技術 単糖のアノマー誘導体

0001

発明の分野
本発明は、潜在的に生物学的に活性な、主に単糖化合物のコンビナトリアルライブラリーの調製のための方法に関する。これらの化合物は、脂質溶解性、サイズ、機能および他の特性を変化させる観点から、新規な薬物もしくは薬物様化合物、または有用な特性を有する化合物を発見する特別の目的で、種々に官能化される。本発明は、芳香族性および電荷の付加を含む糖環について種々に官能化された、単糖の溶液または固相合成ならびにアミノ酸およびペプチド側鎖ユニットまたはそのアイソステア(isostere)の配置のための、中間体、プロセス、および合成ストラテジーを提供する。

0002

発明の背景
薬物発見の見通しから、炭水化物ピラノースおよびフラノース環ならびにそれらの誘導体が、テンプレートとして十分に適している。時々、足場カルボニルまたはアミノ基が置換のために存在し得るが、各糖は、通常、足場ヒドロキシル基を介して、種々の置換基が結合し得る三次元の足場を示す。置換基、糖足場についての相対的な位置、および置換基が結合する糖の型を変更することによって、多数の高度に多様な構造が得られ得る。炭水化物に関して、注意すべき重要な特徴は、分子多様性が、置換基の型においてだけでなく、三次元表示においてもまた達成されることである。天然に存在する炭水化物の異なる構造異性体（例としては、グルコース、ガラクトース、マンノースなどが挙げられる、図１）は、置換基の代替的な表示を提供するという固有の構造的な利点を提供する。

0003

0004

炭水化物化学を使用するコンビナトリアルアプローチの第１の例は、１９９０年代初期における、グルコース足場を使用するペプチド模倣物(peptidomimetic)の設計及び合成に関するシンポジウム報告であった1。結果は、強力なソマトスタチン（ＳＲＩＦ）アゴニストの模倣物として設計されたグルコースベースの構造物が、低濃度でアゴニストとして作用し、高濃度で、ＳＩＲＦの最初に知られたアンタゴニストとなることを明らかにした。ライブラリーの生成は困難であるが、結果はユニークであった。

0005

１９９０年代初期に開始された研究を部分的に継続して、Ｎｉｃｏｌａｏｕおよび共同研究者らは、炭水化物ベースのペプチド模倣物標的化インテグリンを開発することを開始した。多数のインテグリンは、フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびフィブリノゲンのようなリガンド中のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列を認識し、各々が、個々のインテグリンレセプターに異なる親和性で結合する。合理的な設計のプロセスを介して、多数の炭水化物ベースのＲＧＤ模倣物が合成された。このグループによって、非常に少ない一般的な中間体を有する９つの異なる化合物の化学合成は、かなりの量の化学的な努力を要した。このような結果から、容易な様式で多数の異なる構造を生成するために、この段階において不幸にも長期化しそして困難な方法論を合理的にしそして可能にするための新しい化学反応が開発される必要があることが明らかである。

0006

１９９８年以来、Ｋｕｎｚ2のグループ中の研究者は、同様な目的を念頭に置いて多数の炭水化物構築ブロックを開発している。一般に、彼らが開発した構築ブロックは、所望の化学的なトランスフォーメーションを行うために固体支持体に結合される。開発される化学反応は、Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎおよび共同研究者3の研究のような、環状ペプチドの糖ベースの模倣物を生産するために、炭水化物足場へのペプチド模倣物側鎖の導入を達成するために使用され得る。明らかに、彼らが開発した化学反応には、彼らが導入できる官能基の型および彼らが使用できる構造異性体構築ブロックの範囲において固有の制限が存在する。

0007

炭水化物足場上の５つの保護基の１つは、リンカーのように修飾された保護基であり、その結果、ブロックの固体支持体への結合を可能にすることは、コンビナトリアル炭水化物ベースのライブラリーの固相生成に関する当該分野で、現在ますます合理的に確立されている。次に続くストラテジーは、単純であり、保護基を除去し、ペプチド模倣物または他の試薬と遊離の官能基で結合する。別の保護基を除去し、次の試薬と結合するなどである。

