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技術 薬物依存の処置に使用する薬物の安全な投与用の薬学的処方及び薬学的処方の取得方法

出願人 アルテルゴンエス.エイ.
発明者 アンジェル・マテオ・エチャナゴッリアルイージ・ブランビッラジョバンニ・イアケッティ
出願日 2005年6月29日 (15年2ヶ月経過) 出願番号 2005-189593
公開日 2006年1月19日 (14年7ヶ月経過) 公開番号 2006-016395
状態 未査定
技術分野 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 質量物 製造ステージ 同心回転 形成ローラー スタッフメンバー 固形内容物 分配ポンプ 吸引圧縮
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題

薬物依存処置に使用する安全な薬学的処方の提供。

解決手段

咀嚼することなく経口的に摂取される均一なソフト−ゲルマトリックス形態の、好ましくは塩酸塩などのメサドン及び/又はその塩などの、薬物依存の治療に使用される薬学的組成物並びにその製造方法。処方は、ゼラチンに加えてポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコール及びこれらの混合物からなる群から選択された補助賦形剤を含み、これらの処方に含有される薬物の悪意を持った投与を不可能とする。

概要

背景

維持療法は、薬物依存処置として世界に広く知られており、オピオイド依存症患者を通常の生産的な生活へと戻すことを可能とする。維持療法には、オピオイドの使用を停止し或いは減少させることにより且つ特に患者の生命再構築し且つ従前の薬物依存パターン再発を阻止するのに必要な全体的な時間のため麻薬置換で薬物依存を安定化することにより、オピオイド(しばしばヘロイン)に依存の対象を解毒するように、置換用麻薬(好ましくはメサドン(methadone))、長い半減期を有する合成の麻薬性鎮痛剤の設定量を長期間治療的に投与することを含む。

最も実用化された維持療法であるメサドンを用いた維持療法(MMT)の特定のケースについて、その有用性は、数百の科学的検討により認識されてきた;20年又は40年以上継続された場合であっても、この維持療法に貢献可能な負の健康上の問題はほとんど存在しない。他方、維持療法は、自己投与支持に対する強固な患者のコンプライアンスと同様に患者に投与される通常の日投与量分布を必要とする非常に厳格投与計画遵守する必要がある。この理由は、維持治療に使用される置換用の麻薬性薬物は所定の方法で投与された際に解毒特性を有さないが、特に静注などにより悪意を持って自己投与することにより、いわゆる「フラッシュ」という現象をもたらす。つまり、この現象は、短期間で達成される高い血漿濃度により起こる麻薬による陶酔感であって、治療目的とは逆行するものである。従って、このリスクは、患者が置換用麻薬(特にメサドン)を静脈的に自己投与することに存在する。

現在、自己投与の可能性を最小限に減少させるため、メサドンを用いた維持療法の範囲内で個々の消費量に指定された日投与量は、単位投与当たり5〜100mgの塩化メサドンの20mL液体を含有するシロップ単回投与アンプルの形態で提供される。このシロップは、錠剤を溶解させたりカプセルに使用されている内容物を空にして(その後溶解する)ことによりしばしば達成される悪意を持った静脈への自己投与を不可能とすることを目的として開発された。現在使用されているシロップは、悪意をもって静脈へと自己投与するには薄すぎるという利点を有しており、製造者により例えば糖など大量の水溶性賦形剤荷重されてもよく、これにより、残りの希釈処方から塩化メサドンを分離するように薬物依存症患者により試みることが困難となる。大容量の日投与を与えることにより、上記のシロップもまた、闇市場から前もって調達したメサドン調製物を、犯罪者が、経口的に第三者服用を試みさせる場合など、例えば、被疑者を中毒させるという違法な意図で飲料物に上記の薬物を加えるなどにより、知識のない第三者に悪意をもった投与に不適切であるという他の態様を確保する。

現在使用されているシロップは上述の目的に効果的であり上述の理由に関して好適な処方として十数年間市場で構築されてきた一方、合法的流通の間の取り扱いは、大容量が含まれていることで煩雑である。この理由は、不安定な状態の患者及び現在薬物依存を再発するリスクを有する患者に投与するため処置されるべき個人の維持療法に必要な流通センターが、銀行に比較して高いレベル警備され且つ防御されるためである。従って、地方での流通のための同一量を保存するのに必要な容量の提供は、単一の製造者により提供される処方を単独でイタリアにおいて合法的に流通するのに含まれる容量が一年当たり200万投与に上る点を考慮すると、費用の面で少なくない問題を引き起こす。製造ステージ及び流通センター供給ステージにおいて既にある材料の大量の関連した取り扱いを示しており、製造及び供給は、最終的な配達ステージ適合した以前と同様に非常に高いセキュリティーレベル満足する必要がある。つまり、取引する麻薬の襲撃、窃盗及び泥棒に対する効果的な手段を必要とする安全基準であって、外来者であろうと必要任務を実行する信用されたスタッフメンバーであるとに関わらないものである。

