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課題

疼痛のような状態の処置に有用なベンズヒドリルおよび6員環複素環式部分を含む化合物などの提供。

解決手段

被験者においてカルシウムチャネル活性に関係する状態を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする被験者に、以下の式の化合物:を投与する工程を包含し、mは、0、1または2であり;ここで、mが0である場合、ZはOであり、mが1である場合、そしてZはNであり、mが2である場合、ZはCであり;YはH、OH、NH2、または1〜20Cの有機部分であり、l1およびl2の各々は、独立して、0〜5であり;l3は、0または1であり;R1、R2およびR3の各々は、独立して、アルキル(1−6C)などであるか、あるいは、R1およびR2の各々は、独立して、ハロ、COORなどであり得、nは、0または1であり;Xは、リンカーである、方法。

概要

背景

背景技術
ネイティブカルシウムチャネルは、T、L、N、PおよびQ型のような電気生理学的および薬理学的特性によって分類されてきた(再考のために、McCleskey,E.W.ら、Curr Topics Membr(1991)39:295−326、およびDunlap,K.ら、TrendsNeurosci(1995)18:89−98を参照のこと)。T型(すなわち低電圧活性化の)チャネルは、負の電位過渡的に活性化され、そして静止電位における変化に対して高く敏感性である、幅広クラスの分子を示す。L、N、PおよびQ型チャネルは、より正の電位(高電圧活性化)で活性化し、多様な動力学特性および電圧依存特性を示す。高電圧活性化チャネルの生物物理学的特性において、いくつかの重複部分が存在し、結果として、理学的プロフィールが、これらをさらに区別するのに有用である。L型チャネルは、ジヒドロピリジンアゴニストおよびアンタゴニストに敏感性であり、N型チャネルは、Conus geographusペプチドトキシン、ω−コノトキシンGVIAによって遮断され、そしてP型チャネルは、ファネルウェブスパイダー(funnel web spider)(Agelenopsis aperta)の毒液由来のペプチドω−アガトキシンIVAによって遮断される。4つの型の高電圧活性化カルシウムチャネル(Q型)を記載したが、QおよびP型チャネルが明確な分子要素であるかどうかは、議論の余地がある(Sather,W.A.ら、Neuron(1995)11:291−303;Stea,A.ら、Proc Natl Acad Sci USA(1994)91:10576−10580;Bourinet,E.ら、Nature Neuroscience(1999)2:407−415)。いくつかの型のカルシウムコンダクタンスが、上記の分類のいずれにもきちんと入らず、1つのカテゴリー内にさえ特性の可変性が存在し、このことは、さらなるカルシウムチャネルのサブタイプが分類されるべきままであることを示す。

生化学分析により、神経細胞の高電圧活性化カルシウムチャネルは、3種の明確なサブユニット(α1、α2δおよびβ)からなるヘテロオリゴマー複合体であることが示される(De Waard,M.ら、Ion Channels(1997)第4巻、Narahashi,T.編、Plenum Press,NYにより再考のこと)。α1サブユニットは、主細孔形成サブユニットであり、カルシウムチャネルアンタゴニストのための電圧センサーおよび結合部位を備える。主に細胞外のα2は、膜内外δサブユニットにジスルフィド連結されており、この両方は、同じ遺伝子に由来し、インビボタンパク分解的に切断される。βサブユニットは、α1サブユニットの細胞質領域への結合の高い親和性を有する非グルコシル化親水性タンパク質である。4番目のサブユニットであるγは、骨格筋T管で発現されるL型カルシウムチャネルに固有である。γサブユニットをコードするcDNAの単離および帰属は、米国特許第5,386,025号(本明細書中で参考として援用される)に記載される。

最近、これらのα1サブユニットの各々は、クローン化されており、かつ発現されており、従って、より広範な薬理学的研究が可能である。これらのチャネルは、α1A−α1Iおよびα1Sと命名されており、上記のサブユニットと相互関係を示してきた。α1Aチャネルは、P/Q型であり;α1Bは、Nを示し;α1C、α’1D、α1Fおよびα1Sは、Lを示し;α1Eは、新規な型のカルシウムコンダクタンスを示し、そしてα1G−α1Iは、T型のファミリーメンバーを示す(Stea,A.ら、in Handbook of Receptors and Channels(1994)、North,R.A.編、CRCPress;Perez−Reyesら、Nature(1998)391:896−900;Cribbs,L.L.ら、Circulation Research(1998)83:103−109;Lee,J.H.ら、Journal of Neuroscience(1999)19:1912−1921を再考のこと)。

米国特許第5,646,149号は、式A−Y−B(ここで、Bは、Yに直接連結するピペラジンまたはピペリジン環を含む)のカルシウムアンタゴニストを記載する。これらの分子の本質的な成分は、Aによって示され、このAは、抗酸化剤でなければならず;ピペラジンまたはピペリジンそれ自体が、重要だと言われている。例示される化合物は、ベンズヒドリル置換基(公知のカルシウムチャネル遮断薬(以下を参照のこと)に基づく)を含む。米国特許第5,703,071号は、虚血性疾患処置に有用だと言われる化合物を開示する。この分子の必須タンパク質は、トロポロン残基であり、許容される置換基の中には、ピペラジン誘導体(それらのベンズヒドリル誘導体を含む)がある。米国特許第5,428,038号は、神経保護効果および抗アレルギー効果を及ぼすと言われる化合物を開示する。これらの化合物は、ピペラジンおよび他の6員環複素環の誘導体を含み得るクマリン誘導体である。複素環上で許容される置換基は、ジフェニルヒドロキシメチルである。従って、カルシウムチャネル遮断活性に関連し得る種々の適応症について当該分野でのアプローチは、ベンズヒドリルで置換されたピペリジンまたはピペラジン部分を付随的に含むが、機能を維持するためにさらなる置換基を要求する化合物を使用した。

ベンズヒドリル部分とピペリジンまたはピペラジンの両方を含む特定の化合物は、カルシウムチャネルアンタゴニストおよび神経弛緩薬であることが公知である。例えば、Gould,R.J.ら、Proc Natl Acad Sci USA(1983)80:5122−5125は、抗分裂病性の神経弛緩薬(例えば、リドフラジン、フルスピリレン、ピモジドクロピモジド、およびペンフリドール)を記載する。フルスピリレンは、L型カルシウムチャネル上の部位に結合する(King、V.K.ら、J Biol Chem(1989)264:5633−5641)と同時に、N型カルシウム電流(Grantham、C.J.ら、Brit J Pharmacol(1944)111:483−488)を遮断することがまた分かっている。さらに、Kenebo KKによって市販されているロメリジン(lomerizine)は、公知のカルシウムチャネル遮断薬である。ロメリジンに関する刊行物の再考は、Dooley,D.、Current Opinion in CPNS Investigational Drugs(1999)1:116−125に見出される。

