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課題・解決手段

本発明は、腸の神経筋異常の予防又は治療用栄養組成物又は薬剤へのプロバイオティクスの使用に関する。そのような異常は、例えば乳児におけるコリック、一般における腸痛又は腸の不快に伴う。具体的には、本発明は感染後の腸の神経筋異常の予防又は治療に関する。プロバイオティクスは生菌状態又は死菌状態で投与でき、本明細書において報告する有益効果を達成するために発酵培地上清も直接使用できる。

概要

背景

プロバイオティクスは、一般に腸内微生物バランスを改善することにより宿主であるヒト又は動物に有益な影響を与える生菌食品補助剤として定義される。ヘリコバクター(Helicobacter)感染(EP0577903)の置き換え、特にクロストリジウム(Clostridium)種による定着に対する抵抗性の増強、血清中コレステロールの低下、例えば体液免疫系及び細胞免疫系のレベルでの宿主免疫系への影響のように、プロバイオティクスの多様な有益効果がこれまでに報告又は提案されている。

EP0768375は、腸内細菌叢入り込むことができ、腸管細胞接着しその腸管細胞上の病原性細菌競合的に排除するビフィドバクテリア(Bifidobacteria)を開示している。

WO98/00035には数種の乳酸菌を含有し、CD4+末梢血Tリンパ球数で測定される免疫系の刺激を示す腸用組成物が開示されている。

ヒトや哺乳動物が腸の不快又は腸痛を患うとき、これらは腸の運動性障害言い換えると腸の神経筋異常の症状であることが多い。

あらゆる年齢の多様な状況の個体が腸の神経筋異常を気にかけている。例えば、コリック又は再発性腹痛を患う乳児ホルモンサイクルが原因の腸痛を患う女性、さらにその他多くがある。

過敏性腸症候群(IBS)に関連していうと、この特定の症候群にプロバイオティクスが及ぼす作用について従来技術は一貫していない。最近の研究(Niedzielin Kら、「A controlled, double−blind, randomized study on the efficacy of Lactobacillus plantarum 299V in patients with irritable bowel syndrome」European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2001、13:1143〜1147)では、プロバイオティクスが消化管の運動性の制御に役割を果たす可能性があることが発見されている。

他方で、O’Sullivan MAとO’Morain(「Bacterial supplementation in the irritable bowel syndrome.A randomized double−blind placebo−controlled crossover study」DIG Liv Dis 2000年5月;32(4)302〜4)の論文では、ラクトバチルスカゼイ(Lactobacillus casei)GG株とプラセボの平均の間に有意差はみられなかった。他の従来技術は後者の結果を確認している。

Thompson WG(「Probiotics for irritalbe bowel syndrome:a light in the darkness?」Eur J gastroenterol Hepatol 13:1135〜1136、2001)はプロバイオティクスでIBSを治療する可能性について考察している。

概要

本発明は、腸の神経筋異常の予防又は治療用栄養組成物又は薬剤へのプロバイオティクスの使用に関する。そのような異常は、例えば乳児におけるコリック、一般における腸痛又は腸の不快に伴う。具体的には、本発明は感染後の腸の神経筋異常の予防又は治療に関する。プロバイオティクスは生菌状態又は死菌状態で投与でき、本明細書において報告する有益効果を達成するために発酵培地上清も直接使用できる。

目的

腸における神経筋の調節の変化及び運動機能の変化に関係するあらゆる痛み又は不快を緩和することが本発明の目的である。

効果

実績

技術文献被引用数
3件
牽制数
8件

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請求項1

腸痛又は腸の不快を予防又は治療する栄養組成物又は薬剤の製造への、選択されたプロバイオティクス又は選択されたプロバイオティクスの混合物の使用。

請求項2

腸における運動機能障害を予防又は治療する栄養組成物又は薬剤の製造への、選択されたプロバイオティクス又は選択されたプロバイオティクスの混合物の使用。

請求項3

腸の神経筋異常を予防又は治療する栄養組成物又は薬剤の製造への、選択されたプロバイオティクス又は選択されたプロバイオティクスの混合物の使用。

請求項4

腸の感染後の後遺症を治療する又は減らす栄養組成物又は薬剤の製造への、選択されたプロバイオティクス又は選択されたプロバイオティクスの混合物の使用。

請求項5

前記腸痛若しくは不快、前記運動機能障害又は前記腸の神経筋異常が病原体による腸感染により引き起こされる、請求項1から3までのいずれかに記載の使用。

請求項6

前記選択されたプロバイオティクスがマウスモデルにおいてTh2から放出されるサイトカインを有意に減少させることで、病原体により誘導される免疫応答に影響することが可能なプロバイオティクスである、前記請求項のいずれかに記載の使用。

請求項7

前記プロバイオティクスがマウスモデルにおいて腸縦走筋におけるCOX−2、TGF−β1又はPGE2の発現又は濃度を有意に低下させることで、病原体により誘導される炎症に影響することが可能なプロバイオティクスである、前記請求項のいずれかに記載の使用。

請求項8

前記選択されたプロバイオティクスがビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)である、前記請求項のいずれかに記載の使用。

請求項9

前記選択されたプロバイオティクスがラクトバチルスパラカゼイ(Lactobacillusparacasei)である、請求項1から7までのいずれかに記載の使用。

請求項10

前記選択されたプロバイオティクスがビフィドバクテリウムロングム(Bifidobacteriumlongum)(CNCMI−2170)、ビフィドバクテリウムラクティス(Bifidobacteriumlactis)(ドイツカルチャーコレクション:DSM20215)、ラクトバチルスパラカゼイ(CNCMI−2116、CNCMI−1292)、及びその混合物から成る群から選択される、請求項1から7までのいずれかに記載の使用。

請求項11

前記プロバイオティクスにはプロバイオティクス死菌発酵基質及び/又はプロバイオティクス由来物が含まれる、前記請求項のいずれかに記載の使用。

技術分野

0001

本発明は、腸痛又は腸の不快、腸の運動機能障害、腸の神経筋異常及び腸感染後の後遺症を予防又は治療する栄養組成物又は薬剤を製造するための選択されたプロバイオティクスの使用に関する。

