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技術 3−グアニジノカルボニル−1−ヘテロアリール−ピロールの誘導体、製造方法および該方法の中間体、医薬としてのそれらの使用並びにそれらを含有する医薬組成物

出願人 サノフィ-アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
発明者 ハインツ-ヴェルナー・クレーマンジャン-クリストフ・カリパスカル・デスマゾセルジュ・ミニャーニジャン・ブケレアリエル・ジェネヴワ-ボレラバプティスト・ローマン
出願日 2003年7月2日 (17年4ヶ月経過) 出願番号 2004-520456
公開日 2005年11月24日 (14年11ヶ月経過) 公開番号 2005-535668
状態 特許登録済
技術分野 化合物または医薬の治療活性 複数複素環系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 残留容量 活性成分担体 標準範囲 ポリフルオロアルコキシ 細胞洗浄装置 ポリフルオロアルコキシ基 モルピーク 心臓器
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図面 (1)

本発明は式(I)

化1

(式中、R1〜R3およびArは特許請求の範囲に記載の意味を有する)で表される3−グアニジノカルボニル−1−ヘテロアリールピロール誘導体に関する。本発明化合物は例えば、梗塞の予防および治療並びに狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈薬として適当である。それらはさらに、特に虚血性心臓不整脈および心不全の誘発において、虚血により惹起される損傷の発生に関連する病理生理学的作用を予防的に抑制する。

概要

背景

概要

本発明は式(I) (式中、R1〜R3およびArは特許請求の範囲に記載の意味を有する)で表される3−グアニジノカルボニル−1−ヘテロアリールピロール誘導体に関する。本発明化合物は例えば、梗塞の予防および治療並びに狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈薬として適当である。それらはさらに、特に虚血性心臓不整脈および心不全の誘発において、虚血により惹起される損傷の発生に関連する病理生理学的作用を予防的に抑制する。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

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請求項1

式(I)[式中、 R1は水素またはメチルであり、R2は水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、R3は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、アルキル−NRaRb(ここでアルキルは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有する)、NRaRb、S(O)nR4 または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するポリフルオロアルキルであり、ここでnは 0、1または2であり、Arは窒素原子1個または2個を有する6員の単環式または10員の二環式ヘテロアリールであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよいし、全てのそれらの他の位置において1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ニトロ、NRaRb、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノヒドロキシル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシ、S(O)nR4、CO2H、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、CONRaRb、CN、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシまたはSO3Hで置換されていてもよく、ここでnは0、1または2であり、 RaおよびRbは互いに独立して、水素、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員または6員の複素環を形成しそしてそれはO、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、R4は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルアミノ、またはNH2であり、R3およびArの定義におけるNRaRbは、互いに独立して選択され、R3およびArの定義におけるR4は、互いに独立して選択される]で表される化合物、それらのラセミ混合物エナンチオマージアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的許容し得る塩。

請求項2

式Iにおいて、R1は水素またはメチルであり、R2は水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、R3は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、アルキル−NRaRb(ここでアルキルは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有する)、NRaRb、S(O)nR4 または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するポリフルオロアルキルであり、ここでnは0、1、または2であり、Arはキノリンイソキノリンピリジンピリミジンまたはシンノリンであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよいし、全てのそれらの他の位置において1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ニトロ、NRaRb、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシ、S(O)nR4、CO2H、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、CONRaRb、CN、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシまたは SO3Hで置換されていてもよく、ここでnは0、1または2であり、RaおよびRbは互いに独立して、水素、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員または6員の複素環を形成しそしてそれはO、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、R4は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルアミノ、またはNH2であり、R3およびArの定義におけるNRaRbは、互いに独立して選択され、R3およびArの定義におけるR4は、互いに独立して選択される、請求項1記載の式Iの化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩。

請求項3

式Iにおいて、R1は水素またはメチルであり、R2は水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、R3は水素、メチル、シクロプロピルまたはCF3であり、Arはキノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジンまたはシンノリンであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよいし、全てのそれらの他の位置において1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ニトロ、NRaRb、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシ、S(O)nR4、CO2H、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、CONRaRb、CN、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシまたはSO3Hで置換されていてもよく、ここでnは0、1または2であり、RaおよびRbは互いに独立して、水素、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員または6員の複素環を形成しそしてそれはO、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、R4は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルアミノ、またはNH2である、請求項1または2記載の式Iの化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩。

請求項4

3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)− 2−メチル−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)− 4−メチル−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4,5−ジメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−シクロプロピル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−イソプロピル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−トリフルオロメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−ジメチルアミノ−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−クロロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(6−クロロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(6−クロロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(7−クロロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(7−クロロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(8−クロロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(8−クロロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(7−クロロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(7−クロロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(8−フルオロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(8−フルオロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(7−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(7−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(6,8−ジフルオロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(6,8−ジフルオロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(6−ヒドロキシキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(7−ヒドロキシキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(6−トリフルオロメチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(7−トリフルオロメチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)− 4−トリフルオロメチル−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−1−(1−シンノリン−4−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロール,3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピロール,および3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−3−イル)−1H−ピロールから選択されることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物およびその製薬的に許容し得る塩並びにそれらの互変異性体。

請求項5

医薬として使用するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩。

請求項6

請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の有効量を製薬的に許容し得る媒体と一緒に含有する、ヒト、獣または植物保護のための医薬組成物

請求項7

請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の有効量を、他の薬理学的に活性な成分または医薬と組み合わせて製薬的に許容し得る媒体と一緒に含有する、ヒト、獣または植物保護のための医薬組成物。

請求項8

心血管疾患代謝疾患ガン疾患または線維疾患治療または予防用の医薬を製造するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。

請求項9

虚血または再潅流事象により惹起される器官および組織急性もしくは慢性の損傷、疾患または間接後遺症の治療または予防用医薬、不整脈生命を危うくする心室細動心筋梗塞狭心症の治療または予防用医薬、心臓虚血状態末梢および中枢神経系の虚血状態、卒中、脳浮腫発作、または末梢の器官および組織の虚血状態の治療または予防用医薬、ショック状態、例えばアレルギー性ショック心臓性ショック血液量減少性ショックまたは細菌性ショック、細胞増殖が一次または二次原因を示す疾病ガン転移前立腺肥大および前立腺過形成アテローム性動脈硬化症脂質代謝障害高血圧症、特に本態性高血圧症中枢神経系疾患、特にCNS過度興奮性から生じる疾患、例えば癲癇もしくは中枢に惹起される痙攣、または特に不安状態うつ病もしくは統合失調症の治療または予防用医薬、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)もしくは糖尿病由来遅発損傷、血栓症内皮機能障害から生じる疾患、間欠性跛行の治療または予防用医薬、内臓線維性疾患肝臓の線維性疾患、腎臓の線維性疾患、血管の線維性疾患、の線維性疾患および心臓の線維性疾患の治療または予防用医薬、心不全もしくはうっ血性心不全、急性もしくは慢性の炎症性疾患原生動物により惹起される疾患、マラリア、および家禽コクシジウム症の治療または予防用医薬、並びに外科手術および臓器移植用、外科処置用の移植組織の保存もしくは貯蔵用加齢に伴う組織変化防止用の医薬、老化防止用もしくは寿命延長用医薬、甲状腺亢進における心臓毒性処置および減少用医薬または診断助剤製造用医薬を製造するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。

請求項10

虚血または再潅流事象により惹起される器官および組織の急性もしくは慢性の損傷、疾患または間接的後遺症の治療または予防用医薬、不整脈、生命を危うくする心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療または予防用医薬、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、卒中、脳浮腫発作、または末梢の器官および組織の虚血状態の治療または予防用医薬、ショック状態、例えばアレルギー性ショック、心臓性ショック、血液量減少性ショックまたは細菌性ショック、細胞増殖が一次または二次原因を示す疾病、ガン、転移、前立腺肥大および前立腺過形成、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、高血圧症、特に本態性高血圧症、中枢神経系疾患、特にCNSの過度の興奮性から生じる疾患、例えば癲癇もしくは中枢に惹起される痙攣、または特に不安状態、うつ病もしくは統合失調症の治療または予防用医薬、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)もしくは糖尿病由来の遅発損傷、血栓症、内皮機能障害から生じる疾患、間欠性跛行の治療または予防用医薬、内臓の線維性疾患、肝臓の線維性疾患、腎臓の線維性疾患、血管の線維性疾患、肺の線維性疾患および心臓の線維性疾患の治療または予防用医薬、心不全もしくはうっ血性心不全、急性もしくは慢性の炎症性疾患、原生動物により惹起される疾患、マラリア、および家禽のコクシジウム症の治療または予防用医薬、並びに外科手術および臓器移植用、外科処置用の移植組織の保存もしくは貯蔵用、加齢に伴う組織変化の防止用の医薬、老化防止用もしくは寿命延長用医薬、甲状腺亢進における心臓毒性の処置および減少用医薬または診断助剤製造用医薬を製造するための、他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。

請求項11

心臓毒性および細胞毒性性質が減少された医薬を製造するための、心臓毒性または細胞毒性の医薬もしくは活性成分と組み合わせた請求項10記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。

請求項12

虚血または再潅流事象により惹起される器官もしくは組織の急性もしくは慢性の損傷、疾患または間接的後遺症の治療または予防用医薬を製造するための、請求項9または10に記載の単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。

請求項13

生命を危うくする心室細動の治療用医薬を製造するための、請求項9または10に記載の単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。

請求項14

転移の治療または予防用医薬を製造するための、請求項9または10に記載の単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。

請求項15

心臓の線維疾患、心不全またはうっ血性心不全の治療または予防用医薬を製造するための、請求項9または10に記載の単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。

請求項16

NHEに関連する疾患の治療または予防用医薬を製造するための、単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。

請求項17

NHE1に関連する疾患の治療または予防用医薬を製造するための、単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。

請求項18

請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造方法であって、以下に示すように、(ここで、式II、III、IV、Vおよび VIの化合物においてArおよびR1〜R3は請求項1〜4に記載の定義を有し、XはF、Cl、BrまたはIであり、そしてRは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである)a) 式(VI)のヘテロアリールハライドArXを式(II)の3−アルコキシカルボニル−1H−ピロールと反応させ、 b) 得られた式(III)の3−アルコキシカルボニル−1−ヘテロアリール−1H−ピロールをケン化し、c) 式(IV)の3−カルボキシ−1−ヘテロアリール−1H−ピロールを式(V)の酸クロライドに変換し、d) 得られた式(V)の生成物グアニジンと反応させ、その生成物を単離し、そして場合により製薬的に許容し得る塩に変換する、ことを特徴とする上記方法。

請求項19

請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造方法であって、以下に示すように、(ここで、式II、IIIおよび VIの化合物においてArおよびR1〜R3は請求項1〜4に記載の定義を有し、XはF、Cl、BrまたはIであり、そしてRは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである)a) 式(VI)のヘテロアリールハライドArXを式(II)の3−アルコキシカルボニル−1H−ピロールと反応させ、b’) 得られた式(III)の3−アルコキシカルボニル−1−ヘテロアリール−1H−ピロールをグアニジンと反応させ、その生成物を単離し、そして場合により製薬的に許容し得る塩に変換する、ことを特徴とする上記方法。

技術分野

0001

本発明は、3−グアニジノカルボニル−1−ヘテロアリールピロール誘導体、製造方法および該方法の中間体医薬としてのそれらの使用並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。

発明が解決しようとする課題

0002

本発明は式(I)



で表される3−グアニジノカルボニル−1−ヘテロアリール−ピロールの誘導体または製薬的許容し得るその塩並びにNHE阻害剤、特にNHE1阻害剤としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、梗塞の予防および梗塞の治療並びに狭心症治療用心臓保護成分を有する抗不整脈用医薬として適している。それらはまた、特に虚血による心臓不整脈および心不全の誘発におけるような虚血により惹起される損傷の発生に関連する病理生理学的作用を予防的に抑制する。

課題を解決するための手段

0003

本発明は式Iで表される化合物、それらのラセミ混合物エナンチオマージアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩に関する。ただし式Iにおいて、
R1は水素またはメチルであり、
R2は水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R3は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルハロゲン、1、2、3、4、5もしくは 6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、アルキル−NRaRb(ここでアルキルは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有する)、NRaRb、S(O)nR4または 1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するポリフルオロアルキルであり、ここでnは0、1または2であり、
Arは窒素原子1個または2個を有する6員の単環式または10員の二環式ヘテロアリールであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよいし、全てのそれらの他の位置において1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ニトロ、NRaRb、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノヒドロキシル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシ、S(O)nR4、CO2H、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、CONRaRb、CN、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシまたはSO3Hで置換されていてもよく、ここでnは0、1または2であり、
RaおよびRbは互いに独立して、水素、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員または6員の複素環を形成しそしてそれはO、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R4は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルアミノ、またはNH2であり、
R3およびArの定義におけるNRaRbは、互いに独立して選択され、
R3およびArの定義におけるR4は、互いに独立して選択される。

0004

好ましいのは、式Iにおいて、
R1は水素またはメチルであり、
R2は水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R3は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、アルキル−NRaRb(ここでアルキルは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有する)、NRaRb、S(O)nR4または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するポリフルオロアルキルであり、ここでnは0、1、または2であり、
Arはキノリンイソキノリンピリジンピリミジンまたはシンノリンであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよいし、全てのそれらの他の位置において1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ニトロ、NRaRb、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシ、S(O)nR4、CO2H、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、CONRaRb、CN、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシまたはSO3Hで置換されていてもよく、ここでnは0、1または2であり、
RaおよびRbは互いに独立して、水素、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員または6員の複素環を形成しそしてそれはO、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R4は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルアミノ、またはNH2であり、
R3およびArの定義におけるNRaRbは、互いに独立して選択され、
R3およびArの定義におけるR4は、互いに独立して選択される、
化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩である。

