不純物および副生物は、透析、濾過、遠心分離またはでんぷん組成物を単離し濃縮するための当分野で公知のあらゆる他の方法により除去することが可能である。例えば、退化したでんぷんは、当分野で公知の技術を用いて洗浄して、オリゴ糖などの可溶性低分子量留分を除去し、さらに高度な結晶性でんぷんをもたらすことが可能である。一つの実施態様において、狭い範囲の分子量は単離され放置されて結晶化して、さらに結晶性のでんぷんをもたらす。

0046

得られる溶液は、一般的に、その意図された最終用途により望ましいpHに調整される。一般に、pHは、当分野で公知の技術を用いて、約5.0〜約7.5に、一つの実施態様において約6.0〜約7.0に調整される。さらに、でんぷん分散液から沈殿析出したあらゆる短鎖アミロースは、再分散するかまたは除去することが可能である。

0047

でんぷんは、押出し球状化で用いる医薬品賦形剤として独特に機能的である。本方法は、以下の
a)適する量の液体が湿った可塑的に変形可能な塊を得るために添加される乾燥粉末の形態にある均一な混合物を得るために、1種の脱分岐でんぷん、および任意に他の賦形剤および/または1種の活性剤を混合する工程、
b)望ましい長さおよび径を有する円筒型押出し品を得るための、有孔メッシュを通しての工程a)から得られた混合物を押出す工程、
c)球状ペレットの形態をとる製品を得るためのその押出し品の球状化工程、
d)ペレットの乾燥工程、
e)ペレットの表面上への少なくとも一つの活性剤の任意の堆積工程、
および
f)ペレットの任意の被覆工程、
に基づくものである。

0048

そのでんぷんは、単独の賦形剤として、または微結晶性セルロースおよび/または他のセルロース誘導体と組み合わせて用いることが可能である。一つの実施態様において、脱分岐でんぷんは、乾燥ベースで、可塑的に変形可能な塊の10〜100重量%、別の実施態様において25〜95重量%、第3実施態様において60〜90重量%の量で用いられる。別の実施態様において、脱分岐でんぷんは主要賦形剤(50重量%を超える賦形剤)として用いられると共に、乾燥ベースで、可塑的に変形可能な塊の8重量%以下の量で存在する結合剤と組み合わせて用いられる。

0049

一つの実施態様において、結合剤は、すべて乾燥重量ベースで可塑的に変形可能な塊の重量で、約25%以下の量、別の実施態様において約15%以下の量、なお別の実施態様において約8%以下の量で配合物に添加されて、材料が球状化の摩擦力に抗するように支援し、より大きなペレットサイズをもたらす。一つの実施態様において、結合剤は乾燥重量で、可塑的に変形可能な塊の4〜8重量%の量で存在する。結合剤は当分野で一般的に知られたものを含み、一つの実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースドラム乾燥されたワキシーコーンスターチ、ヒドロキシプロピル・セルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から、別の実施態様において、ヒドロキシプロピル・メチルセルロースおよびドラム乾燥されたワキシーコーンスターチから選択される。

0050

任意に、可塑剤は、ペレットの表面特性を改善するために添加することが可能であり、一つの実施態様において、乾燥ベースで可塑的に変形可能な塊の30重量%以下の量、一つの実施態様において25重量%以下の量、別の実施態様において15重量%以下の量で添加される。本発明の一つの態様において、可塑剤はポリオールであり、別の実施態様においてソルビトールである。

0051

押出し用の湿った塊を形成するために添加される液体には、例えば、水、異なるpHを有する水溶液、通常の医薬品用途の有機溶媒(例えば、アルコール塩素系溶剤、および油)のような粉末混合物湿らすことができるあらゆる液体物質または通常の医薬品用途の液体の混合物(溶液または乳化液)が挙げられる。一つの実施態様において、液体は水である。濡れた塊は、限定なしで、プラネタリー混合機高剪断混合機、シグマブレード混合機、または連続造粒機を含む当分野で公知のあらゆる装置を用いて調製することが可能である。