0002

本発明は、さらに腸痛又は腸の不快及び腸における持続性の運動機能障害を予防又は治療する方法にも関する。

背景技術

0003

プロバイオティクスは、一般に腸内微生物バランスを改善することにより宿主であるヒト又は動物に有益な影響を与える生菌食品補助剤として定義される。ヘリコバクター(Helicobacter)感染(EP0577903)の置き換え、特にクロストリジウム(Clostridium)種による定着に対する抵抗性の増強、血清中コレステロールの低下、例えば体液免疫系及び細胞免疫系のレベルでの宿主免疫系への影響のように、プロバイオティクスの多様な有益効果がこれまでに報告又は提案されている。

0004

EP0768375は、腸内細菌叢入り込むことができ、腸管細胞接着しその腸管細胞上の病原性細菌競合的に排除するビフィドバクテリア(Bifidobacteria)を開示している。

0005

WO98/00035には数種の乳酸菌を含有し、CD4+末梢血Tリンパ球数で測定される免疫系の刺激を示す腸用組成物が開示されている。

0006

ヒトや哺乳動物が腸の不快又は腸痛を患うとき、これらは腸の運動性障害言い換えると腸の神経筋異常の症状であることが多い。

0007

あらゆる年齢の多様な状況の個体が腸の神経筋異常を気にかけている。例えば、コリック又は再発性腹痛を患う乳児ホルモンサイクルが原因の腸痛を患う女性、さらにその他多くがある。

0008

過敏性腸症候群(IBS)に関連していうと、この特定の症候群にプロバイオティクスが及ぼす作用について従来技術は一貫していない。最近の研究(Niedzielin Kら、「A controlled, double−blind, randomized study on the efficacy of Lactobacillus plantarum 299V in patients with irritable bowel syndrome」European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2001、13:1143〜1147)では、プロバイオティクスが消化管の運動性の制御に役割を果たす可能性があることが発見されている。

0009

他方で、O’Sullivan MAとO’Morain(「Bacterial supplementation in the irritable bowel syndrome.A randomized double−blind placebo−controlled crossover study」DIG Liv Dis 2000年5月;32(4)302〜4)の論文では、ラクトバチルスカゼイ(Lactobacillus casei)GG株とプラセボの平均の間に有意差はみられなかった。他の従来技術は後者の結果を確認している。

0010

Thompson WG(「Probiotics for irritalbe bowel syndrome:a light in the darkness?」Eur J gastroenterol Hepatol 13:1135〜1136、2001)はプロバイオティクスでIBSを治療する可能性について考察している。

発明が解決しようとする課題

0011

腸における神経筋の調節の変化及び運動機能の変化に関係するあらゆる痛み又は不快を緩和することが本発明の目的である。

0012

本発明は個体の生活のあらゆる考えられる状況に伴う腸の神経筋異常を低減及び/又は緩和する全般的な目的を有する。

課題を解決するための手段

0013

顕著なことに、プロバイオティクス微生物、それらの代謝物及び/又はそれらの増殖基質は腸における神経筋の調節に影響する。具体的には、特異的なプロバイオティクスが、特に感染後の、消化管における神経筋異常の低減に有用であることが示された。

0014

したがって、第一の態様において本発明は、腸痛又は腸の不快を予防又は治療する栄養組成物又は薬剤の製造への、選択されたプロバイオティクス又は選択されたプロバイオティクスの混合物の使用を提供する。

0015

第二の態様において本発明は、腸における運動機能障害を予防又は治療する栄養組成物又は薬剤の製造への、選択されたプロバイオティクス又は選択されたプロバイオティクスの混合物の使用を提供する。

0016

第三の態様において本発明は、腸の神経筋異常を予防又は治療する栄養組成物又は薬剤の製造への、選択されたプロバイオティクス又は選択されたプロバイオティクスの混合物の使用を提供する。

0017

第四の態様において本発明は、腸の感染後の後遺症を治療する又は減らす栄養組成物又は薬剤の製造への、選択されたプロバイオティクス又は選択されたプロバイオティクスの混合物の使用を提供する。

0018

さらなる態様において本発明は、有効量の選択されたプロバイオティクス又は選択されたプロバイオティクスの混合物をヒト又は動物に投与することによる、腸痛又は腸の不快の予防法又は治療法を提供する。

0019

別の態様において本発明は、有効量の選択されたプロバイオティクス又は選択されたプロバイオティクスの混合物を投与するステップを含む、腸における運動機能障害又は感染後の高収縮性の予防法又は治療法を提供する。

0020

本発明の利点は、本発明が腸の神経筋異常及びそれに伴う症状、腸の問題又は疾患状態を治療又は予防する可能性を提供することである。

0021

本発明の別の利点は、本発明が医薬を投与せずに、食品等級のプロバイオティクス微生物又はその誘導体基礎として腸の神経筋異常を治療又は予防する可能性を提供することである。

発明を実施するための最良の形態

0022

本明細書の文脈の中で「含む」という語は、「数ある中で含める」ことを意味するために採用される。この語を「のみから成る」と解釈されるように意図していない。

0023

本発明で言うところの「選択されたプロバイオティクス微生物」又は単に「選択されたプロバイオティクス」という用語は、本明細書において報告された有益効果を発揮できる微生物、又はそのようなプロバイオティクスの組み合わせ若しくは混合物を指す。よって、プロバイオティクスを公知のプロバイオティクス株から選択できる。とはいえ、プロバイオティクスの性質を有することがこれまでに知られていない微生物が、本発明の有益効果を有することが証明されることによってプロバイオティクスという用語に含まれるようになる場合もある。

0024

本発明の文脈の中で「栄養組成物」という用語は消耗品包含することを意図する。よって、栄養組成物はヒトによる消費を意図した製品であり得るが、本用語には動物、例えばイヌネコウサギモルモットマウスラット鳥類(例えばオウム)、は虫類及び魚類のようなペットを例とする動物が消費する製品も含める。とはいえ、本用語には他の家畜により消費される食物、例えば畜牛ウマブタヒツジヤギ水牛ラクダなどのような農用動物のための飼料製品も含める。