0005

より好ましいのは、式Iにおいて、
R1は水素またはメチルであり、
R2は水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R3は水素、メチル、シクロプロピルまたはCF3であり、
Arはキノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジンまたはシンノリンであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよいし、全てのそれらの他の位置において1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ニトロ、NRaRb、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシ、S(O)nR4、CO2H、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、CONRaRb、CN、1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するポリフルオロアルキル、1、2もしくは3個の炭素原子を有するポリフルオロアルコキシまたはSO3Hで置換されていてもよく、ここでnは0、1または2であり、
RaおよびRbは互いに独立して、水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員または6員の複素環を形成しそしてそれはO、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R4は1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルアミノ、またはNH2である、化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩である。

0006

一つの実施態様において、式Iの化合物は前述で定義したとおりであり、そしてR1は水素またはメチルを示す。

0007

別の実施態様において、式Iの化合物は前述で定義したとおりであり、そしてR2は水素またはメチル、好ましくは水素を示す。

0008

別の実施態様において、式Iの化合物は前述で定義したとおりであり、そしてR3は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、シクロプロピル、イソプロピルジメチルアミノまたはCF3、好ましくは水素、メチル、シクロプロピルまたはCF3、例えばメチルを示す。

0009

別の実施態様において、式Iの化合物は前述で定義したとおりであり、そしてArは置換されていないか、または例えば、メチル、エチル、F、Cl、Br、ヒドロキシメトキシエトキシまたはCF3からなる群、好ましくはメチル、F、Cl、メトキシまたはCF3からなる群より選択される1個または2個、好ましくは1個の置換基によって置換されている。

0010

具体的に好ましいのは下記の群:
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)− 2−メチル−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)− 4−メチル−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4,5−ジメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−シクロプロピル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,

0011

3−グアニジノカルボニル−4−イソプロピル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール
,
3−グアニジノカルボニル−4−トリフルオロメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−ジメチルアミノ−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−クロロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロ
ール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−クロロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(6−クロロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−クロロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(7−クロロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(8−クロロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(8−クロロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−クロロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(7−クロロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,

0012

3−グアニジノカルボニル−1−(8−フルオロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(8−フルオロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(7−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6,8−ジフルオロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(6,8−ジフルオロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(6−メトキシキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(6−ヒドロキシキノリン−4−イル)−1H−ピロール,

0013

3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(7−メトキシキノリン−4−イル)−1H−ピ
ロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(7−ヒドロキシキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(6−トリフルオロメチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(7−トリフルオロメチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)− 4−トリフルオロメチル−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(1−シンノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピロール,および
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−3−イル)−1H−ピロール
から選択されることを特徴とする式Iの化合物およびその製薬的に許容し得る塩並びにそれらの互変異性体である。

0014

より好ましいのは以下の化合物:
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−2−メチル−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−4−メチル−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4,5−ジメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−シクロプロピル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−トリフルオロメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−4−トリフルオロメチル−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(2−メチルキノリン−4−イル)−1H−ピロール,

0015

3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(7−クロロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(7−クロロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(6−フルオロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(8−フルオロキノリン−4−イル)−1H−ピ
ロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(8−フルオロキノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−1−(1−シンノリン−4−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1H−ピロール,および
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−3−イル)−1H−ピロールおよびそれらの製薬的に許容し得る塩並びにそれらの互変異性体である。

0016

本発明化合物が1個またはそれ以上の不斉中心を含有する場合には、それらは互いに独立して、SおよびRの立体配置を有する。本発明化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または任意の比率におけるそれらの混合物の形態であってもよい。本発明は式Iの化合物の全ての互変異性体を包含する。

0017

アルキル基は直鎖または分枝状であることができる。これはまた、アルキル基が置換基を担持するかまたは他の基の置換基として存在する場合、例えばアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシ基アルコキシカルボニル基アルキルカルボニル基ポリフルオロアルキル基またはポリフルオロアルコキシ基においても適用される。アルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル(=1−メチルエチル)、n−ブチルイソブチル(=2−メチルプロピル)、 sec−ブチル(=1−メチルプロピル)、tert−ブチル(=1,1−ジメチルエチル)、ペンチルまたはヘキシルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチルおよびイソブチルである。アルキル基中の1個またはそれ以上、例えば1、2、3、4、5、6、7、8または9個の水素原子は、フッ素原子により置換されてポリフルオロアルキル基を形成することができる。このような基の例としてはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル; 3,3,3−トリフルオロプロピルがある。ポリフルオロアルコキシ基は、1、2、3、4、5、6または7個のフッ素原子により置換された1〜3個の炭素からなるアルコキシ基、特にトリフルオロメトキシである。

0018

シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキル基中の1個またはそれ以上、例えば1個または2個の水素原子は、フッ素塩素臭素またはヨウ素原子、特にフッ素原子により置換されるのがよい。置換シクロアルキルはいずれかの位置で置換され得る。基NRaRb(ここでRaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和または不飽和の5員もしくは6員の複素環を形成する)の例としてはピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イルまたはピペラジン−1−イルがある。

0019

1個または2個の窒素原子を有する6員単環式または10員二環式ヘテロアリール基は、全ての位置、例えば1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位もしくは8位によって結合され得る。これらのヘテロアリール基の例としてはピリジル、ピリミジン、キノリン(chinoline)、ピリダジンピラジンキナゾリンキノキサリンフタラジン、イソキノリン(isochinoline)またはシンノリン、好ましくはピリジル、ピリミジン、キノリン、イソキノリンまたはシンノリンがある。置換ヘテロアリール基はいずれかの位置で置換されていてもよい。ハロゲン基は塩素、臭素、フッ素またはヨウ素のいずれかである。

0020

式Iの化合物は細胞ナトリウムプロトン交互輸送機構(Na+/H+交換体、NHE)、特にサブタイプNHE1を阻害する。NHE阻害の性質のために、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、NHEの活性化または活性化されたNHEにより惹起される疾患およ
びNHEが関与する損傷によって二次的に惹起される疾患の予防および治療に適している。

0021

特許EP0676395には、NHE阻害剤としての、一般的には式(I)の3−グアニジノカルボニル−1−ヘテロアリール−ピロール誘導体を包含するヘテロアロイルグアニジン誘導体が開示されている。式Iの本発明化合物は、NHE1とNHE2との間の選択性が良好なNHE1阻害剤として驚く程に高い活性を示す。

0022

式Iの化合物は、NHE阻害剤および特にNHE2に対してNHE1の選択性が良好なNHE1阻害剤
としての疾患治療新規医薬として使用することができる。この良好な選択性のために、選択性が不適切分子に関して存在する胃腸副作用を減少させることが可能になる(J. Clin. Invest., 1998, 101(6), 1243; Comparative Medicine, 2000, 50(5), 511)。

0023

NHE阻害剤は細胞のpH調整に及ぼすそれらの作用を介して主として作用するので、それらは一般的には、細胞内pHを調整する他の化合物と有利に組み合わせることができる。適当な組み合わせパートナーとしては、例えば炭酸脱水素酵素群の阻害剤、重炭酸イオン輸送する系、例えば重炭酸ナトリウム共輸送体(cotransporter)(NBC)もしくはナトリウム依存性塩素イオン−重炭酸イオン交換体(NCBE)の阻害剤、および他のNHEサブタイプに及ぼす阻害効果を有するNHE阻害剤を挙げることができる。その理由はこれらによって、本願明細書に記載のNHE 阻害剤の薬理学的に適切なpH調整作用を促進または調整することが可能になるからである。

0024

本発明化合物の使用は、獣およびヒトの医薬、特にヒト医薬における急性および慢性の疾患の予防および治療に関する。すなわち、本発明のNHE阻害剤は虚血による疾患および再潅流による疾患の治療に適している。

0025

本願明細書に記載の該化合物は、それらの薬理学的性質のために抗不整脈薬として適している。心臓保護成分のために、式IのNHE阻害剤および/または その製薬的に許容し得る塩は梗塞の予防および治療並びに狭心症の治療に特に適している。これらの場合において、それらはまた、特に虚血性心臓不整脈の誘発の場合のような虚血により惹起される損傷の発生に関与する病理生理学的作用を予防的に抑制するかまたは大いに減少させる。病理学上の低酸素症および虚血状態に対する保護作用のために、本発明によって使用される式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、細胞のNa+/H+交換機序を阻害することによって、全ての急性もしくは慢性の虚血により惹起される損傷またはそれにより一次的もしくは二次的に惹起される疾病のための医薬として使用できる。

0026

これはまた、外科的介入のための医薬としてのそれらの使用にも関する。すなわち、該化合物は臓器移植中に使用することができる。該化合物は、除去する前および除去中のドナー臓器を保護すること、および除去された臓器を、例えば、生理学浴液での処置中または該液中でのそれの保存中、並びにレシピエント臓器への移植中に保護することの双方のために使用することができる。

0027

さらに、該化合物は、例えば心臓並びに末梢器官および血管に、血管形成の外科的介入を実施する場合に保護作用を有する価値ある医薬でもある。本発明化合物は生命脅かす不整脈に対して非常に有効な医薬であることが明らかになった。心室性細動は停止しそして心臓の生理的洞律動回復する。

0028

ヒトの組織および器官、特に心臓のNHE1阻害剤は、虚血および再潅流により惹起される損傷だけではなく、例えば特にガン治療および自己免疫性疾患の治療に使用する医薬のような医薬の細胞毒性作用をも有効に防止するので、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩との併用投与は、該医薬の細胞毒性、特に心臓毒性の副作用を抑制する
のに適している。NHE1阻害剤との併用薬物療法から得られる細胞毒性作用の減少、特に心臓毒の減少のために、細胞毒性治療剤の投与量を増加させたり、および/またはこのような医薬による薬物療法延長させたりすることがさらに可能になる。このような細胞毒性療法の治療の有利性は、NHE阻害剤との併用によりかなり増大され得る。

0029

さらに、式Iの本発明のNHE1阻害剤および/またはその製薬的に許容し得る塩は、甲状腺ホルモン甲状腺亢進の、または外からの供給による甲状腺ホルモンの心臓損傷過生産がある場合に使用することができる。したがって、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、心臓毒性医薬による治療を改善するのに適している。

0030

虚血により惹起される損傷の防止作用により、本発明化合物はまた、神経系、特に中枢神経系虚血の治療用医薬としても適当であり、例えば卒中または脳浮腫の治療に適している。

0031

式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩はまた、中枢神経系の過度興奮性により惹起される疾病または疾患の治療および予防にも適しており、特に癲癇症、中枢に惹起される間代性および強直性痙攣、精神的うつ病状態、不安症並びに精神病の治療に適している。これらの場合、本願明細書に記載のNHE阻害剤は単独でまたは、抗癲癇作用もしくは抗精神病上活性な成分を有する他の物質、または炭酸脱水素酵素阻害剤例えばアセタゾールアミド、およびその他のNHE阻害剤もしくはナトリウム依存性の塩素イオン−重炭酸イオン交換体(NCBE)阻害剤と組み合わせて使用することが可能である。

0032

さらに、式Iの本発明化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩はまた、例えばアレルギー性心臓性血液量減少性および細菌性ショックのようなショック型の治療にも適している。

0033

さらに、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、NHE阻害剤として血小板凝集それ自体を抑制することができるので、血栓症の予防および治療に使用することができる。それらはさらに、虚血および再潅流の後に生起する炎症メディエイターおよび凝固メディエイター、特にフォン・ヴィレブランド因子およびトロンボゲン形成性蛋白質の過剰な放出を抑制するかまたは予防することができる。すなわち、有意なトロンボゲン因子の病理作用を減少させ、そして排除することが可能である。従って、本発明のNHE阻害剤は他の抗凝固剤および/または血栓溶解活性成分、例えば組換えまたは天然組織プラスミノーゲンアクチベータストレプトキナーゼウロキナーゼアセチルサリチル酸トロンビンアンタゴニスト、因子Xaアンタゴニストフィブリン溶解作用を有する医薬物質トロンボキサン受容体アンタゴニストホスホジエステラーゼ阻害剤、因子VIIaアンタゴニスト、クロピドグレルチクロピジン等と組み合わせることができる。このNHE阻害剤とNCBE阻害剤および/または炭酸脱水素酵素阻害剤例えばアセタゾールアミドとの併用が特に有利である。

0034

さらに、本発明によって使用される式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管平滑筋細胞増殖に対する強い抑制作用により特徴付けられる。従って、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、細胞増殖が一次または二次原因を示す疾病のための価値ある治療剤として適当であり、それ故に抗アテローム性動脈硬化剤、慢性腎不全薬剤ガンの薬剤として使用することができる。

0035

細胞移動がNHE阻害剤によって抑制されることは証明可能であった。従って、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、細胞移動が一次または二次原因を示す疾病、例えば転移傾向の著しいガンのための価値ある治療剤として適当である。