結果として、従来のシロップに見出される困難という点及び特に面倒な合法的流通の点で、公共支出重荷の点で、薬物依存の処置に使用する薬物に関する新規で安全な薬学的組成物(いわゆる置換用麻薬)を提供するという要求が存在し、特に、メサドン及び/又はその塩や、特にその塩酸物であり、且つ、これらの処方を得る方法についての要求もある。特に、悪用することが難しい、つまり、静脈内に自己投与し得るような方法に変えることが難しい、新規の処方に関する要求がある。

有利なことに、上記の新規の処方は、違法な行為で不知の第三者に損害を与えるように麻薬の効果を悪用する犯罪者により、薬物依存でない不知の第三者に経口的に投与することが困難である必要がある。一方、この新規の処方は、従前から使用しているものよりも容易に取り扱われる必要があり、これにより、治療の範囲内での合法的な流通を促進する。

概要

薬物依存の処置に使用する安全な薬学的処方の提供。咀嚼することなく経口的に摂取される均一なソフト−ゲルマトリックス形態の、好ましくは塩酸塩などのメサドン及び/又はその塩などの、薬物依存の治療に使用される薬学的組成物並びにその製造方法。処方は、ゼラチンに加えてポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコール及びこれらの混合物からなる群から選択された補助賦形剤を含み、これらの処方に含有される薬物の悪意を持った投与を不可能とする。 なし

目的

結果として、従来のシロップに見出される困難という点及び特に面倒な合法的流通の点で、公共支出の重荷の点で、薬物依存の処置に使用する薬物に関する新規で安全な薬学的組成物(いわゆる置換用麻薬)を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
2件

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請求項1

咀嚼することなく経口で摂取し得る、均一なソフト−ゲルマトリックス形態薬物依存治療に使用する薬物の薬学的組成物であって、前記薬物は、好ましくは0.5重量%乃至20重量%の有効な薬物濃度であり、且つ、好ましくはメサドン又はその塩であり、前記のマトリックスは、錠剤又はカプセルの形状及び寸法を有し、当該薬学的組成物は、乾燥状態で前記薬物依存治療に使用する前記薬物に加えて、ウシブタトリシチメンチョウ又は起源の30重量%乃至75重量%のゼラチンを有し、乾燥状態で、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された10重量%乃至60重量%の補助賦形剤と、1重量%乃至10重量%の水とを有することを特徴とする前記薬学的組成物。

請求項2

乾燥状態で、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコール並びにこれらの混合物からなる群から選択された25重量%乃至45重量%の補助賦形剤を含有することを特徴とする請求項1に記載の薬学的組成物。

請求項3

乾燥状態で、45%乃至65%のゼラチンを含有することを特徴とする請求項1又は2に記載の薬学的組成物。

請求項4

グリセロールソルビトールソルビタン、1,2−プロピレングリコールポリエチレングリコール及びマンニトール並びにこれらの混合物からなる群から選択された補助賦形剤を含有することを特徴とする請求項1乃至3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項5

グリセロール及び1,2−プロピレングリコール並びにこれらの混合物からなる群から選択された補助賦形剤を含有することを特徴とする請求項4に記載の薬学的組成物。

請求項6

前記ゼラチンは、3乃至10のpHを有することを特徴とする請求項1乃至5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項7

0.5重量%乃至5重量%のエタノールを含有することを特徴とする請求項1乃至6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項8

前記の均一なソフト−ゲルマトリックス形態から、前記薬物依存治療に使用する前記薬物の放出特性改変するように、例えば、固形添加物などの賦形剤又は、保存料及び/若しくは着色料をさらに含有することを特徴とする請求項1乃至7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項9

前記薬物依存治療に使用する前記薬物は、塩酸メサドンであることを特徴とする請求項1乃至8のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項10

消化を促進するように、外部に腸溶層及び/又は層を有することを特徴とする請求項1乃至9のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項11

請求項1に記載の薬学的組成物を得る方法であって:ウシ、ブタ、トリ、シチメンチョウ又は魚起源の30重量%乃至50重量%のタイプA又はタイプBのゼラチンと、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された10重量%乃至40重量%の補助賦形剤と、0重量%乃至10重量%のエタノールと、20重量%乃至80重量%の水と、0.5重量%乃至15重量%の前記薬物依存治療に用いる前記薬物とを有する薬用ゼラチン混合物を調製するステップ;前記薬用ゼラチン混合物を、30℃乃至70℃、好ましくは45℃乃至65℃で融解するステップ;前記薬用ゼラチン混合物を、ロータリーダイカプセル化機械形成ローラーキャビティーに供給するステップ;形成された均一なソフト−ゲルマトリックス形態の前記薬学的組成物を、前記ロータリーダイ機械から切断し且つ引き出すステップ;並びに前記の均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を乾燥するステップ;を有することを特徴とする前記方法。

