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図面 (4)

課題

本発明は、高尿酸血症および/または痛風の予防または治療のために、安全性が高く、安定供給についても問題がなく、且つコンプライアンスの点でも十分な、日常的に継続して使用できるキサンチンオキシダーゼ阻害剤を提供する。

解決手段

次式(I)ないし(VIII):

化1

で表される化合物からなるキサンチンオキシダーゼ阻害剤。

概要

背景

キサンチンオキシダーゼは、生体内で、プリン化合物の代謝の最終経路で、ヒポキサンチンおよびキサンチンを経て尿酸を生じる酵素である。近年、食生活が豊かになるにしたがい、プリン体を多く含む食事比率が高くなっており、血中尿酸値の上昇が問題視されつつある。血中尿酸値を長期間高値放置すると、痛風等の疾病をひきおこす。また、キサンチンオキシダーゼの作用により尿酸が生成する過程で発生するスーパーオキシドは、関節リウマチ心筋梗塞、脳卒中、白内障シミソバカス等も生じると考えられている。

いわば生活習慣病になっている痛風を予防および/または治療するためには、日から体内での尿酸の生成を妨げ、尿酸値の上昇を抑制することが望ましい。したがって、安全な植物由来の様々なキサンチンオキシダーゼ阻害剤提唱されている。例えば、特開2000−290188号には、サルスベリ属に属する植物から抽出された成分を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤が開示されている。特開平5−244963号には地衣類培養物から抽出される成分を含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤が開示されている。特開平9−202733号には、カフェ・ド・マット抽出物を有効成分とするキサンチンオキシダーゼ阻害剤が開示されている。

しかしながら、安全で日常的にヒトに投与しまたは摂取させて、尿酸値の上昇を抑制できるキサンチンオキシダーゼ阻害剤の開発は未だ不十分である。
特開2000−290188号
特開平5−244963号
特開平9−202733号
J. Agric. Food. Chem., Vol.47, No.5, 1999

概要

本発明は、高尿酸血症および/または痛風の予防または治療のために、安全性が高く、安定供給についても問題がなく、且つコンプライアンスの点でも十分な、日常的に継続して使用できるキサンチンオキシダーゼ阻害剤を提供する。次式(I)ないし(VIII):で表される化合物からなるキサンチンオキシダーゼ阻害剤。なし

目的

本発明の課題は、ウイスキーまたはその製造に用いられるブナ科コナラ属植物(例えば、オーク類)などに由来し、安全性が高く、安定供給についても問題がなく、且つコンプライアンスの点でも十分な、日常的または継続的に飲食品香粧品医薬品として使用可能なキサンチンオキシダーゼ阻害剤を提供することである。

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

次式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII):で表される化合物の少なくとも一つを有効成分として含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤

請求項2

飲食品または香粧品添加剤である請求項1記載のキサンチンオキシダーゼ阻害剤。

請求項3

請求項1に示されている式IないしVIIIの化合物の少なくとも一つをキサンチンオキシダーゼ阻害有効成分として含有する医薬組成物

請求項4

高尿酸血症または痛風の予防および/または治療剤である請求項3記載の医薬組成物。

請求項5

経口製剤である、請求項3または4に記載の医薬組成物。

請求項6

次式III:で表される化合物。

技術分野

0001

本発明はキサンチンオキシダーゼ阻害剤および該阻害剤を含有する飲食品または医薬品に関する。

背景技術

0002

キサンチンオキシダーゼは、生体内で、プリン化合物の代謝の最終経路で、ヒポキサンチンおよびキサンチンを経て尿酸を生じる酵素である。近年、食生活が豊かになるにしたがい、プリン体を多く含む食事比率が高くなっており、血中尿酸値の上昇が問題視されつつある。血中尿酸値を長期間高値放置すると、痛風等の疾病をひきおこす。また、キサンチンオキシダーゼの作用により尿酸が生成する過程で発生するスーパーオキシドは、関節リウマチ心筋梗塞、脳卒中、白内障シミソバカス等も生じると考えられている。