0052

液体はあらゆる望ましい量で添加され、本発明の一つの態様において、可塑的に変形可能な塊の湿重量ベースで20〜55%、別の態様において30〜45%の量で添加される。

0053

本発明の一つの実施態様において、活性剤および/または賦形剤は、こうした液体中に溶解し、分散し、および/または乳化することが可能である。

0054

湿った塊は、押出品(円筒型フィラメント)を生成するために有孔メッシュを通して押出される。メッシュのポートは押出品の径を決定し、一つの実施態様において約0.2mm〜3mmであり、別の実施態様において約0.5mm〜約2mmである。押出しは、押出品を生成するために、単軸、2軸、「いおよび」種、「ロール押出」「ラム押出型押出機またはあらゆる他の医薬的に許容可能な手段を用いて行うことが可能である。本発明の一つの実施態様において、2軸同軸押出機は用いることが可能である。

0055

本発明の一つの側面において、押出された塊は、より高い密度レベルの押出品を得るために球状化の前に再押出しすることが可能である。

0056

押出しにより得られる押出品は、次に、球状化される。球状化装置は、水平回転板を有する中空シリンダからなる。押出品は短いセグメントに壊され、これらは本発明の一つの側面において約200rpm〜約2,000rpmの範囲にある速度での回転板の上面上でペレットに変換される。ペレットは、室温での乾燥などのあらゆる医薬的に許容可能な方法で乾燥することが可能であり、限定なしで、オーブン流動床、またはマイクロ波オーブンを含む当分野で公知のあらゆる装置において達成することが可能である。

0057

脱分岐でんぷんの使用は80%を超える収率、一つの実施態様において90%を超える収率を提供する。収率は、使用可能なペレット、すなわち、それらの粒径が約100ミクロン〜約3mmの範囲にある実質的に球状の固形物粒子であるペレットをもたらした押出組成物の%を意味するように意図されている。一つの実施態様において、ペレットの径は約0.70〜1.40mmの範囲にある。望ましいサイズから外れ微粉およびペレットは、篩い分けなどの当分野で公知の技術により得られるペレットから除去することが可能である。

0058

一つの実施態様において、ペレットは1.1〜1.2間のアスペクト比を有した。一つの実施態様において、ペレット脆砕性は2%未満、別の態様において0.5%未満であった。ペレットは、水性媒体中で即時崩壊を示し、人工胃腸液中で実質的に即時崩壊を示した。

0059

ペレットは、それらが被覆されるかまたは被覆することが可能であるように用いることが可能である。一つの実施態様において、皮膜は、もしあればペレット内の活性剤と同じかまたは異なるかいずれかの活性剤を有するものである。別の実施態様において、ペレットは、限定なしで、放出制御効果を得ること、味を隠すこと、貯蔵寿命を改善することを含む機能目的用、および識別目的用に被覆される。任意の皮膜は活性剤ならびに少なくとも一種の機能成分を含有することが可能である。ペレットは、錠剤、カプセル、パケットおよび他の配合物において用いることが可能である。

0060

多様なでんぷん適合性活性剤が本発明において用いることが可能である。活性成分の特定の性質は決定的なものではなく、栄養剤洗剤染料殺菌剤農薬、酵素、および食物などの医薬および非医薬活性成分は、また、用いることが可能である。一般的な製品には、限定なしで、医薬品用途用のみならず、洗剤、肥料、殺菌剤、動物飼料ペレット、食物および非食物用途用のカプセルおよび錠剤が挙げられる。

0061

医薬活性剤は、生物における全身または局部効果を生み出す天然または合成起源の、有機または無機のあらゆる生理学的または薬理学的に許容可能な物質を意味する。本発明のペレットにより搬送することが可能である有効成分には、限定なしで、中枢神経系および末梢神経系に作用する薬物、心臓血管薬低血圧薬、利尿薬抗炎症薬鎮痛剤解熱剤抗喘息薬気管支拡張剤、抗剤、粘液溶解薬抗生物質化学療法薬抗ウイルス薬ホルモン抗新生物薬免疫抑制剤免疫賦活剤ペプチドポリペプチドタンパク質ワクチン不整脈治療剤抗真菌剤および乾癬治療剤、抗ウイルス薬、抗高血圧薬、抗鬱薬抗ヒスタミン薬、抗新生物薬および免疫抑制剤、抗不安薬鎮静剤睡眠薬ベータ遮断薬ベータ作用薬心臓および心臓血管強心薬コルチコステロイド胃腸薬および抗H2ヒスタミン薬脂質低下薬、抗アンギナ薬、中枢作用薬ビタミンおよび栄養剤、オピオイド鎮痛薬、性ホルモン、並びにペプチド、タンパク質または多糖の分子が挙げられる。

