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技術 乾癬を治療するための医薬の調製におけるジャショウシの全クマリン類の使用

出願人 楊利平
発明者 楊利平
出願日 2003年2月26日 (16年5ヶ月経過) 出願番号 2003-570865
公開日 2005年10月13日 (13年9ヶ月経過) 公開番号 2005-530697
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 植物物質含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 溢出物 キサントトキシン 小斑点 ベルガプテン 紙やすり ヒスタミン溶液 ハズ油 表皮顆粒層
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課題・解決手段

本発明は、乾癬治療するための医薬におけるジャショウシの全クマリン類の使用に関する。本発明によって、ラット上皮細胞有糸分裂を有意に阻害し、ラットの尾の鱗屑表皮顆粒層の形成を促進し、ラットの受動皮膚アナフィラキシーを抑制し、ハズ油により誘導されるマウス腫脹および卵白により誘導されるラットの足の腫脹を有意に縮小し、リン酸ヒスタミンにより誘導されるモルモットかゆみが生じる閾値を高くし、それによりかゆみ反応を小さくすることができる。本発明の全クマリン類は乾癬の臨床症状を改善させることができ、より高い治癒効果を有し、そして安全に使用できる。外用的に、そして経口的にも投与することができる。

概要

背景

乾癬は、患者頭皮ひじひざ、および下背部に最も多く見られる慢性皮膚疾患一種であり、患部は銀色の鱗屑で覆われている。患者はこのことにひどく苦しんでいる。結果として、乾癬は患者の日常生活仕事に重大な影響を与えている。

最近では、極めて多数の患者が乾癬に苦しんでいる。しかしながら、乾癬を治療することは非常に難しく、乾癬は、WHOによって、皮膚病の分野における、治療および予防すべき最も重要な疾患の一つであると判断されてきた。

乾癬の病因はあまり明白にはなっていない。遺伝、感染、免疫、代謝能内分泌、炎症および心理学的態様などの複雑な要素が関連していると、一般的に考えられている。

乾癬の治療方法としては多くの方法が用いられてきたが、医薬を用いることが現在のところの主な方法である。しかしながら、あまりにも困難なため、再発を防ぐことができない。治療のために、副腎皮質ホルモンまたは免疫抑制剤は既に用いられている(外用の副腎皮質ホルモン医薬の進歩(Progress of External Cortical Hormone Medicaments),Yaoxuetongbao,1985,20(9)を参照のこと。副腎皮質ホルモンによって短期間で良好な効果に達することができるが、長期間使用する場合、患部の表皮および真皮をより薄くさせたり、毛細管拡張症および医薬への依存を導くことなどの副作用を生じさせたり、さらにはその他の合併症を導くだろう。それと同時に、これらの医薬は高価である。

疾患の治療のために用いられる漢方薬ジャショウシ(「フルクツス・クニジイ(fructus cnidii)」または「コモン・クニジウム・フルート(common cnidium fruit)」とも称される)は、古代医学書に記録されていた。中国人は、ジャショウシには「湿気を除去すること」、「寄生虫死滅させること」および「痒みを止めること」という効果があると信じていたので、苔癬疥癬および陰嚢湿疹などの外科婦人科皮膚科および耳鼻咽喉科の疾患を治療するために、ジャショウシを臨床で用いてきた。しかしながら、ジャショウシ抽出物の全クマリン類を用いて乾癬を治療することに関する報告は一切なされてこなかった。

概要

本発明は、乾癬を治療するための医薬におけるジャショウシの全クマリン類の使用に関する。本発明によって、ラット上皮細胞有糸分裂を有意に阻害し、ラットの尾の鱗屑表皮顆粒層の形成を促進し、ラットの受動皮膚アナフィラキシーを抑制し、ハズ油により誘導されるマウス腫脹および卵白により誘導されるラットの足の腫脹を有意に縮小し、リン酸ヒスタミンにより誘導されるモルモットかゆみが生じる閾値を高くし、それによりかゆみ反応を小さくすることができる。本発明の全クマリン類は乾癬の臨床症状を改善させることができ、より高い治癒効果を有し、そして安全に使用できる。外用的に、そして経口的にも投与することができる。