0003

いわば生活習慣病になっている痛風を予防および/または治療するためには、日から体内での尿酸の生成を妨げ、尿酸値の上昇を抑制することが望ましい。したがって、安全な植物由来の様々なキサンチンオキシダーゼ阻害剤が提唱されている。例えば、特開2000−290188号には、サルスベリ属に属する植物から抽出された成分を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤が開示されている。特開平5−244963号には地衣類培養物から抽出される成分を含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤が開示されている。特開平9−202733号には、カフェ・ド・マット抽出物を有効成分とするキサンチンオキシダーゼ阻害剤が開示されている。

0004

しかしながら、安全で日常的にヒトに投与しまたは摂取させて、尿酸値の上昇を抑制できるキサンチンオキシダーゼ阻害剤の開発は未だ不十分である。
特開2000−290188号
特開平5−244963号
特開平9−202733号
J. Agric. Food. Chem., Vol.47, No.5, 1999

発明が解決しようとする課題

0005

本発明者らは、生活習慣病の予防的効果をねらい、特にその中で血中尿酸値に関係する生理反応に効果的な機能及び成分をウイスキーあるいはオーク材成分中に探索することを目的とし、特に、痛風の成因として高血中尿酸状態をひきおこすおそれのあるプリン体分解の最終的経路触媒するキサンチンオキシダーゼの活性阻害する物質を検討した。

0006

本発明の課題は、ウイスキーまたはその製造に用いられるブナ科コナラ属植物(例えば、オーク類)などに由来し、安全性が高く、安定供給についても問題がなく、且つコンプライアンスの点でも十分な、日常的または継続的に飲食品、香粧品、医薬品として使用可能なキサンチンオキシダーゼ阻害剤を提供することである。

0007

本発明のさらなる課題は、上記キサンチンオキシダーゼ阻害剤を有効成分として含有する、血中尿酸低下剤および/または痛風の予防もしくは治療剤を提供することである。
本発明のさらなる課題は、上記キサンチンオキシダーゼ阻害剤を添加した、血中尿酸レベルの低下および/または痛風の予防もしくは治療に適する健康飲食品および香粧品を提供することである。

課題を解決するための手段

0008

ウイスキーがキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、その活性はウイスキーの熟成期間とともに強くなることは知られていたが、本発明によれば、ウイスキー中に含まれる下記八種の化合物(J. Agric. Food. Chem., Vol.47, No.5, 1999)がキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有することを見出した。

0009

したがって、本発明は式(I)ないし(VIII):

0010

0011

で表される化合物の少なくとも一つをキサンチンオキシダーゼ阻害成分として含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤である。
式(I)の化合物(3,4,5-トリヒドロキシベンズアルデヒド)、式(II)の化合物(3,4,5-トリヒドロキシベンジルアルコール)、式(IV)の化合物(バニリン酸)、式(V)の化合物(バニリン)、式(VI)の化合物(コニフェリルアルデヒド)、式(VII)の化合物(シナピルアルデヒド)及び式(VIII)の化合物(5-ヒドロキシメチル-2-フルアルデヒド)は公知であり、いずれも市販品として入手可能である。式(III)の化合物(1-ホルミルピロガロール)は新規化合物であり、例えばエラグ酸加水分解し、その分解物分取HPLCで分離して得ることができる。

0012

式(I)ないし(VIII)の化合物(以下これらを総称して本発明の化合物と呼ぶ場合がある)は、そのままキサンチンオキシダーゼ阻害剤として使用してもよいし、さらに例えば酸化チタン炭酸カルシウム蒸留水乳糖デンプンまたは下記実施例で記載する具体例等の適当な液体または固体賦形剤または増量剤を加えてキサンチンオキシダーゼ阻害剤に使用してもよい。キサンチンオキシダーゼ阻害剤中の本発明の化合物の量は特に限定されないが、例えば、約0.01〜100重量%の範囲で適宜設定できる。