0036

式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、線維性疾患遅延または予防によりさらに特徴付けられる。すなわち、それらは心臓線維症肺線維症肝線維症腎線維症およびその他の線維性疾患の治療のための優れた薬剤として適当である。すなわち、それらは例えば心臓および前立腺のような臓器の肥大および過形成の治療のために使用することができる。従って、それらは心不全(うっ血性心不全=CHF)の予防および治療並びに前立腺過形成または前立腺肥大の治療および予防に適している。

0037

本態性高血圧症ではNHEの有意な上昇が存在するので、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、高血圧症および心血管疾患の予防および治療に適当である。これらの場合、それらは単独で、または高血圧症および心血管疾患の治療に適当な組み合わせパートナーないし処方パートナーと一緒に使用することができる。例えば、それらはチアジド様作用を有する1種またはそれ以上の利尿剤ループ利尿剤、アルドステロンアンタゴニストおよびプソイドアルドステロンアンタゴニスト、例えばヒドロクロロチアジドインダパミドポリチアジドフロセミドピレタニドトラセミドブメタニドアミロリドトリアムテレンン、スピロノラクトンまたはエプレロンと一緒に組み合わせることができる。本発明のNHE阻害剤はさらに、カルシウムチャネル遮断剤例えばベラパミルジルチアゼムアムロジピンまたはニフェジピンと、およびACE阻害剤例えばラミプリルエナラプリルリシノプリルフォシノプリルまたはカプトプリルと組み合わせて使用することもできる。さらに有利な組み合わせパートナーはまた、β遮断剤例えばトプロロール、アルブテロール等、アンジオテンシン受容体およびその受容体サブタイプの各アンタゴニスト例えばロサルタンイルベサルタンバルサルタン; オマパトリラト、ゲモパトリラト、エンドセリンアンタゴニストレニン阻害剤アデノシン受容体アゴニスト阻害剤、およびカリウムチャネルアクチベータ例えばグリベンクラミドグリメピリドジアゾキシドクロマカリム、ミノキシジル、およびそれらの誘導体、ミトコンドリアATP感受性カリウムチャネル(mitoK(ATP)チャネル)のアクチベータ、Kv1.5阻害剤等である。

0038

式IのNHE1阻害剤および/またはその製薬的に許容し得る塩は有意な抗炎症作用を有し、そしてそれ故に抗炎症剤として使用できることが明らかになった。これに関しては炎症メディエイター放出の抑制が注目される。すなわち、該化合物は単独で、または慢性および急性の炎症疾患の予防または治療のための抗炎症剤と組み合わせて使用することができる。有利に使用される組み合わせパートナーは、ステロイド性および非ステロイド性の抗炎症剤である。本発明化合物はまた、原生動物により惹起される疾患、マラリアおよび家禽コクシジウム症の治療にも使用できる。

0039

さらに、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は血清リポ蛋白質に有利な効果を示すことが見出された。一般に、高リポ蛋白質血症と呼ばれる、あまりにも高い血中脂肪ベルが、動脈硬化性血管障害、特に冠状動脈性心臓病の発生の本質的に危険な因子を示すことは認められている。従って、高められた血清リポ蛋白質の減少が、アテローム性動脈硬化性障害の予防および後退に極めて重要である。全血コレステロールの減少の外に、この全コレステロールの特定のアテローム発生脂質フラクション、特に低密度リポ蛋白質(LDL)および超低密度リポ蛋白質(VLDL)の割合を減少させることが特に重要である。その理由はこれらの脂質フラクションはアテローム発生危険因子を示すからである。それに反して、冠状動脈性心臓病の防止作用は、高密度リポ蛋白質による。

0040

従って、脂質低下剤は全コレステロールのみならず、特にVLDLおよびLDLの血清コレステロールフラクションをも減少させることが可能であるべきである。今や、NHE1阻害剤が、血清脂質レベルに影響を及ぼすことに関して治療上使用可能な価値ある性質を示すことが見出された。すなわち、それらは例えば、コレステロールおよび脂質に富んだ食餌食事摂取の増加、または病理学的な代謝変化、例えば遺伝に関係のある高脂血症の場合に観察され得るようなLDLおよびVLDLの高められた血清濃度を有意に減少させる。従って、それらは、原因の危険因子を排除することによりアテローム性動脈硬化性障害の予防および後退のために使用することができる。ここでは、一次的高脂血症のみならず、例えば、糖尿病に関与して生じるある種の二次的高脂血症も含まれる。

0041

さらに、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、代謝異常により惹起される梗塞を顕著に減少させ、特に惹起された梗塞の大きさおよびその重度を有意に減少させる。従って、該化合物は、高コレステロール血症の治療用医薬の製造、アテローム発生の予防用医薬の製造、アテローム性硬化症の予防および治療用医薬の製造、高められたコレステロールレベルにより惹起される疾病の予防および治療用医薬の製造、内皮機能障害により惹起される疾病の予防および治療用医薬の製造、アテローム性動脈硬化症により惹起される高血圧症の予防および治療用医薬の製造、アテローム性動脈硬化症により惹起される血栓症の予防および治療用医薬の製造、高コレステロール血症によりおよび内皮機能障害により惹起される虚血性損傷および虚血後の再潅流損傷の予防および治療用医薬の製造、高コレステロール血症によりおよび内皮機能障害により惹起される心臓肥大および心筋症、並びに鬱血性心不全(CHF)の予防および治療用医薬の製造、高コレステロール血症によりおよび内皮機能障害により惹起される冠状動脈血管痙攣および心筋梗塞の予防および治療用医薬の製造、降圧物質、好ましくはアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤およびアンジオテンシン受容体アンタゴニストとの組み合わせで該疾患を治療するための医薬の製造において使用するのが有利である。式IのNHE阻害剤および/またはその製薬的に許容し得る塩と血中脂肪レベルを低下させる活性成分、好ましくはHMG−CoAレダクターゼ阻害剤(例えばロバスタチンまたはプラバスタチン)との組み合わせは、活性成分の効果が高められそしてその使用が減少される好ましい組み合わせであることが分かった。ここで、後者は脂質低下作用をもたらし、それ故に式IのNHE阻害剤および/またはその製薬的に許容し得る塩の脂質低下性を増大させる。

0042

すなわち、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、種々の原因の内皮損傷を有効に防止する。内皮機能障害症候群に対するこの血管保護は、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩が、冠状動脈性血管痙攣、末梢血管疾病、特に間欠性跛行、アテローム発生およびアテローム性動脈硬化症、左心室肥大および拡張型心筋症並びに血栓性疾患の予防および治療用の価値ある医薬であることを意味している。

0043

さらに、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)の治療に適していて、インスリン抵抗性が抑制されることが見出された。これに関し、本発明化合物の効果である抗糖尿病の活性および特性を強化するには、該化合物をビグアニド例えばメトフォルミン抗糖尿病性スルホニル尿素例えばグリブリド、グリメピリド、トルブタミド等;グルコシダーゼ阻害剤PPARアゴニスト例えばロシグリタゾンピオグリタゾン等;種々の投与形態インスリン製剤;DB4阻害剤;インスリン感作物質またはメグリチニドと組み合わせることが有利であることがある。

0044

急性の抗糖尿病効果の外に、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、糖尿病の後期合併症を防止し、そしてそれ故に糖尿病由来後期損傷、例えば糖尿病性腎症糖尿病性網膜症糖尿病性心筋症、および糖尿病の結果として発症するその他の疾患の予防および治療用医薬として使用することができる。これに関して、それらはNIDDM処置で記載した抗糖尿病薬と組み合わせるのが有利であることがある。この点に関して、都合のよい剤形インスリンとの組み合わせは特に重要である。

0045

式Iの本発明のNHE阻害剤および/またはその製薬的に許容し得る塩は、急性の虚血事象およびそれに続く同様に急性のストレス性再潅流事象の防止の外に、慢性的に進行する
老化過程徴候と関連しそして急性の低潅流状態とは無関係に通常の非虚血性状態下で発症する全ての哺乳類の疾病および疾患に対して治療上使用可能な直接的効果をも示す。今や、NHE阻害剤で治療され得る、長い老年期に生起するこれらの年齢による病理学的徴候、例えば病気病弱および死は、生命の維持に重要な器官およびその機能の加齢による変化によって本質的に生起され、そして老人にますます重要になってくる疾病および疾患である。

0046

加齢に伴う機能障害または加齢に伴う器官の摩耗徴候に関連する疾患は、例えば血管の収縮反応および弛緩反応に対する不適切な応答および反応性である。心臓血管系そしてそれ故に生命および健康の本質的作用である、収縮および弛緩刺激に対する血管の反応性の加齢に伴うこの減退は、NHE阻害剤により有意に除かれるかまたは減少され得る。この血管反応性維持の一つの重要な機能および手段は、加齢に伴う内皮機能障害の進行を遮断するかまたは遅延させることであり、その進行はNHE阻害剤によって非常に有意に無視され得る。すなわち、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、内皮機能障害、特に間欠性跛行の加齢に伴う進行の治療および予防に非常に適している。

0047

老化作用を特徴とする別の変化の例は、心臓の収縮力の減退および必要とされる心臓ポンプ拍出量への心臓適応の減退である。老化作用の結果としての心臓のこの減退した効率は、多くの場合、心筋組織結合組織沈積によって特に生起される心臓機能障害に関係している。結合組織のこの沈積は、心臓の重量の増加、心臓の拡張、および心臓機能の制限を特徴とする。意外なことに、心臓器官のこのような老化を抑制することがほぼ完全に可能である。すなわち、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、心不全、うっ血性心不全(CHF)の治療および予防に非常に適している。

0048

従来の特許および特許出願は、既に発症した種々の形態のガンの治療を特許請求しているが、既に発症したガンを増殖抑制により治療することが可能であるだけではなく、老化に伴うガンの発生をもNHE阻害剤によって予防しかつ極めて有意に遅延させるとは、今や、極めて意外なことであった。特に注目すべき発見は、ある種のタイプのガンだけでなく全ての器官の老化の結果として発症する疾患が抑制されるか、またはその発症が極めて有意に遅延されることである。

0049

すなわち、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、加齢に伴うタイプのガンの治療、および特に予防に非常に適している。

0050

今や、時間とともにかつ統計学上の標準範囲を越えて極めて有意に変化するが、検査される全ての器官、例えば心臓、血管、肝臓等の加齢に伴う疾患の発症が遅延されるだけではなく、老人のガンも極めて有意に遅延されることが分かる。一方、意外なことにまた、今日までその他の医薬群によっては達成されなかった程度までまたはいずれかの天然物によって達成された程度まで、寿命が延長される。NHE阻害剤のこの独特な効果はまた、ヒトおよび動物に活性成分単独を使用する外に、これらのNHE阻害剤を、老人学で使用しかつ異なる作用機序に基づくその他の活性な成分、手段、物質および天然物と組み合わせることを可能にする。老年学的療法で使用するこのような活性成分の種類は、特に抗酸化作用を有するビタミン類および薬物である。カロリ負荷または食物摂取と老化作用との間には相関関係があるので、食事療法との組み合わせは、例えば食欲抑制剤を用いて行うことができる。同様に、降圧剤例えばACE阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、利尿剤、Ca2+アンタゴニスト等、または代謝正常化剤例えばコレステロール低下剤との組み合わせを考慮することが可能である。

0051

すなわち、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、加齢に伴う組織変化の予防および生活の高品質を保持しつつ寿命を延長させるために非常に適している。

0052

本発明化合物は、多くの疾患(本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等)において容易に測定可能な細胞、例えば赤血球血小板または白血球中においても増加する細胞のナトリウム−プロトン交互輸送機構(Na/H交換体)の有効な阻害剤である。従って、本発明化合物は、例えば高血圧症、さらにまたアテローム性動脈硬化症、糖尿病および糖尿病の後期合併症、増殖性疾患等の種々のタイプを決定しそして識別するための診断剤としてのそれらの使用において優良で簡単な科学的ツールとして適している。

0053

本発明はまた、式(I)



で表される3−グアニジノカルボニル−1−ヘテロアリール−ピロール誘導体の合成方法に関する。一般式(I)の化合物は、一般式(II)の3−カルボキシ−1H−ピロールから下記の一般的合成スキーム:

0054

(ここで式II、III、IV、VおよびVIの化合物において、ArおよびR1〜R3は式Iの化合物において定義したとおりであり、XはF、Cl、BrまたはIであり、そしてRは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである)
に従って製造することができる。この一般的合成スキームは下記のとおりである。

0055

a) 式(VI)のヘテロアリールハライドArXを式(II)の3−アルコキシカルボニル−1H−ピロールと反応させ、
b) 得られた式(III)の3−アルコキシカルボニル−1−ヘテロアリール−1H−ピロール
ケン化し、
c) 式(IV)の3−カルボキシ−1−ヘテロアリール−1H−ピロールを式(V)の酸クロリドに変換し、
d) 得られた式(V)の生成物グアニジンと反応させる。

0056

あるいはまた、式Iの化合物は以下のようにして得ることもできる。

0057

a) 式(VI)のヘテロアリールハライドArXを式(II)の3−アルコキシカルボニル−1H−ピロールと反応させ、
b’) 得られた3−アルコキシカルボニル−1−ヘテロアリール−1H−ピロール(III)をグアニジンと反応させる。

0058

その生成物は単離し、場合により製薬的に許容し得る塩に変換する。

0059

商業的に入手できない一般式(II)および(VI)の化合物は、文献、例えばLeusen A.M. et
al., Tetrahedron Lett., (1972), (52), 5337−40,またはKorte F. et al., Chem. Ber., (1962), (95), 307−18に記載の方法を適用するかまたは適応させることにより得ることができる。