0062

活性剤はペレット内部に分配することが可能であるか、および/または、それらは、限定なしで噴霧乾燥および被覆によることを含む医薬技術分野において通常用いられる技術によってペレットの表面上に堆積することが可能である。

0063

有効成分が微粒子内部に分配される場合に、それは微粒子の約0.1重量%〜約95重量%の範囲にある。

0064

当分野で公知の追加の医薬品賦形剤は、医薬品投薬形態に添加して、満足な処理、崩壊、または配合物への他の特徴を付与することが可能である。こうした賦形剤には、流動増進剤界面活性剤潤滑剤および流動促進剤、崩壊剤、着色剤芳香剤および甘味剤が挙げられるがそれらに限定されない。これらの賦形剤は当分野で周知であり、望ましい適合性および特性によってのみ限定される。

0066

本発明に適する崩壊剤には、でんぷん、アルギンゴムクロスカルメロースクロスポビドン、でんぷんグリコール酸ナトリウムラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、およびメチルセルロースが挙げられる。

0067

最終の望ましい製品が医薬品投薬形態以外のものである場合、それらの技術分野で公知の代替添加剤は存在することが可能である。例えば、バスオイル錠剤中の芳香剤および香料、または洗剤錠剤中の界面活性剤がある。

0068

流動床および回転造粒、遠心造粒機、または高剪断造粒を含んで、高剪断を含む当分野で公知の他の造粒法も、ペレットを形成するために用いることが可能である。

0069

以下の実施態様は、本発明をさらに例示し説明するために提供されると共に、どの点からも限定するものとは解釈されるべきでない。

0070

1. a)少なくとも一つの結晶性脱分岐でんぷんと液体を混合して、湿った可塑的に変形可能な塊を形成する工程、
b)その塊を押出して押出品を得る工程、
c)その押出品を球状化して複数の実質的に球状のペレットを得る工程、および
d)そのペレットを乾燥する工程、
を含む方法。
2. 少なくとも一つの賦形剤が前記工程(a)の脱分岐でんぷんおよび液体に混入される、実施態様1に記載の方法。

0071

3. 少なくとも一つの活性剤が前記工程(a)の脱分岐でんぷんおよび液体に混入される、実施態様1または2に記載の方法。
4. さらに少なくとも一つの活性剤を前記ペレット表面上に堆積させることを含む、実施態様1〜3のいずれかに記載の方法。
5. さらに少なくとも一つの活性剤および/または機能成分を前記ペレット表面上に被覆することを含む、実施態様1〜4のいずれかに記載の方法。
6. 前記機能成分が放出制御性、味隠し、改善された貯蔵寿命、および識別からなる群から選択される機能をペレットに提供する、実施態様5に記載の方法。

0072

7. 前記脱分岐でんぷんが高アミロースでんぷんである、実施態様1〜6のいずれかに記載の方法。
8. 前記でんぷんがプルラナーゼまたはイソアミラーゼを用いて脱分岐される、実施態様1〜7のいずれかに記載の方法。
9. 前記でんぷんが少なくとも70重量%のアミロース含量を有するコーンスターチである、実施態様7に記載の方法。
10. 前記脱分岐でんぷんが乾燥ベースで可塑的に変形可能な塊の10〜100重量%の量で存在する、実施態様1〜9のいずれかに記載の方法。

0073

11. 前記賦形剤が乾燥重量ベースで可塑的に変形可能な塊の約15重量%以下の量で存在する結合剤である、実施態様2〜10のいずれかに記載の方法。
12. 前記結合剤がヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ドラム乾燥ワキシーコーンスターチ、ヒドロキシプロピル・セルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、実施態様11に記載の方法。
13. 前記結合剤がヒドロキシプロピル・メチルセルロースおよびドラム乾燥ワキシーコーンスターチからなる群から選択される、実施態様12に記載の方法。