目的

本発明の目的は、ジャショウシから抽出される全クマリン類を提供することにある。本発明の別の目的は、乾癬を治療するための医薬の調製における、本明細書に定義される全クマリン類の使用を提供することにあり、この医薬は治効があり、副作用をほとんど伴わない。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
2件

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請求項1

ジャショウシ抽出物であって、該抽出物化学成分が六種のクマリン化合物から構成される全クマリン類であり、オストールが全クマリン類の90重量%を超える量を占め、残りの五種の化合物キサントトキソール(I)、キサントトキシン(II)、イソピンネリン(III)、ベルガプテン(IV)およびインペラトリン(V)を含むフロクマリン類である、ジャショウシ抽出物。

請求項2

乾癬治療するための医薬の調製におけるジャショウシの全クマリン類の使用。

請求項3

前記医薬が、5〜35重量%のジャショウシの全クマリン類を含み、残りが薬学的に許容可能な担体および/または賦形剤である、請求項2に記載の医薬。

技術分野

0001

本発明は、ジャショウシ抽出物およびその使用に関する。特にジャショウシから抽出される全クマリン類(total coumarins)ならびに乾癬治療におけるその使用に関する。

背景技術

0002

乾癬は、患者頭皮ひじひざ、および下背部に最も多く見られる慢性皮膚疾患一種であり、患部は銀色の鱗屑で覆われている。患者はこのことにひどく苦しんでいる。結果として、乾癬は患者の日常生活仕事に重大な影響を与えている。

0003

最近では、極めて多数の患者が乾癬に苦しんでいる。しかしながら、乾癬を治療することは非常に難しく、乾癬は、WHOによって、皮膚病の分野における、治療および予防すべき最も重要な疾患の一つであると判断されてきた。

0004

乾癬の病因はあまり明白にはなっていない。遺伝、感染、免疫、代謝能内分泌、炎症および心理学的態様などの複雑な要素が関連していると、一般的に考えられている。

0005

乾癬の治療方法としては多くの方法が用いられてきたが、医薬を用いることが現在のところの主な方法である。しかしながら、あまりにも困難なため、再発を防ぐことができない。治療のために、副腎皮質ホルモンまたは免疫抑制剤は既に用いられている(外用の副腎皮質ホルモン医薬の進歩(Progress of External Cortical Hormone Medicaments),Yaoxuetongbao,1985,20(9)を参照のこと。副腎皮質ホルモンによって短期間で良好な効果に達することができるが、長期間使用する場合、患部の表皮および真皮をより薄くさせたり、毛細管拡張症および医薬への依存を導くことなどの副作用を生じさせたり、さらにはその他の合併症を導くだろう。それと同時に、これらの医薬は高価である。

0006

疾患の治療のために用いられる漢方薬のジャショウシ(「フルクツス・クニジイ(fructus cnidii)」または「コモン・クニジウム・フルート(common cnidium fruit)」とも称される)は、古代医学書に記録されていた。中国人は、ジャショウシには「湿気を除去すること」、「寄生虫死滅させること」および「痒みを止めること」という効果があると信じていたので、苔癬疥癬および陰嚢湿疹などの外科婦人科皮膚科および耳鼻咽喉科の疾患を治療するために、ジャショウシを臨床で用いてきた。しかしながら、ジャショウシ抽出物の全クマリン類を用いて乾癬を治療することに関する報告は一切なされてこなかった。

発明が解決しようとする課題

0007

本発明の目的は、ジャショウシから抽出される全クマリン類を提供することにある。本発明の別の目的は、乾癬を治療するための医薬の調製における、本明細書に定義される全クマリン類の使用を提供することにあり、この医薬は治効があり、副作用をほとんど伴わない。