0008

この一般的に受け入れられた原則に従って、高度に構造的かつ機能的に多様な誘導化された炭水化物およびテトラヒドロピラン構造（天然および非天然起源）の化学的合成を可能にするシステムが開発されている。アクセス可能な多様性は、特に、分子の構造的および機能的側面の両方の並列によって増強される。広範な多様性の構造にアクセスするために、立体中心反転化学が必要とされ、その結果、容易な様式で、天然に存在せず、得るのが困難な糖を達成する。薬物様標的分子により大きい構造的安定性を付与する非天然のデオキシまたはデオキシアミノ誘導体を提供する他の化学反応もまた必要とされる。固体支持体上に適切な範囲の化学反応を実施するための一連の試薬を使用して（これは、以下のことを可能にする；広範な機能的多様性、高度に保存された中間体、要求される制限された数の共通の構築ブロック）、そして、適切な化学反応を用いて（これは、特異な炭水化物立体表示へのアクセスを可能にし、デオキシおよびデオキシアミノアナログへのアクセスを含む）、公知の標的についての焦点を合わせたライブラリー、または無作為なスクリーニングのための未知の標的についての代替的に多様性のライブラリーを作製し得る方法論が、確立される。

0009

炭水化物合成の伝統的な方法の多くは、コンビナトリアルアプローチに適していないと証明されている。なぜなら、特に現代のハイスループット合成系は、容易に自動化可能な手順を必要とするからである。本明細書中に記載される化合物およびプロセスは、炭水化物ベースのライブラリーの固相および溶液相コンビナトリアル合成に特に適しており、そして自動化し易い。本発明の方法は、そのように生成される化合物の構造において多様性を提供するために適切に官能化される共通の中間体を生じる。この様式において、記載される技術は、図１に示される基本的な構造のまわりの多数のそして種々の化合物を生成し得る。この方法を使用して、生成される化合物の生物学的活性および薬理学的特性の両方を調節するために、種々の官能基を導入することが可能である。

0010

従って、本明細書中に開示される化合物および方法は、他の新規な薬物もしくは薬物様化合物、または工業的に実用的な様式で他の有用な特性を有する化合物の発見のための、無作為または焦点を定めたコンビナトリアル型ライブラリーを作製する能力を提供する。

0011

多数の先行技術刊行物が本明細書中に参照されるが、この参考文献は、これらの書類形態のいずれもがオーストラリアまたは任意の他の国において共通の一般的な知識の一部を形成するという承認を構成するものではないことが、明確に理解される。

0012

発明の要旨
第１の局面において、本発明は式Ｉの化合物を提供し、

0013

0014

ここで、ｎは、０または１であり；環は、任意のコンフィギュレーションであり得、そしてアノマー中心は、αまたはβコンフィギュレーションのいずれであってもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素であるか、または一緒になってカルボニル酸素を形成し；
Ｒ１は、水素；−Ｎ（Ｚ）Ｙおよび−Ｃ（Ｚ）Ｙからなる群より選択され、ここで、
Ｒ１が−Ｎ（Ｚ）Ｙである場合；
Ｙは、水素または以下より選択され、ここで、Ｇは、Ｎ（Ｙ）Ｚ中の窒素原子への結合点を示し；

0015

0016

Ｚは、水素またはＸ１より選択され；
Ｑは、水素またはＷより選択され；
Ｗ基は、独立して、必要に応じて置換される、分岐鎖状および/または直鎖状の、１〜２０原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルより選択される。代表的な置換基としては、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ3、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、サルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸が挙げられるがこれらに限定されない。

0017

Ｘ１基は、独立して、必要に応じて置換される、分岐鎖状および/または直鎖状の、１〜２０原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択される。代表的な置換基としては、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ3、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、サルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸が挙げられるがこれらに限定されない。
Ｒ１が−Ｃ（Ｚ）Ｙである場合：
Ｙは、水素原子、カルボニルを形成する二重結合の酸素（＝Ｏ）、またはニトリルを形成する三重結合の窒素より選択され、
Ｚは、必要に応じて存在しないか、または水素もしくはＵより選択され、
ここで、Ｕは、独立して、必要に応じて置換される、分岐鎖状および/または直鎖状の、１〜２０原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノアリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノへテロアリール、チオアルキル、チオアリール、もしくはチオへテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルより選択される。代表的な置換基としては、必要に応じて更に置換され得る、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ3、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、サルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノへテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオへテロアリールが挙げられるがこれらに限定されない。

0018

適切には、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基の少なくとも２つは、−ＯＸ２または−Ｎ（Ｔ）Ｙからなる群より選択され、そして他は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＸ２、−Ｎ（Ｔ）Ｙより選択され、ここで、Ｙは、上に定義される通りであり、Ｔは、水素またはＸ２より選択され；そしてＸ２は、独立して、１〜２０原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルより選択され、
Ｒ１がＮ（Ｚ）ＹまたはＣ（Ｚ）Ｙの場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基の少なくとも１つは、−ＯＸ２または−Ｎ（Ｔ）Ｙからなる群より選択され、そして他は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＸ２、−Ｎ（Ｔ）Ｙより選択され、ここで、Ｙは、上に定義される通りであり、Ｔは、水素またはＸ２より選択され；そしてＸ２は、独立して、１〜２０原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルより選択される。