0025

栄養組成物は、例えば飲料、ドリンク、バー、スナックアイスクリーム、例えば冷蔵乳製品又は長期保存が可能な乳製品である乳製品、菓子朝食用シリアルのような穀物製品電子レンジオーブンで加熱後に消費することを意図された冷凍食品インスタント食品ファーストフード又は栄養製剤のようなヒトによる消費を意図した食品の可能性もある。

0026

栄養製剤は、栄養が完全な製剤又は栄養補助製剤を包含する。栄養製剤は、例えば一般に適用できる栄養製剤、乳幼児用製剤、高齢患者用製剤、集中治療の患者用製剤、又は特定疾患を患う患者に特別に適合させた製剤であり得る。例えばいくつかを挙げるならば、クローン病高血糖肥満体重減少下痢便秘フェニルケトン尿症肝炎急性又は慢性腎不全のような栄養に結びついた問題を患う患者に栄養製剤は適合し得る。そのような製剤は、例えば水でもどすことができる、すなわち乾燥した形状である場合もあるし、液剤の形状でそのまま飲める場合もある。

0027

本発明に関連して「腸の神経筋異常」という用語は、腸の筋収縮収縮性又は運動性の異常又は障害と結びつく全ての痛み又は不快関連の症状を包含する。例えばこれらの異常は、膨満又は排便の障害、乳児及び/又は幼児でのコリック、ヒト又はペットでの腸重積、例えば線虫病原細菌のような寄生生物による腸の感染後の腸内通過時間の乱れに伴う。

0028

本発明の文脈におけるさらなる腸の神経筋異常には、例えば乳児期のコリックの問題の一部としての幼児に伴う異常、運動誘導するけいれんを含めた運動に伴う異常、及び集中的な運動及びアスチックに伴う神経筋の問題、妊娠に伴う異常及び出産に伴う障害、関連性のない損傷、抗生物質、固定及び非経口又は経腸栄養を含めた臨床治療又は臨床状態が腸の神経筋機能喪失を引き起こす、外傷及び感染を有する臨床患者に伴う異常、加齢に伴う異常、及び活性の減少、低い繊維摂取及び微生物叢の変化に伴う神経筋の調節の喪失、アルコールの消費、神経筋に副作用を示す薬剤、宇宙飛行士での重力変化、強い熱又は寒さ、及び水分補給を含めた異常な食習慣又は生活習慣に伴う異常がある。

0029

「運動機能障害」は、線虫、条虫、及び例えばヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)又はサルモネラ(Salmonella)であるある種の細菌のような病原生物によるヒト又は動物の消化管の感染に概して続く腸の神経筋異常と同等である。運動機能障害は、他の原因による炎症時又は炎症後にも起こり得る。

0030

多くの場合で腸の神経筋異常又は運動機能障害は持続性で長期間続く。

0031

本発明の使用は、好ましくは腸の筋肉異常と関係するか繋がる腸痛又は腸の不快に関する。

0032

「後遺症」は、寄生生物又は他の感染因子が宿主からたとえ除去されたとしても、感染後に持続する異常又は健康状態からの逸脱である。後遺症は宿主に起こった不可逆的な損傷であると一般に考えられている。

0033

本発明に関連して「プロバイオティクス由来物」には、プロバイオティクス生菌又はプロバイオティクス死菌、プロバイオティクスによる発酵で得られた培地、例えばろ過又は遠心分離によりプロバイオティクス細菌を除去した後の例えば発酵基質上清及び/又は残留物である濃縮物のような発酵後の培地中にみられる代謝物とその誘導体がある。

0034

本発明の実施形態において、腸痛又は腸の不快、運動機能障害又は腸の神経筋異常は病原体による腸の感染によって起こる。

0035

本発明に関連して、病原体には個体の腸に感染でき疾患状態を引き起こす微生物がある。よって、病原体という用語には寄生生物、細菌、ウイルス、例えば線虫及び他のぜん形動物のような多細胞生物がある。

0036

プロバイオティクスの選択
適当な微生物をプロバイオティクスとして選択できる。健康に有益効果を発揮し、ヒト又は動物に福利を発揮する微生物から本発明のプロバイオティクスを選択することが好ましい。

0037

文献は、本発明のプロバイオティクスを選択できるいくつかの微生物を指摘している。例えばEP0862863A2の具体的には第3頁の25〜37行は、本発明のプロバイオティクスを選択できる一覧を含む。

0038

適当なプロバイオティクス微生物の例には、サッカロミセス(Saccharomyces)、デバロミセス(Debaromyces)、カンジダ(Candida)、ピチア(Pichia)及びトルロプシス(Torulopsis)のような酵母アスペルギルス(Aspergillus)、リゾプス(Rhizopus)、ムコール(Mucor)、ペニシリウム(Penicillium)及びトルロプシス(Torulopsis)のようなカビビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)、バクテロイデス(Bacteroides)、クロストリジウム(Clostridium)、フソバクテリウム(Fusobacterium)、メリソコッカス(Melissococcus)、プロピオニバクテリウム(Propionibacterium)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、エンテロコッカス(Enterococcus)、ラクトコッカス(Lactococcus)、コクリア(Kocuria)、スタフィロコッカス(Staphylococcus)、ペプトストレポコッカス(Peptostrepococcus)、バチルス(Bacillus)、ペディオコッカス(Pediococcus)、ミクロコッカス(Micrococcus)、ロイコノストック(Leuconostoc)、ワイセラ(Weissella)、アエロコッカス(Aerococcus)、エノコッカス(Oenococcus)及びラクトバチルス属のような細菌がある。