0013

本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、そのままで、飲食品、香粧品および医薬品などに調製してもよいが、飲食品、香粧品および医薬品などの添加剤もしくは配合剤として使用してもよい。本発明でいう、飲食品用、香粧品用または医薬品用の添加剤または配合剤とは、香料色素酸化防止剤などの、飲食品、香粧品または医薬品用として通常用いられる添加剤または配合剤に、本発明の化合物を混合したものを言う。混合比率は適宜設定すればよい。混合比率としては、例えば約0.01〜100重量%、好ましくは0.1〜80重量%である。ここで用いる飲食品、香粧品または医薬品用の添加剤または配合剤としては、以下で述べる各種添加剤が挙げられる。

0014

添加剤もしくは配合剤として用いる場合の飲食品、香粧品および医薬品などへの配合量は、特に限定されないが、本発明の化合物を基準として例えば、約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜80重量%の範囲で適宜設定できる。

0015

本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いてまたは配合して製造する飲食品としては、飴、トローチガムヨーグルトアイスクリームプリンゼリー、水ようかんアルコール飲料コーヒー飲料ジュース果汁飲料炭酸飲料清涼飲料水牛乳乳清飲料、乳酸菌飲料等に対して、本発明の化合物を適量含有させて、飲食品として提供することができる。これらの飲食品は、必要により各種添加剤を配合し、常法に従って得ることができる。

0017

本発明でいう香粧品とは、化粧品香料製品と称される製品を含むが、これらを提供する場合、化粧水化粧クリーム乳液ファンデーション口紅整髪料ヘアトニック育毛料シャンプーリンス入浴剤といった非口中用の香粧品や、歯磨き類、洗口液うがい薬口腔香料といった口中用の香粧品に対して、本発明の化合物を適量含有させて、香粧品を調製することができる。

0018

これらの香粧品は、例えば、植物油等の油脂類ラノリンミツロウ等のロウ類炭化水素類脂肪酸高級アルコール類、エステル類、種々の界面活性剤、色素、香料、ビタミン類、植物・動物抽出成分紫外線吸収剤抗酸化剤防腐殺菌剤保湿剤(例えば尿素ヒアルロン酸)等、通常の香粧品原料として使用されている添加剤を適宜配合して、常法に従って得ることができる。

0019

本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を医薬品に調製するまたは配合する場合には、必要により各種添加剤を配合し、本発明の阻害剤化合物を適量含有させて、各種剤形の医薬品として調製することができる。例えば、錠剤カプセル剤顆粒剤散剤シロップ剤エキス剤等の経口医薬品として、あるいは、軟膏眼軟膏ローションクリーム貼付剤坐剤点眼薬点鼻薬注射剤といった非経口医薬品として、提供することができる。これらの医薬品は、各種添加剤を用いて常法に従って製造すればよい。使用する添加剤には特に制限はなく、通常用いられているものを使用することができ、その例としてはデンプン、乳糖、白糖マンニトールカルボキシメチルセルロースコーンスターチ無機塩等の固形担体、蒸留水、生理食塩水ブドウ糖水溶液エタノール等のアルコール、またはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の液体担体、各種の動植物油白色ワセリンパラフィン、ロウ類等の油性担体等が挙げられる。

0020

また、本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いて飲食品、香粧品または医薬品を調製する場合には、他のキサンチンオキシダーゼ阻害剤やメラニン産生抑制剤、例えば、アスコルビン酸ハイドロキノンコウジ酸プラセンタエキスアルブチンや、あるいは、火キョウニンカリンヒノキジャスミン、ヤワーピリーピリなどの植物の抽出成分などとあわせて用いることができる。このような植物抽出成分と本発明の化合物の配合割合は、一概には云えないが、重量割合で通常約1:9〜9:1である。

0021

以下に、本発明を実験例および実施例により、さらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。
ウイスキー、すなわちブナ科コナラ属植物の抽出物は、キサンチンオキシダーゼ活性を阻害することによって、尿酸生成を抑制することが明らかとなっている。したがって、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を指標として、ウイスキー中の尿酸生成抑制物質の探索を行った。