請求項12

請求項1に記載の薬学的組成物を得る方法であって:ウシ、ブタ、トリ、シチメンチョウ又は魚起源の30重量%乃至50重量%のタイプA又はタイプBのゼラチンと、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された10重量%乃至40重量%の補助賦形剤と、0重量%乃至10重量%のエタノールと、20重量%乃至60重量%の水とを有するゼラチン混合物を調製するステップ;前記ゼラチン混合物を、30℃乃至80℃、好ましくは40℃乃至65℃で融解するステップ;融解が完了した後、前記ゼラチン混合物を45±5℃に冷却し、必要量の薬物依存治療に用いる薬物とグリセロール、1,2−プロピレングリコール及びソルビトール/ソルビタンの水溶液並びにこれらの混合物からなる群から選択された補助賦形剤とを有する薬用混合物を添加するステップであって、該薬用混合物の量は、薬用ゼラチン混合物を得るため、前記ゼラチン混合物の5重量%乃至10重量%に対応させる、ステップ;前記薬用ゼラチン混合物を、ロータリーダイカプセル化機械の形成ローラーのキャビティーに供給するステップ;形成された均一なソフト−ゲルマトリックス形態の前記薬学的組成物を、前記ロータリーダイ機械から切断し且つ引き出すステップ;並びに前記の均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を乾燥するステップ;を有することを特徴とする前記方法。

請求項13

請求項1に記載の薬学的組成物を得る方法であって:ウシ、ブタ、トリ、シチメンチョウ又は魚起源の30重量%乃至50重量%のタイプA又はタイプBのゼラチンと、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された10重量%乃至40重量%の補助賦形剤と、0重量%乃至10重量%のエタノールと、20重量%乃至80重量%の水とを有するゼラチン混合物を調製するステップ;前記ゼラチン混合物を、30℃乃至80℃、好ましくは40℃乃至65℃で融解するステップ;前記薬用ゼラチン混合物を、ロータリーダイカプセル化機械の形成ローラーのキャビティーに供給し、フォシーンインジェクターにより、前記キャビティーの閉口部上で、該キャビティーに配置された前記ゼラチン混合物の1重量%乃至60重量%、好ましくは10重量%乃至50重量%に対応する薬用注入物の量を注入するステップであって、該薬用注入物は、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された20重量%乃至60重量%の補助賦形剤と、0重量%乃至50重量%のエタノールと、10重量%乃至50重量%の水と、0重量%乃至55重量%のゼラチンと、前記薬物依存に使用する前記薬物の重量での必要量とからなり;形成された均一なソフト−ゲルマトリックス形態の前記薬学的組成物を、前記ロータリーダイ機械から切断し且つ引き出すステップ;並びに前記の均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を乾燥するステップ;とからなることを特徴とする前記方法。

請求項14

前記薬用注入物は、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された25重量%乃至42重量%の補助賦形剤と、0重量%乃至30重量%のエタノールと、10重量%乃至45重量%の水と、10重量%乃至45重量%のゼラチンと、前記薬物依存治療に使用する前記薬物の重量での必要量とを有することを特徴とする請求項13に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、薬物依存処置に使用する薬物の安全な投与用の薬学的処方及び薬学的処方の取得方法に関する。

背景技術

0002

維持療法は、薬物依存処置として世界に広く知られており、オピオイド依存症患者を通常の生産的な生活へと戻すことを可能とする。維持療法には、オピオイドの使用を停止し或いは減少させることにより且つ特に患者の生命再構築し且つ従前の薬物依存パターン再発を阻止するのに必要な全体的な時間のため麻薬置換で薬物依存を安定化することにより、オピオイド(しばしばヘロイン)に依存の対象を解毒するように、置換用麻薬(好ましくはメサドン(methadone))、長い半減期を有する合成の麻薬性鎮痛剤の設定量を長期間治療的に投与することを含む。

0003

最も実用化された維持療法であるメサドンを用いた維持療法(MMT)の特定のケースについて、その有用性は、数百の科学的検討により認識されてきた;20年又は40年以上継続された場合であっても、この維持療法に貢献可能な負の健康上の問題はほとんど存在しない。他方、維持療法は、自己投与支持に対する強固な患者のコンプライアンスと同様に患者に投与される通常の日投与量分布を必要とする非常に厳格投与計画遵守する必要がある。この理由は、維持治療に使用される置換用の麻薬性薬物は所定の方法で投与された際に解毒特性を有さないが、特に静注などにより悪意を持って自己投与することにより、いわゆる「フラッシュ」という現象をもたらす。つまり、この現象は、短期間で達成される高い血漿濃度により起こる麻薬による陶酔感であって、治療目的とは逆行するものである。従って、このリスクは、患者が置換用麻薬(特にメサドン)を静脈的に自己投与することに存在する。