0074

14. 前記少なくとも一つの賦形剤が乾燥ベースで可塑的に変形可能な塊の30重量%以下の量での可塑剤である、実施態様2〜10のいずれかに記載の方法。
15. 前記可塑剤がポリオールである、実施態様14に記載の方法。
16. 前記ポリオールがソルビトールである、実施態様15に記載の方法。
17. 前記液体が可塑的に変形可能な塊の湿潤重量ベースで20〜55%の量である、実施態様1〜16のいずれかに記載の方法。

0075

18. 前記押出品を再押出しすることをさらに含む、実施態様1〜17のいずれかに記載の方法。
19. 80%を超える前記ペレットが約0.70〜1.40mmの径を有する、実施態様1〜18のいずれかに記載の方法。
20. 前記活性剤が、医薬品、栄養剤、洗剤、染料、殺菌剤、農薬、酵素、および食物からなる群から選択される、実施態様3〜19のいずれかに記載の方法。
21. 前記活性剤が医薬品である、実施態様3〜19のいずれかに記載の方法。

0076

以下の実施例は、本発明をさらに例示し説明するために提供されると共に、どの点からも限定するものとは解釈されるべきでない。用いられるすべての%は重量/重量ベースに基づく。

0077

以下の手順が実施例全体にわたって用いられる:
アスペクト比−それぞれ個々のペレットのアスペクト比を測定するために画像分析を用いた。結果は約300個のペレットの平均アスペクト比の値を表す。
脆砕性−脆砕性の値は破砕機中10分間の250回転後のペレット質量初期に約10g)の重量損失%として表される。ペレット上の機械的応力を増大させるために、200個のガラス玉(4mm径)をペレットに添加した。
生体外溶解速度−ペレットからの薬物放出試験するために、アメリカ薬局方XXVII溶解試験(装置2、パドル回転速度:50rpm)を用いた。試験した試料の量は、溶解媒体としての水900mL中300mgであった(8.3mg/mLの溶解度を有するテオフィリン用の「シンク状態」(sink conditions)による)。検出を、272nm(テオフィリン用の最大吸収波長)でのUV‐分光光度計によって行った。

0078

実施例1‐プルラナーゼおよび高アミロースコーンスターチを用いる脱分岐でんぷんの調製
a.ナシナル・スターチ・アンドケミカル社(National Starch and Chemical Company)(ニュージャージー州、ブリッジウオーター)から市販されているコーンスターチであるHYLON(登録商標)VIIでんぷんを水中でスラリー化し、149〜160℃間の温度でジェットクッキングしてでんぷんを充分に糊化した。そのでんぷんを、次に、一定設定温度60℃に保持した。でんぷん分散液を10%〜20%の固形物範囲に希釈した。3:1の水/濃縮HClの溶液により、そのpHを約5.0に調整した。コネチカット州、ダンベリーのNOVOZYMES社の製品であるプルラナーゼの市販調製品プロモザイム(Promozyme)400Lを、でんぷん温度が約60℃である時に添加し、酵素が48時間にわたりでんぷんを脱分岐することを可能とし、次に、溶液がその点でアニール化することを可能とする温度を上げることにより酵素を熱失活させた。次に、でんぷんを、水中3%NaOHによりpH5.0〜5.5に中和した。次に、脱分岐でんぷんを噴霧乾燥により単離した。

0079

b.脱分岐でんぷんを押出しにより乾燥することを除いて、実施例1aを繰り返した。2軸押出機、ワーナー&プフライデラー型ZSK−30を用いて押出しを行った。用いるスクリューの形状は12−44と指定され、5mm2ダイと共に用いた。スクリューを400〜450rpmの速度で運転し、バレル加熱領域を60℃/100℃/120℃/150℃/150℃に設定した。単一のバレルベントを通しての35〜40cmHg(14〜16インチHg)の真空下にそのバレルを置いた。