概要

疼痛のような状態の処置に有用なベンズヒドリルおよび6員環の複素環式部分を含む化合物などの提供。被験者においてカルシウムチャネル活性に関係する状態を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする被験者に、以下の式の化合物:を投与する工程を包含し、mは、0、1または2であり;ここで、mが0である場合、ZはOであり、mが1である場合、そしてZはNであり、mが2である場合、ZはCであり;YはH、OH、NH2、または1〜20Cの有機部分であり、l1およびl2の各々は、独立して、0〜5であり;l3は、0または1であり;R1、R2およびR3の各々は、独立して、アルキル(1−6C)などであるか、あるいは、R1およびR2の各々は、独立して、ハロ、COORなどであり得、nは、0または1であり;Xは、リンカーである、方法。なし

目的

従って、このクラスの化合物のアベイラビリティーは、過剰なカルシウムチャネル活性によって作用を受ける適応症における1種類の一般的有用性を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
0件

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請求項1

実施例に記載の化合物

技術分野

0001

本出願は、1998年6月30日に出願され、そして現在認定された米国特許第09/107,037号の一部継続であり、そしてこの内容は、本明細書中で参考として援用される。

0002

(技術分野)
本発明は、カルシウムチャネル機能に関連する状態を処置するのに有用な化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、発作および疼痛のような状態の処置に有用である、ベンズヒドリル(benzhydril)および6員環複素環式部分を含む化合物に関する。

背景技術

0003

背景技術
ネイティブなカルシウムチャネルは、T、L、N、PおよびQ型のような電気生理学的および薬理学的特性によって分類されてきた(再考のために、McCleskey,E.W.ら、Curr Topics Membr(1991)39:295−326、およびDunlap,K.ら、TrendsNeurosci(1995)18:89−98を参照のこと)。T型(すなわち低電圧活性化の)チャネルは、負の電位過渡的に活性化され、そして静止電位における変化に対して高く敏感性である、幅広クラスの分子を示す。L、N、PおよびQ型チャネルは、より正の電位(高電圧活性化)で活性化し、多様な動力学特性および電圧依存特性を示す。高電圧活性化チャネルの生物物理学的特性において、いくつかの重複部分が存在し、結果として、理学的プロフィールが、これらをさらに区別するのに有用である。L型チャネルは、ジヒドロピリジンアゴニストおよびアンタゴニストに敏感性であり、N型チャネルは、Conus geographusペプチドトキシン、ω−コノトキシンGVIAによって遮断され、そしてP型チャネルは、ファネルウェブスパイダー(funnel web spider)(Agelenopsis aperta)の毒液由来のペプチドω−アガトキシンIVAによって遮断される。4つの型の高電圧活性化カルシウムチャネル(Q型)を記載したが、QおよびP型チャネルが明確な分子要素であるかどうかは、議論の余地がある(Sather,W.A.ら、Neuron(1995)11:291−303;Stea,A.ら、Proc Natl Acad Sci USA(1994)91:10576−10580;Bourinet,E.ら、Nature Neuroscience(1999)2:407−415)。いくつかの型のカルシウムコンダクタンスが、上記の分類のいずれにもきちんと入らず、1つのカテゴリー内にさえ特性の可変性が存在し、このことは、さらなるカルシウムチャネルのサブタイプが分類されるべきままであることを示す。

0004

生化学分析により、神経細胞の高電圧活性化カルシウムチャネルは、3種の明確なサブユニット(α1、α2δおよびβ)からなるヘテロオリゴマー複合体であることが示される(De Waard,M.ら、Ion Channels(1997)第4巻、Narahashi,T.編、Plenum Press,NYにより再考のこと)。α1サブユニットは、主細孔形成サブユニットであり、カルシウムチャネルアンタゴニストのための電圧センサーおよび結合部位を備える。主に細胞外のα2は、膜内外δサブユニットにジスルフィド連結されており、この両方は、同じ遺伝子に由来し、インビボタンパク分解的に切断される。βサブユニットは、α1サブユニットの細胞質領域への結合の高い親和性を有する非グルコシル化親水性タンパク質である。4番目のサブユニットであるγは、骨格筋T管で発現されるL型カルシウムチャネルに固有である。γサブユニットをコードするcDNAの単離および帰属は、米国特許第5,386,025号(本明細書中で参考として援用される)に記載される。

0005

最近、これらのα1サブユニットの各々は、クローン化されており、かつ発現されており、従って、より広範な薬理学的研究が可能である。これらのチャネルは、α1A−α1Iおよびα1Sと命名されており、上記のサブユニットと相互関係を示してきた。α1Aチャネルは、P/Q型であり;α1Bは、Nを示し;α1C、α’1D、α1Fおよびα1Sは、Lを示し;α1Eは、新規な型のカルシウムコンダクタンスを示し、そしてα1G−α1Iは、T型のファミリーメンバーを示す(Stea,A.ら、in Handbook of Receptors and Channels(1994)、North,R.A.編、CRCPress;Perez−Reyesら、Nature(1998)391:896−900;Cribbs,L.L.ら、Circulation Research(1998)83:103−109;Lee,J.H.ら、Journal of Neuroscience(1999)19:1912−1921を再考のこと)。

0006

米国特許第5,646,149号は、式A−Y−B(ここで、Bは、Yに直接連結するピペラジンまたはピペリジン環を含む)のカルシウムアンタゴニストを記載する。これらの分子の本質的な成分は、Aによって示され、このAは、抗酸化剤でなければならず;ピペラジンまたはピペリジンそれ自体が、重要だと言われている。例示される化合物は、ベンズヒドリル置換基(公知のカルシウムチャネル遮断薬(以下を参照のこと)に基づく)を含む。米国特許第5,703,071号は、虚血性疾患の処置に有用だと言われる化合物を開示する。この分子の必須タンパク質は、トロポロン残基であり、許容される置換基の中には、ピペラジン誘導体(それらのベンズヒドリル誘導体を含む)がある。米国特許第5,428,038号は、神経保護効果および抗アレルギー効果を及ぼすと言われる化合物を開示する。これらの化合物は、ピペラジンおよび他の6員環の複素環の誘導体を含み得るクマリン誘導体である。複素環上で許容される置換基は、ジフェニルヒドロキシメチルである。従って、カルシウムチャネル遮断活性に関連し得る種々の適応症について当該分野でのアプローチは、ベンズヒドリルで置換されたピペリジンまたはピペラジン部分を付随的に含むが、機能を維持するためにさらなる置換基を要求する化合物を使用した。