0004

現在、自己投与の可能性を最小限に減少させるため、メサドンを用いた維持療法の範囲内で個々の消費量に指定された日投与量は、単位投与当たり5〜100mgの塩化メサドンの20mL液体を含有するシロップ単回投与アンプルの形態で提供される。このシロップは、錠剤を溶解させたりカプセルに使用されている内容物を空にして(その後溶解する)ことによりしばしば達成される悪意を持った静脈への自己投与を不可能とすることを目的として開発された。現在使用されているシロップは、悪意をもって静脈へと自己投与するには薄すぎるという利点を有しており、製造者により例えば糖など大量の水溶性賦形剤荷重されてもよく、これにより、残りの希釈処方から塩化メサドンを分離するように薬物依存症患者により試みることが困難となる。大容量の日投与を与えることにより、上記のシロップもまた、闇市場から前もって調達したメサドン調製物を、犯罪者が、経口的に第三者服用を試みさせる場合など、例えば、被疑者を中毒させるという違法な意図で飲料物に上記の薬物を加えるなどにより、知識のない第三者に悪意をもった投与に不適切であるという他の態様を確保する。

0005

現在使用されているシロップは上述の目的に効果的であり上述の理由に関して好適な処方として十数年間市場で構築されてきた一方、合法的流通の間の取り扱いは、大容量が含まれていることで煩雑である。この理由は、不安定な状態の患者及び現在薬物依存を再発するリスクを有する患者に投与するため処置されるべき個人の維持療法に必要な流通センターが、銀行に比較して高いレベル警備され且つ防御されるためである。従って、地方での流通のための同一量を保存するのに必要な容量の提供は、単一の製造者により提供される処方を単独でイタリアにおいて合法的に流通するのに含まれる容量が一年当たり200万投与に上る点を考慮すると、費用の面で少なくない問題を引き起こす。製造ステージ及び流通センター供給ステージにおいて既にある材料の大量の関連した取り扱いを示しており、製造及び供給は、最終的な配達ステージ適合した以前と同様に非常に高いセキュリティーレベル満足する必要がある。つまり、取引する麻薬の襲撃、窃盗及び泥棒に対する効果的な手段を必要とする安全基準であって、外来者であろうと必要任務を実行する信用されたスタッフメンバーであるとに関わらないものである。

0006

結果として、従来のシロップに見出される困難という点及び特に面倒な合法的流通の点で、公共支出重荷の点で、薬物依存の処置に使用する薬物に関する新規で安全な薬学的組成物(いわゆる置換用麻薬)を提供するという要求が存在し、特に、メサドン及び/又はその塩や、特にその塩酸物であり、且つ、これらの処方を得る方法についての要求もある。特に、悪用することが難しい、つまり、静脈内に自己投与し得るような方法に変えることが難しい、新規の処方に関する要求がある。

0007

有利なことに、上記の新規の処方は、違法な行為で不知の第三者に損害を与えるように麻薬の効果を悪用する犯罪者により、薬物依存でない不知の第三者に経口的に投与することが困難である必要がある。一方、この新規の処方は、従前から使用しているものよりも容易に取り扱われる必要があり、これにより、治療の範囲内での合法的な流通を促進する。

発明が解決しようとする課題

0008

従って、本発明の目的は、上述の必要性を満足させることであり、以下、より詳細に説明する。

課題を解決するための手段

0009

本発明によると、上述の先行技術の欠点は、咀嚼することなく経口的に摂取される均一なソフト−ゲルマトリックスの形態の、好ましくは塩酸塩などのメサドン及び/又はその塩など、薬物依存の治療に使用される薬学的組成物を提供することにより克服されることが見出された。なお、上述の均一なマトリックスは、ピル又はカプセルの形態及び寸法を有し、上記の薬学的組成物は、ウシブタトリシチメンチョウ又はゼラチン重量に対して、乾燥状態で30〜75%、好ましくは40〜65%で、上述の目的に関して薬学的に効果的な濃度において、薬物依存の治療に使用される薬物を有し、好ましくは、0.5〜20%有しており、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された補助賦形剤の重量あたり、乾燥状態で10〜60%、好ましくは25〜45%含有しており、上述の群は、好ましくは、グリセロールソルビトールソルビタン、1,2−プロピレングリコールポリエチレングリコール及びマンニトール並びにこれらの混合物で構成され、1〜10重量%の水を有することを特徴とする。上述の補助賦形剤の中で特に好適なのは、グリセロール及び1,2−プロピレングリコールである。

発明を実施するための最良の形態

0010

特に、本願に開示の、薬物依存治療に使用する薬物(いわゆる、置換用薬物)に係る新規の薬学的組成物、特に、メサドン及びその塩、好ましくは塩酸塩で、咀嚼することなく経口的に摂取される均一なソフト−ゲルマトリックスの形態(この均一なマトリックスは、経口的な消費のため通常の錠剤やカプセルの形状及び寸法を有する三次元的な体部からなる)で、このマトリックスは、乾燥状態で、ウシ、ブタ、トリ、シチメンチョウ又は魚ゼラチン重量当たり30〜75%(好ましくは40〜65%)有し、乾燥状態で、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択され、好ましくはグリセロール、ソルビトール/ソルビタン、1,2−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びマンニトール並びにこれらの混合物からなる群から選択された補助賦形剤の重量の10〜60%と、1〜10重量%の水とを有することを特徴とする、上記の薬学的組成物は、悪意をもった投与に寄与する公知の薬学的形態(液体若しくは固形内容物を有するカプセル又は錠剤)の通常の投与形態に比較してかなりの理由を有することが見出されている。本願に記載の新規の薬学的処方の上述の特徴の一つは、この処方において、薬物依存治療に使用する薬物、特に、塩酸メサドンは、ソフト−ゲルマトリックス内に全体的にゼラチン化、つまり、均一にミクロ単位で取り込まれた形態である点である。