0039

適当なプロバイオティクス微生物の特定の例は、クロカビ(Aspergillus niger)、コウジカビ(A.oryzae)、バチルスコアグランス(Bacillus coagulans)、B.レンツス(B.lentus)、B.リケニフォルミス(B.licheniformis)、B.メセンテリクス(B.mesentericus)、B.プミルス(B.pumilus)、枯草菌(B.subtilis)、B.ナットー(B.natto)、バクテロイデスアミロフィルス(Bacteroides amylophilus)、Bac.カピロスス(Bac.capillosus)、Bac.ルミコラ(Bac.ruminocola)、Bac.スイス(Bac.suis)、ビフィドバクテリウムアドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、B.アニマリス(B.animalis)、B.ブレベ(B.breve)、B.ビフィヅム(B.bifidum)、B.インファンティス(B.infantis)、B.ラクティス(B.lactis)、B.ロングム(B.longum)、B.シュードロングム(B.pseudolongum)、B.テルモフィルム(B.thermophilum)、カンジダピントレペシー(Candida pintolepesii)、クロストリジウムブチリクム(Clostridium butyricum)、エンテロコッカスクレモリス(Enterococcus cremoris)、E.ジアセチラクティス(E.diacetylactis)、E.フェーキウム(E.faecium)、E.インターメジウス(E.intermedius)、E.ラクティス(E.lactis)、E.ムントディ(E.muntdi)、E.テルモフィルス(E.thermophilus)、大腸菌(Escherichia coli)、クルイヴェロミセスフラギリス(Kluyveromyces fragilis)、ラクトバチルスアシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)、L.アリメンタリウス(L.alimentarius)、L.アミロボルス(L.amylovorus)、L.クリスパツス(L.crispatus)、L.ブレビス(L.brevis)、L.カゼイ(L.casei)、L.クルバツス(L.curvatus)、L.セロビオスス(L.cellobiosus)、L.デルブルエッキーss.ブルガリクス(L.delbrueckii ss.bulgaricus)、L.ファルキミニス(L.farciminis)、L.ファーメンツム(L.fermentum)、L.ガセリ(L.gasseri)、L.ヘルベチクス(L.helveticus)、L.ラクティス(L.lactis)、L.プランタルム(L.plantarum)、L.ヨンソニー(L.johnsonii)、L.ロイテリ(L.reuteri)、L.ラムノスス(L.rhamnosus)、L.サケイ(L.sakei)、L.サリバリウス(L.salivarius)、ロイコノストクメセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)、P.セレビゼアエ(ダムノスス)(P.cereviseae(damnosus))、ペディオコッカスアシジラクチシ(Pediococcus acidilactici)、P.ペントサセウス(P.pentosaceus)、プロピオニバクテリウムフロイデンライヒー(Propionibacterium freudenreichii)、Prop.シェルマニー(Prop.shermanii)、サッカロミセセセレビゼアエ(Saccharomyces cereviseae)、スタフィロコッカスカルノサス(Staphylococcus carnosus)、Staph.キシロサス(Staph.xylosus)、ストレプトコッカスインファンタリウス(Streptococcus infantarius)、Strep.サリバリウスss.テルモフィルス(Strep.salivarius ss.thermophilus)、Strep.テルモフィルス(Strep.thermophilus)、Strep.ラクティス(Strep.lactis)である。

0040

例えば、1つ又は複数のプロバイオティクス株を、例えばバチルスリケニフォルミス(Bacillus licheniformis)(DSM5749)、枯草菌(B.subtilis)(DSM 5750)、ビフィドバクテリウムラクティス(Bifidobacterium lactis)(DSM20215)、エンテロコッカスフェーキウム(Enteroccocus faecium)(例えばNCIMB10415、NCIMB11181、NCIMB30098、DSM3520、DSM4788、DSM4789、DSM5464、DSM7134、CECT4515)の株、E.ムンディチー(E.mundtii)(CNCM MA27/4E)、サッカロミセスセレビゼアエ(Saccharomyces cereviseae)(例えばBCCM/MUCL39885、CBS49394、CNCM I−1077、CNCM I−1079、NCYC Sc47)の株、ラクトバチルスカゼイ(Lactobacillus casei)(NCIMB30096)、L.ファルキミニス(L.farciminis)(CNCM MA67/4R)、L.ヨンソニー(L.johnsonii)(I−1225 CNCM)、ラクトバチルスパラカゼイ(Lactobacillus paracasei)(I−2116 CNCM)、L.プランタルム(L.plantarum)(CNCM I−840)、L.ラムノスス(L.rhamnosus)(DSM7133)、P.アシジラクチシ(P.acidilactici)(CNCM MA18/5M)、ストレプトコッカスインファンタリウス(Streptococcus infantarius)(CNCM I−841)、ストレプトコッカステルモフィルス(Streptococcus thermophilus)(Chr.Hansen)、及びその混合物を含む群から選択できる。

0041

本発明のプロバイオティクス種の例示的な寄託株によるさらなる例は、ラクトバチルスロイテリ(Lactobacillus reuteri)(CNCM I−2452、CNCM I−2448、CNCM I−2450、CNCM I−2451)、ラクトバチルスラムノスス(Lactobacillus rhamnosus)(CNCM I−2449)、ラクトバチルスアシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)(CNCM I−2453)及びその混合物を含む群から選択できる。本節で指摘した株はペットに特に好適であり得る。

0042

本発明の効果的なプロバイオティクスを、スクリーニング法によって上記の一覧から選択できる。好適なスクリーニング法を潜在的に活用できるが、Barbara G、Vallance BA、CollinsSM、「Persistent intestinal neuromuscular dysfunction after acute nematode infection in mice」Gastroenterology 1997;113:1224〜1232において開発された方法が比較的迅速であることが分かっている。本参考文献は腸の神経筋異常の強度を測定するモデルを開示している。

0043

したがって、好適なプロバイオティクスは、
− 腸の神経筋異常に患う単一動物種又はヒトである、少なくとも1つの生物を選択するステップ、
− プロバイオティクス由来物をその生物に経腸投与するステップ、
− その生物の腸の筋肉組織の第一収縮性を測定するステップ、
− その第一収縮性を陰性対照の第二収縮性と比較するステップ、及び
− その陰性対照と比較したとき、そのプロバイオティクスを摂取した生物の筋肉組織の第一収縮性を低下させたプロバイオティクス株を選択するステップ
により選択できる。

0044

特定のプロバイオティクス株を選択するためのスクリーニングに関連して「陰性対照」という用語は、プロバイオティクス由来物を経腸投与されていない、腸の神経筋異常を患う生物由来の腸の筋肉組織を意味することを意図する。