課題を解決するための手段

0008

本発明において、Cnidium monnieri(L.)Cusson.の果実からジャショウシの全クマリン類を抽出する。抽出物の主な成分はクマリン化合物であり、これは、抽出物を基準とするとその85重量%を超える量を占める。本明細書で述べる全クマリン類には六種のクマリン化合物が含まれ、この中ではオストール含有量が最も多く、90重量%を超える。オストール(Osthal:化合物VI)がジャショウシ抽出物における主な活性化合物である。その他の五種の活性化合物のすべてはフロクマリンであり、キサントトキソール(xanthotoxol:化合物I)、キサントトキシン(xanthotoxin:化合物II)、イソピンネリン(isopimpinellin:化合物III)、ベルガプテン(bergapten:化合物IV)、インペラトリン(imperatorine:化合物V)が同定されている。

0009

本発明で記載されるクマリン類はHPLCによって同定、分離されており、六種のクマリン類のUV吸収スペクトル、オストール:λmax322nm(lgε=3.9);キサントトキソール:λmax250nm(lgε=4.25);キサントトキシン:λmax248nm(lgε=4.4);イソピンピネリン:λmax268nm(lgε=4.26);ベルガプテン:λmax249nm(lgε=4.38);およびインペラトリン:λmax249nm(lgε=3.65)も示されている。

0010

理論に従えば、すべてのクマリン類のUV吸収スペクトルを一つにまとめてクマリン類の量を計算することができる。エタノール中の全クマリン類のUV吸収スペクトルは既知である。

0011

本発明において、ジャショウシ抽出物の11の群を、エタノール中のUVによって同定した。その結果、これらの吸収スペクトルはほとんど同一であることが示された。すべての抽出物の最大吸収平坦ピークの約322nm(319〜326nm)であり、その他のピークはそれぞれ250nm、255nmおよび265nmに見られた。

0012

本発明は、乾癬を治療するための医薬の調製における全クマリン類の使用に関する。特に乾癬の治療における漢方薬のジャショウシの使用に関する。本発明において、医薬は5〜35重量%の全クマリン類と、薬学的に許容可能な担体および/または賦形剤を含む。

0013

本発明に包含される全クマリン類を、次のようにして調製する。

0014

ジャショウシをすりつぶし粉末にした。80〜95%のエタノールを用いて、60〜80℃で二時間かけてこの粉末の抽出処理を行い、そしてろ過した。次いで、80〜95%のエタノールを用いて残留物の抽出処理を二回行った。ろ液を一つにまとめ、そして少なくとも16時間、室温で維持した。そして、ろ過を行って緑色の沈殿を得た。ろ液を濃縮することによって、更なる沈殿を得た。次いで、沈殿を乾燥させた後、本発明の全クマリン類を得た。

0015

1.マウスにおける上皮細胞有糸分裂に与える全クマリン類の効果
27g±2gのメスのNIHマウスを60匹選択した。それぞれの動物について一日あたり0.2mgのジエチルスチルベスロルム(diethylstilbesrolum)を3日間、継続的に腹腔内に注入した後、すべてのマウスを発情期の合間の状態とした。4日目から、マウスをそれぞれ15匹のマウスの四群にランダムに分割した。胃管栄養法によって、四群のマウスにそれぞれ150mg/kgの全クマリン類、75mg/kgの全クマリン類、15mg/kgのアントラリンおよび15mg/kgの生理食塩水を、一日に一回、三日間投与した。マウスの昼夜間での種々の投与リズム試験結果に干渉することを避けるために、午前8時00分に最後の投与を行った。午前9時00分に、2mg/kgのコルヒチンをマウスに注入して、膣の上皮細胞の有糸分裂を、M期のミドルサイクルで停止させた。