0060

式(II)の適当な3−アルコキシカルボニル−1H−ピロールと式(VI)の適当なヘテロアリールハライドArXとの反応a)は、不活性雰囲気下 (例えば窒素下またはアルゴン下)で、塩基性媒体例えば水素化ナトリウムおよび場合により銅粉末の存在下で、不活性溶媒例えばジメチルホルムアミド中において20℃から反応媒体沸点までの温度、好ましくは約140℃で実施するのが好ましい。

0061

あるいはまた、式(II)の適当な3−アルコキシカルボニル−1H−ピロールと式(VI)の適当なヘテロアリールハライドArXとの反応a)は、不活性雰囲気下(例えば窒素下またはアルゴン下)で、塩基性媒体例えば炭酸カリウムの存在下で、不活性溶媒例えばジメチルスルホキシド中において20℃から反応媒体の沸点までの温度、好ましくは約100℃で実施するのが好ましい。式(II)の適当な3−アルコキシカルボニル−1H−ピロールと式(VI)の適当なヘテロアリールハライドArXとの反応a)はまた、不活性雰囲気下(例えば窒素下またはアルゴン下)で、塩基性媒体例えばオルトリン酸カリウムヨウ化銅およびトランス−1,2−シクロヘキサンジアミンの存在下で、不活性溶媒例えば1,4−ジオキサンとn−ドデカンとの混合物中において20℃から反応媒体の沸点までの温度、好ましくは約100℃で実施するのが好ましい。

0062

反応b)は一般的には、その分子の残りに影響しない通常の方法に従って、特にT.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd ed.), A. Wiley, Interscience Publication (1991)、またはMcOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)、または Bradford P. Mundy and Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley, Interscience Publication (1988)に記載の方法を適用することによって実施される。例えば式(III)の適当な3−アルコキシカルボニル−1−ヘテロアリール−1H−ピロールのケン化は、塩基性媒体例えば水酸化リチウム水和物の存在下で、不活性溶媒例えばテトラヒドロフランと水との混合物中において、20℃から反応媒体の沸点までの温度、好ましくは反応媒体の還流点で実施するのが好ましい。

0063

反応c)は一般的には、その分子の残りに影響しない通常の方法に従って、特にBradford
P. Mundy and Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley, Interscience Publication (1988)に記載の方法を適用することによって実施される。例えば、式(IV)の適当な3−カルボキシ−1−ヘテロアリール−1H−ピロールの酸クロリドを生成するための反応c)は、不活性雰囲気下(例えば窒素下またはアルゴン下)で、不活性溶媒例えばジクロロメタン中においてオキサリルクロリドの存在下で、20℃から反応媒体の沸点までの温度、好ましくは約20℃で実施するか、または不活性溶媒例えばクロロホルム中においてスルフィニルクロリドの存在下で、20℃から反応媒体の沸点までの温度、好ましくは反応媒体の還流点で実施するのが好ましい。

0064

式(V)の適当な3−クロロカルボニル−1−ヘテロアリール−1H−ピロールとグアニジンとの反応d)は、不活性雰囲気下(例えば窒素下またはアルゴン下)で、不活性溶媒例えば1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中において約20℃で実施するのが好ましい。

0065

式(III)の適当な3−アルコキシカルボニル−1−ヘテロアリール−1H−ピロールとグアジニン塩酸塩との反応b’)は、不活性雰囲気下(例えば窒素下またはアルゴン下)で、不活性溶媒例えばジメチルホルムアミド中において塩基例えばカリウムtert−ブトキシドの存在下で、20℃から反応媒体の沸点までの温度、好ましくは約100℃で実施するのが好ましい。

0066

式(I)の化合物は単離し、通常の知られた方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出によって精製することができる。

0067

式(I)の化合物は、場合により、無機酸または有機酸溶媒、例えばアルコールケトンエーテルまたは塩素化溶媒のような有機溶媒中で反応させることによって該酸との付加塩に変換され得る。これらの塩はまた、本発明の一部分を形成する。挙げることができる製薬的に許容し得る塩の例としては、以下の塩:ベンゼンスルホン酸塩臭化水素酸塩、塩酸塩、酢酸塩クエン酸塩エタンスルホン酸塩フマル酸塩グルコン酸塩ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩、イセチ酸塩イセチオン酸塩メタンスルホン酸塩メチレンビス(β−オキシナフトエ酸塩)、硝酸塩シュウ酸塩、パモン酸塩(pamoate)、リン酸塩サリチル酸塩コハク酸塩硫酸塩、酒石酸塩テオフィリン酢酸塩、およびp−トルエンスルホン酸塩を挙げることができる。

0068

該化合物が酸基を含有する場合には、それらは塩基との塩、例えばアルカリ金属塩好ましくはナトリウム塩もしくはカリウム塩、またはアンモニウム塩、例えばアンモニア有機アミンもしくはアミノ酸とのそれぞれの塩を形成することができる。それらはまた、対イオンとして存在することもできる。

0069

実施例1:
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール塩酸塩



カリウムtert−ブトキシド1.57g(14mmol)をアルゴン雰囲気下で20℃において、ジメチルホルムアミド35cm3中に溶解したグアニジン塩酸塩1.6g(16.8mmol)に加えた。20℃で1時間攪拌後、ジメチルホルムアミド7cm3中に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(キノ
リン−2−イル)−1H−ピロール0.7g(2.8mmol)を加えた。100℃で11時間攪拌後、反応混合物を冷却し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して油状物を得、それを水10cm3から1時間結晶化させた。ろ去しそして固形残留物空気乾燥した後にベージュ色固形物0.84gを得、その固形物をフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:ジクロロメタン/メタノールアセトニトリル(90/5/5容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に白色の固形物を得、その固形物を熱状態の下でメタノール30cm3から再結晶させて3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール塩酸塩0.352gを258℃で融解する白色固形物の形態で得た。質量スペクトル(DCI): m/e 280 (M+H)+。

0070

b) 3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール
炭酸カリウム1.73g(12.5mmol)をアルゴン雰囲気下で20℃において、ジメチルスルホキシド10cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1H−ピロール0.625g(5mmol)および2−クロロキノリン0.82g(5mmol)に加えた。100℃で23時間攪拌後、反応混合物を水30cm3中に注ぎ、次いで20℃で1時間結晶化させた。ろ去しそして固形残留物を空気乾燥した後に3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール0.83gを136℃で融解するベージュ色固形物の形態で得た。

0071

c) 3−メトキシカルボニル−1H−ピロールは、Leusen, A. M. et al., Tetrahedron Letters (1972), (52), 5337−5340に記載のようにして製造することができた。

0072

実施例2:
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロールジ塩酸塩



カリウムtert−ブトキシド1.4g(12.5mmol)をアルゴン雰囲気下で20℃において、ジメチルホルムアミド37.5cm3に溶解したグアニジン塩酸塩1.43g(15mmol)に加えた。20℃で1時間攪拌後に3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール0.64g(2.5mmol)を加えた。100℃で8時間攪拌後に反応混合物を冷却し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して油状物を得、それを水10cm3から0.5時間結晶化させた。ろ去しそして固形残留物を空気乾燥した後にベージュ色の固形物0.72gを得、その固形物をフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/アセトニトリル(90/5/5容量基準)、次にクロロホルム/メタノール/20%アンモニア水溶液(24/6/0.5容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に白色固形物0.72gを得、その固形物を1N塩酸30cm3中で摩砕した。減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した後に残留物を熱状態の下でメタノール20cm3から再結晶させて、3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロールジ塩酸塩0.515gを244℃で融解する白色固形物の形態で得た。IRスペクトル(KBr): 3303, 3108, 1694, 1697, 1597, 1498, 1285, 1255および753 cm−1。

0073

b) 3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール
炭酸カリウム1.73g(12.5mmol)をアルゴン雰囲気下で20℃において、ジメチルスルホキシ
ド10cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1H−ピロール0.625g(5mmol)および4−クロロキノリン0.82g(5mmol)に加えた。100℃で23時間攪拌後に反応混合物を水30cm3中に注ぎ、次いで20℃で1時間結晶化させた。ろ去しそして固形残留物を空気乾燥した後に3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール0.75gを156℃で融解するベージュ色固形物の形態で得た。

0074

c) 3−メトキシカルボニル−1H−ピロールはLeusen, A.M. et al.,Tetrahedron Letters
(1972), (52), 5337−5340に記載のようにして製造することができた。

0075

実施例3:
a) 3−グアニジノカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロールジ塩酸塩



ナトリウム0.882g(38.4mmol)をアルゴン雰囲気下で20℃においてメタノール50cm3に加えた。完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩3.45g(36.2mmol)を加えた。20℃で0.5時間攪拌した後に反応混合物をアルゴン雰囲気下でろ過した。ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン40cm3に溶解した。次いでアルゴン雰囲気下で20℃において、1,2−ジメトキシエタン10cm3に溶解した3−クロロカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール塩酸塩2.2gを加えた。20℃で7時間攪拌後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水100cm3中で15時間摩砕した。ろ去しそして40℃において減圧(2.7kPa)下で乾燥した後にベージュ色の固形物2.1gを得、その固形物をフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/アセトニトリル(86/7/7容量基準)、次にジクロロメタン/メタノール/20%アンモニア水溶液(96/24/2 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後にベージュ色の固形物1.62gを得、その固形物を1N塩酸50cm3中で2時間摩砕した。ろ過後にろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを熱状態の下でメタノール40cm3から再結晶させて3−グアニジノカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロールジ塩酸塩1.32gを240℃で融解する黄色固形物の形態で得た。IRスペクトル(KBr): 3382, 3084, 2484, 1686, 1634, 1597, 1559, 1494, 1425, 1312, 1284, 1191および856 cm-1。

0076

b) 3−クロロカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール塩酸塩
オキサリルクロリド11.8cm3(134.8mmol)をアルゴン雰囲気下で20℃において、ジクロロメタン150cm3に溶解した3−カルボキシ−2−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール2.09g(7.24mmol)に加えた。20℃で16時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール塩酸塩2.2gをオレンジ色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。

0077

c) 3−カルボキシ−2−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール
水酸化リチウム1水和物2.226g(53mmol)を24時間毎に0.742gずつ20℃において、テトラヒドロフラン75cm3および水75cm3に溶解した3−エトキシカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール2.48g(8.4mmol)に加えた。72時間還流下で攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水40cm3中に取り入れ次いで5N塩酸10cm3で0.2時間摩砕した。ろ去しそして固形残留物を減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−2−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール2.09gを色がかった固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): m/e 252 (M+.), m/e 207。

0078

d) 3−エトキシカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール
3−エトキシカルボニル−2−メチル−1H−ピロール2.75g(17.9mmol)をアルゴン雰囲気下で20℃において、ジメチルホルムアミド12cm3に懸濁した、鉱油ゼリー中60質量%の水素化ナトリウム0.756g(18.9mmol)に加えた。20℃で0.2時間攪拌後に銅粉末0.114g(1.79mmol)および4−クロロキノリン2.35cm3(17.9mmol)を加えた。140℃で48時間攪拌後に反応混合物をろ過し、ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水100cm3中に取り入れ次いで酢酸エチル70cm3で3回抽出した。有機相合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して色の油状物5.2gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル(97/3容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮した後に3−エトキシカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール3gをオレンジ色油状物の形態で得た。質量スペクトル(EI): m/e 280 (M+.), m/e 251, m/e 235。

0079

実施例4:
a) 3−グアニジノカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール塩酸塩



ナトリウム0.795g(33.1mmol)をアルゴン雰囲気下で20℃においてメタノール30cm3に加えた。完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩2.97g(31.2mmol)を加えた。20℃で0.5時間攪拌した後に反応混合物をアルゴン雰囲気下でろ過した。ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン15cm3に溶解した。次いでアルゴン雰囲気下で20℃において、1,2−ジメトキシエタン15cm3に懸濁した3−クロロカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール塩酸塩2gを加えた。20℃で8時間攪拌後、反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水100cm3中で16時間摩砕した。ろ去しそして固形残留物を減圧(2.7kPa)下で乾燥した後に残留物を得、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/アセトニトリル(86/7/7容量基準)、次にジクロロメタン/メタノール/20%アンモニア水溶液(96/24/2 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後にベージュ色の固形物を得、その固形物を1N塩酸100cm3中で15時間摩砕した。ろ過後、固形残留物を熱状態の下でメタノール30cm3から再結晶させて3−グアニジノカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール塩酸塩0.82gを250℃で融解する桃色がかった固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): m/e 293 (M+.), m/e 206 (基準ピーク)。

0080

b) 3−クロロカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール塩酸塩
オキサリルクロリド10cm3(114.2mmol)をアルゴン雰囲気下で20℃において、ジクロロメタン120cm3に溶解した3−カルボキシ−2−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール1.8g(6.25mmol)に加えた。20℃で16時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で
濃縮乾固して 3−クロロカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール塩酸塩2gをベージュ色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。

0081

c) 3−カルボキシ−2−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール
水酸化リチウム1水和物3.9g(93mmol)を24時間毎に少しずつ20℃において、テトラヒドロフラン50cm3および水50cm3に溶解した3−エトキシカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール1.9g(6.78mmol)に加えた。72時間還流下で攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水75cm3中に取り入れた。水性相のpHを濃塩酸の添加により2に調整した。1時間攪拌後に水性相をろ過し、固形残留物を減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥して3−カルボキシ−2−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール1.9gをベージュ色固形物の形態で得た。