参考例1:キサンチンオキシダーゼ阻害活性の評価方法
キサンチンオキシダーゼ阻害活性試験法は、次の通りである。

0022

被験物質とキサンチンオキシダーゼ(Xanthine Oxidase, Buttermilk:CALBIOCHEM社製)(終濃度0.050unit/ml)を25℃で30分間プレインキュベートした後、基質としてキサンチン溶液を終濃度66×10-6Mになるように添加した。25℃で15分間インキュベートし、290nmの吸光度Aを測定した。吸光度Aは尿酸量に比例する。コントロールとして、上記反応系において被験物質を添加せずに同様の操作を行い、290nmの吸光度Bを測定し、下記の式からキサンチンオキシダーゼ阻害活性率を算出した。

0023

阻害率(%)=(1−A / B)×100
被験物質の濃度を段階的に変えて、上記阻害率を測定し、阻害率が50%を示す試料濃度内挿法で求め、IC50とした。

実施例1:
1.分離・精製
参考例1に示すキサンチンオキシダーゼ阻害活性を指標として、ウイスキー中の尿酸生成抑制物質の分離・精製を試みた。図1に、分離・精製フローを示した。

0024

すなわち、50Lのサントリーウイスキー山崎12年(アルコール濃度43%)をエバポレーション後、凍結乾燥し、乾燥物を得た。得られた乾燥物に純水を加え、酢酸エチルで抽出し、さらに得られた純水画分をn−ブタノールで抽出した。最もチロシナーゼ阻害活性を有した酢酸エチル抽出画分に純水を加え、ゲル濾過クロマトグラフィー樹脂セファデックスLH−20)に供した。その結果を図2に示す。最も活性が強かった画分(活性フラクション:Kd=3.0〜3.4)から活性物質Aが得られた。活性物質Aには、用量依存性が確認され、そのIC50は、4.88×10-3g / Lであった。さらに検討を行った結果、活性物質Aは既にキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有することが知られているエラグ酸であることが判明した。

0025

上記の活性物質Aの同定の過程において、さらに7種のキサンチンオキシダーゼ阻害物質が見つかった。それらの阻害物質については、実施例2に記載する。

実施例2:
3種の成分(没食子酸(B)(ナカライテスク社製)、3,4,5-トリヒドロキシベンズアルデヒド(I)(Aldrich社製)、3,4,5-トリヒドロキシベンジルアルコール(II)(Rare ChemicalsGmbH社製)について、それぞれの用量をふって、参考例1に示したキサンチンオキシダーゼ阻害活性試験を行い、用量−作用曲線を求めた。比較のため、エラグ酸(A)およびウイスキーコンジェナーも試験に含めた。なお、ウイスキーコンジェナーとは、ウイスキーの中から水とアルコールを除いた粉末状のものをいう。その結果を、図3に示した。没食子酸(B)、3,4,5-トリヒドロキシベンジルアルコール (II)は、エラグ酸(A)の約10分の1と活性が弱かったが、3,4,5-トリヒドロキシベンズアルデヒド(I)は、エラグ酸(A)に比べて約1.5倍活性が強かった。3,4,5-トリヒドロキシベンズアルデヒド(I)のIC50は、8.8×10-6M(1.36×10-3g / L)であった。1-ホルミルピロガロール(III)は新規物質であり、阻害活性を確認中であるが、3,4,5-トリヒドロキシベンズアルデヒド(I)と同じく、側鎖にアルデヒドを有する為、活性が強いと推測される。

0026

ウイスキー由来のキサンチンオキシダーゼ阻害活性成分として、本発明者らが見出した、さらに5種の成分(バニリン酸(IV)(ナカライテスク社製)、バニリン(V)(ナカライテスク社製)、コニフェリルアルデヒド(VI)(Aldrich社製)、シナピルアルデヒド(VII)(Aldrich社製)及び5-ヒドロキシメチル-2-フルアルデヒド(VIII)(ナカライテスク社製)についても、参考例1に示したキサンチンオキシダーゼ阻害活性試験を行った。その結果を図4に示す。