0080

c.濾過媒体として麻布を有する有孔ボウル遠心分離機を用いる遠心分離により脱分岐でんぷんが単離されることを除いて、実施例1aを繰り返した。

0081

d. 実施例1cを繰り返し、次に、7.0g/分の供給量入口温度250℃および出口温度175℃を有する実験室用気流乾燥器を用いてフラッシュ乾燥した。

0082

e.でんぷんHYLON(登録商標)VIIを以下の条件を用いて加熱調理する前に、1.25%無水オクテニルコハク酸により変性することを除いて、実施例1aを繰り返した。HYLON・VIIでんぷん(800g)を水1200ml中にスラリー化した。スラリーのpHを3%NaOHにより7.4に上げた。pHを7.3〜7.4に維持しながら、無水オクテニルコハク酸の三つの増分、それぞれ3.3mlを、攪拌しながら1/2時間置きに添加した。反応がもはや苛性アルカリ消費しなくなる時に、それが終わったと決定され、でんぷんを濾過により収集した。

0083

g.濾過前に食品グレードの塩を脱分岐でんぷんに添加する(個別の試料中に、でんぷん固形物の%に基づく10%または25%の硫酸アンモニウム、25%の硫酸マグネシウム、および25%または50%の塩化ナトリウム)ことを除いて、実施例1aを繰り返した。これら混合物のそれぞれを95℃に加熱し、その温度に24時間にわたり保持した。試料を約25℃に冷却し、エタノールを添加して溶媒を50:50エタノール:水の溶液とし、でんぷん生成品を沈降析出させた。生成物を、ブフナー漏斗を用いて濾過し、50:50の水:エタノールにより2度洗浄し、空気乾燥した。

0084

h. 3:1の水:濃縮HCl溶液により30分間にわたりpHを約3.0に下げることにより酵素をpH失活させることを除いて、実施例1aを繰り返した。

0085

i.ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社(ニュージャージー州、ブリッジウオーター)から市販されている高アミロースコーンスターチである、でんぷんHYLON(登録商標)VIIを約20%固形物で水中にスラリー化し、3%NaOHによりpHを約4.0に調整し、160〜166℃間の温度でジェットクッキングしてでんぷんを充分に糊化した。加熱調理されたでんぷんの溶液を、約55℃に冷却し、次に、ハヤシバラ社(日本)から得られる市販の脱分岐酵素であるイソアミラーゼおよびでんぷんを、温度を55℃に保持しながら18時間にわたり脱分岐させた。3%NaOHによりpHを必要通りの約5.0に調整した。次に、酵素を失活させでんぷんのアニール化を可能とするために温度を約91〜96℃に上げた。次に、でんぷんを約55℃に冷却し、噴霧乾燥を用いてでんぷんを粉末として単離した。

0086

実施例2−イソアミラーゼ脱分岐ワキシーコーンスターチを用いる脱分岐でんぷん製品の調製
a. 酸変換ワキシーコーンスターチ2キログラムを水5.4リットル中にスラリー化した。3:1の水:塩酸(HCl)を添加することにより、スラリーのpHを4.0に調整した。310〜315°F(154〜157℃)、および80psi(5.52×105Pa)背圧において全力で、そのスラリーのジェットクッキングを行なった。加熱調理したでんぷん溶液を55℃水浴中の反応容器中に入れた。でんぷんに対して0.2%(重量/重量)イソアミラーゼ(日本のハヤシバラ社から市販されている)を添加して、脱分岐反応を開始した。反応条件を全体反応にわたって55℃およびpH4.0に維持した。

0087

反応が5時間にわたり進んだ後、水酸化ナトリウム3%溶液を用いてpHを5.5に調整した。次に、20分間にわたり沸騰水浴中で試料を85〜90℃に加熱することにより、イソアミラーゼ酵素を変性させた。試料を室温に冷却し、室温(25℃)で一夜(16時間)にわたり攪拌した。生成物を濾過して、でんぷんケークを生成し、空気乾燥した。生成物はネルソン/ソモギー還元糖試験(Nelson/Somogyi reducing sugar test)を用いて重合度DP)15を有し、B型線回折パターンを与えた。

0088

b.試料を40℃に冷却し、結晶化のため室温の代わりに一夜にわたり40℃に保持したことを除いて、実施例1Aの方法を繰り返した。生成物はA型x線回折パターンを与えた。

0089

c.試料を4℃で結晶化したことを除いて、実施例1Aの方法を繰り返した。

0090

d. 反応時間を5時間の代わりに24時間にわたって進めることを可能としたことを除いて、実施例1Aを繰り返した。生成物はD.P.14を有し、A型x線回折パターンを与えた。