0016

午後2時にマウスを殺した。動物の膣からサンプルを取り出し、そして10%のホルムアルデヒド溶液で固定した。光学顕微鏡の下で組織薄片を観察した。底部の細胞の300個あたりの有糸分裂の数を計算して、底部の細胞の100個中の有糸分裂の平均数を得た。この平均数を、膣の上皮細胞の有糸分裂指数とみなした。

0017

試験結果を表1に示した。本発明の全クマリン類は、マウスにおける膣の上皮細胞の有糸分裂を顕著に阻害することが示された。

0018

0019

2.ラットの尾の鱗屑における表皮顆粒層の形成に与える全クマリン類の軟膏の効果
180g±10gのSDラットの40匹を、四群にランダムに分割した。一つの群の尾に、本発明の全クマリン類によって調製された軟膏を一日に一回塗布し、それぞれのラットについての投与量を0.3gとした;別の群では、同じ軟膏を同じ投与量にて、一日に二回塗布した。第三の群では、アントラリンによって調製された軟膏を同じ投与量にて、一日に二回塗布した。そして第四の群ではブランクの軟膏を一日に二回塗布した。軟膏を20日間、継続的に尾に塗布した後、ラットを殺した。

0020

尾の根元から約1.5cmの位置のラットの背中の皮膚の一部を切除した。背中の皮膚を組織の薄片として調製し、これを光学顕微鏡の下で観察した。ラットの尾の表皮における100の鱗屑の中で、連続した層の顆粒細胞を有する鱗屑の数を得た。結果を表2に示した。全クマリン類から作られた軟膏が、ラットの尾における表皮顆粒層細胞を有する鱗屑の数を大きく増加させることができることが示された。

0021

0022

3.ラットの受動皮膚アナフィラキシーPCA)の抑制
40匹の180g±10gのSDラットの背中の体毛そり落とした。0.2mLの希釈されたラット抗血清(1:10)を、それぞれのラットの背中の二ヶ所の皮下に、一ヶ所あたり0.1mLずつ注入した。注入後、ラットを四群にランダムに分割した。胃管栄養法によって、これらに75mg/kgの全クマリン類、150mg/kgの全クマリン類、15mg/kgのアントラリンおよび15mL/kgの蒸留水を、一日に一回、三日間投与した。ラット抗血清の注入から48時間後に、抗原として0.5%のエバンスブルーの1mLを、尾静脈を経由してラットの静脈内に注入した。20分間以内にラットを殺した。青色の小斑点を有する皮膚の一部を背中から切り取り、5mLのアセトン/生理食塩水(アセトン:生理食塩水=7:3v/v)溶液中に24時間浸した。遠心分離の後、590nmの光学濃度OD)を測定するために、上清を取り出した。次の方程式に従って、抑制率を得た。結果を表3に示した。全クマリン類が、ラットの受動皮膚アナフィラキシー(PCA)に有意な抑制効果を与えることが示された。
抑制(%)=[OD(対照)−OD(医薬)]×100%/OD(対照)

0023

0024

4.ハズ油により誘導されるマウスの腫脹に関する全クマリン類の抑制
27±2gのNIHマウスの80匹を、四群にランダムに分割した。これらの両耳の耳介に、2重量%のハズ油、5重量%の水、20重量%のエタノールおよび73重量%のエーテルからなるハズ油組成物の50μLを塗布した。0.5時間後に、四群のマウスの左の耳介に、0.15gおよび0.3gの全クマリン類によって調製された軟膏、0.3gのブランクの軟膏、ならびに0.3gのアントラリンによって調製された軟膏をそれぞれ塗布した。

0025

処置から4時間後に、マウスを殺した。それぞれのマウスの両方の二つの耳介から、耳の一部を9mmの直径分切り出し、そして重量を測った。二つの耳の間の重量の違いを、耳の腫脹の程度とみなした。