0011

この均一なソフト−ゲルマトリックス形態の新規の処方は、公知のカプセルや錠剤と比較すると、含有されている活性主体の悪意を持った自己投与に寄与することはなく、誤った使用を意図して上述のソフト−ゲルマトリックスを、加熱や激しく機械的に攪拌することにより保持しても溶解させることは難しく、静脈手段により直接導入して高揚感を得るのに必要な濃度を達成することは不可能である。さらに、これらの溶液を冷却すると、最も困難なことに、出発の処方の特徴であるゲル状態へと戻る傾向にあり、静脈的に自己投与するという試みはさらに不可能となる。

0012

本願に述べる新規のソフト−ゲルマトリックス処方の上述の特徴により、悪意を持った投与は、不知の第三者に同様に困難とする。このような違法な実用性を阻止するため、不快な香味臭味を有する色素及び/又は物質を導入してもよい。

0013

第三者に対する悪意を持った自己投与及び違法な静脈的な投与を不可能とすることに加えて、本発明による新規の処方は、本技術分野において以前から使用されてきたシロップの投与形態よりもコンパクトで取り扱い易さを提供しており、これにより、合法的な流通の全体的なサプライチェーンに沿ってかなりの軽費削減をもたらす。

0014

本発明による薬学的処方の特別な特徴を以下に述べる。

0015

用語「乾燥状態」とは、本発明による薬学的処方に関して、一定量の重量が得られるまで、つまり、24時間に得られる2つの重量が1%以上の差を有さなくなるまで、20〜24℃で外部空気に連続的に変化する相対湿度において乾燥した後に好ましく得られる状態を意味する。

0016

本発明による均一なソフト−ゲルマトリックスは、乾燥マトリックス重量に対して、薬物依存治療に使用する薬物、好ましくはメサドン又はその塩、特にその塩酸塩で、薬学的に許容可能な量として好ましくは0.5〜20%有する。本発明のソフト−ゲルマトリックスにおいて、薬物依存治療に使用する薬物の含量は、0.5〜8.5重量%であることが特に好ましい。

0017

塩酸メサドンの場合、本発明による単一のソフト−ゲルマトリックスに導入される絶対量は、維持療法の範囲において処方される日投与量に従って、1〜150mgであり、好ましくは、5〜100mgである。

0018

任意で、本発明の均一なソフト−ゲルマトリックスは、小腸で実質的に崩壊するように、公知の技術に従って、その外部に腸溶層を有してもよい。

0019

可能性のある腸溶層に加えて(又はこれに変えて)、本発明による均一なソフト−ゲルマトリックスは、消化を促進するためにさらに任意の外部層を有してもよく、マトリックスと患者の消化管との摩擦を軽減する賦形剤からなる。

0020

本発明の均一なソフト−ゲルマトリックスを得るのに使用する材料は、カプセルの製造に使用する薬学領域において通常使用する、いわゆる、ウシ及びブタ起源、或いは、鳥類(トリ、シチメンチョウ)又は魚由来のタイプA及びタイプBと呼ばれるゼラチンである。本発明の均一なソフト−ゲルマトリックスにおいて、ゼラチンは、30〜75重量%の乾燥品として存在する。好ましくは、ゼラチンは、40〜65重量%存在する。本発明に使用し得るゼラチンの代表的で排他的でない例には、以下のアミノ酸組成を有するゼラチンが挙げられる:グリシン26%、アラニン9%、イソロイシン1.5%、ロイシン3.4%、バリン2.5%、セリン3.5%、スレオニン2%、プロリン16%、フェニルアラニン2.4%、チロシン0.8%、トリプトファン0%、メチオニン0.8%、ヒスチジン0.8%、アルギニン9%、リジン5%、アスパラギン酸6%、グルタミン酸11%、ヒドロキシプロリン13.5%及びヒドロキシリジン1%。好ましくは、本発明に使用し得るゼラチンは、4〜100メッシュ粒径分布を有し、pHは3〜10である。

0021

本発明の均一なソフト−ゲルマトリックスを得るのに使用し得る補助賦形剤は、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択され、好ましくは、グリセロール、ソルビトール/ソルビタン、1,2−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びマンニトール並びにこれらの混合物からなる群から選択される。これらのなかで、特に好適なのは、グリセロール及び1,2−プロピレングリコール並びにこれらの混合物である。これら補助賦形剤は、ソフト−ゲルマトリックス中に乾燥状態で、10〜60重量%、好ましくは25〜45重量%含まれる。本発明の均一なソフト−ゲルマトリックスを得るのに使用する溶媒は、水であって、1〜10重量%で上述の乾燥品中に残存するものである。本発明の均一なソフト−ゲルマトリックスを得るのに使用可能なさらに任意の溶媒は、エタノールであって、使用する場合、0.5〜5重量%で上述の乾燥品中に残存するものである。