0082

d) 3−エトキシカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール
3−エトキシカルボニル−2−メチル−1H−ピロール2.75g(17.9mmol)をアルゴン雰囲気下で20℃において、ジメチルホルムアミド12cm3に懸濁した、鉱油ゼリー中60質量%の水素化ナトリウム0.756g(18.9mmol)に加えた。20℃で0.2時間攪拌後に銅粉末0.114g(1.79mmol)および2−クロロキノリン2.93g(17.9mmol)を加えた。140℃で48時間攪拌後に反応混合物をろ過し、ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水100cm3中に取り入れ次いで酢酸エチル50cm3で4回抽出した。有機相を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して油状物6gを得、その油状物をフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(8/2容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮した後に3−エトキシカルボニル−2−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−ピロール2.2gを黄色油状物の形態で得た。質量スペクトル(EI): m/e 280 (M+.), m/e 251, m/e 206。

0083

実施例5:
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール塩酸塩



ナトリウム0.255g(11mmol)をアルゴン雰囲気下で20℃においてメタノール50cm3に加えた。完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩1.05g(11mmol)を加えた。20℃で0.25時間攪拌した後に反応混合物をアルゴン雰囲気下でろ過した。ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それをテトラヒドロフラン10cm3に溶解した。次いでアルゴン雰囲気下で20℃において、テトラヒドロフラン20cm3に溶解した3−クロロカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール塩酸塩0.650gを加えた。20℃で17時間攪拌後に反応混合物をろ過し、ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水10cm3中で1時間摩砕した。ろ去後、固形残留物を空気乾燥してベージュ色の固形物0.4gを得、それを1N塩酸25cm3中で1時間摩砕した。減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した後に固形残留物をメタノール5cm3で3回およびペンタン10cm3で2回洗浄し、次いで空気乾燥した。こうして
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール塩酸塩0.25gを250℃より高い温度で融解する白色固形物の形態で得た。IRスペクトル(KBr): 3356, 3127, 1686, 1626, 1497, 1411, 1330, 1274, 752 および669 cm-1。

0084

b) 3−クロロカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール塩酸塩
オキサリルクロリド0.4cm3(4.5mmol)をアルゴン雰囲気下で20℃において、ジクロロメタン45cm3に溶解した3−カルボキシ−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール0.58g(2.2mmol)に加えた。20℃で0.5時間攪拌後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール塩酸塩0.65gをベージュ色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。

0085

c) 3−カルボキシ−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール
水酸化リチウム1水和物0.237g(5.65mmol)を20℃において、テトラヒドロフラン15cm3および水15cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン1−イル)−1H−ピロール0.57g(2.26mmol)に加えた。2時間還流下で攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)で濃縮乾固して残留物を得、それを水5cm3中に取り入れ、次いで1N塩酸5.65cm3で1時間摩砕した。水性相をろ過し、固形残留物を水5cm3で2回洗浄し次いで空気乾燥して3−カルボキシ−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール0.58gを白色固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): m/e 238 (M+.), m/e 193。

0086

d) 3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール
炭酸カリウム1.04g(7.5mmol)をアルゴン雰囲気下で20℃において、ジメチルスルホキシド6cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1H−ピロール0.376g (3mmol)および1−クロロイソキノリン0.49g(3mmol)に加えた。100℃で22時間攪拌後に反応混合物を水15cm3中に注ぎ、次いで20℃で1時間結晶化させた。反応混合物をろ過し次いで固形残留物を空気乾燥した後に3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール0.67gを86℃で融解するベージュ色固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): m/e 252 (M+.), m/e 221。

0087

実施例6:
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール



グアニジン塩酸塩0.9g(9.42mmol)をアルゴン雰囲気下で約22℃において、メタノール15cm3に溶解したナトリウムメトキシド0.51g(9.44mmol)の溶液に加えた。約22℃で2時間攪拌した後に溶媒を減圧(2.7kPa)下で蒸発させた。アルゴン雰囲気下に置いた残留物をテトラヒドロフラン/ジクロロメタン(1/1容量基準)の混合物20cm3中に取り入れ、次いで同じテトラヒドロフラン/ジクロロメタンの混合物5cm3に溶解した3−クロロカルボニル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール塩酸塩0.55g(1.88mmol)をそれに加えた。約22℃で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を水で摩砕し、ろ過し次いで熱状態の下でエタノール7cm3中に取り入れた。次いで不溶性物質をろ去し次いで除去し、そのろ液を約22℃に冷却した。得られた結晶をろ去し、真空乾燥(2.7kPa)して3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール0.165gを260℃で融解する白色固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): m/e 279 (M+.), m/e 221。

0088

b) 3−クロロカルボニル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール塩酸塩
オキサリルクロリド0.5cm3(5.73mmol)をアルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン10cm3に溶解した3−カルボキシ−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール0.42g (1.76mmol)の約5℃に冷却した溶液に加えた。約22℃で15時間攪拌後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール塩酸塩0.55gをクリーム色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。

0089

c) 3−カルボキシ−1−(キノリン5−イル)−1H−ピロール
水酸化リチウム1水和物0.36g(8.58mmol)および水20cm3を、テトラヒドロフラン20cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール0.5g(1.98mmol)の約22℃溶液に加えた。15時間還流下で攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、残留物を水中に取り入れた。得られた溶液を1N塩酸でpH7に調整し、次いでそれを酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。このようにして3−カルボキシ−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール0.42gを白色固形物の形態で得た。IRスペクトル(KBr): 3423, 3105, 1665, 1536, 1275, 1188, 1107, 965 および796 cm-1。

0090

d) 3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール
1,4−ジオキサン10cm3、n−ドデカン0.32cm3、5−ヨードキノリン2.2g(8.63
mmol)およびトランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.770cm3(6.41mmol)をアルゴン雰囲気下で約22℃において、3−メトキシカルボニル−1H−ピロール0.8g(6.39mmol)、オルトリン酸カリウム2.85g(13.43mmol)およびヨウ化銅0.08g(0.42mmol)に加えた。約100℃で15時間攪拌後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル100cm3で希釈し、得られた溶液を水100cm3で2回次いで飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。沈澱により各相を分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固してオレンジ色の油状物2.2gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(80/20容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮後に3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール0.4gを黄色固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): EI: m/e 252 (M+.), m/e 221。

0091

e) 5−ヨードキノリンは、M. Istrati, C.R. Hebd. Seances Acad. Sci. (1898), 127, 521に記載の方法に従って製造することができた。

0092

実施例7:
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−ピロール



グアニジン塩酸塩0.681g(7.13mmol)をアルゴン雰囲気下で約22℃において、メタノー
ル25cm3に溶解したナトリウムメトキシド0.385g(7.13mmol)の溶液に加えた。約22℃で2時間攪拌した後に溶媒を減圧(2.7kPa)下で蒸発させた。アルゴン雰囲気下に置いた残留物をテトラヒドロフラン/ジクロロメタン(1/1容量基準)の混合物25cm3中に取り入れ、
次いで同じテトラヒドロフラン/ジクロロメタンの混合物5cm3に溶解した3−クロロカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H −ピロール塩酸塩0.418g(1.43mmol)をそれに加えた。約22℃で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンで摩砕し、ろ去して固形物S1を得た。ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して泡状物S2、0.085gを得た。固形物S1を水中に懸濁し、ろ過した。こうして固形物S3、0.09gを得た。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧(2.7kPa)下で蒸発させて残留物S4、0.045gを得た。フラクションS2、S3およびS4を合一し、フラッシュクロマトグラフィー[溶離剤: 酢酸エチル/メタノール(8/2容量基準)]により精製した。これらのフラクションを減圧下で濃縮した後に固形物を得、その固形物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、次いでろ去し、減圧(2.7kPa)下で乾燥して3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−ピロール0.176gを155℃で融解するクリーム色固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): m/e 279 (M+.), m/e 221。

0093

b) 3−クロロカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−ピロール塩酸塩
オキサリルクロリド0.45cm3(5.16mmol)をアルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン20cm3に溶解した3−カルボキシ−1−(キノリン−8−イル)−1H−ピロール塩酸塩0.45g(1.64mmol)の約5℃に冷却した溶液に加えた。約22℃で15時間攪拌後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、次いでそれをアルゴン雰囲気下に置き、ジクロロメタン20cm3およびオキサリルクロリド0.45cm3(5.16mmol)を逐次加えた。約22℃で15時間攪拌後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−ピロール塩酸塩0.418gをクリーム色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。

0094

c) 3−カルボキシ−1−(キノリン−8−イル)−1H−ピロール塩酸塩
水酸化リチウム1水和物0.53g(12.63mmol)および水10cm3を、テトラヒドロフラン10cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−ピロールおよび8−ブロモキノリンの1/1(NMRにより評価)混合物0.8gの溶液に、約22℃で加えた。溶媒の還流点で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、残留物を水中に溶解した。この溶液に1N塩酸12cm3を加えた。沈澱が生じた。約5℃で2時間攪拌後に固形物をろ去し、ラック上で乾燥して3−カルボキシ−1−(キノリン−8−イル)−1H−ピロール塩酸塩0.45gを白色固形物の形態で得た。IRスペクトル(KBr): 3043, 2613, 1673, 1548, 1508, 1278, 1196, 827, 788 および751cm-1。

0095

d) 3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−ピロール
1,4−ジオキサン20cm3、n−ドデカン0.32cm3、8−ブロモキノリン1.5g (7.21mmol)およびトランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.77cm3(6.41mmol)をアルゴン雰囲気下で約22℃において、3−メトキシカルボニル−1H−ピロール0.8g(6.39mmol)、オルトリン酸カリウム3g(14.13mmol)およびヨウ化銅0.09g(0.47mmol)に加えた。約100℃で15時間攪拌後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル100cm3で希釈し、得られた溶液を水100cm3で2回次いで飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。沈澱により各相を分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して茶色の油状物2gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(80/20容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮後に3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−ピロールおよび8−ブロモキノリンの1/1 (NMRにより評価)混合物0.8gを得た。この混合物はそれ以上精製しないで次の工程で使用した。

0096

実施例8:
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−4−イル)−1H−ピロール



グアニジン塩酸塩1.46g(15.28mmol)をアルゴン雰囲気下で約22℃において、メタノール25cm3に溶解したナトリウムメトキシド0.83g(15.36mmol)の溶液に加えた。約22℃で2時間攪拌した後に溶媒を減圧(2.7kPa)下で蒸発させた。アルゴン雰囲気下に置いた残留物をテトラヒドロフラン/ジクロロメタン(1/1容量基準)の混合物25cm3中に取り入れ、次いで同じテトラヒドロフラン/ジクロロメタンの混合物5cm3に溶解した3−クロロカルボニル−1−(イソキノリン−4−イル)−1H−ピロール塩酸塩0.9g(3.07mmol)をそれに加えた。約60℃で2時間次いで約22℃で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を水で摩砕し、ろ過した。得られた固形物を除去した。ろ液を1N水酸化ナトリウム溶液の添加によりpH14にし、ジクロロメタンで抽出し(抽出物E1)、次いで水性相のpHを1N塩酸の添加によりpH6に調整し、それをジクロロメタンで再び抽出した(抽出物 E2)。有機相(抽出物E1およびE2)を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:酢酸エチル/メタノール(85/25 容量基準)]により精製した。これらのフラクションを減圧下で濃縮した後に固形物(0.16g)を得、その固形物を同一プロトコルにより得られた別のバッチ (0.18g)に加えた。この固形物を熱状態の下でジイソプロピルエーテル中において摩砕し、次いでろ過し、減圧(2.7kPa)下で乾燥して3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−4−イル)−1H−ピロール0.28gを209〜210℃で分解するクリーム色固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): m/e 279 (M+.), m/e 221。IRスペクトル(KBr): 3122, 1701, 1625, 1585,
1508, 1491, 1374, 1308, 1274, 853, 781, 753および596cm-1。

0097

b) 3−クロロカルボニル−1−(イソキノリン4−イル)−1H−ピロール塩酸塩
オキサリルクロリド0.82cm3(9.4mmol)をアルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン25cm3に溶解した3−カルボキシ−1−(イソキノリン−4−イル)−1H−ピロール0.75g (3.15mmol)の約5℃に冷却した溶液に加えた。約22℃で15時間攪拌後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−1−(イソキノリン−4−イル)−1H−ピロール塩酸塩0.9gをクリーム色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。

0098

c) 3−カルボキシ−1−(イソキノリン−4−イル)−1H−ピロール
水酸化リチウム1水和物0.63g(15.02mmol)および水20cm3を、テトラヒドロフラン20cm3 に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−4−イル)−1H−ピロール 0.95g(3.76mmol)の溶液に約22℃で加えた。溶媒の還流点で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、残留物を水中に溶解した。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を除去した。水性相を1N塩酸でpH6に調整し次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄し、それを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−カルボキシ−1−(イソキノリン−4−イル)−1H−ピロール 0.75gをベージュ色固形物の形態で得た。IRスペクトル(KBr): 3153, 2518, 1855, 1690, 1495, 1276, 1188, 933, 808, 783, 757, 712 および675 cm-1。