0007

ベンズヒドリル部分とピペリジンまたはピペラジンの両方を含む特定の化合物は、カルシウムチャネルアンタゴニストおよび神経弛緩薬であることが公知である。例えば、Gould,R.J.ら、Proc Natl Acad Sci USA(1983)80:5122−5125は、抗分裂病性の神経弛緩薬(例えば、リドフラジン、フルスピリレン、ピモジドクロピモジド、およびペンフリドール)を記載する。フルスピリレンは、L型カルシウムチャネル上の部位に結合する(King、V.K.ら、J Biol Chem(1989)264:5633−5641)と同時に、N型カルシウム電流(Grantham、C.J.ら、Brit J Pharmacol(1944)111:483−488)を遮断することがまた分かっている。さらに、Kenebo KKによって市販されているロメリジン(lomerizine)は、公知のカルシウムチャネル遮断薬である。ロメリジンに関する刊行物の再考は、Dooley,D.、Current Opinion in CPNS Investigational Drugs(1999)1:116−125に見出される。

課題を解決するための手段

0008

本発明は、ベンズヒドリル部分へのリンカーを介して必要に応じて連結される、少なくとも1個の窒素を含む6員環複素環式環の組み合わせにより、カルシウムチャネル遮断活性が得られるばかりでなく、N型チャネルの特異性を増強し、従って発作および疼痛の処置に特に有用な化合物となるという認識に基づく。こららの部分に注目することで、過剰なカルシウムチャネル活性に関連する適応症を処置するのに有用な化合物およびこれらの化合物を含むコンビナトリアルライブラリが、調製され得る。

0009

(発明の開示)
(1)被験者においてカルシウムチャネル活性に関係する状態を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする被験者に、以下の式の化合物:

0010

投与する工程を包含し、
ここで、mは、0、1または2であり;
ここで、mが0である場合、ZはOであり、mが1である場合、そしてZはNであり、mが2である場合、ZはCであり;
YはH、OH、NH2、または1〜20Cの有機部分(必要に応じて、N、P、O、Sおよびハロからなる群から選択される1〜8個のヘテロ原子をさらに含む)であり、
l1およびl2の各々は、独立して、0〜5であり;
l3は、0または1であり;
R1、R2およびR3の各々は、独立して、アルキル(1−6C)、アリール(6−10C)またはアリールアルキル(7−16C)(必要に応じて、ハロ、N、P、O、およびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)であるか、あるいは、R1およびR2の各々は、独立して、ハロ、COOR、CONR2、CF3、CNまたはNO2であり得、ここで、Rは、Hまたは低級アルキル(1−4C)またはアルキル(1−6C)であり;
nは、0または1であり;
Xは、リンカーであり;
ただし、Yは、トロポロン、クマリン、または抗酸化剤(芳香族基を含む)ではなく、そしてただし、さらに、l3が0である場合、R1またはR2のどちらとも、パラの位置においてFではあり得ない、
方法。
(2)項目1に記載の方法であって、ここで、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、ハロ置換基である、方法。
(3) 項目1に記載の方法であって、ここで式(1)の前記化合物が、以下の式(1a):

0011

の化合物であり、
ここで、Zは、NまたはCHであり;
ここで、n1およびn2の各々は、独立して、0または1であり;
X1およびX2は、リンカーであり;そして
Arは、1個または2個の、置換もしくは非置換の芳香族環または複素芳香族環を示す、
方法。
(4)項目3に記載の方法であって、ここで、Arは、1個または2個の非置換のフェニル部分を示す、方法。
(5) 項目3に記載の方法であって、ここで、n2は1であり、そしてX2は、リンカーを示し、該リンカーは、ArをZから3〜20Åの距離で間隔をあける、方法。
(6) 項目5に記載の方法であって、ここで、n2は1であり、そしてX2は、NまたはOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、方法。
(7) 項目5に記載の方法であって、ここで、n2は1であり、そしてX2は、−(CH2)1-8−または−(CH2)1-5−CH=CH−(CH2)0-3−を示す、方法。
(8) 項目5に記載の方法であって、ここで、Arは、2個のフェニル部分を示し、そしてn2は1であり、そしてX2は、式−(CH2)0-6−CHである、方法。
(9) l3が0である、項目3に記載の方法。
(10) l1およびl2が0である、項目3に記載の方法。
(11) 項目3に記載の方法であって、ここで、n1は1であり、そしてX1は、リンカーを示し、該リンカーは、ベンズヒドリル部分をNから3〜20Åの距離で間隔をあける、方法。
(12) 項目11に記載の方法であって、ここで、n1は1であり、そしてX1は、OまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、方法。
(13) 項目11に記載の方法であって、ここで、n1は1であり、そしてX1は、−(CH2)1-8−または−(CH2)1-5−CH=CH−(CH2)0-3−を示す、方法。
(14) 項目1に記載の方法であって、ここで式(1)の前記化合物が、以下の式(1b):

0012

の化合物であり、
ここで、Zは、NまたはCHであり;
ここで、n1およびn2の各々は、独立して、0または1であり;
X1およびX2は、リンカーであり;そして
Cyは、1個または2個の、置換または非置換の脂肪族環式部分または複素環式部分を示すか、あるいは、1個の置換または非置換の脂肪族環式部分または複素環式部分、および1個の置換または非置換の芳香族部分または複素芳香族部分からなる、
方法。
(15)項目14に記載の方法であって、ここで、n2は1であり、そしてX2は、リンカーを示し、該リンカーは、CyをZから3〜20Åの距離で間隔をあける、方法。
(16) 項目15に記載の方法であって、ここで、n2は1であり、そしてX2は、NまたはOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、方法。
(17) 項目15に記載の方法であって、ここで、n2は1であり、そしてX2は、−(CH2)1-8−または−(CH2)1-5−CH=CH−(CH2)0-3−を示す、方法。
(18) l3が0である、項目14に記載の方法。
(19) l1およびl2が0である、項目14に記載の方法。
(20) 項目14に記載の方法であって、ここで、n1は1であり、そしてX1は、リンカーを示し、該リンカーは、ベンズヒドリル部分を、Nから3〜20Åの距離で間隔をあける、方法。
(21) 項目20に記載の方法であって、ここで、n1は1であり、そしてX1は、OまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、方法。
(22) 項目20に記載の方法であって、ここで、n1は1であり、そしてX1は、−(CH2)1-8−または−(CH2)1-5−CH=CH−(CH2)0-3−を示す、方法。
(23)カルシウムチャネル活性によって特徴付られる状態を処置するのに使用するための薬学的組成物であって、該組成物は、薬学受容可能な賦形剤との混和剤中に、以下の式の化合物の投与量を含み:

0013

ここで、mは、0、1または2であり;
ここで、mが0である場合、ZはOであり、mが1である場合、ZはNであり、そしてmが2である場合、ZはCであり;
YはH、OH、NH2、または1〜20Cの有機部分(必要に応じて、N、P、O、Sおよびハロからなる群から選択される1〜8個のヘテロ原子をさらに含む)であり、
l1およびl2の各々は、独立して、0〜5であり;
l3は、0または1であり;
R1、R2およびR3の各々は、独立して、アルキル(1−6C)、アリール(6−10C)またはアリールアルキル(7−16C)(必要に応じて、ハロ、N、P、O、およびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)であるか、あるいは、R1およびR2の各々は、独立して、ハロ、COOR、CONR2、CF3、CNまたはNO2であり得、ここで、Rは、Hまたは低級アルキル(1−4C)またはアルキル(1−6C)であり;
nは、0または1であり;
Xは、リンカーであり;
ただし、Yは、トロポロン、クマリン、または抗酸化剤(芳香族基を含む)ではなく、そしてただし、さらに、l3が0である場合、R1またはR2のどちらとも、パラの位置においてFではあり得ない、
組成物。
(24) 以下の式:

0014

の少なくとも10個の異なる化合物を含むライブラリであって、
ここで、mは、0、1または2であり;
ここで、mが0である場合、ZはOであり、mが1である場合、ZはNであり、そしてmが2である場合、ZはCであり;
YはH、OH、NH2、もしくは1〜20Cの有機部分(必要に応じて、N、P、O、Sおよびハロからなる群から選択される1〜8個のヘテロ原子をさらに含む)であり、
l1およびl2の各々は、独立して、0〜5であり;
l3は、0または1であり;
R1、R2およびR3の各々は、独立して、アルキル(1−6C)、アリール(6−10C)またはアリールアルキル(7−16C)(必要に応じて、ハロ、N、P、O、およびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)であるか、あるいは、R1およびR2の各々は、独立して、ハロ、COOR、CONR2、CF3、CNまたはNO2であり得、ここで、Rは、Hまたは低級アルキル(1−4C)またはアルキル(1−6C)であり;
nは、0または1であり;そして
Xは、リンカーである、
ライブラリ。
(25)標的レセプター拮抗する化合物を同定する方法であって、該方法は、
ターゲットレセプターを示す宿主細胞を、該レセプターに対するアゴニストの存在下で、項目14に記載の前記ライブラリのメンバーと接触させる工程、
該レセプターのそのアゴニストに対する応答に影響を与える、該ライブラリのメンバーの能力アッセイする工程、
該レセプターのそのアゴニストに対する応答を減少させる該ライブラリの任意のメンバーを、アンタゴニストとして同定する工程、を包含する、
方法。
(26) 前記レセプターが、イオンチャネルである、項目25に記載の方法。
本発明は、発作、慢性および急性疼痛癲癇高血圧症心律動異常および他のカルシウム代謝に関連する適応症などの状態を処置するのに有用な化合物に関する。本発明の化合物は、この化合物のカルシウムチャネル遮断活性を増強するが、しかし抗酸化剤、トロポロン(tropholone)またはクマリンである置換基を含まない置換基を有する、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンのベンズヒドリル誘導体である。従って、1つの局面において、本発明は、以下の式:

0015

の化合物を使用する治療方法に関し、
ここで、mは、0、1または2であり;
ここで、mが0である場合、ZはOであり、mが1である場合、ZはNであり、そしてmが2である場合、ZはCであり;
YはH、OH、NH2、または1〜20Cの有機部分(必要に応じて、N、P、O、Sおよびハロからなる群から選択される1〜8個のヘテロ原子をさらに含む)であり、
l1およびl2の各々は、独立して、0〜5であり;
l3は、0または1であり;
R1、R2およびR3の各々は、独立して、アルキル(1−6C)、アリール(6−10C)またはアリールアルキル(7−16C)(必要に応じて、ハロ、N、P、O、およびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む)であるか、あるいは、R1およびR2の各々は、独立して、ハロ、COOR、CONR2、CF3、CNまたはNO2であり得、ここで、Rは、Hまたは低級アルキル(1−4C)またはアルキル(1−6C)であり;
nは、0または1であり;
Xは、リンカーであり;
ただし、Yは、トロポロン、クマリン、または抗酸化剤(芳香族基を含む)ではなく、そしてただし、さらに、l3が0である場合、R1またはR2のどちらとも、パラの位置においてFではない。

0016

本発明は、式(1)の化合物を使用してカルシウムチャネル活性に拮抗するための方法、および従って、関連する状態を処置するための方法に関する。これらの状態は、異常なカルシウムチャネル活性に関し得るか、または被験体は、正常のカルシウムチャネル機能を有し得るが、それにもかかわらず所望されない身体的なまたは代謝的な状態を生じることが注目される。別の局面において、本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物に関する。

0017

本発明はまた、式(1)の化合物を含むコンビナトリアルライブラリ、および特に強力なカルシウムチャネル遮断活性を含むメンバーについて、または他のレセプターに拮抗するメンバーについて、これらのライブラリをスクリーニングする方法に関する。これらのライブラリはまた、式(1)の化合物を含み得る(ここで、但書きは、適用されない)。

0018

(本発明の実施の形態)
本発明の方法に有用な式(1)の化合物は、カルシウムチャネルの活性に拮抗するそれらの能力によってそれらの所望の効果を及ぼす。一般に、式(1)の化合物がこの活性を有する間、複数のカルシウムチャネル遮断薬のアベイラビリティーにより、特定の障害に対する化合物の微妙な選択が可能となる。従って、このクラスの化合物のアベイラビリティーは、過剰なカルシウムチャネル活性によって作用を受ける適応症における1種類の一般的有用性を提供するばかりでなく、カルシウムチャネルの特定の形態と特異的な相互作用で実施され、操作され得る非常に多種の化合物を提供する。上記の組み換え的に産生されるα1A−α1Iおよびα1S型のカルシウムチャネルは、選択プロセスを容易にする。Dubel,S.J.ら、Proc Natl Acad Sci USA(1992)89:5058−5062;Fugita,Y.ら、Neuron(1993)10:585−598;Mikami,A.ら、Nature(1989)340:230−233;Mori,Y.ら、Nature(1991)350:398−402;Snutch,T.P.ら、Neuron(1991)7:45−57;Soong,T.W.ら、Science(1993)260:1133−1136;Tomlinson,W.J.ら、Neuropharmacology(1993)32:1117−1126;Williams,M.E.ら、Neuron(1992)8:71−84;Williams,M.E.ら、Science(1992)257:389−395;Perez−Reyesら、Nature(1998)391:896−900;Cribbs,L.L.ら、Circulation Research(1998)83:103−109;Lee,J.H.ら、Journal of Neuroscience(1999)19:1912−1921。

0019

従って、カルシウムチャネル活性が、多数の障害に関連していることは公知であり、特定の状態に関連するチャネルの型は、進行中のデータ収集主題である。例えば、特定の状態において、他の型とは対照的にN型チャネルの会合は、N−型レセプターを特異的に標的とする本発明の化合物が、この状態において最も有用であることを示す。式(1)の化合物の種のメンバーの多くは、N型チャネルを特異的に標的とするようである。この種の他のメンバーは、他のチャネルを標的とし得る。