0091

実施例3−低固形物反応を用いる脱分岐でんぷん製品の調製
ワキシーコーンスターチ1.8キログラムを水5.4リットル中にスラリー化した。試料を、310〜315°F(154〜157℃)、および80psi(5.52×105Pa)背圧において全力でジェットクッキングした。その加熱調理したでんぷん溶液を10%固形物に希釈し、55℃で反応容器中に入れた。3:1の水:HClを添加することにより試料pHを4.0に調整した。試料温度を55℃に維持し、0.2%イソアミラーゼを添加して、脱分岐反応を開始した。試料DEが7.5に達した(約8時間)後、pHを、30分間にわたり2.0に下げて酵素を変性させ、次に、3%水酸化ナトリウムを用いて6.0に上げた。試料を室温に冷却し、放置して一夜にわたり(16時間)結晶化した。濾過により試料ケークを得て、試料を空気乾燥した。

0092

実施例4−脱分岐でんぷんを用いる押出し球状化
a.無水テオフィリン(Eur.Ph.)62.5g(25%、乾燥質量)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースメトセル(Methocel)(登録商標)E15プレミアム(Premium)LV・EP)15.0g(6%、乾燥質量)、および実施例1aのでんぷん172.5g(69%、乾燥質量)の乾燥混合物を、10分間にわたりプラネタリー混合機中で水200.0g(44.4%、湿質量)により湿潤化した。次に、ドーム型スクリュー押出機によって、1mmダイ開口部を有する押出スクリーンを通しておよび押出速度50rpmで湿った塊を押出した。次に、押出された湿った塊を2分30秒間にわたり850rpmの速度で球状化した。得られる湿ったペレットを、入口空気温度60℃で約40分間にわたり、材料の一定重量が得られるまで流動床中で乾燥した。

0093

乾燥ペレットを篩い分けし、86.1%の収率を得た。
そのアスペクト比は、1.14であった。
その脆砕性は0.25%であった。薬物放出プロフィールについては、以下のように
テオフィリンの60%が5分後に放出され、
テオフィリンの89%が10分後に放出され、
テオフィリンの96%が15分後に放出され、
テオフィリンの98%が20分後に放出され、そして
テオフィリンの100%が30分後に放出された。
そのペレットは、それらを溶解媒体中に漬けた15分後に崩壊した。

0094

b.無水テオフィリン(Eur.Ph.)62.5g(25%、乾燥質量)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(メトセル(登録商標)E15プレミアムLV・EP)11.25g(4.5%、乾燥質量)、ソルビトール28.125g(11.25%、乾燥質量)、および実施例1aのでんぷん148.25g(59.25%、乾燥質量)の乾燥混合物を、10分間にわたりプラネタリー混合機中で水148g(37%、湿質量)により湿潤化した。実施例4aにおいて記載されるようにペレットを得た。

0095

乾燥ペレットを篩い分けし、87.4%の収率を得た。
そのアスペクト比は1.12であった。
その脆砕性は0.02%であった。薬物放出プロフィールについては、以下のように
テオフィリンの40%が5分後に放出され、
テオフィリンの76%が10分後に放出され、
テオフィリンの93%が15分後に放出され、
テオフィリンの99%が20分後に放出され、そして
テオフィリンの100%が30分後に放出された。
そのペレットは、それらを溶解媒体中に漬けた10分後に崩壊した。

0096

c.ヒドロキシプロピルメチルセルロース(メトセル(登録商標)E15プレミアムLV・EP)17.5g(7%、乾燥質量)、ソルビトール25g(10%、乾燥質量)、および実施例1eのでんぷん207.5g(83%、乾燥質量)の乾燥混合物を、10分間にわたりプラネタリー混合機中で水142g(36.2%、湿質量)により湿潤化した。次に、ドーム型スクリュー押出機によって、1mmダイ開口部を有する押出スクリーンを通しておよび押出速度60rpmで湿った塊を押出した。次に、押出された湿った塊を3分間にわたり850rpmの速度で球状化した。得られる湿ったペレットを、40℃でオーブン中において材料の一定重量が得られるまで乾燥した。