0099

d) 3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−4−イル)−1H−ピロール
1,4−ジオキサン20cm3、n−ドデカン0.32cm3、4−ブロモイソキノリン1.5g(7.21mmol)およびトランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.77cm3(6.41mmol)をアルゴン雰囲気下で約22℃において、3−メトキシカルボニル−1H−ピロール0.8g (6.39mmol)、オルトリン
酸カリウム3g(14.13mmol)およびヨウ化銅0.09g(0.47mmol)に加えた。約100℃で15時間攪拌後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル100cm3で希釈し、得られた溶液を水100cm3で2回次いで飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。沈澱により各相を分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して茶色の油状物2gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(75/25容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮後、3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−4−イル)−1H−ピロール0.95gを黄色油状物の形態で得た。IRスペクトル(CCl4): 2950, 1722, 1547, 1495, 1273, 1196, 1178, 1143, 1003, 927 および 633cm-1。

0100

実施例9:
a) 3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール



ナトリウムメトキシド1.4g(25.5mmol)をアルゴン雰囲気下で約20℃においてメタノール25cm3に加えた。完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩2.5g(26.2mmol)を加えた。約20℃で1時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン25cm3に懸濁し、次いで再び濃縮乾固した。残留物をアルゴン雰囲気下で約20℃において、テトラヒドロフラン75cm3およびジクロロメタン50cm3の混合物中に懸濁し、次いでクロロホルム25cm3に溶解した3−クロロカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.07g(3.97mmol)をそれに加えた。約20℃で18時間攪拌後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水100cm3中で摩砕した。ろ過後にガム状物を得、それをメタノール50ml中で摩砕し、ろ過した。ろ液を部分濃縮して5〜10ml容量にし、次いでシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤:クロロホルム/メタノール(75/25容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮し、エチルエーテル中で摩砕した後に3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール0.64gを215℃で融解する灰色がかった白色固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): m/e 293 (M+.), m/e 234。

0101

b) 3−クロロカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール
スルフィニルクロリド10cm3(137mmol)をアルゴン雰囲気下で20℃において、クロロホルム20cm3に溶解した3−カルボキシ−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)
−1H−ピロール1g(3.97mmol)に加えた。溶媒の還流点で1時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物をクロロホルム20cm3に溶解し、次いで再度乾固して3−クロロカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.07g(3.97mmol)をベージュ色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。

0102

c) 3−カルボキシ−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール
水酸化リチウム1水和物0.63g(15mmol)を約20℃において、テトラヒドロフラン50cm3および水50cm3に溶解した3−エトキシカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.21g(4.54mmol)に加えた。22時間還流下で攪拌した後に反応混合物を減
圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水20cm3中に取り入れ次いで1N塩酸15cm3で摩砕した。ろ去し、固形残留物を周囲圧下で約50℃において乾燥した後に、3−カルボキシ−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.05gを白色ががった固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): EI: m/e 252 (M+.), m/e 207。

0103

d) 3−メトキシカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール
鉱油ゼリー中75質量%の水素化ナトリウム0.208g(6.5mmol)をアルゴン雰囲気下で約20℃において、ジメチルホルムアミド20cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−4−メチル−1H−ピロール0.903g(6.5mmol)の溶液に加えた。約40℃で0.3時間攪拌後に4−クロロキノリン1.07g(6.5mmol)およびジメチルホルムアミド10cm3を加えた。約120℃で4時間攪拌後に反応混合物を塩水200cm3中に注ぎ次いで酢酸エチル100cm3で抽出した。有機相を減圧下で部分濃縮した。塩水100cm3を残留物に加え、次いでそれを酢酸エチル50cm3で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して固形物1.8gを得、それをシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル(75/25容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮した後に3−メトキシカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.23gを白色固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): m/e 266 (M+.), m/e 235。

0104

e) 3−メトキシカルボニル−4−メチル−1H−ピロールは、A.M. Leusen et al., Tetrahedron Lett., 52, 5337 (1972)に記載の方法によって得ることができた。

0105

実施例10:
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−4−メチル−1H−ピロール塩酸塩



ナトリウムメトキシド1.37g(25.37mmol)をアルゴン雰囲気下で約20℃においてメタノール25cm3に加えた。完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩2.5g(26.2mmol)を加えた。約20℃で1時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン25cm3に懸濁し、次いで再び濃縮乾固した。残留物をアルゴン雰囲気下で約20℃において、テトラヒドロフラン50cm3、アセトニトリル25cm3およびジクロロメタン50cm3の混合物中に懸濁し、次いでそれにクロロホルム20cm3に溶解した3−クロロカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)− 4−メチル−1H−ピロール1.18g(4.36mmol)を加えた。約20℃で18時間攪拌後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水100cm3中で摩砕した。ろ過後にガム状物を得、そのガム状物をメタノール50mlに溶解した。得られた溶液を部分的に濃縮して5〜10mlの容量にし、次いでシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤:クロロホルム/メタノール(75/25容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮し、エチルエーテル中で摩砕した後に3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−4−メチル−1H−ピロール塩酸塩0.62gを247℃で融解する白色固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): EI: m/e 293 (M+.), m/e 234。

0106

b) 3−クロロカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)− 4−メチル−1H−ピロール
スルフィニルクロリド10cm3(137mmol)をアルゴン雰囲気下で約20℃において、クロロホ
ルム20cm3に溶解した3−カルボキシ−1−(イソキノリン−1−イル)−4−メチル−1H−ピロール1.1g(4.36mmol)に加えた。溶媒の還流点で2時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物をクロロホルム20cm3に溶解し、次いで再度乾固して3−クロロカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)− 4−メチル−1H−ピロール1.18g(4.36mmol)をベージュ色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。

0107

c) 3−カルボキシ−1−(イソキノリン−1−イル)− 4−メチル−1H−ピロール
水酸化リチウム1水和物0.63g(15mmol)を約20℃において、テトラヒドロフラン50cm3および水50cm3に溶解した1−(イソキノリン−1−イル)−3−メトキシカルボニル−4−メチル−1H−ピロール1.35g(5mmol)に加えた。25時間還流下で攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水20cm3中に取り入れ次いで1N塩酸15cm3で摩砕した。ろ去しそして固形残留物を周囲圧下で約50℃において乾燥した後に245℃で融解する3−カルボキシ−1−(イソキノリン−1−イル)−4−メチル−1H−ピロール1.1gを白色がかった固形物の形態で得た。

0108

d) 1−(イソキノリン−1−イル)−3−メトキシカルボニル−4−メチル−1H−ピロール
鉱油ゼリー中75質量%の水素化ナトリウム0.208g(6.5mmol)をアルゴン雰囲気下で約20℃において、ジメチルホルムアミド20cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−4−メチル−1H−ピロール0.903g(6.5mmol)の溶液に加えた。約40℃で0.3時間攪拌後に1−クロロキノリン1.07g(6.5mmol)およびジメチルホルムアミド10cm3を加えた。約120℃で4時間攪拌後に反応混合物を塩水200cm3中に注ぎ次いで酢酸エチル100cm3で抽出した。有機相を減圧下で部分濃縮した。塩水100cm3を残留物に加え、次いでそれを酢酸エチル50cm3で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して固形物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/ジクロロメタン/酢酸エチル(60/36/4容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮した後に1−(イソキノリン−1−イル)−3−メトキシカルボニル−4−メチル−1H−ピロール1.5gを得た。質量スペクトル(EI): m/e 266 (M+.), m/e 235。

0109

e) 3−メトキシカルボニル−4−メチル−1H−ピロールは、A.M. Leusen et al., Tetrahedron Lett., 52, 5337 (1972)に記載の方法によって得ることができた。

0110

実施例11:
a) 3−グアニジノカルボニル−4,5−ジメチル−1−(キノリン4−イル)−1H−ピロールジ塩酸塩



ナトリウムメトキシド1.78g(33mmol)をアルゴン雰囲気下で約20℃においてメタノール20cm3に加えた。完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩3.34g(35mmol)を加えた。約20℃で0.5時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)の下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン25cm3に懸濁し、次いで再び濃縮乾固した。残留物をアルゴン雰
囲気下で約20℃においてテトラヒドロフラン75 cm3とジクロロメタン50cm3の混合物中に
懸濁し、次いでそれに、クロロホルム25cm3に溶解した3−クロロカルボニル−4,5−ジメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.17g(4.1mmol)を加えた。約20℃で18時間攪拌後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水100cm3中で摩砕した。ろ過後にガム状物を得、そのガム状物をメタノール50ml中で摩砕しそしてろ過した。得られた溶液を部分的に濃縮して5〜10mlの容量にし、次いでシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤:クロロホルム/メタノール(90/10次に70/30容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に油状物を得、その油状物をエタノールに溶解し、それに、ジオキサン中の塩酸5.3N溶液4cm3を加えた。得られた溶液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それをイソプロパノールイソプロピルアセテートとの混合物中で摩砕した。こうして3−グアニジノカルボニル−4,5−ジメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロールジ塩酸塩0.96gを260℃より高い温度で分解する黄色固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): m/e 307 (M+.), m/e 248。IRスペクトル(KBr): 3371, 3103, 2622, 1694, 1599, 1495, 1423, 1308, 1251, 1194, 1093 および 754 cm-1。

0111

b) 3−クロロカルボニル−4,5−ジメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール
スルフィニルクロリド10cm3(137mmol)をアルゴン雰囲気下で約20℃において、クロロホルム20cm3に溶解した3−カルボキシ−4,5−ジメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.1g (4.1mmol)に加えた。溶媒の還流点で1.5時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物をクロロホルム20cm3に溶解し、次いで再度乾固して
3−クロロカルボニル−4,5−ジメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.17g (4.1mmol)を茶黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。

0112

c) 3−カルボキシ−4,5−ジメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール
水酸化リチウム1水和物1.89g (45mmol)を約20℃において、テトラヒドロフラン50cm3および水50cm3に溶解した3−エトキシカルボニル−4,5−ジメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.3g (4.42mmol)に加えた。42時間還流下で攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で実際に濃縮乾固して残留物を得、それを1N塩酸41cm3中に取り入れた。ろ去し、固形残留物を周囲圧の下で約50℃において乾燥した後に3−カルボキシ−4,5−ジメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.1gを約238℃で融解する白色がかった固形物の形態で得た。

0113

d) 3−エトキシカルボニル−4,5−ジメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール
鉱油ゼリー中75質量%の水素化ナトリウム0.285g(8.9mmol)をアルゴン雰囲気下で約20℃において、ジメチルホルムアミド8cm3に溶解した3−エトキシカルボニル−4,5−ジメチル−1H−ピロール1.35g(8.1mmol)の溶液に加えた。約40℃で0.3時間攪拌後に4−クロロキノリン1.45g(8.9mmol)およびジメチルホルムアミド2cm3を加えた。約140℃で6時間攪拌した後に反応混合物を塩水100cm3中に注ぎ次いで酢酸エチル50cm3で2回抽出した。合一した有機相を水15cm3で洗浄し、沈澱により慎重に分離し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して茶色油状物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(75/25容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮した後に3−エトキシカルボニル−4,5−ジメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.32gを黄色油状物の形態で得た。1H NMRスペクトル(300MHz, d6−(CD3)2SO, ppmで表示されるd ): 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.21 (mt, 2H), 7.37 (dd, J = 8 および 1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8, 7 および1 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8, 7 および 1 Hz, 1H), 8.19 (幅広のd, J = 8 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 5 Hz, 1H)。

0114

e) 3−エトキシカルボニル−4,5−ジメチル−1H−ピロールはF. Korte et al., Chem. B
er., 95, 307−318 (1962)に記載の方法により得られた。

0115

実施例12:
a) 4−シクロプロピル−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロールジ塩酸塩



ナトリウムメトキシド1.19g(22mmol)をアルゴン雰囲気下で約20℃においてメタノール25cm3に加えた。全て溶解した後にグアニジン塩酸塩2.2g(23mmol)を加えた。約20℃で0.5時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン50cm3に懸濁し、次いで再び濃縮乾固した。残留物をアルゴン雰囲気下で約20℃において、テトラヒドロフラン100cm3とジクロロメタン100cm3との混合物中に懸濁し、次いでそれに、クロロホルム25cm3に溶解した3−クロロカルボニル− 4−シクロプロピル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.12g(3.78mmol)を加えた。約20℃で17時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水100cm3中で摩砕した。ろ過後にガム状物を得、それをメタノール50mlに溶解した。その溶液を部分濃縮して5〜10mlの容量にし、次いでシリカゲル上でクロマトグラフィー[溶離剤:クロロホルム/メタノール(75/25容量基準)]により精製した。目的の生成物を含有する各フラクションを減圧下で濃縮乾固した後に残留物をメタノール20cm3に溶解し、ジオキサン中の塩酸6N溶液2cm3を加えた。得られた溶液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、次いで残留物をジクロロメタンとジエチルエーテルとの混合物中で摩砕し、ろ過して4−シクロプロピル−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール0.77gを185℃で融解する黄色固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): m/e 319 (M+・) (基準ピーク), m/e 260, m/e 231。

0116

b) 3−クロロカルボニル−4−シクロプロピル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール
スルフィニルクロリド10cm3(137mmol)をアルゴン雰囲気下で約20℃において、クロロホルム20cm3に溶解した3−カルボキシ−4−シクロプロピル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.05g(3.78mmol)に加えた。溶媒の還流温度で1時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物をクロロホルム20cm3に溶解し、次いで再度濃縮乾固して 3−クロロカルボニル−4−シクロプロピル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.12g (3.78mmol)を黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。