0045

スクリーニングは、生物の腸の筋肉組織の第一収縮性を測定するステップ、及びさらにその第一収縮性を陰性対照の第二収縮性と比較するステップを含む。

0046

収縮性は好適な方法で測定できる。例えば、Barbara B、Vallance BA、CollinsSMの方法(上を参照)を使用する。特に「Tissue Preparation for Contractility Studies」、「Measurement of Contraction」、「Parameters of Electrical Field stimulation」、「Drugs and Solutions」及び「Data Expression and Statistical Analysis」の章、1225〜1226頁を参照のこと。これらは参照として本明細書に組み込まれる。

0047

したがって、収縮性をインビトロで、すなわち例えば近位空腸である腸の部分を切り離し、組織用の浴中でその部分を好適な方法で固定し、例えば化学刺激又は電気刺激により筋肉の収縮を誘導し、適当なデータ処理装置で収縮を記録することによって測定する。

0048

図3に示すように基礎緊張(1)、刺激時緊張(2)及び緊張性収縮(3)、並びに基礎相動性(4)、刺激時相動性収縮(5)、相動性収縮(6)及び曲線下面積(7)の測定値は収縮性のパラメータとして働く。

0049

本発明の選択されたプロバイオティクスは、上のスクリーニング法に続いて、例えば陰性対照と比較したときに、腸の神経筋異常を患う生物における腸の筋肉の収縮性を減少させるプロバイオティクスである。

0050

本発明の実施形態において選択されたプロバイオティクスは、マウスモデルにおいてTh2が放出するサイトカインを有意に減少させることで病原体が誘導する免疫応答に影響を与えることが可能なプロバイオティクスである。Th2が放出するサイトカインはIL−4及び/又はIL−13であることが好ましい。

0051

本発明に関連して「有意である」は、プロバイオティクスを給餌された感染マウス(処置)を陰性対照に対して比較するときに得られるP<0.1、好ましくはp<0.05での統計的な有意差を指す。

0052

一般に、感染後の所定の期間に腸縦走筋調製物(LMMP)におけるサイトカインを測定できる。感染14日後にLMMPにおけるサイトカインを測定することが好ましい。商業的に入手できるキットを使って製造業者説明書に従ってサイトカイン濃度を測定できる。

0053

プロバイオティクスがTh2により放出されるサイトカインを有意に減少させることができるかどうかを評価する好ましい方法にはマウスモデルがあり、以下に述べる。

0054

雌性NIHスイスマウス(6〜8週齢)それぞれにトリキネラスピラリス(Trichinella spiralis)の幼生375体を胃内強制投与する(Barbara G.ら、上記、の方法参照)。

0055

プロバイオティクスの影響を測定するために、感染したマウスに感染後第10〜21日に1010個のプロバイオティクス微生物(細菌、酵母など)100μlを毎日胃内強制投与し、陰性対照としてMRS100μlを用いた。

0056

空腸全体を切除し、冷滅菌PBS中で洗浄し、4つの部分に切り分けることでLMMPを調製できる。腸間膜を除去し、腸の小片ガラス棒に乗せる。清浄綿棒筋層はがし急速冷凍し、分析まで−70℃で保存する。筋肉の単離に成功したことを組織学的評価で確認できる。10%NP−40、10mg/mlのPMSイソプロパノール溶液、1mg/mlのアプロチニン及び1mg/mlのロイペプチンを含有する溶解緩衝液1mlに筋肉組織を入れる。組織をホモジェナイズしてから、総タンパク質濃度を測定(Bio−RADタンパク質アッセイ、ハーキュリーズ、カリフォルニア州、米国)し、試料を分割し、さらに分析するまで−70℃で保存する。

0057

IL−4及びIL−13(Th2サイトカイン)、並びに他の炎症伝達物質であるTGF−b1及びPGE2の濃度を市販のキット(Quantikine M Murine、ミネアポリス、ミネソタ州、米国)を使って製造業者の説明書に従ってLMMPから測定できる。

0058

本発明の別の実施形態では、本発明のプロバイオティクスはマウスモデルにおいてLMMP中のCOX−2、TGF−β1又はPGE2の発現又は濃度を有意に減少させることで病原体が誘導する炎症に影響を与えることが可能なプロバイオティクスである。

0059

上記のようなIL−4及びIL−13用の商業的に入手できるキットを使ってLMMPを分析することによりTGF−β1又はPGE2の濃度を測定できる。

0060

詳細には、感染マウスのLMMPにおけるTGF−β1及びCOX−2の発現の有意差を評価するための好適な方法を以下に示す。

0061

TGF−β及びCOX−2のメッセンジャーRNAの発現を感染14日後のLMMPにおいて測定する。一段階法を使ってLMMPから総RNAを単離する(Chonczynski P、Sacci N「Single step method of RNA isolation by acid guanidium thiocyanate−phenol−chloroform extraction」Ann Biochem 162:156〜159;1987)。

0062

逆転写PCR反応をVerdu EFら(「Modulatory effect of estrogen in two murine models of experimental colitis」Am J Physiol gastrointest Liver Physiol 2000;283:G27〜36)が記載したように実施する。

0063

以下のプライマーを使用する。HPRT標準用対照として使用するヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ):センス5’−GTTGGA TAC AGG CCA GACTTTGTT G−3’、アンチセンス5’−GAT TCA ACTTGCGCCATCTT AGG C−3’(Svetic A、「Cytokine expression after immunization」、J Immun 147:2391〜7)。TGFβ:センス5’−TCA CCC GCG TGC CTA ATGGT−3’及びアンチセンス5’−GGA GCT GAAGCAATA GTT GG−3’(Derynck R、Rhee L、Nucleic Acid Res 1987;15:3187〜97)。COX−2:センス5’−TGG TGCCGG GTC TGA TGA TG−3’、アンチセンス5’−GCA ATG CGGTTCTGA TAC TG−3’(Gustafson−Svardら「Cyclooxygenase−1 and cyclooxygenase−2 gene expression in human colorectal adenocarcinomas and azomethane induced colonic tumours in rats」Gut 1996;38:79〜84)。

0064

試料に混入しているゲノムDNAの増幅を除外するために、PCR基質としてRNAを用いた実験も行った。増幅後にPCR産物15μlを2%アガロースゲルを用いた電気泳動で分離し、臭化エチジウム染色で可視化し、ポラロイドランドフィルム55型(Kodak、ロチェスター、ニューヨーク州)で写真撮影した。コダックデジタルサイエンス1D2.0画像解析ソフトウェアを用いてデンシトメーターによりバンドの強度を定量するためにネガを用いた。結果をHPRTハウスキーピング遺伝子に対して標準化し、HPRTに対するサイトカインのmRNAの発現比として表した。

