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技術 5−[[2(R)−[1(R)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンの製造方法

出願人 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイションメルクシャープエンドドームリミテッド
発明者 ハフマン,マークカバ,マームード・エスパヤツク,ジヨージフ,エフハンズ,デイビツド
出願日 2003年4月17日 (16年10ヶ月経過) 出願番号 2003-586150
公開日 2005年10月6日 (14年4ヶ月経過) 公開番号 2005-529881
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード フルオロアミド アミドラゾン 中間物 HMP 受容体作用薬 類似物 生産性 アプレピタント
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2005年10月6日)のものです。
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課題・解決手段

本発明は、5−[[2(R)−[1(R)−[3,5−ビストリフルオロメチルフェニルエトキシ]−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニルメチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン化合物を製造する新規な方法に関する。この化合物は、物質Pニューロキニン−1)受容体作用薬として有用である。特に、この化合物は、例えば精神疾患炎症性疾患および嘔吐治療に有用である。

概要

背景

米国特許第5,637,699、6,096,742、6,229,010、および6,297,376号は、本化合物の製造方法および多形相の発見に関するものである。従前知られた方法と比較して、本発明は、該化合物を比較的多収量および高純度で製造するための、より実用的かつ経済的な方法を提供するものである。したがって、コスト効率がよく、容易に入手できる試薬を用いた、該化合物の製造方法が必要とされている。

概要

本発明は、5−[[2(R)−[1(R)−[3,5−ビストリフルオロメチルフェニルエトキシ]−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニルメチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン化合物を製造する新規な方法に関する。この化合物は、物質Pニューロキニン−1)受容体作用薬として有用である。特に、この化合物は、例えば精神疾患炎症性疾患および嘔吐治療に有用である。

目的

本発明は、該化合物を比較的多収量および高純度で製造するための、より実用的かつ経済的な方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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- 件

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請求項1

式1の化合物の製造方法であって、式4の化合物を、140〜150℃の温度で環化させて、式1の化合物を生成することを含む方法。

請求項2

式2の化合物の塩酸塩を、無機塩基およびトルエンの存在下で、式3の化合物と反応させて、式4の化合物を生成することをさらに含む請求項1に記載の方法。

請求項3

式2の化合物を、無機塩基、トルエン、および極性非プロトン性溶媒の存在下で、式3の化合物と反応させる請求項2に記載の方法。

請求項4

前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルフルオロアミドジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドンアセトニトリル、N,N−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルホスホラミドからなる群から選択される請求項3に記載の方法。

請求項5

前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドである請求項4に記載の方法。

請求項6

式4の化合物を、環化する前に水相洗浄することをさらに含む請求項1に記載の方法。

請求項7

前記水相が、食塩水溶液を含む請求項6に記載の方法。

請求項8

前記食塩水溶液が、KCl、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3およびNaClからなる群から選択された少なくとも1種の化合物を含む請求項5に記載の方法。

請求項9

前記食塩水溶液が、KClを含む請求項8に記載の方法。

請求項10

環化する前に、乾燥することをさらに含む請求項1に記載の方法。

請求項11

前記無機塩基が、炭酸ナトリウム炭酸セシウム水酸化ナトリウム水酸化カリウムおよび炭酸カリウムからなる群から選択される請求項2に記載の方法。

請求項12

前記無機塩基が、炭酸カリウムである請求項7に記載の方法。

請求項13

式1の化合物が、式1aの化合物である請求項1に記載の方法。

請求項14

化合物2が、式2aの化合物である請求項2に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、特に物質Pニューロキニン−1)受容体作用薬として有用な治療薬である、5−[[2(R)−[1(R)−[3,5−ビストリフルオロメチルフェニルエトキシ]−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニルメチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、すなわちアプレピタントの製造方法に関する。

0002

化合物は、治療上の効用を有するものとして、米国特許第5,719,147号に開示されている。

背景技術

0003

米国特許第5,637,699、6,096,742、6,229,010、および6,297,376号は、本化合物の製造方法および多形相の発見に関するものである。従前知られた方法と比較して、本発明は、該化合物を比較的多収量および高純度で製造するための、より実用的かつ経済的な方法を提供するものである。したがって、コスト効率がよく、容易に入手できる試薬を用いた、該化合物の製造方法が必要とされている。