0117

c) 3−カルボキシ−4−シクロプロピル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール
水酸化リチウム1水和物0.63g(15mmol)を約20℃において、テトラヒドロフラン50cm3および水50cm3に溶解した4−シクロプロピル−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.3g(4.4mmol)に加えた。溶媒の還流温度で26時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を水20cm3中に取り入れ、次いで1N塩酸15cm3で摩砕した。固形残留物をろ去し、周囲圧の下で約50℃において乾燥した後
に3−カルボキシ−4−シクロプロピル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.05gを195℃で融解するクリーム色固形物の形態で得た。

0118

d) 4−シクロプロピル−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール
鉱油ゼリー中75質量%の水素化ナトリウム0.208g(6.5mmol)をアルゴン雰囲気下で約20℃において、ジメチルホルムアミド20cm3 に溶解した4−シクロプロピル−3−メトキシカルボニル−1H−ピロール1.07g(6.5mmol)の溶液に加えた。反応混合物を約40℃で0.3時間攪拌した後に4−クロロキノリン1.07g(6.5mmol)およびジメチルホルムアミド10cm3 を加えた。約120℃で6時間攪拌後に反応混合物を塩水200cm3 中に注ぎ、次いで100cm3そして次に酢酸エチル50cm3で抽出した。有機抽出物を合一し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。その油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル(75/25容量基準)]により精製した。目的の生成物を含有する各フラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した後に4−シクロプロピル−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.2gを濃厚な澄んだ油状物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。

0119

e) 4−シクロプロピル−3−メトキシカルボニル−1H−ピロール
ジメチルスルホキシド72cm3およびジエチルエーテル145cm3に溶解した p−トルエンスルホニルメチルイソシアニド8.77gおよび3−シクロプロピルアクリル酸メチル5.67gの溶液を、アルゴン雰囲気下で1.5時間かけて、ジエチルエーテル90cm3に懸濁した水素化ナトリウム(鉱油ゼリー中75質量%) 1.73g (54mmol)の懸濁液に滴加した。反応は発熱的であった。反応混合物を室温で2.75時間攪拌した後に塩水180cm3を慎重に加え、その混合物をジエチルエーテル100cm3で2回抽出した。有機相を水洗し、乾燥し次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して4−シクロプロピル−3−メトキシカルボニル−1H−ピロール6.39gを107℃で融解する黄色固形物の形態で得た。

0120

f) 3−シクロプロピルアクリル酸メチルは、L. Blackburn et al., Chem. Commun., 1999, 1337−1338に記載の方法で得ることができた。

0121

実施例13:
a) 3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール塩酸塩



グアニジン塩酸塩1.06g(11.18mmol)をアルゴン雰囲気下で約20℃において、メタノール50cm3に溶解したナトリウムメトキシド0.604g(11.18mmol)の溶液に加えた。この温度で2時間攪拌した後に混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を1,2−ジメトキシエタン25cm3中に取り入れ、3−クロロカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール塩酸塩 0.57g(1.86mmol)を加えた。約20℃で2時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を水25cm3中で摩砕し、次いでろ過してガム状物を得、それを再び水20cm3中で摩砕しそしてろ過した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤:クロロホルム/メタノール(80/20容量基準)]により精製した。目的の生成物を含有するこれらのフラクションを減圧下で濃縮乾固した後に残留物を酢酸エチルに溶解し、過剰の4M塩酸性エーテルを加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後に、生成した沈澱をろ過により単離して3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール塩酸塩0.25gを240℃で融解する黄色固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): m/e 293 (M+) (基準ピーク)。

0122

b) 3−クロロカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール塩酸塩
スルフィニルクロリド8cm3 (110mmol)をアルゴン雰囲気下で約20℃において、クロロホルム25cm3 に溶解した3−カルボキシ−4−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール0.47g (1.86mmol)に加えた。溶媒の還流温度で1.5時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物をクロロホルム25cm3 に溶解し、次いで再び濃縮乾固して 3−クロロカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール塩酸塩0.58g (1.86mmol)をベージュ色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。

0123

c) 3−カルボキシ−4−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール
水酸化リチウム1水和物0.504g(12.2mmol)を約20℃において、テトラヒドロフラン25cm3および水25cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール0.8g(3.04mmol)に加えた。溶媒の還流温度で30時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を水20cm3中に取り入れ、次いで1N塩酸で中和した。混合物をろ過し、得られた固形残留物を乾燥して3−カルボキシ−4−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール0.5gを260℃より高い温度で融解するクリーム色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。

0124

d) 3−メトキシカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール
1,4−ジオキサン12cm3、n−ドデカン0.27cm3、5−ヨードイソキノリン2.3g (9.017mmol)およびトランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.863cm3 (7.19mmol)をアルゴン雰囲気下で約22℃において、3−メトキシカルボニル−4−メチル−1H−ピロール1g (7.18mmol)、オルトリン酸カリウム3.2g(15.09mmol)およびヨウ化銅0.1g(0.47mmol)に加えた。約110℃で24時間攪拌後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル300cm3で希釈し、得られた溶液を水100cm3で3回次いで飽和塩化ナトリウム水溶液100cm3で洗浄した。沈澱により各相を分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して黄色油状物2.5gを得、それをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(80/20容量基準)]により精製した。目的の生成物を含有する各フラクションを減圧下で濃縮乾固した後に3−メトキシカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−5−イル)−1H−ピロール0.85gを73℃で融解する琥珀色固形物の形態で得た。

0125

e) 3−メトキシカルボニル−4−メチル−1H−ピロールは、A. M. Leusen et al., Tetrahedron Lett., 52, 5337 (1972)に記載の方法によって得ることができた。
5−ヨードキノリンはM. Istrati, C.R. Hebd. Seances Acad. Sci. (1898), 127, 521に記載の方法によって製造することができた。

0126

実施例14:
a) 4−トリフルオロメチル−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール



カリウムtert−ブトキシド0.841g(7.5mmol) をアルゴン雰囲気下、約20℃において、ジメチルホルムアミド20cm3 に溶解したグアニジン塩酸塩0.86g(9mmol)に加えた。反応混合物を約20℃で1時間攪拌した後に3−エトキシカルボニル−4−トリフルオロメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール0.501g (1.5mmol)を加えた。約60℃で65時間攪
拌した後に反応混合物を冷却し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して黄色油状物1.9gを得、それをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/アセトニトリル(90/5/5容量基準) 、次にクロロホルム/メタノール/28%アンモニア水溶液(120/30/2.5 容量基準)]により精製した。目的の生成物を含有する各フラクションを減圧下で濃縮乾固した後に4−トリフルオロメチル−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール0.21gを白色泡状物の形態で得た。IRスペクトル(KBr): 3412; 1595; 1556; 1539; 1511; 1349; 1323; 1123; 1034; 870; 812 および766 cm-1。質量スペクトル(EI): m/e 347 (M+), m/e 289。

0127

b) 3−エトキシカルボニル−4−トリフルオロメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.73g (12.5mmol)を、ジメチルスルホキシド10cm3に溶解した3−エトキシカルボニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピロール1.036g(5mmol)および4−クロロ−キノリン0.82g(5mmol)に約20℃で加えた。約110℃で18時間攪拌後に反応混合物を水30cm3中に注ぎ、次いで 20℃で1時間結晶化させた。ろ去しそして固形残留物を空気乾燥した後に3−エトキシカルボニル−4−トリフルオロメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−ピロール1.48gを108℃で融解するベージュ色結晶の形態で得た。IRスペクトル(KBr): 3139; 1718; 1564; 1537; 1511; 1306; 1281; 1249; 1169; 1146; 1123; 1036; 846 および773 cm-1。

0128

c) 3−エトキシカルボニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピロールは、Leusen, A. M. et al., Tetrahedron Lett. (1972), (52), 5337−5340に記載の方法によって製造することができた。

0129

実施例15:
a) 4−トリフルオロメチル−3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール塩酸塩



アルゴン雰囲気下、ナトリウム0.388g(16.89mmol)を約20℃でメタノール40cm3に加えた。全て溶解した後にグアニジン塩酸塩1.61g(16.89mmol)を加えた。約20℃で0.5時間攪拌後に反応混合物をアルゴン雰囲気下でろ過した。ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それをテトラヒドロフラン70cm3に溶解した。次いでアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン30cm3に溶解した3−クロロカルボニル−4−トリフルオロメチル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール塩酸塩1.22g(3.38mmol)を約20℃で加えた。約20℃で16時間攪拌後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を水13cm3で17時間摩砕し、次いでろ過しそして減圧(2.7kPa)下で約40℃において乾燥した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/20%アンモニア水溶液(120/10/1容量基準)]により精製した。目的の生成物を含有する各フラクションを減圧下で濃縮乾固した後に白色固形物0.57gを得、それを塩酸10cm3中で摩砕した。ろ去し、減圧(2.7kPa)下でオーブン乾燥した後に4−トリフルオロメチル−3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール塩酸塩0.52gを260℃で融解する白色結晶の形態で得た。IRスペクトル(KBr), 3340; 3245; 3169; 3101; 1713; 1698; 1616; 1576; 1560; 1533; 1500; 1400; 1342; 1293; 1271; 1210; 1176; 1145; 1133; 1111; 1046; 1038; 871 および752 cm-1。

0130

b) 3−クロロカルボニル−4−トリフルオロメチル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール塩酸塩
アルゴン雰囲気下、オキサリルクロリド0.62cm3 (7.18mmol)を、ジクロロメタン30cm3に溶解した3−カルボキシ−4−トリフルオロメチル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール1.1g(3.59mmol)に約20℃において加えた。約20℃で2時間攪拌後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−4−トリフルオロメチル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール塩酸塩1.22gをクリーム色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。

0131

c) 3−カルボキシ−4−トリフルオロメチル−1−(イソキノリン−2−イル)−1H−ピロール
水酸化リチウム1水和物1.76g (41.88mmol)を18時間毎に0.44gずつ、テトラヒドロフラン35cm3および 水35cm3に溶解した3−エトキシカルボニル−4−トリフルオロメチル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール1.4g (4.19mmol)に約20℃において滴加した。溶媒の還流温度で72時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を水20cm3に溶解し、その溶液を12N塩酸3.4cm3で酸性化した。ろ去しそして固形残留物を洗浄し次いで減圧(2.7kPa)下で約40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−4−トリフルオロメチル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール1.2gを234℃で融解するクリーム色結晶の形態で得た。IRスペクトル(KBr), 3158; 3079; 2966; 2652; 2544; 1725; 1696; 1628; 1568; 1535; 1501; 1409; 1339; 1317; 1287; 1275; 1243; 1219; 1174; 1155; 1148; 1113; 1022; 828; 808; 765; 731; 684 および677 cm-1。

0132

d) 3−エトキシカルボニル−4−トリフルオロメチル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール
アルゴン雰囲気下、3−エトキシカルボニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピロール1.04g(5mmol)および1−クロロイソキノリン0.818g(5mmol)を、ジメチルスルホキシド10cm3 に懸濁した炭酸カリウム1.73g(12.5mmol)に約20℃において加えた。約110℃で17時間攪拌後に反応混合物を冷却し、次いで水30cm3で希釈した。得られた固形物をろ去し、水洗し、次いで減圧(2.7kPa)下でオーブン乾燥して 3−エトキシ−カルボニル−4−トリフルオロメチル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−ピロール1.46gをクリーム色結晶の形態で得た。IRスペクトル(KBr), 3159; 2983; 2937; 1721; 1628; 1555; 1534; 1502; 1405; 1343; 1290; 1272; 1215; 1179; 1151; 1135; 1120; 1035; 831; 809; 755; 679 および674 cm-1。質量スペクトル(EI) m/e 334 (M+), m/e 289。

0133

e) 3−エトキシカルボニル−4−トリフルオロメチル−1H−ピロールは、Leusen, A. M. et al., Tetrahedron Lett. (1972), (52), 5337−5340に記載のようにして製造することができた。

0134

実施例16:
a) N−[4−メチル−1−(2−メチル−キノリン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−グアニジントリフルオロ酢酸塩



グアニジンの溶液は、カリウムt−ブトキシド5mmol(560mg) およびグアニジン塩酸塩5.5mmol(525mg)を乾燥DMF5ml中で室温において、水分除去下で30分間攪拌することにより製造した。得られた懸濁液に下記で得られたメチルエステルを加え、混合物をアルゴン下、室温で18時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を直接、分取HPLCにかけて精製してN−[4−メチル−1−(2−メチル−キノリン−4−yl)−1H−ピロール−3−カルボニル]−グアニジントリフルオロ酢酸塩を泡状物として得た。生成物は、分析用HPLC/MS (Waters 1525 HPLCであって、Micromass MUX−LCT MS検出器を搭載;カラムMerck−Purospher 55*2mm, 3μ RP18;カラム温度RT;勾配(H2O+0.1%ギ酸):(アセトニトリル+0.1% ギ酸) 、95:5(0分)〜5:95(5分)〜5:95(7分))により特性化した。保持時間: 1.72分。MSモルピーク308 (M+H,エレクトロスプレーイオン化)。

0135

b) 4−メチル−1−(2−メチル−キノリン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル
4−メチルピロール−3−カルボン酸メチルエステル1mmol (139mg)、 4−クロロ−2−メチル−キノリン1.1mmol(195mg)およびCs2CO31.2mmol (390mg)を乾燥DMF3ml中に懸濁した。混合物をアルゴン下、80℃で60時間攪拌し、放置して室温に冷却し、次いで水(20ml)で希釈した。生成物の一部分を沈澱させ、ろ去した。ろ液を酢酸エチル(20mlずつ)で2回抽出した。合一した抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。残留物を沈殿物と合一し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥後に4−メチル−1−(2−メチル−キノリン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル (MSモルピーク281 (M+H,エレクトロスプレーイオン化))を灰色がかった白色泡状物として得た。