0097

乾燥ペレットを篩い分けし、94.8%の収率を得た。
そのアスペクト比は1.14であった。

0098

実施例5−他のでんぷんおよび混合物との比較
a.無水テオフィリン(Eur.Ph.)62.5g(25%、乾燥質量)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(メトセル(登録商標)E15プレミアムLV・EP)3.75g(1.5%、乾燥質量)、および実施例2aのでんぷん183.75g(73.5%、乾燥質量)の乾燥混合物を、10分間にわたりプラネタリー混合機中で水125.0g(33.3%、湿質量)により湿潤化した。次に、ドーム型スクリュー押出機によって、1mmダイ開口部を有する押出スクリーンを通しておよび押出速度70rpmで湿った塊を押出した。次に、押出された湿った塊を3分間にわたり850rpmの速度で球状化した。得られた湿ったペレットを、40℃でオーブン中において約30時間にわたり材料の一定重量が得られるまで乾燥した。

0099

乾燥ペレットを篩い分けし、73.6%の収率を得た。
そのアスペクト比は1.13であった。
その脆砕性は0.14%であった。
その薬物放出プロフィールは、以下のように
テオフィリンの40%が5分後に放出され、
テオフィリンの83%が10分後に放出され、
テオフィリンの92%が15分後に放出され、
テオフィリンの96%が20分後に放出され、
テオフィリンの98%が30分後に放出され、そして
テオフィリンの100%が45分後に放出された。
そのペレットはそれらを溶解媒体中に漬けた30分後に崩壊した。

0100

b.無水テオフィリン(Eur.Ph.)62.5g(25%、乾燥質量)、および微結晶性セルロース(アビセル(Avicel)(登録商標)PH101)187.5g(75%、乾燥質量)の乾燥混合物を、5分間にわたりプラネタリー混合機中で水237.5g(48.7%、湿質量)により湿潤化した。次に、ドーム型スクリュー押出機によって、1mmダイ開口部を有する押出スクリーンを通しておよび押出速度50rpmで湿った塊を押出した。次に、押出された湿った塊を2分30秒間にわたり850rpmの速度で球状化した。得られる湿ったペレットを、入口空気温度60℃で約40分間にわたり、材料の一定重量が得られるまで流動床中で乾燥した。

0101

その脆砕性は0.22%であった。
その薬物放出プロフィールは、以下のように
テオフィリンの24%が5分後に放出され、
テオフィリンの37%が10分後に放出され、
テオフィリンの45%が15分後に放出され、
テオフィリンの52%が20分後に放出され、
テオフィリンの62%が30分後に放出され、
テオフィリンの73%が45分後に放出され、そして
テオフィリンの81%が60分後に放出された。
そのペレットは溶解試験中には崩壊しなかった。

0102

c. 高度に劣化した、非晶質で、70%アミロースのコーンスターチを球状化法で試みたが、しかし、水の添加により粘着性チューインガム様の塊を生成するので処理することができなかった。

0103

d. 脱分岐ワキシーコーンスターチにより調製された非晶質、短鎖アミロースデンプンを球状化法で試みたが、しかし、水の添加により粘着性のチューインガム様の塊を生成するので処理することができなかった。
実施例6−X線粉末回折法による試料の結晶化

0104

30kVでの銅カルファ(Cu・Kalpha)照射を用いる5〜35度(サンプリング周波数0.02deg)の2シータ/シータ範囲における可変発散スリットを有する連続走査方式でのリガク・ミニフレックス(Rigaku Miniflex)X線回折計を用いて、でんぷん試料のX線回折スペクトルを収集した。図2に描かれる結果は、試料1、2、および5が結晶性であることを示す。

0105

試料1(実施例1iのでんぷん)および試料2(実施例1aのでんぷん)は、両方とも、B型結晶構造に一般的な回折パターンを示した。試料3(実施例5dのでんぷん)および試料4(実施例5cのでんぷん)は、両方とも、約20度2シータで最大値を有する非晶質デンプンに一般的なブロード曲線を示した。最後の試料(実施例1eのでんぷん)は、小規模の結晶性を有するデンプンに一般的な浅いピークを示した。

図面の簡単な説明

0106

微結晶性セルロースに較べての、本発明の二つのでんぷんを含有するペレットの生体外薬物放出プロフィールを描写する。
でんぷんの実施例についてのx線回折スペクトルを描写する。

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