0020

過剰なカルシウムを遮断することが治療的な価値のある関連する状態の中には、発作、癲癇、ならびに慢性および急性の疼痛がある。他の心血管状態には、高血圧症および心律動異常が挙げられる。カルシウムはまた、片頭痛、癲癇および特定の変性障害のような他の神経性障害に関連する。

0021

式(1)の化合物(但書きが適用しない化合物を含む)を含むライブラリのアベイラビリティーはまた、さらなるイオンチャネルおよびレセプターに関する活性についてスクリーニングされ得る化合物源を提供する。これらのチャネルおよびレセプターはまた、処置に対して感受性である状態に関連している。例えば、ナトリウムチャネル遮断薬は、局所麻酔薬として、心律動異常を処置するのに、鎮痙薬として、高カリウム血性周期性麻痺を処置するのに有用である。カリウムチャネル遮断薬は、高血圧症および心律動異常を処置するのに有用であり;種々の他のレセプターは、精神病精神分裂病うつ病および無呼吸に関連する。従って、本発明の化合物のライブラリは、有効な薬学的化合物源として標準的なスクリーニング技術において有用である。

0022

本発明の化合物は、従来の方法を使用して合成され得る。このような方法の例示が、スキーム1および2である:
(スキーム1(ZはNである))

0023

あるいは、ベンズヒドリル部分を有するカルボン酸を合成し、次いでピペラジン(またはピペリジン)部分と反応させ、続いて還元し得る。これらの場合において、ω−ブロモカルボン酸を、メチルニトリルの存在下で、トリフェニルホスフィンを用いて還流し、次いでTHFのような溶媒中でリチウムヘキサメチルジシラジドで処理する。得られた2個のフェニル置換基を有する不飽和カルボン酸を、次いでパラジウム触媒上の水素で、スキーム1に示されるように還元し、次いでアミドを形成するために誘導体化したピペラジン(またはピペリジン)と反応させる。このアミドは、次いで、上に示されるように還元され得る。

0024

(スキーム2(ZはCHである))

0025

式(1)の化合物は、それらの種々の置換基の実施態様によって示されるように定義される:
Zは、O、NまたはC(ここで、mが適切な値を有する)であり得、すなわちmが0である場合Oであり、mが1である場合Nであり、mが2である場合Cである。mが2である場合、置換基Yのうちの1個は、好ましくは、H、OR、NR2(ここでRは、H、アルキル(1−6C)である)であり、または1個のYそれ自体がアルキル(1−6C)であり得る。好ましいZの形態はN、およびC(ここで、Yの1個は、HまたはOHである)である。

0026

YはH、OH、もしくはNH2、または1〜25Cの有機部分(必要に応じて、N、P、O、Sおよびハロからなる群から選択される1〜8個のヘテロ原子をさらに含む)である。少なくとも1個のYの好ましい形態は、芳香族環系を含有する形態を含み、この系は、1個以上のヘテロ原子を含有する環および縮合環系を含む。特に、少なくとも1個のYの好ましい形態は、フェニル部分を含有する形態である。Y内部に含まれる芳香族部分は、置換または非置換され得、;「置換基」は、アルキル(1−6C)、ハロ、OR、SR、NR2、COOR、またはCONR2(ここで各Rは、独立して、Hまたはアルキル(1−6C)である)を含み得、あるいは「置換基」は、CN、CF3、またはNO2であり得る。この部分の組合せは、「置換基」として本明細書中に記載される。当然、ZがOである場合、Yは存在しない(m=0)。

0027

さらに好ましいYの実施態様は、以下を含む:アミノインダン(aminoindane)、アズレンシクロヘキサンヘキサヒドロアゼピンインダン(indane)、インデンインダゾールインドールインドジン、モルホリン、フェノチアジンフェノキサジン、ピペリジン、ピロールピリジンピリミジンチオナフテンチオモルホリンチアジン、およびチアゾールまたはさらなるリンカーを通じて連結されるこれらの系。mが2である場合、2個のYの基は、同じであるか、または異なり得、そして好ましい形態は、上記の形態である。しかし、特に好ましいのは、mが2である場合、ZがCであり、一方のYが前のリストから選択され、そして他方のYがHまたはOHである実施態様である。

0028

R3は、アルキル(1−6C)アリール、(6−10C)、またはアリールアルキル(7−16C)(必要に応じて、N、P、O、S、およびハロからなる群から選択される1−4ヘテロ原子を含む)であり得;R3の好ましい実施態様は、メチルを含む。典型的に、l3は、0または1である。

0029

nが0または1であり得るので、Xは、存在し得るかまたは存在し得ない。Xは、1−10Cを含む適切なリンカーであり、これは、飽和または不飽和であり得、そして環を含み得る。リンカーはまた、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含み得、そして上記で列挙される「置換基」で置換され得る。Xの好ましい実施態様は、−(CH2)n−を含み、ここで、nは1〜10、好ましくは1〜6である。

0030

R1およびR2は、独立して、アルキル(1−6C)、アリール(6−10C)、またはアリールアルキル(7−16C)(必要に応じて1〜4個のヘテロ原子を含み、そして必要に応じて、上記の任意の「置換基」を含む)、あるいはR1およびR2は、これら自体独立して、上記の置換基であり得;l1およびl2の各々は、独立して、0〜5、好ましくは、0〜3である。l1およびl2の好ましい実施態様は、1(ここで上記の置換基は、パラ位(1p)にある)または3(ここで上記の置換基は、2個のオルト位、およびパラ位(3o,p)にある)または2(ここで置換基は、メタ位に(2m)にある)を含む。R1およびR2の好ましい形態には、フェニルフェニルアルキル、Cl、Br、I、CF3、アミノおよびアルキルが挙げられる。

0031

式(1)の化合物を使用する処置の方法において、Yは、トロポロン、クマリン、または酸化剤(芳香族基を含む)以外でなければならない。さらに、これらの方法において、式(1)の化合物は、l3が0であり、かつ、R1またはR3のいずれもがパラ位でFを示すものではあり得ない。式(1)の化合物を含むライブラリにおいて、これらの但書きは適用しない。

0032

本発明の方法における使用のための好ましい化合物は、式(1a)および(1b)の化合物を含み、ここで、式(1a)は、以下の化合物であり:

0033

ここで、Zは、NまたはCHであり;
ここで、n1およびn2の各々は、独立して、0または1であり;
X1およびX2は、リンカーであり;そして
Arは、1個または2個の、置換もしくは非置換の芳香族環または複素芳香族環を示し、そして、ここで、式(1b)は、以下の化合物であり:

0034

ここで、Zは、NまたはCHであり;
ここで、n1およびn2の各々は、独立して、0または1であり;
X1およびX2は、リンカーであり;そして
Cyは、1個または2個の、置換または非置換の脂肪族環式部分または複素環式部分を示すか、あるいは、1個の置換または非置換の脂肪族環部分またはヘテロ環式部分、および1個の置換または非置換の芳香族部分または複素芳香族部分を示す。

0035

従って、式(1a)および(1b)は、式(1a)の化合物がヘテロ環式の6員環に連結する芳香族置換基を含有し、式(1b)の化合物が脂肪族環部分またはヘテロ環式部分を含有することを除いて、同じである。各場合において、好ましくは、X2が存在する場合、X2は、ArまたはCy部分をZから3〜20Åの距離で間隔をあけるリンカーを示し、そして、窒素または酸素である少なくとも1個のヘテロ原子を含有し得る。これらのリンカー内には、アミンおよびカルボニル官能基(アミドを含む)が含まれる。このリンカーはまた、不飽和であり得るか、またはアルキレン基であり得る。典型的に、X2は、(CH2)1-8または(CH2)1-5−CH=CH−(CH2)0-3−である。同様に、X1(存在する場合)は、ベンズヒドリル部分をヘテロ環式環の窒素から3〜20Åの距離で間隔をあけ、そしてヘテロ原子を含み得る。好ましい実施態様は、X2の実施態様と同じである。

0036

両方の場合において、2個の芳香族部分または複素環部分が存在する場合、X2は、このことに適応すべきであり、そして典型的な実施態様は、−(CH2)0-6−CHであり、これはまた、π結合を含み得る。

0037

従って、式(1a)および(1b)の好ましい形態において、n1は1であり、そしてX1は、(CH2)1-5CO(CH2)0-3、(CH2)1-5NH(CH2)0-3、(CH2)1-5CONH(CH2)0-3、および(CH2)1-5NHCO(CH2)0-3である。

0038

X2の好ましい実施態様は、ArまたはCyが2個の環を示し、この2個の環がリンカーX2の末端部分のCHに連結される場合を除いて、同じである。X1およびX2は、これらの好ましい実施態様から選択され、l1およびl2が両方0であることが好ましいが、ベンズヒドリル系においてR1およびR2による置換は、上の本発明の説明において示されるように許容され、そしてまた、これらの場合においてパラ−フルオロ置換を含み得る。

0039

本発明の化合物のハロゲン化は、インビボでの半減期を調節するのに有用であり、R1およびR2のようなハロゲン置換基を含むことが有利であり得ると考えられる。式(1a)および(1b)において、このような置換基はまた、ArおよびCyにおいて含まれ得る。

0040

本発明の化合物はまた、薬学的に受容可能な塩として供給され得る。薬学的に受容可能な塩は、酸付加塩を含み、これらは、塩酸硫酸およびリン酸のような無機酸から、または酢酸プロピオン酸グルタミン酸グルタル酸のような有機酸、ならびに酸イオン交換樹脂から形成され得る。

0041

(有用性および投与)
動物被検体の処置での使用のために、本発明の化合物は、薬学的組成物または獣医学的組成物として処方され得る。処置される被検体、投与のモード、および所望される処置の型(例えば、阻止、予防、治療)に依存して、これらの化合物は、これらのパラメータと一致させる方法で処方される。このような技術の要約は、RemingtonのPharmaceutical Sciences、最新版、Mack Publishing Co.、Easton,PAに見出される。

0042

一般的に、処置における使用のために、式(1)の化合物は、単独で、式(1)の2以上の化合物の混合物として、または他の医薬品と組合せて使用され得る。投与モードに依存して、これらの化合物は、容易な送達を可能とするために適切な組成物に処方される。

0043

処方物は、全身的投与、あるいは局所的または局所(topicalまたはlocal)投与に適切な様式で調製され得る。全身的処方物は、注射(例えば筋内、静脈内または皮下の注射)用に設計された処方物を含み、あるいは経皮、経粘膜、または経口投与用に調製され得る。処方物は、一般的に、希釈剤ならびに、いくつかの場合において、アジュバンドバッファー保存剤などを含む。これらの化合物はまた、リポソーム組成物で、またはミクロエマルジョン(microemulsion)として投与され得る。

0044

注射用に、処方物は、液体溶液もしくは懸濁液として、または注射前に液体中の溶液もしくは懸濁液にするために適切な固体形態として、またはエマルジョンとして従来の形態で調製され得る。例えば、適切な賦形剤には、水、生理食塩水デキストロースグリセロールなどが挙げられる。このような組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤などのような無毒補助物質(例えば、酢酸ナトリウムモノラウリン酸ソルビタンなど)の含量を含む。

0045

薬物用の種々の持続性放出ステムがまた、発明されている。例えば、米国特許第5,624,677号を参照のこと。

0046

全身的投与はまた、比較的非侵襲性の方法(例えば、坐剤経皮的パッチ経粘膜送達、および鼻腔内投与の使用)を含み得る。経口投与はまた、本発明の化合物に適切である。適切な形態には、シロップカプセル錠剤の当該技術分野で理解されているものが挙げられる。

0047

動物またはヒト被検体への投与に対して、本発明の化合物の用量は、典型的に0.1〜100μg/kgである。しかし、用量レベルは、状態の性質患者の状態、医者の判断、および投与の回数および方法に高く依存している。

0048

スクリーニング方法
本発明の化合物は、それ自体がまたは、コンビナトリアルライブラリのメンバーとして、当該技術分野で公知の方法を使用して、個々に合成され得る。一般的に、この分子のベンズヒドリル部分(典型的に、任意のR1およびR2置換基を含む)は、任意の連結部分一緒に、モルホリン、ピペラジン、またはピペリジン環の窒素に連結される。この環それ自体は、一般的に、この連結前に適切に置換される。典型的に、ベンズヒドリル−リンカー部分が提供され、これは、適切な電子吸引脱離基を含み、従って環の窒素への連結に影響を与える。

0049

ベンズヒドリル部分のハロゲン化誘導体を、窒素含有複素環縮合させる工程に加えて、これらの分子の適切な部分を縮合させるさらなる従来の方法が使用され得る。例えば、適切に置換されたベンズヒドリルのブロム化形態を、グリニャール試薬に変換し得、これを次いで、例えばモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン環の窒素から伸びる(CH2)nCHO部分(ここで、nは、1〜4の整数である)を介して縮合し得る。さらに、窒素含有複素環のブロムアルキル化形態を、グリニャール試薬に変換し、そして適切に置換されたジフェニルケトンと縮合させ得る。さらに、窒素含有複素環のアミノアルキル化形態を、イミンを得るために適切に置換されたジフェニルケトンと縮合させ得、所望であれば次いでこれを還元し得る。最後に、ベンズヒドリル基に関連する2個のフェニル部分を、別個に調製し、1個のフェニル基から調製されるグリニャール試薬および適切に置換されたベンズアルデヒドを使用して、ベンズヒドリルアルコールを得るために縮合した。次いで、ベンズヒドリルアルコールをブロム化し得るか、またはさらにアルキル化によって伸ばされ、そしてモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン誘導体と縮合され得る。