0022

本発明の均一なソフト−ゲルマトリックスを得るのに使用し得る更に任意の成分は、種々の賦形剤であって、例えば、得られる均一なソフト−ゲルマトリックスから置換用薬物(特にメサドン)の放出特性改変するのに使用し得る全ての通常の固形の薬学的に許容可能な添加物の全てである。本発明の均一なソフト−ゲルマトリックスを得るのに使用し得るさらなる賦形剤は、着色剤及び/又は保存料であって、例えば、パラベン、好ましくは、メチルパラヒドロキシベンゾエートエチルパラオキシベンゾエート又はプロピルパラヒドロキシベンゾエートである。

0023

本発明の特に有利な態様によると、均一なソフト−ゲルマトリックスの形態で薬物依存治療に使用する薬学的処方は、液体又は半液体内容物を有する伝統的な軟カプセルの薬学技術に通常使用するいわゆるロータリーダイ機械を使用した異なる2つの方法により得てもよい。

0024

本発明の上述の方法により提案される特定の戦略が提供するのは、伝統的な二相性のカプセル、つまり、異なる連続性を有するシェル及び内容物を有するカプセルに代わり、完全なカプセルが得られ、つまり、その均一なソフト−ゲルマトリックスは、完全な単一相であって、例えばシリンジで空とすることができないものである。

0025

本発明の第1の手法によると、本発明の均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を得るのに必要な全ての成分を混合し、この混合物を、ロータリーダイ機械の形成部に供給し、その後、注入物ではなく、「完全な」カプセルを形成する。この「完全な」カプセルは、本発明による均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を構築する。

0026

本発明の第1の手法の第1の変法によると、本発明の均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を得るのに必要な全ての成分は、薬用ゼラチン混合物を得るように最初に混合される。この薬用ゼラチン混合物を融解し、ロータリーダイカプセル化機械に供給し、その後、注入物ではなく、「完全な」カプセルを形成する。この「完全な」カプセルは、本発明による均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を構築する。

0027

特に、本発明の第1の手法の第1の変法によると、均一なソフト−ゲルマトリックスの形態の薬物依存治療に使用する薬物の薬学的組成物を調製するのに、以下のステップを実行する:
30〜50重量%のウシ、ブタ、シチメンチョウ、トリ又は魚起源のタイプA又はタイプBのゼラチンと、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された10〜40重量%の補助賦形剤と、0〜10重量%のエタノールと、20〜80%の水と、薬物依存治療に使用する0.5〜15重量%の薬物とを有する薬用ゼラチン混合物を調製するステップ;
この薬用ゼラチン混合物を30〜70℃、好ましくは45〜55℃で融解するステップ;
この薬用ゼラチン混合物をロータリーダイカプセル化機械の形成ローラーキャビティーに供給するステップ;
ロータリーダイカプセル化機械から、形成される均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を切断且つ引き出すステップ;及び
均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を乾燥するステップ;
とを有する。

0028

好ましくは、ロータリーダイ機械は、20〜24℃の温度で、5〜35%の湿度、好ましくは、約20%の湿度で、環境下で動作される。

0029

好ましくは、上述の通り得られる均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物は、20〜24℃で、周囲の空気に対して連続的な変化を有する20%の相対湿度にて、重量が一定となるまで、つまり、24時間での2つの重量の差が1%未満となるまで乾燥される。

0030

必要に応じて、さらなる賦形剤、保存料及び/又は着色剤を第1工程で得られる薬用ゼラチン混合物に添加してもよい。

0031

本発明の第1の手法の第2の変法によると、上述のゼラチンの中で、本発明の均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を得るのに必要ないくつかの成分は、ゼラチン混合物を得るように混合される。このゼラチン混合物は融解され、活性本体を含む薬用組成物をこれに加え、薬用ゼラチン混合物を得、これをロータリーダイカプセル化機械に供給し、注入物ではなく「完全な」カプセルを形成する。この「完全な」カプセルは、本発明による均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を構築する。