0026

結果を表4に記載した。ここでは、全クマリン類によって調製された軟膏が、ハズ油により誘導されるマウスの耳の腫脹を有意に抑制することが示された。

0027

0028

5.卵白の注入により誘導されるラットのつまさきの腫脹に関する抑制効果
150g±10gのSDラットの50匹を、五群にランダムに分割した。5群中のラットの同じ側のつまさきの体積を測定した。10%の卵白を、つまさきに注入した。それぞれのつまさきにつき0.2mLとした。この後、二群のラットのそれぞれのつまさきに、0.15gおよび0.3gの全クマリン類の軟膏(10%の全クマリン類を含む)をそれぞれ塗布した。その他の二群のラットのそれぞれのつまさきには、0.3gのブランクの軟膏および0.3gのアントラリンの軟膏をそれぞれ塗布した。残りの一群は、対照として何らの処置も施さなかった。0.5時間後、上記の処置を繰り返した。1時間目、2時間目、4時間目および6時間目に、つまさきの体積を測定した。この体積の違いを、つまさきの腫脹の程度とみなした。結果を表5に示した。

0029

表5から、全クマリン類の軟膏が、卵白により誘導されるマウスのつまさき(足)の腫脹を抑制できることが示された。

0030

0031

6.リン酸ヒスタミンにより誘導されるモルモットに関するかゆみ止め効果
250g±15gのモルモットの50匹を、五群にランダムに分割した。この動物の右のつまさきの体毛をそり落とした。二群の動物のそれぞれのつまさきに、0.15gおよび0.3gの全クマリン類の軟膏(10%の全クマリン類を含む)をそれぞれ塗布した。二群の動物のそれぞれのつまさきには、0.3gの全クマリン類を含まない軟膏および0.3gのアントラリンの軟膏をそれぞれ塗布した。残りの群は、対照として何らの処置も施さなかった。

0032

その箇所の体毛をそり落とした皮膚に、翌日に溢出物が多少にじみ出るまで、1#の紙やすり擦り傷を付けた。次いで、上記の処置を繰り返した。10分後に、0.01%、0.02%、0.03%から始まる一連の濃度の0.01%のリン酸ヒスタミン溶液を、擦り傷を付けたつまさき上に滴下した。モルモットがつまさきをでなめ始めるまで、3分間(それぞれの時点で0.05mLずつ)の間隔を開けて滴下した。モルモットがつまさきを舌でなめ始めた時のヒスタミンの投与量を、かゆみが生じる閾値とみなした。結果を表6に記した。ここから、全クマリン類の軟膏が、リン酸ヒスタミンにより誘導されるモルモットのかゆみが生じる閾値を有意に高くすることが示された。

0033

0034

7.臨床試験
方法:患者における、全クマリン類が乾癬に与える効果とアントラリンが与えるそれとを比較すること。患者のある部位の乾癬の上に10%の全クマリン類を含む軟膏を塗布し、そして同じ患者の別の部位の乾癬の上に(ポジティブコントロールとして)アントラリンの軟膏を塗布した。30日間、一日に一回または二回塗布した。試験期間中は、関連性があるその他の医薬での治療は行わなかった。

0035

治療の評価基準国家保健省によって規定された皮膚病に関する基準に従った、四つの段階を適用した。

0036

表7に記された結果から、臨床的治癒した割合は60%に達し、有効な割合の合計は96.7%に達することが示された。

0037

0038

8.急性毒性
経口での実験
16時間絶食させた後、19±1gのNIHマウスの100匹(半分はオスでもう半分はメス)を10群にランダムに分割した。それぞれの群は10匹のマウスを含んでいた。それぞれの群の間での、継続的に投与した割合は1:0.75であった。胃管栄養法によって、それぞれのマウスに一回につき0.8mLを投与した。毒性についての日常の臨床的症状と死亡した数を14日間観察した。ブリス(Bliss)の方法によるLD50および95%の有効範囲を計算した。この結果から、次のことが示された。LD50(オス)=463.90mg/kg、95%の有効範囲は406.16〜529.86mg/kgであった;そしてLD50(メス)=409.85mg/kg、95%の有効範囲は357.02〜470.50mg/kgであった。実験で生き残った動物はそれぞれ、健康状態は極めて良好であり、正常な食欲を伴っており、そして体重も増加していた。