0050

コンビナトリアルライブラリの合成は、現在、当該技術分野において一般的である。このような合成の適切な説明は、例えば、Wentworth,Jr.,P.ら、Current Opinion in Biol(1993)9:109−105;Salemme,F.R.ら、Structure(1997)5:319−324に見出される。ライブラリは、R1、R2、R3、X、YおよびZの種々の実施態様を有する化合物を含む。次いで、わずか10個だが、典型的に数百のメンバーから数千のメンバーを含むライブラリは、カルシウムチャネルの特定のサブタイプに対して特に有効である化合物についてスクリーニングされ得る。さらに、標準的なスクリーニングのプロトコルを使用して、ライブラリは、さらなるチャネルまたはレセプター(ナトリウムチャネル、カリウムチャネルなど)を遮断する化合物についてスクリーニングされ得る。

0051

これらのスクリーニング機能を実施する方法は、当該分野で周知である。典型的に、標的にされるべきレセプターは、ヒトの腎臓胎児性細胞のような組み換え宿主細胞に表面で発現される。ライブラリのメンバーがレセプターまたはチャネルに結合する能力は、ライブラリ中の化合物が、標識化された結合リガンド(例えば、通常、レセプターに連結されるリガンド)、またはレセプターに対する抗体と置き換わる能力によって測定される。より典型的には、レセプターに拮抗する能力は、適切なアゴニストの存在下で測定され、そしてこの化合物の発生するシグナル干渉する能力は、標準的な技術を使用して測定される。

0052

より詳細には、1方法は、カルシウムチャネルと相互作用する、放射標識された試薬の結合、引き続く平衡結合(equilibrium binding)測定(オンレイト(on rate)、オフレイト(off rate)、Kd値および他の分子による競合的結合を含むが、これらに限定されない)の分析を含む。別の方法は、電気生理学的なアッセイによって化合物のアベイラビリティーについてスクリーニングする工程を含み、これによって個々の細胞は、微小電極を用いて付加し、そしてカルシウチャネルを流れる電流を、関心の化合物への付加前および付加後に記録する。別の方法(高処理能力を持った分光光度アッセイ)は、細胞内のカルシウム濃度に敏感な蛍光色素を用いて細胞株に付加し、引き続き塩化カリウムまたは細胞内のカルシウムのレベルを変えるための他の方法によって、脱分極の能力について、化合物の効力試験を利用する。

0053

次の実施例は、本発明を例示するためであり、限定することを意図しない。

0054

(実施例1)
(ピペリジン/ピペラジン環の存在とのカルシウムチャネル遮断の相関関係
アンタゴニスト活性を、ヒト胎児性腎臓細胞において、ナイスタチンパッチ記録を使用して、電荷キャリア(charge carrier)としての5mMバリウムで安定発現するラットα1B+α2b+β1bチャネルまたは一過性発現するラットα1B+α2b+β1bチャネルのいずれかを測定した。

0055

一過性発現について、宿主細胞(例えば、ヒト胎児性腎臓細胞、HEK293(ATCC#CRL1573))を、2mMのグルタミンおよび10%のウシ胎仔血清で補充した標準DMEM培地中で培養した。HEK293細胞を、脊椎動物発現ベクター中のラットα1B+β1b+α2δN型カルシウムチャネルサブユニットを使用して、標準リン酸カルシウム−DNA共沈法によって、トランスフェクトした(例えば、Current Protocols in Molecular Biologyを参照のこと)。

0056

24時間〜72時間のインキュベーション後、培養培地を除去し、そして、外部記録溶液(以下を参照のこと)へ移した。全細胞パッチクランプ実験を、pCLAMPソフトウエアを備えたIBM互換性パーソナルコンピュータに連結されたAxopatch 200B増幅器(Axon Instruments,Burlingame,CA)を使用して、実施する。外部記録溶液は、5〜20mMのBaCl2、1mMのMgCl2、10mMのHEPES、40mMのTEACl、10mMのグルコース、65mMのCsCl(pH7.2)である。内部ペプチド溶液は、105mMのCsCl、25mMのTEACl、1mMのCaCl2、11mMのEGTA、10mMのHEPES(pH7.2)である。電流は、典型的には、保持電位−100mVから種々の試験電位まで引き出される。データは、1kHzでフィルターされ、そしてパーソナルコンピュータのハードドライブ直接記録される。漏れ減法(leak subtraction)は、標準P/5プロトコルを使用して、オンラインで実施される。電流は、pCLAMPバージョン5.5および6.0を使用して分析される。巨視的電流−電圧関係は、等式I={1/(1+exp(−(Vm−Vh)/S)}×G−(Vm−Erev)にフィットされ、ここで、Vmは、試験電位であり、Vhは、チャネルの半分が活性化される時の電圧であり、そしてSは活性化曲線の急勾配を反映し、そして電荷移動の有効なゲートティング指標である。不活性化曲線は、1へ規準化され、そしてI=(1/1+exp((Vm+Vh)/S)でフィットされる(Vmは保持電位である)。

0057

3つの実験の結果を平均化した。ほとんどの試験した化合物の構造を、図1および2に示す。図1の化合物は、有効な遮断活性を示した。

0058

ペンフルリドールは、5μMのIC50を有し;遮断は、10μM濃度で60〜90秒にわたって発生し、不十分に可逆的である(pKa=9.0)。

0059

ピモジドは、約2〜3μMのIC50を示し;遮断は、10μMで90秒で発生し、完全に可逆的である(pKa=7.32)。80%よりも高い活性が10μMで遮断される。

0060

ハロペリドールは、90μMのIC50を有し、そして、遮断は、16秒未満で発生する。これは15秒以内は可逆的である(pKa=8.3)。10μMの濃度で、遮断は約10%である。

0061

フルナリジンは、1μM未満のIC50を有し;その遮断は、10μM濃度で約120秒にわたって発生し、そして約5分にわたって可逆的である。その遮断は、10μMで90〜95%有効である。

0062

一方、少ない活性が、プレニラミン(IC50>40μM);プリジノール(IC50>400μM);プリミドン(IC50>500μM);およびピペリドレート(IC50>300μM)によって示された。IC50について高い値を示したさらなる化合物には、ブピバカイントリルピペラジン、ピペリントリフルオロメチルフェノチアジン、モルホリンアセトフェノン、モルホリンベンゾフェノンおよびクロロエチルピペラジンが挙げられる。示すように、活性を示す式(1)の化合物は、Xに結合されたCHが次に2個のフェニル環へ結合され、かつYが1個のフェニル環(必要に応じてハロによって置換されている)を含むものを含む。