0032

特に、本発明の第1の手法の第2の変法によると、均一なソフト−ゲルマトリックスの形態の薬物依存治療に使用する薬物の薬学的組成物を調製するのに、以下のステップを実行する:
30〜50重量%のウシ、ブタ、シチメンチョウ、トリ又は魚起源のタイプA又はタイプBのゼラチンと、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された10〜40重量%の補助賦形剤と、0〜10重量%のエタノールと、20〜60%の水とを有するゼラチン混合物を調製するステップ;
このゼラチン混合物を30〜80℃、好ましくは40〜65℃で融解するステップ;
融解が完了した際、このゼラチン混合物を45±5℃に冷却し、薬物依存治療に使用する必要量の薬物と本発明による液体の補助賦形剤、例えば、グリセロール、1,2−プロピレングリコール又はソルビトール/ソルビタン水溶液とを有する薬用混合物を添加するステップであって、この薬用混合物の量は、薬用ゼラチン混合物を得るように、ゼラチン混合物の重量当たり5〜10%に相当する、ステップ;
この薬用ゼラチン混合物をロータリーダイカプセル化機械の形成ローラーのキャビティーに供給するステップ;
ロータリーダイカプセル化機械から、形成される均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を切断且つ引き出すステップ;及び
均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を乾燥するステップ;
とを有する。

0033

必要に応じて、さらなる賦形剤、保存料及び/又は着色剤を第1工程で得られるゼラチン混合物及び/又は第3工程で得られる薬用混合物に添加してもよい。

0034

好ましくは、ロータリーダイ機械は、20〜24℃の温度で、5〜35%の湿度、好ましくは、約20%の湿度で、環境下で動作される。好ましくは、上述の通り得られる均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物は、20〜24℃で、周囲の空気に対して連続的な変化を有する20%の相対湿度にて、重量が一定となるまで、つまり、24時間での2つの重量の差が1%未満となるまで乾燥される。

0035

本発明の均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬物依存治療に使用する薬物の薬学的処方を得る(特に好適な)第2の手法は、活性本体と液体キャリア中の種々の賦形剤とを溶解/懸濁する工程を有し、これにより、いわゆる「薬用注入物(medicated injectate)」を与え、これは、その後、マトリックス形成時点において、ゼラチン混合物の内部に注入される。ゼラチン混合物の各成分及び薬用注入物のそれぞれは、特に、その単一相の構造を変化させることなく、マトリックスの内部にて薬用注入物の均一な拡散を可能とするように特に平衡化(balance)される。

0036

従って、本発明の第2の手法によると、液体、半液体又はペースト状の位相充填された通常のソフトカプセルが得られることはなく、代わりに、活性本体を有する均一なソフト−ゲルマトリックスが得られる。

0037

特に、本発明の第2の手法による均一なソフト−ゲルマトリックスの形態の薬物依存治療に使用する薬物の薬学的組成物の調製には、以下のステップを実行する:

0038

30〜50重量%のウシ、ブタ、シチメンチョウ、トリ又は魚起源のタイプA又はタイプBのゼラチンと、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された10〜40重量%の補助賦形剤と、0〜10重量%のエタノールと、20〜80%の水(好ましくは25〜40%の水)とを有するゼラチン混合物を調製するステップ;
このゼラチン混合物を30〜80℃、好ましくは40〜65℃で融解するステップ;
このゼラチン混合物をロータリーダイカプセル化機械の形成ローラーのキャビティーに供給するステップ;
フォシーンインジェクター(foreseen injector)を介して、上述のキャビティーの閉口部上に、キャビティーに配置されたゼラチン混合物の1〜60重量%に対応する薬用注入物、好ましくは、10〜50重量%の薬用注入物を注入するステップであって、上述の薬用注入物は、
ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された20〜60%の補助賦形剤と、
0〜50重量%のエタノールと、
10〜50重量%の水と、
0〜55%のゼラチンと、
薬物依存治療に使用する薬物の必要量と、
を有する、ステップ;
ロータリーダイカプセル化機械から、形成される均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を切断且つ引き出すステップ;及び
均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物を乾燥するステップ;
とを有する。

0039

好ましくは、上述の薬用注入物は、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された25〜42重量%の補助賦形剤と、0〜30重量%のエタノールと、10〜45重量%の水と、10〜45重量%のゼラチンと、薬物依存治療に使用する薬物、好ましくはメサドン又はその塩、特に塩酸メサドンの十分量とを有する。

0040

さらに好ましくは、上述の薬用注入物は、ポリヒドロキシアルコール及びポリエーテルアルコールからなる群から選択された30〜36重量%の補助賦形剤と、10〜26重量%の水と、25〜42重量%のゼラチンと、薬物依存治療に使用する薬物、好ましくはメサドン又はその塩、特に塩酸メサドンの十分量とを有する。

0041

必要に応じて、さらなる賦形剤、保存料及び/又は着色剤を第1工程で得られるゼラチン混合物及び/又は第3工程で得られる薬用注入物に添加してもよい。

0042

好ましくは、ロータリーダイ機械は、20〜24℃の温度で、5〜35%の湿度、好ましくは、約20%の湿度で、環境下で動作される。好ましくは、上述の通り得られる均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物は、20〜24℃で、周囲の空気に対して連続的な変化を有する20%の相対湿度にて、重量が一定となるまで、つまり、24時間での2つの重量の差が1%未満となるまで乾燥される。

0043

上述したように、上述の薬用注入物は、液体又はペースト状位相で残存することはなく、ゼラチン相と区別可能であるが、経口投与し得るように均一なソフト−ゲルマトリックスを与えるべくゼラチン混合物中に均一に拡散する。