発明が解決しようとする課題

0004

本発明は、式1の化合物の製造方法であって、

0005

式4の化合物を、

0006

140〜150℃の温度で環化させて式1の化合物を生成することを含む方法に関するものである。

0007

具体的には、そのような化合物は、物質P(ニューロキニン−1)受容体作用薬であり、例えば精神疾患炎症性疾患、および嘔吐の治療に有用である。

発明を実施するための最良の形態

0008

本発明は、式1の化合物の製造方法に関する。

0009

この製造方法は、式4の化合物を、

0010

140〜150℃の温度で環化させて式1の化合物を生成することを含む。

0011

より具体的には、本発明は式1の化合物の製造方法を対象としている。

0012

この方法は、
(a)式2の化合物の塩酸塩を、

0013

無機塩基およびトルエンの存在下で、式3の化合物と反応させて、

0014

式4の化合物を生成すること、

0015

(b)水相洗浄すること、および
(c)140〜150℃の温度で環化させて化学式1の化合物を生成すること
を含む。

0016

さらに具体的には、式1aの化合物

0017

の製造方法が開示される。この方法では、式2aの化合物の塩酸塩を

0018

無機塩基およびトルエンの存在下で、式3の化合物と反応させ、

0019

式4aの化合物を生成し、

0020

(b)水相で洗浄し、
(c)140〜150℃の温度で環化させて式1の化合物を生成することを含む。

0021

本明細書に記載されている洗浄ステップは、通常、例えば水などの水相を用い、場合によっては塩を含んでもよい。本明細書で有用な塩の代表的な例としては、KCl、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaClおよびそれらの塩の類似物がある。KClが好ましい塩である。

0022

本発明の他の態様では、該方法はさらに、環化の前に乾燥するステップを含む。

0023

本明細書で使用する用語「無機塩基」は、例えば炭酸ナトリウム炭酸セシウム水酸化ナトリウム水酸化カリウム炭酸カリウムなどの化合物を示す。より具体的には、好ましい無機塩基は炭酸カリウムである。

0024

より具体的には、本発明は、化合物2または2aを、無機塩基、トルエン、および極性非プロトン性溶媒の存在下で化合物3と反応させる、上述の方法に関するものである。本明細書で使用する用語「極性非プロトン性溶媒」は、プロトン貸与受容もしない溶媒を示し、例えば、ジメチルホルムアミドDMF)、ジメチルスルホキシドDMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、アセトニトリル(MeCN)、N,N−ジメチルアセトアミドDMAC)、およびヘキサメチルホスホラミド(HMPA)からなる群から選択される。

0025

本明細書に記載の方法は驚くほど効率的であり、異性体混合物の生成を最小限に抑え、それによって生産性および純度が向上する。この方法はまた、毒性溶媒の使用を最小限に抑える。

0026

2−[1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−1,4−オキサジン出発物質2、および(2R,2−アルファ−R,3a)−2−[1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−1,4−オキサジン出発物質2aは、PCT WO 01/94324 A1(2001年12月13日公開)、およびUS 2002/0052494 A1(2002年5月2日公開)に従って、あるいはそれらの変更形態を用いて得ることができる。出発物質は、直接または精製して使用することができる。精製手順には、結晶化、蒸留順相あるいは逆相クロマトグラフィーが含まれる。以下の実施例は、説明のために提供するものであり、開示の発明を限定することを意図するものではない。

0027

[2R−[2α(R*),3α]]−5−[[2−[1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
出発物質の混合物として、DMSO(2.2L)およびトルエン(1.0L)中の、(2R,2−アルファ−R,3a)−2−[1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−1,4−オキサジン(2a)の塩酸塩(1.00kg;2.11モル)および炭酸カリウム(1.02kg;7.39モル)を、15℃に冷却した。トルエン(1.5L)中のアミドラゾン3(367g;2.22モル)のスラリーを加えた。混合物を攪拌し、次いでトルエン(4.0L)と水(5.0L)の間に分配させた。これらの相を、40℃で分離した。有機層(4aを含む)を、40℃で水(5.0L)で洗浄し、次いで大気圧で部分的に濃縮して、中間物4aを得た。これを分離せずに次のステップで使用する。得られた溶液は、中間物4aを含み、140℃に3時間加熱し、その後室温に冷却させた。固形物をろ過し、40℃で真空乾燥した。生成物(1.00kg)をメタノール(10.0L)中に溶解し、Darco50gを加えた。混合物を60℃で1時間加熱し、次いでこの温度でろ過した。ろ過物を徐々に室温に冷却させた。水(5.0L)を1時間かけて徐々に加えた。スラリーを5℃に冷却し、固形物をろ過し、40℃で真空乾燥して、0.96kg(全収量85%)の生成物[2R−[2α(R*),3α]]−5−[[2−[1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(すなわち、5−[[2(R)−[1(R)−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−3(S)−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン)を得た。

0028

0029

本明細書に引用した全ての特許および公開特許は、その全体が参照により組み込まれる。本発明をある特定の実施例に関して記載し説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な適合を行えることが当業者には認識されよう。

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