0063

(実施例2)
(式(1)の例示的化合物の合成)
(A.6,6−ジフェニルヘキサン酸の合成)
6−ブロモヘキサン酸(7.08g、36.3mmol)およびトリフェニルホスフィン(10g、38.2mmol)を、乾燥CH3CN(40ml)中に混合し、一晩、加熱還流し、そして室温まで冷却した。この溶液を減圧下で濃縮し、粘性ゲルを得た。約75mlのTHFを、この反応混合物へ添加し、そしてこのフラスコの壁をスパチュラで引っかいて、結晶化を開始した。得られた固体真空下で濾過し、THFで洗浄し、そして減圧下で乾燥し、そしてさらなる精製をせずに使用した。

0064

この生成物(1.5g)を乾燥THF(10ml)へ懸濁し、そしてこのフラスコをN2でパージし、そして−78℃まで冷却した。この攪拌した反応物へ、リチウムヘキサメチルシラジド(lithium hexamethyldisilazide)(LiHMDS)(10ml、THF中1M)を添加した。この黄色溶液を、−78℃で1時間攪拌し、この時間にわたって、この反応物はわずかに黒ずんだ。冷却浴を除去し、そしてこの反応物を室温まで加温した。この反応物を室温で1時間維持し、この時間の間に、この溶液は、暗赤色となり、そしてほとんどの固体は溶液になった。ベンゾフェノン(0.54g、THF中3ml)を、この反応物に添加し、そして一晩反応させた。この黄色溶液を減圧下で濃縮し、そして黄色固体を得た。得られた固体をエーテルと10%HClとの間に分配した。この有機層を水(2×)で洗浄し、そして10%NaOH(3×)で抽出した。この合わせた水性ベース画分を濃HClを用いてpH4まで酸性化した。この水層をエーテル(3×)で抽出し、そしてこの合わせた有機層画分をNa2SO4で乾燥した。

0065

エーテルを減圧下でエバポレートして乾燥し、そして無色オイルを得、これを静置して結晶化し、ろう質の固体、6,6−ジフェニルヘキサ−5−エノイックアシッド(6,6−diphenyl hex−5−enoic acid)を得、これを、30mlのMeOHへ溶解し、そして5%のPd−Cと混合し、そしてParr水素化機(hydrogenator)へ配置した。この反応容器を水素でパージし、そして60PSIGまで加圧し、室温で4時間反応させた。この反応混合物をサンプリングし、そしてTLCで分析した。KMnO4で染色した場合にTLCがアルケンについての陽性試験を示したら、この反応混合物は、反応条件へ再度供した。次いで、この溶液をセライトプラグを通して濾過し、そしてこの6,6−ジフェニルヘキサン酸を含有するメタノール濾液を真空下で濃縮した。

0066

(B.置換ピペラジンとの反応)
6,6−ジフェニルヘキサン酸(0.4mmol)を、乾燥THF(7ml)中の所望のN−アルキル化ピペラジン(0.35mmol)と共に混合した。EDC(0.5mmol)およびDMAP(触媒)を添加し、そしてこの混合物を40℃まで一晩攪拌しながら加熱した。この反応物を酢酸エチル希釈し、そして水(4×)および10%のNaOH(3×)で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートして固化させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、1:1ヘキサン:EtOAc)によって精製し、そしてHPLC−MSによって特徴付けした。

0067

上記の手順において使用したピペラジンには、フェニルピペラジンベンジルピペラジン、ベンズヒドリルピペラジン、およびBOCまたはφ−CH=CH2−によって1位で置換されたピペラジンが挙げられる。

0068

この得られた化合物は、ピペラジンの環窒素に隣接するカルボニルを含む。これらの化合物は、式(1)の化合物であり、そしてカルシウムイオンチャネル遮断活性を示す。

0069

(C.X1におけるCOの還元)
段落Bにおいて調製した化合物を、乾燥THF(5ml)に溶解し、そしてLiAlH4(THF中1M)を用いて反応させ、そして6時間反応させた。この反応物をEtOAc(15ml)でクエンチし、そして水(5×)、10%NaOH(10×)およびブライン(1×)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ほとんどの化合物がこの段階で80%を超える純度であった。80%未満のものを、ショートカラム(シリカゲル、1:1ヘキサン:EtOAc)を実行するために精製した。

0070

(D.ベンズヒドリルピペラジン誘導体からの式(1)の化合物の調製)
N−(ジフェニルメチル)ピペラジン(0.5mmol)を、乾燥THF(10ml)に溶解した。各反応フラスコへ、粉末K2CO3および式Y’−CO−Cl(0.7mmol)の酸塩化物を添加した。この反応系を室温で2時間攪拌し、そして10%NaOH(10ml)でクエンチし、EtOAc(10ml)で抽出した。この有機層を10%NaOH(4×)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1ヘキサン:EtOAc)で精製して、所望のアミドを得た。この手順において使用したハロゲン化アシルには、シクロヘキシルCOCl、φCOClおよびφCH=CHCOClが挙げられる。

0071

得られたアミドを還元するために、上記の生成物を乾燥THF(5ml)へ溶解し、そしてLiAlH4(THF中1M)を用いて反応させ、そして6時間反応させた。この反応物をEtOAc(15ml)でクエンチし、そして水(5×)、10%NaOH(10×)、ブライン(1×)で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ほとんどの生成物がこの段階で80%を超える純度であった。80%未満のものを、ショートカラム(シリカゲル、1:1ヘキサン:EtOAc)を実行するために精製した。

0072

(実施例3)
(式(1)のさらなる化合物の合成)
反応スキーム1および2において上記で記載した一般的手順に従って、以下の式(1)の化合物を、表にA示すように合成する。

0073

(実施例4)
(種々の発明化合物のチャネル遮断活性)
実施例1において記載した手順を使用して、本発明の種々の化合物を、N型カルシウムイオンチャネルを遮断するそれらの能力について試験した。この結果を、表1〜3に示し、ここでIC50を、μM(マイクロモル)で与える。表1は、ZがCHである式(1a)の化合物についての結果を示し;表2は、ZがNである式(1a)の化合物についての結果を示し;そして表3は、ZがNである式(1b)の化合物についての結果を示す。全ての場合において、l1、l2およびl3は0である。

0074

図面の簡単な説明

0075

図1は、いくつかの公知の化合物の構造を示す。これらの化合物は、カルシウムチャネル拮抗活性を提示することが示されている。
図2Aは、いくつかの公知の化合物の構造を示す。これらの化合物は、受容可能な濃度でカルシウムチャネル遮断活性を欠くことが実証されている。
図2Bは、いくつかの公知の化合物の構造を示す。これらの化合物は、受容可能な濃度でカルシウムチャネル遮断活性を欠くことが実証されている。

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