0065

本発明の実施形態において、選択されたプロバイオティクスはビフィドバクテリウムである。ビフィドバクテリウムラクティス(Bifidobacterium lactis)又はビフィドバクテリウムロングム(Bifidobacterium longum)であることが好ましい。

0066

本発明のさらなる実施形態において、選択されたプロバイオティクスはラクトバチルスパラカゼイ(Lactobacillus paracasei)である。

0067

本発明のいっそうさらなる実施形態において、選択されたプロバイオティクスはビフィドバクテリウムロングム(CNCM I−2170)、ビフィドバクテリウムラクティス(ドイツカルチャーコレクション:DSM20215)、ラクトバチルスパラカゼイ(CNCM I−2116、CNCM I−1292)、及びその混合物から成る群から選択される。

0068

本発明のさらに別の実施形態において、プロバイオティクスはプロバイオティクス死菌、発酵基質及び/又はプロバイオティクス由来物を包含する。

0069

任意選択で、プロバイオティクスはプレバイオティクスのようなその発酵基質も包含する。技術者はプロバイオティクスの発酵基質について通常は知っている。例えばビフィドバクテリアは発酵基質としてイヌリン及び/又はオリゴフルクトースを利用できる。

0070

プロバイオティクスの調製
技術者は選択されたプロバイオティクス微生物をいかにして製造するかについて知っている。プロバイオティクス微生物は商業的に入手できるか、又は一般に発酵過程及び任意選択で乾燥により製造できる。特定の株は特別な培地又は基質を好むことが多いが、技術者はそのことを分かっている。

0071

微生物は、例えば胞子を形成する微生物については胞子の形状の、乾燥した形状であり得る。発酵による製造後の微生物の乾燥は技術者に公知である。例えば、粉末化乾燥法が記載されているEP0818529(SOCIETE DESPRODUITS NESTLE)、又はWO0144440(INRA)を参照のこと。通常は細菌である微生物を培地から濃縮し、噴霧乾燥流動床乾燥、凍結乾燥フリーズドライ)又は別の適した乾燥法により乾燥する。例えば乾燥中又は乾燥前に炭水化物、例えばショ糖乳糖若しくはマルトデキストリン、脂質、又は例えば粉乳であるタンパク質のような担体材料と共に微生物を混合する。

0072

しかし、微生物は必ずしも乾燥した形状で存在する必要はない。それらの微生物を発酵後に直接食品と混合して、その後に任意選択で乾燥過程を実施することも好適であり得る。そのような取り組みはWO02065840(SOCIETE DESPRODUITS NESTLE)に開示されている。同様に理論的には発酵後直接プロバイオティクスを消費することができる。例えば都合のよい食品を製造するためのさらなる加工はプロバイオティクスの有益性前提条件ではない。

0073

本発明の実施に好適なプロバイオティクスの多くを商業的に入手でき、種々の供給業者から粉末形状で得ることができる。例えば、ビフィドバクテリウムラクティス(DSM20215)はCh.Hansenから入手できる。

0074

技術者はプロバイオティクスの様々な供給業者を知っている。消化管を通過する間、製品を貯蔵する間又は製品の貯蔵期間内に微生物が高い生存率であることを確実にするためにプロバイオティクスを特定の封入された形状にする供給業者もある。

0075

過度損失することなく、貯蔵安定性の高い微生物を含む製品の例がEP0180743に記載され、WO02065840(SOCIETE DESPRODUITS NESTLE)にも記載されている。

0076

本発明のプロバイオティクスはいかなる形状でも経腸的に消費され得る。それらのプロバイオティクスを食品のような栄養組成物に添加できる。もう一方で、それらのプロバイオティクスを例えば乾燥した形状で直接、又は発酵によるバイオマスの製造後に直接消費できる。

0077

プロバイオティクスを冷蔵乳製品、ヨーグルト又はフレッシュチーズのような例えば発酵した乳製品の形状で消費できる。これら後者の場合では、プロバイオティクスを発酵製品自体の製造にも直接使用できるため、そのプロバイオティクスは本発明に関連したプロバイオティクスの機能及び牛乳のような基質を発酵させてヨーグルトを製造するような機能の少なくとも二面の機能を有する。

0078

プロバイオティクスを栄養製剤に添加する場合は、技術者はこれを達成できる可能性を知っている。EP0818529に開示されている方法で得られるような、例えば噴霧乾燥により乾燥された細菌を、粉末状の栄養製剤又は任意選択で他の乾燥した食品に直接添加できる。例えば粉末プロバイオティクス調製物を消費前に栄養製剤、朝食用シリアル、サラダパンに添加できる。

0079

特定のプロバイオティクスを含む栄養製剤を現在商業的に入手できる。例えば有効量が提供される限り、幼児に特に適合させた「ビフィズス菌入りNAN2又はNIDINA2」製品のような、ネスレ販売するプロバイオティクスを含むフォローアップ製剤を本発明の目的に使用できる。

0080

代わりに、乾燥プロバイオティクスを液体製品、例えば飲料又はドリンクに添加できる。生きた状態の細菌を消費することを意図するならば、プロバイオティクスを含む液体製品をプロバイオティクスを添加してから比較的迅速に消費すべきである。しかし、細菌を安定に貯蔵できる製品に添加するならば、そのプロバイオティクスが飲料又はドリンク中で安定である限り迅速な消費は必要ない。

0081

WO9810666は食品組成物の乾燥法及びプロバイオティクス細菌の培養を合わせて開示している。それによると、プロバイオティクスをジュース乳食品又は植物乳と共に同時に乾燥し、すでにプロバイオティクスを含む乾燥品を得ることができる。この製品を後で水性液体を使って再構成することができる。

0082

プロバイオティクスの量
強制ではないものの、プロバイオティクス微生物を小腸及び大腸に完全な状態で到達させ、大腸に定住させるという意図をもってプロバイオティクス細菌を生きた状態で消費できる。この場合、定住を成功させるために1日に十分な量の生細菌を通常消費する。技術者は、これらの1日量について知っており、その1日量は微生物に依存するが、一般に106〜1014、好ましくは107〜1013cfu/日の範囲にある。