0027

以上のように、ウイスキー由来のキサンチンオキシダーゼ阻害活性成分として、8種類の化合物を見出した。それらのIC50を表1に示す。

0028

0029

0030

実施例5
以下に示す方法で、本発明の化合物を含む医薬品を製造した。
錠剤:
本発明の化合物5gに、乳糖490g及びステアリン酸マグネシウム5gを混合し、単発式打錠機にて打錠し、直径10mm、重量300mgの錠剤を製造した。
顆粒剤:
上述の錠剤を粉砕整粒し、篩別して20−50メッシュの顆粒剤を得た。
実施例6
以下に示す組成にて、本発明の化合物入りの、各種飲食品を製造した。
飴:
(組成) (重量部)
粉末ソルビトール99.7
香料0.2
本発明の化合物 0.05
ソルビトールシード0.05
全量 100
キャンデー
(組成) (重量部)
砂糖47.0
水飴49.76
香料 1.0
水 2.0
本発明の化合物 0.24
全量 100
ガム:
(組成) (重量部)
ガムベース20
炭酸カルシウム2
ステビオサイド0.1
本発明の化合物 0.05
乳糖 76.85
香料 1
全量 100
ゼリー(コーヒーゼリー):
(組成) (重量部)
グラニュー糖15.0
ゼラチン1.0
コーヒーエキス5.0
水 78.93
本発明の化合物 0.07
全量 100
アイスクリーム:
(組成) (重量部)
生クリーム(45%脂肪) 33.8
脱脂粉乳11.0
グラニュー糖 14.8
加糖卵黄0.3
バニラエッセンス0.1
水 39.93
本発明の化合物 0.07
全量 100
ジュース:
(組成) (重量部)
冷凍濃縮温州みかん果汁
果糖ブドウ糖液糖11
クエン酸0.2
L−アスコルビン酸0.02
本発明の化合物 0.05
香料 0.2
色素0.1
水 83.43
全量 100
炭酸飲料:
(組成) (重量部)
グラニュー糖 8.0
濃縮レモン果汁1.0
L−アスコルビン酸 0.10
クエン酸 0.06
クエン酸ナトリウム0.05
着色料0.05
香料 0.15
炭酸水90.55
本発明の化合物 0.04
全量 100
コーヒー飲料:
(組成) (重量部)
グラニュー糖 8.0
脱脂粉乳 5.0
カラメル0.2
コーヒー抽出物2.0
香料 0.1
ポリグリセリン0.05
脂肪酸エステル
食塩0.05
水 84.56
本発明の化合物 0.04
全量 100
アルコール飲料:
(組成) (重量部)
50容量%エタノール32
砂糖 8.4
果汁 2.4
本発明の化合物 0.2
精製水57.0

[発明の効果]

0031

本発明により、安全性が高く、安定供給についても問題がなく、且つコンプライアンスの点でも十分な、高尿酸血症および/または痛風の予防または治療のために日常的に継続して使用できるキサンチンオキシダーゼ阻害剤が提供された。

0032

本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、植物起源の化合物であるため、経口服用時の安全性にもすぐれていることから、高尿酸血症および/または痛風の予防または治療のために、飲食品、経口医薬品、口中用の香粧品として好適に用いることができる。従って、飲食品、経口医薬品、口中用の香粧品に好適に調製することができる。

図面の簡単な説明

0033

実施例1におけるウイスキー中の尿酸生成抑制物質の分離・精製の工程を示す工程図である。
図1におけるゲル濾過カラムクロマトグラフィで得られた分画物のキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示す図である。
化合物(A)、(B)、(I)、(II)およびウイスキーコンジェナーのキサンチンオキシダーゼ阻害活性を比較したグラフである。
化合物(IV)、(V)、(VI)、(VII)および(VIII)のキサンチンオキシダーゼ阻害活性を比較したグラフである。

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