0039

外用での実験:
(1)擦り傷をつけたウサギの皮膚上での急性毒性試験
16羽のウサギ(NZR)の背中の150cm2について露出させた。24時間後、の皮膚に、組織液がにじみ出るまで、1#の紙やすりで傷を付けた。次いで、16羽のウサギを四群(半分をオスとした)にランダムに分割した。三群のウサギに、それぞれ10%、20%および30%の全クマリン類を含む軟膏をそれぞれにつき3g分塗布した。そしてその他の群のものには、全クマリン類を含まない軟膏を、それぞれにつき5g分塗布した。1枚の油紙およびガーゼを用いて、処置された皮膚を覆った。塗布した物質を24時間後に除去した。動物の一般的な健康状態を7日間観察した。その結果、死亡したウサギはなく、食べる動作、活動および排便などを含むウサギの一般的な健康状態は、正常な状態を維持することが示された。

0040

(2)正常なウサギの皮膚上での急性毒性試験
試験(1)に記載された方法と同じ方法で、正常なウサギの皮膚上での急性毒性試験を実施した。その結果、四群のすべてにおいて死亡例はないことが示された。処置の後、動物の健康状態は良好であり、そして活動および排泄に目立った変化は見られず、正常な食欲を伴っており、そして食べる動作、活動および排便などを含むウサギの一般的な健康状態は、正常な状態を維持していた。

0041

結論
正常なウサギの皮膚上および擦り傷をつけたウサギの皮膚上の両者での急性毒性試験から、全クマリン類(10%、20%および30%)の処理による動物への毒性はないことが示された。

0042

9.慢性毒性
3群のラットを高ドーサル群、中位ドーサル群および低ドーサル群に分割した。250mg/kg、158mg/kgおよび100mg/kgの全クマリン類を90日間投与した。結果的に、ブランク対照としてラットの一つの群を処置することはなかった。ラットの一般的な健康状態を観察し、そして血液学的におよび血清臨床化学的に評価した。その結果、250mg/kgが投与された群における二羽のウサギ以外の、正常なものとして示されたすべての動物が死亡し、この群におけるその他のラットの体重の増加が、その他の群におけるものよりも鈍化することが示された。

0043

上記の実験から、次のような本発明の利点が示される。
(1)本発明のジャショウシの全クマリン類は、マウスにおける膣の上皮細胞の有糸分裂を有意に阻害することができる。
(2)本発明のジャショウシの全クマリン類は、ラットの尾の鱗屑における表皮顆粒層の形成を大幅に促進することができ、そしてラットの受動皮膚アナフィラキシーへの強力な抑制効果を有する。
(3)卵白により誘導されるラットの足の腫脹だけではなく、ハズ油により誘導されるマウスの耳の腫脹も縮小することができる。
(4)モルモットに関するかゆみ止め実験から、本発明の軟膏はかゆみ反応を小さくすることができることが示される。
(5)全クマリン類はケラトーデの減少を刺激できること、および抗炎症効果抗アナフィラキシー効果、抗アレルギー効果および真菌類を死滅させる効果を有することが確認される。
(6)ジャショウシから抽出される全クマリン類は安全に用いることができ、そして複数の成分に対する強力な薬理活性を有する。外用的にも経口的にも投与することができる。
(7)本発明の全クマリン類は乾癬患者の臨床症状を改善させることができ、そして有効な割合(60%、有効なものの合計は96.7%)を増加させる。
(8)本発明で用いた物質を複数の供給源の形態で入手することができる。