0083

本発明に関連して体重約65kgのヒトに投与されるプロバイオティクス生菌の有効量は、好ましくは1010〜1014、さらに好ましくは1011〜1013、最も好ましくは1〜4×1012cfu/日の範囲にある。

0084

プロバイオティクス生菌の好ましい量は、1日あたり、商業的に入手できるようなプロバイオティクス株で調製した、2dlの容器入りヨーグルトおよそ1に相当する。1日1杯の食品、又は1日数杯が好ましいならばその合計は、上に示す有効量のプロバイオティクスで通常強化される。

0085

しかし、プロバイオティクス死菌、発酵後の培地、又は通常はプレバイオティクス繊維である単なるプロバイオティクス用の基質でも本発明の教示を達成できる。

0086

よって、たとえプロバイオティクスを必然的に有さなくても、プロバイオティクスの代謝物を含む発酵後の培地を本発明の実施に使用できる。

0087

言い換えると、プロバイオティクス生菌についての上記と同様又は類似した方法で、プロバイオティクス死菌又は生菌、その培地、基質又は代謝物をさらに特異的に食品に直接添加できる。発酵後の培地、基質又は代謝物を、例えば遠心分離又はろ過により発酵後に細菌から分離できる。その上清又はろ液を、次に濃縮、冷却、凍結、例えば噴霧乾燥のように乾燥するか、又は個体への経腸投与に直接使用できる。発酵後の培地を乾燥するならば、粉末化し、プロバイオティクス生菌について上に記載したように食品に添加することができる。

0088

上清又は発酵後の培地をヒトに投与するのならば、有効量は、細菌を30〜50時間、好ましくは45〜50時間増殖させてから回収した増殖培地0.5〜3dl、好ましくは1〜2dlの範囲である。細菌の密度をOD600nmで推定するときは、日常的にOD2〜7が得られ、それは増殖した細菌それぞれ2〜7×108個/mlを表す。例えばろ過によって細菌を除去した後に上清を投与できる。

0089

上清の有効量は、1日あたり、商業的に入手できるような選択されたプロバイオティクスで調製した1〜2dl容器入りヨーグルト1杯に相当する。

0090

ペットのような動物では、対応する生菌又は上清の有効量を体重の関数として計算する。

0091

プロバイオティクスを含んだ発酵後の培地をホモジェナイズして正常に破壊されたプロバイオティクスを培地と共にさらに加工することも可能である。

0092

すでに示したように、特定のプロバイオティクスを促進する食物繊維のような、プロバイオティクスの基質を本発明の実施に使用できる。これは本発明の効果を間接的に達成する一方法である。腸管における特定のプロバイオティクス株の増殖を促進することによって、本明細書において報告したものと同じ効果を達成できる。

0093

以下の実施例を単に例示として示すが、本出願の主題を限定するものとして決して受け取ってはならない。

0094

下の実施例1及び実施例2は一過性腸粘膜の感染後に発生する腸の異常及び一般的な腸の神経筋異常を、プロバイオティクスの補給により予防又は治療できるかどうかを調査することを目標とする。

0095

これらの疑問を調査するために、トリキネラスピラリス(Trichinella spiralis)感染の急性エピソード後の持続性の神経筋異常を特徴とするマウスモデルを使用した。

0096

よって、プロバイオティクス細菌は、腸の感染後に持続する腸の神経筋異常を逆転できることが分かった。

0097

結果は、プロバイオティクス細菌が腸の感染時の寄生虫負荷を妨害できることを初めて示唆している。さらに、寄生虫感染成立後に投与を始めた場合でさえも、プロバイオティクスはこれらの感染により起こる消化管の長期合併症のいくつかを逆転できる。初めて示されたこれらの効果は、使用した特定のプロバイオティクスに大きく依存する。

0098

実施例1:マウスにおけるT.スピラリス感染を予防するためのプロバイオティクス
材料と方法
以下の、「Collection Nationale de Cultures de Microorganismes」(CNCM)に寄託された株及び商業的に入手できるプロバイオティクス株を実験に採用した。
ラクトバチルスアシドフィルス(ヨンソニー)(Lactobacillus acidophilus(johnsonii))(CNCM I−1225)
ラクトバチルスパラカゼイCNCM I−2116)
ビフィドバクテリウムロングム(CNCM I−2170)
ビフィドバクテリウムラクティス(ドイツカルチャーコレクション:DSM20215)、Christian Hansen BioSystems A/S(CHL)、10−12Boge Alle、P.O Box407、DK−2970ホルスホルム、デンマークから購入

0099

プロバイオティクス調製物と2つの対照(培地(MRS)又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS))を雌性NIHスイスマウス(1群n=5)に10日間毎日胃内強制投与した後T.スピラリス(幼生375体)を感染させた。実験全体にわたってプロバイオティクスの投与を続けた。T.スピラリスの感染9日後にマウスを安楽死させ虫体数とミエロペルオキシダーゼ活性(MPO)を調べた。

0100

1日の胃内強制投与量は各細菌について1×109個/培地100μl/マウス/日であり、上清のみを用いた実験ではろ過した増殖培地100μl/マウス/日であった。

0101

結果
MRS又はPBSで予防的に処理したマウスの間に虫体数に差はなかったため、以後の実験には全て単一対照群としてMRSを使用した。

0102

ビフィドバクテリウムラクティス株で前処理されたマウスはMRS及びPBSで前処理されたマウスよりも虫体数が低い傾向にあることが分かった。その一方で、ラクトバチルスアシドフィルス株では虫体負荷数が増加するようである。残りの株は試験した期間と用量では虫体負荷数に有意に影響しないようである。

0103

結論として、種々のプロバイオティクス株を予防的に投与するとき、それぞれの株は虫体負荷数に対して異なる効果を有することが分かった。例えばビフィドバクテリウムラクティス株のような特定のプロバイオティクス株は、線虫のような腸管寄生虫による感染の負荷を減少できる。