0136

実施例16と類似の方法で製造した化合物は下記のとおりである。

0137

0138

0139

実施例25
a) N−(4−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピロール−3−カルボニル)−グアニジン



4−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル250mgをNMP0.3mlに溶解した。グアニジン(既知文献に従って製造)1gを加えた後に混合物をアルゴン下、90℃で1時間加熱した。反応の完了をLCMSにより調べた。混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗(2回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後に溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール=5/1)により精製してN−(4−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピロール−3−カルボニル)−グアニジン150 mgを得た。
融点208.5℃。
IC50=29 nM。

0140

b) 4−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル
4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル333.9mg(2.4mmol)、リン酸三カリウム891.5mg(4.2mmol)、CuIの4mg(0.02mmol)、1,2−ジアミノシクロヘキサン22mg (0.2mmol)および2−ブロモピリミジン317.9mg(2mmol)をジオキサン3mlに懸濁した。ドデカン90μlの添加後に混合物をアルゴン下で12時間、100℃において密閉管中で加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗(2回)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後に溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/ジクロロメタン/メタノール=25/2/1)により精製して 4−メチル−1−ピリミジン−2−イル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル300mgを白色固形物として得た。融点107.7 ℃。

0141

上記方法によって合成された化合物は下記のとおりである。

0142

0143

0144

NHE阻害方法
本発明化合物のNHE阻害活性(IC50値)をFLIPR試験により測定した。この試験は透明な底および黒色の壁の96ウエルマイクロ滴定プレートを備えたFLIPR(Fluorescent Imaging Plate Reader)で実施する。種々のNHEサブタイプ(親の細胞株LAP−1は、突然変異誘発およびその後の選択の結果として内生NHE活性を全く示さない)を発現するトランスフェクションされた細胞株を約25 000細胞/ウエルの密度で前日に植え付ける。

0145

トランスフェクションされた細胞用の生長培地(Iscove+10%胎児性仔ウシ血清)はまた、トランスフェクションされた配列の存在を確かにするために選択抗生物質としてG418を含有する。

0146

実際の試験は生長培地を除去し、そしてウエル1個当りローディングバッファー(20mMのNH4Cl、115mMの塩化コリン、1mMのCaCl2、5mMのKCl、20mMのHEPESおよび5mMのグルコース中の5μMのBCECF−AM[2’,7’−ビス(2−カルボキシエチル)−5−(6)−カルボキシフルオロセイアセトキシメチルエステル]; pH 7.4 (KOHで調整))100μlを加えることにより開始する。次いでそれらの細胞を20分間37℃でインキュベートする。このインキュベーションにより細胞中蛍光色素装填されるが、その蛍光強度はpHおよびNH4Clに左右され、その結果、該細胞は僅かに塩基性化する。

0147

非蛍光色素である上記プレカーサーBCECF−AMはエステルとして、膜を交差することができる。膜を交差することができない実際の色素は、エステラーゼにより細胞の内側に放出される。

0148

この20分のインキュベーションの後に、NH4Cl および遊離BCECF−AMを含有するローディングバッファーを細胞洗浄装置(Tecan Columbus社製)中で3回洗浄することにより除去する。その際、各洗浄は洗浄バッファー(133.8mMの塩化コリン、4.7mMのKCl、1.25mMのMgCl2、1.25mMのCaCl2、0.97mMのK2HPO4、0.23mMのKH2PO4、5mMのHEPESおよび5mMのグルコース; pH7.4(KOHで調整))400μlを用いて実施する。各ウエルに残っている残留容量は90μl(多分、50〜125μl)である。この洗浄工程により遊離BCECF−AMが除去され、そして上記の外からのアンモニウムイオンが除去されることにより細胞内酸性化(pHi6.3−6.4)がもたらされる。

0149

この細胞外アンモニウムが除去され、そしてそれに続いてアンモニア水溶液が細胞膜を直ちに交差することによって細胞内アンモニウムと、アンモニア水溶液およびプロトンとの平衡崩れるので、洗浄工程では細胞内プロトンが残留し、それが細胞内酸性化の原因になる。この酸性化は、それが十分に長く続く場合には最終的に細胞死をもたらすことが
できる。ここでは、洗浄バッファーがナトリウムを含有しないこと(<1mM)が重要である。さもないと、細胞外ナトリウムイオンが、クローン化されたNHEイソ型の活性のためにそのpHiを直ちに増加させることになる。また、使用する全てのバッファー(ローディングバッファー、洗浄バッファーおよび再生バッファー)がいずれかのHCO3−イオンを含有しないことも重要である。さもないと、重炭酸イオンの存在は、pHi調整を崩す重炭酸イオン依存性系の活性化をもたらすことになる。ここでこの系はLAP−1親細胞株に含有されている。

0150

次いで、酸性化された細胞を含有するマイクロタイタープレートをFLIPRに移す(酸性化の後、20分までに)。このFLIPRにおいて、アルゴンレーザーにより発生される波長488nmの光で細胞内蛍光色素を活性化し、そして測定パラメーター(レーザーパワー照射時間およびFLIPRに組み込まれたCDDカメラ絞り)をウエル1個当りの蛍光シグナル平均値が30,000〜35,000相対蛍光単位であるように選択する。

0151

FLIPRでの実際の測定は、ソフトウエア制御の下でそのCDDカメラで2秒毎に撮る写真を用いて開始する。10秒後には、FLIPR中に組み込まれた96ウエルのピペット装置を用いて再生バッファー(133.8mMのNaCl, 4.7mMのKCl, 1.25mMのMgCl2, 1.25mMのCaCl2, 0.97mMのK2HPO4, 0.23mMのKH2PO4, 10mMのHEPESおよび5mMのグルコース; pH7.4 (NaOHで調整))90μlを加えることにより細胞内pHの上昇が開始する。純粋な再生バファーを加えるいくつかのウエルは、正の対照(100% NHE活性)として利用される。負の対照(0% NHE活性)は洗浄バッファーを含有する。試験物質の濃度の2倍を有する再生バッファーは他の全てのウエルに加える。FLIPRでの測定は、60個の測定(2分)の後に停止する。

0152

上記実験データによって試験物質の各濃度のNHE活性を計算し、これらより該物質のIC50値を得た。NHE1サブタイプについて得られた結果は下記のとおりであった。

0153

0154

本発明はまた、NHE阻害剤としての医薬および医薬組成物の製造のための式1の化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩の使用に関する。式1の化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩の有効量を単独で、製薬的に許容し得る担体および添加剤と一緒で、または他の活性製薬成分もしくは医薬と組み合わせて含有する、ヒト、獣または植物保護のための医薬を特許請求している。

0155

本発明の医薬組成物は、純粋な形態、または不活性もしくは生理学的に活性であってもよいいずれか他の製薬的に適合し得る生成物と合一される組成物の形態での式1の化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩からなる。本発明の医薬は、例えば、経口的に、静脈内に、直腸に、経皮的に、局所的にまたは吸入により投与することができる。これらの医薬は一般に、式1の活性成分および/またはその製薬的に許容し得る塩を投与量単位当たり0.001mg〜1gの量で含有する。

0156

所望の製剤に適した賦形剤は、当業者ならばその専門知識に基づいて周知である。溶剤ゲル化剤坐薬基剤錠剤用賦形剤および他の活性成分担体の外に、例えば、抗酸化剤分散剤乳化剤消泡剤フレーバー保存剤溶解剤または着色剤を使用することができる。

0157

経口投与用製剤の場合には、これらの活性化合物は、この目的に適した添加剤、例えば担体、安定剤もしくは不活性希釈剤と混合し、そして常套手段により適当な剤形、例えば、錠剤コーティング錠剤、硬ゼラチンカプセル水性アルコール性もしくは油性の溶液に変換する。使用できる不活性担体の例としては、アラビアゴムマグネシア炭酸マグネシウムリン酸カリウムラクトース、グルコース、またはスターチ特にコーンスターチを挙げることができる。さらにまた、乾燥顆粒および湿潤顆粒の両方の調製を行うことも可能である。適当な油性担体または溶剤の例としては、植物性油または動物性油、例えばヒマワリ油もしくは魚肝油を挙げることができる。

0158

錠剤、ピル粉剤(ゼラチンカプセルもしくはカシェ) または顆粒は、経口投与用固形組成物として使用することができる。これらの組成物において、本発明の活性成分は、1種またはそれ以上の不活性希釈剤、例えばスターチ、セルローススクロース、ラクトースまたはシリカアルゴン流の下で混合する。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば1種またはそれ以上の潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、着色剤、コーティング剤(糖衣錠) またはワニスを含有する。

0159

不活性希釈剤、例えば水、エタノール、グリセロール植物油または液体パラフィンを含有する製薬的に許容し得る溶液、懸濁液、乳液シロップおよびエリキシルは、経口投与用液体組成物として使用することができる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤性生成物、甘味剤増粘剤、フレーバーまたは安定剤を含有してもよい。

0160

非経口投与滅菌組成物は、好ましくは水性または非水性の溶液、懸濁液または乳液であるのがよい。使用可能な溶剤またはビヒクルとしては、水、プロピレングリコールポリエチレングリコール、植物油特にオリーブ油、注射可能な有機エステル例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶剤を挙げることができる。これらの組成物はまた、補助剤、特に湿潤剤張性調整剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含有してもよい。滅菌はいくつかの方法で、例えば、無菌ろ過により、該組成物中に滅菌剤混入させることにより、放射線照射により、または加熱により行うことができる。それらはまた、滅菌水またはいずれか他の注射用媒体中で使用時に溶解してもよい滅菌性固形組成物の形態で調製され得る。

0161

直腸投与用組成物は坐薬または直腸カプセルであり、それは活性生成物の外に、賦形剤例えばココアバター半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールを含有する。

0162

局所投与用組成物は、例えば、クリームローション点眼剤うがい薬点鼻剤またはエアゾールであるのがよい。

0163

皮下、筋肉内または静脈内投与の場合、使用する活性化合物は、所望により、このために慣用の物質、例えば溶解剤、乳化剤または他の賦形剤を用いて溶液、懸濁液または乳液に変換される。適当な溶剤の例としては水、生理食塩水、またはアルコールたとえばエタノール、プロパノール、グリセロール、並びに糖溶液例えばグルコース溶液もしくはマンニトール溶液または上記の種々の溶剤の混合物がある。

0164

エアゾールまたはスプレー形態の投与用製剤としては、例えば、製薬的に許容し得る溶剤、特にエタノールもしくは水、またはそのような溶剤の混合物中における式1の活性成分および/またはその製薬的に許容し得る塩の溶液、懸濁液または乳液が適当である。該製剤は、必要により、さらに他の製薬賦形剤、例えば、表面活性剤、乳化剤および安定剤並びに高圧ガスを含有してもよい。このような製剤は、例えば、活性成分を約0.1〜10質量%、特に0.3〜3質量%の濃度で含有する。

0165

投与すべき式Iの活性成分の投与量および投与頻度は、所望される効果、使用する化合物の効力および作用期間、さらにまた処置すべき疾患の性質および重度、並びに処置すべき哺乳類の性、年齢、体重および個々の反応性に左右される。一般に、医者は処置すべき個人の年齢および体重の機能並びにその個人に特異的なその他全ての因子にしたがって適当な投与量を決めるであろう。

0166

平均的には、約75kgの患者の場合、式1の活性成分および/またはその製薬的に許容し得る塩の1日当たりの投与量は、体重1kg当たり少なくとも0.001mg、好ましくは1mg、から最大1000mg、好ましくは100mgまでである。急性の疾患発作の場合には、例えば心筋梗塞罹患の直後には、より多くの投与量、特により頻度の高い投与量、例えば1日当たり4回までの投与量もまた必要であることがある。集中治療室にいる梗塞症患者の場合には、特に静脈内投与では1日当たり2000mgまでが必要であることもあり、そして本発明化合物は注入により投与することができる。

0167

下記の実施例により本発明の組成物を説明する。

0168

実施例 A
通常の技法によって、下記の組成を有して活性生成物50mg投与量を含有するゲルカプセルを調製することができた。
− 式(I)の化合物50 mg
−セルロース18 mg
−ラクトース55 mg
コロイド性シリカ1 mg
−ナトリウムカルボキシメチルスターチ10 mg
−タルク10 mg
−ステアリン酸マグネシウム1 mg

0169

実施例 B
通常の技法によって、下記の組成を有して活性生成物50mg投与量を含有する錠剤を調製することができた。
− 式(I)の化合物50 mg
−ラクトース104 mg
−セルロース40 mg
ポリビドン10 mg
−ナトリウムカルボキシメチルスターチ22 mg
−タルク10 mg
−ステアリン酸マグネシウム2 mg
−コロイド性シリカ2 mg
ヒドロキシメチルセルロース、グリセロールおよび酸化チタン(72/3.5/24.5)の混合物245 mgの仕上りフイルムコーティング錠剤1錠に十分な量

0170

実施例 C
下記の組成を有して、活性生成物10mgを含有する注射用溶液を調製することができた。
− 式(I)の化合物10 mg
安息香酸80 mg
ベンジルアルコール0.06 ml
安息香酸ナトリウム80 mg
− 95%エタノール0.4 ml
水酸化ナトリウム24 mg
−プロピレングリコール1.6 ml
− 水 十分量 4 ml

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