0044

従って、本発明の上述の両態様による均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬物依存治療に使用する薬物の薬学的組成物は、均一でミクロ単位で導入されゼラチン化された形態の薬物依存治療に使用する薬物を有し、且つ、必要とする場合、医師が処方する個々の投与形態に適用し得るように、液体又は半液体内容物を有する通常の軟カプセルとは異なり、患者に容易に分割され得る。

0045

本発明の以下の処方は、本発明の第2の手法に従って得た。

0046

例1〜6の表において、最初の3つのカラムは、初期の状態、つまり、注入前の状態、を参照し:
第1のカラム:薬用注入物及びゼラチン混合物における成分の百分率であり;
第2のカラム:薬用注入物及びゼラチン混合物における全量(mg)であり;
第3のカラム:ちょうど形成したマトリックスに関する均一なソフト−ゲルマトリックス当たりの各成分量(mg)である。
最終の3つのカラムは、注入後の状態を参照し:
第4のカラム:乾燥したソフト−ゲルマトリックスにおける各成分のマトリックスあたりの量(mg)であり;
第5及び第6のカラム:乾燥ソフト−ゲルマトリックスにおける各成分の百分率である。

0047

乾燥した上述のマトリックス(0〜24℃の温度で、5〜35%の湿度、好ましくは、約20%の湿度で、環境下で動作される。好ましくは、上述の通り得られる均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬学的組成物は、20〜24℃で、周囲の空気に対して連続的な変化を有する20%の相対湿度にて、重量が一定となるまで、つまり、24時間での2つの重量の差が1%未満となるまで乾燥)において、その重量は、特定した量においてゼラチンに結合した残存する水をほぼ完全な除去に起因して、減少する。

0048

例1

0049

例2

0050

例3

0051

例4

0052

例5

0053

例6

0054

例7
本発明の均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬物依存治療に使用する薬物の処方を得るには、特に、上述の第1の手法の第1の変法に従うと、
上述の薬用ゼラチン混合物を加熱システムミキサー及び吸引圧縮動作する装置を装着したステンレススチール製の反応器に導入し;
得た質量物を、一定の攪拌圧力下で約50℃にて融解する。完全に融解した後、この混合物を適切に温度制御したステンレススチール製の45℃に保たれた容器に放出する。その後、この混合物を、例えば、MKSJカプセル化機械(SEN JINSDN.BHD)などのロータリーダイカプセル化機械に供給する。

0055

詳しく述べると、熱せられたゼラチン混合物は、上述の機械の2つの分配機に供給し、2つの空冷ドラム上で、所定で一定の厚みの2つのゼラチンフィルムを形成する。この2つのフィルムは、2つの同心回転カプセル化ローラーを通過し、この上には、インジェクターセグメントとして知られている、特別な加熱されたくさびが残存しているが、この手法では用いない。ローラーを通過した後、カプセル化キャビティーは、2つのゼラチンフィルムから均一なソフト−ゲルマトリックスを形成する。この切断される均一なソフト−ゲルマトリックスは、形成ローラーの下部の回転バスケットへと落下し、数時間の後、乾燥のため、トレイに入れられる。

0056

開始段階薬用でないゼラチン混合物を使用する場合、つまり、第1の手法の第2の変法の場合、この工程は同様であるが、融解温度はより高く、約65℃である。完全に融解されると、この混合物は、温度管理されたステンレススチール製の容器に放出され、ここで、必要時間、約45℃で保持される。この工程は、上述の薬用混合物を添加して続行され、混合物は、好ましくは1時間以内で、上述の第1の手法の第1の変法に対して上述した均一なソフト−ゲルマトリックスの形成を完了するロータリーダイカプセル化機械へと供給されて、均一化される。

0057

本発明による均一なソフト−ゲルマトリックス形態の薬物依存治療に使用可能な薬物処方を得るには、特に上述の第2の手法によると:
この方法は、上述の第1の手法の第2の変法に対応しており、機械に供給する前に薬用混合物を混合物に添加する工程がない。つまり、熱せられたゼラチン混合物は、機械の2つの分配機に供給し、2つの空冷ドラム上で所定で一定の厚みの2つのゼラチンフィルムを形成する。この2つのフィルムは、2つの同心の回転カプセル化ドラムを通過し、この上には、インジェクターセグメントとして知られている、特別な加熱されたくさびが残存する。上述の薬用注入物は、分配ポンプへ直接供給され、これは、薬用注入物の一定量を上述の2つの形成ローラーのキャビティーに含まれるゼラチン混合物へと注入する、小型の管を介してインジェクターセグメントを供給するように、反復様式にて摺動する正確なシリンジを有する。この薬用注入物は、ゼラチン混合物を拡散し、従って、上述の均一なソフト−ゲルマトリックスを形成し、これは、切断され、形成ローラーの下部の回転バスケットへと落下し、そこから、数時間の後、乾燥のため、トレイに入れられる。

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