0044

たとえば、カプセルシロップ注射剤、軟膏、クリーム坐薬チンキなどの種々の剤形で、本発明の医薬を調製することができる。

0045

次の実施例によって、本発明をさらに説明したい。

0046

1kgのCnidium monnieri(L.)Cussonの果実を粉末にし、次いで6kgの85%のエタノールに溶解させた。混合物を80℃で2時間維持し、そしてろ過した。3,000mLの85%のエタノールを用いて、80℃での残留物の抽出処理を、それぞれ2時間かけて二回行った。すべてのろ液を一つにまとめ、そして室温で維持した。ろ過によって鮮やかな色の沈殿を回収した。次いで、減圧下、80℃にて、ろ液中のエタノールの濃度が45%に達するまでろ液を濃縮し、そして室温を維持した。24時間後、緑色の沈殿を回収し、60℃で乾燥させて全クマリン類の抽出物を1.2%の収率で得た。

0047

1kgのCnidium monnieri(L.)Cussonの果実を粉末にし、次いで5kgの95%のエタノールに溶解させた。混合物を60℃で2時間維持し、そしてろ過した。3,000mLの95%のエタノールを用いて、60℃での残留物の抽出処理を、それぞれ2時間かけて二回行った。すべてのろ液を一つにまとめ、そして室温で維持した。ろ過によって鮮やかな色の沈殿を回収した。次いで、減圧下、60℃にて、ろ液中のエタノールの濃度が45%に達するまでろ液を濃縮し、そして室温を維持した。24時間後、緑色の沈殿を回収し、80℃で乾燥させて全クマリン類の抽出物を1.2%の収率で得た。

0048

水中油型の軟膏を、実施例1において得られた全クマリン類およびその他の成分によって調製した。100gの全クマリン類、80gのステアリン酸、100gのモノステアリン酸グリセリン、80gの白色ワセリン、160gのグリセリン、60gのTween−80、280gの水、そしてグリセリンと水(4:10)を添加して1,000gとした。調製された軟膏は均一かつ滑らかで、皮膚に対する刺激性はなかった。

0049

実施例1で調製された100gの全クマリン類をデンプンと混合し、そして少量のエタノールで湿り気を与えた。均一に混合した後、この混合物を造粒し、乾燥させた。次いで、潤滑剤を添加した後、従来の方法と同じ方法を用いてこの造粒物打錠し、被覆し、そして研磨して、1,000錠の錠剤を調製した。それぞれの錠剤には0.1gの全クマリン類が含まれていた。

0050

実施例2で調製された300gの全クマリン類をデンプンと混合し、そして少量のエタノールで湿り気を与えた。均一に混合した後、この混合物を造粒し、乾燥させた。次いで、潤滑剤を添加した後、従来の方法と同じ方法を用いてこの造粒物を打錠し、被覆し、そして研磨して、1,000錠の錠剤を調製した。それぞれの錠剤には0.3gの全クマリン類が含まれていた。

0051

実施例2で調製された250gの全クマリン類をすりつぶして微粉末とし、そしてふるい分けた。ふるい分け済みの粉末をカプセルに封入した。1,000錠のカプセルを調製し、それぞれには0.25gの全クマリン類が含まれていた。

0052

実施例1で調製された10gの全クマリン類を、10mLのベンジルアルコールおよび10mLのTween−80に溶解させた。この混合物に、注射用水を添加して2,000mLとした。この溶液をろ過し、殺菌し、そしてそれぞれ2mLずつ瓶に詰めた。1mLの注射には、5mgの全クマリン類が含まれていた。

0053

実施例2で調製された20gの全クマリン類を、200mLのベンジルアルコールおよび20mLのプロピレングリコールに溶解させた。この混合物に、注射用水を添加して2,000mLとした。この溶液をろ過し、殺菌し、そしてそれぞれ2mLずつ瓶に詰めた。1mLの注射には、10mgの全クマリン類が含まれていた。

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