0104

実施例2:マウスにおけるT.スピラリス感染の後遺症を治療するためのプロバイオティクス
材料と方法
番目の実験では、マウスにトリキネラスピラリス(幼生375体)をまず感染させ、上記の5種のプロバイオティクス又はMRSを感染の10〜21日後に毎日胃内強制投与し、次にマウスを安楽死させ、インビトロ収縮性実験のために組織を採取した。T.スピラリスのモデルでは、感染の21日後に寄生虫は駆虫され腸粘膜の炎症が消散しているにもかかわらず、神経筋異常(高収縮性)は持続する。

0105

筋肉用の浴に配置した腸組織薬学的(カルバコール)刺激又は電気刺激(EFS)後に、神経筋機能を収縮性の測定により評価した。使用した方法はBarbara G、Vallance BA、CollinsSM「Persistent intestinal neuromuscular dysfunction after acute nematode infection in mice」Gastroenterology1997;113:1224〜1232に従うものである。「Tissue Preparation for Contractility Studies」と「Measurement of Contraction」の章を特に参照のこと。

0106

それにより、小腸の切片をマウスから採取し、酸素を加えた(95%O2/5%CO2)37℃のクレブス溶液中に配置する。腸切片の反対側の端を結びつける。組織の一端をアイソメトリックフォーストランスデューサ(モデルFT03C、Grass、クインシー、マサチューセッツ州)に接続し、もう一端を浴の枠組みに接続する。応答をGrass7Eポリグラフで記録した。EFS及びカルバコールで刺激が発生した(詳細については上記参考文献を参照)。刺激された収縮をコンピュータ解析して、基礎緊張、相動性収縮、緊張性収縮及び収縮直後最大張力を測定し、曲線下面積を計算した。図3は基礎緊張(1)、刺激時緊張(2)及び緊張性収縮(3)、並びに基礎相動性(4)、刺激時相動性収縮(5)、相動性収縮(6)及び曲線下面積(7)の概念図解している。

0107

結果
図1は刺激後の収縮時間とその時間内の収縮の張力を考慮した曲線下面積を示す。上記のプロバイオティクス株を給餌したマウスと対照の間で明らかな差(曲線下面積の減少)がみられる。これは第一の場合で刺激後の収縮が短時間及び/又は張力が小さいことを示している。図1記号は、◆:対照、■ラクトバチルスアシドフィルス(ヨンソニー)、×:ビフィドバクテリウムロングム、*:ビフィドバクテリウムラクティス、▲ラクトバチルスパラカゼイである。

0108

図2は図1記述したような筋肉組織であるが、電場で刺激された緊張性収縮(A)及び相動性収縮(B)を示し、プロバイオティクス株ラクトバチルスパラカゼイ(NCM I−2116)の生菌状態(L.p.)、死菌状態(deadL.p.)及び培地の上清(Sn)のみを給餌した生物を比較している。対照はMRS培地である。感染21日後にプロバイオティクス由来(生菌、死菌、Sn)を得たマウスを、MRSのみを給餌したマウスと比べると、腸の筋肉における収縮張力が明らかに減少していることが見てとれる。値は未感染マウスの値に近づく。

0109

結論
結果は、プロバイオティクスが感染後の腸の筋肉の高収縮状態を正常化できるという結論を導いた。言い換えると、プロバイオティクスは消化管感染後に持続する後遺症を減少させる。これらの効果は株によって異なり、本実験ではプロバイオティクス株ラクトバチルスパラカゼイ(NCM I−2116)で最も実質的であり、本実験に選ばれた全てのビフィドバクテリウム株に存在する。

0110

本実験の全般的な結論は、ラクトバチルスパラカゼイ(NCM I−2116)のような特定のプロバイオティクス株が筋肉の収縮性に直接影響できることである。この一般的な結果は、個体の一生で何回も発生する胃腸の神経筋異常(腸の収縮)を、適当なプロバイオティクスを投与することにより全般に治癒、治療及び/又は予防できるという結果を有する。

0111

コリック、腸痛又は腸の不快及びIBSで記載されているようなものを患う乳児、幼児、青年及び成人では異常な腸の収縮が起こる。異常な腸の収縮はヒト及びペットにおいて腸重積を起こすおそれがあり、腸の膨満及び腸全体での不規則不適当な通過時間を招くおそれがある。

0112

これらの場合にプロバイオティクスの投与により全般的な軽減が達成されると結論できる。

図面の簡単な説明

0113

寄生線虫を感染させ、感染の10日後に種々のプロバイオティクスを給餌した宿主生物及び対照から採取した腸の筋肉組織の収縮強度の曲線下面積(AUC)を示す図である。種々の濃度のカルバコールで刺激が発生した(詳細は実施例2に示す)。AUCは腸の筋肉収縮の強度と持続性の尺度であり、感染時に発生した神経筋異常度の尺度である。記号は、◆:対照、■ラクトバチルスアシドフィルス(ヨンソニー)、×:ビフィドバクテリウムロングム、*:ビフィドバクテリウムラクティス、▲ラクトバチルスパラカゼイである。プロバイオティクスは一般にAUCを減少させるが、種々の株で効果の増減があることが分かる。
図1に記述したような筋肉組織であるが、電場で刺激したときの緊張収縮(A)及び相動性収縮(B)を示す図であり、プロバイオティクス株ラクトバチルスパラカゼイ(CNCM I−2116)の生菌状態(L.p.)、死菌状態(deadL.p.)及び培地の上清のみ(Sn)を給餌した宿主生物を比較している。緊張増加と相動性収縮という用語を実施例2と図3に説明する。見て分かるように、全てのプロバイオティクス由来餌(生菌、死菌、上清)は対照(MRS)よりも緊張増加と相動性収縮が明らかに小さい。
感染後の神経筋異常を測定するために使用した方法の概念を図解した図である。曲線はインビトロの筋肉刺激の記録を示す。刺激前は、基礎緊張(1)と基礎相動性(4)が記録される。刺激後は筋肉の収縮が起こり、刺激性緊張(2)と刺激性相動性収縮(5)として記録される。曲線下面積(AUC)も計算できる(7)。統計には対照に対する処理生物の緊張性収縮(3)、相動性収縮(6)及びAUC(7)を比較した。

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