0019

分子化学量論の法則は、必要とされる場合、水素原子のデフォルト付加(default addition)によって維持されることが理解される。

0020

ＺおよびＹ基は、組み合わせて、４〜１０原子の単環性または二環性環構造を形成し得る。この環構造は、さらにＸ基で置換され得る。

0021

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基は、独立して、水素、ＯＨ、ＮＨＤｄｅ、ＮＨＤＴＰＭ、および他のビニローグ(vinylogous)アミン、Ｎ（Ｚ）Ｙより選択され、ここで、Ｎ（Ｚ）Ｙは、上に定義される通りであり、ＯＸおよびＸは、独立して、必要に応じて置換された、分岐鎖状および/または直鎖状である、１〜２０原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノアリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノへテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオへテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルより選択される。代表的な置換基としては、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ3、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、サルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸が挙げられるがこれらに限定されない。

0022

Ｒ２がＮ（Ｚ）Ｙであるという条件で、Ｒ６およびＲ７は水素であり、そしてＲ４およびＲ５は、ＯＨであるか、または一緒になって、ベンジリデンまたは置換ベンジリデンを形成し、Ｒ１はＮ（Ｚ）Ｙとなり得ない。

0023

第１の局面の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ１はＨであり、Ｒ４はＮ（Ｚ）Ｙである；
特に好ましい実施形態において、Ｒ１はＨであり、そしてＲ４は、Ｎ（Ｚ）Ｙであり、ここで、Ｚは水素である；
第１の局面のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｎ（Ｚ）Ｙである；
別の実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ４は共にＮ（Ｚ）Ｙである；
好ましい実施形態において、式Ｉの化合物が提供され、ここで、環は、グルコ、ガラクトまたはアロコンフィギュレーションである；
さらなる実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ１は、Ｎ（Ｚ）Ｙであり、Ｒ２はＮ（Ｚ）Ｙである；
さらなる実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ１はＰ（Ｚ）Ｙであり、Ｒ２はＮ（Ｚ）Ｙであり、ここで、Ｐは炭素であり、Ｙは水素である。

0024

さらなる実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ１はＰ（Ｚ）Ｙであり、Ｒ４はＮ（Ｚ）Ｙであり、ここで、Ｐは炭素であり、Ｙは水素である。

0025

さらなる実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ１はＮ（Ｚ）Ｙであり、Ｒ５はＮ（Ｚ）Ｙであり、環はフラン形態である。

0026

第２の局面において、本発明は、式Ｉの化合物の合成方法を提供し、ここで、Ｒ１は、水素であり、該方法は、式ＩＩの合成中間体を還元する工程を包含し、ここで、置換基Ｖは、臭素または塩素であり、Ｒ６およびＲ７は、第１の局面で定義される通りであり、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ３およびＲ２は、独立して、ＯＨ、Ｏ−アシル、Ｎ3、ＮＨＤｄｅ、ＮＨＤＴＰＭ、ＮＨＺ、ＮＨＢＯＣ、フタルイミド、Ｏ保護基より選択されるか、またはＲ６およびＲ７が、一緒になって、カルボニル酸素の場合、Ｒ５は、さらに、必要に応じて置換された、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリールアルキルまたはＯ−アリールであり得る。保護基は、２つの隣接する酸素を保護するアセタールおよびケタールを含む、当該分野で公知の任意の適切な酸素保護基より選択され得る。

0027

0028

第３の局面において、本発明は、式Ｉの化合物の合成方法を提供し、ここで、Ｒ１はＮ（Ｚ）Ｙであり、該方法は、式ＩＩの化合物をアジド求核剤と反応させる工程を包含し、ここで、式ＩＩについての置換基は、第２の局面において記載されている通りである。

0029

第４の局面において、本発明は、式Ｉの化合物のコンビナトリアル合成方法を提供し、該方法は、式ＩＩＩの化合物を支持体に固定化する工程を包含する。該支持体は、可溶性であっても不溶性であってもよい。不溶性支持体の非制限的な例としては、誘導体化されたポリスチレン、タンタゲル(tantagel)、ワング樹脂(wang resin)、ＭＢＨＡ樹脂、アミノメチルポリスチレン、リンク(rink)アミド樹脂などが挙げられる。可溶性支持体の非制限的な例としては、ＤＯＸ−ｍｐｅｇ、およびポリエチレングリコールなどが挙げられる。

0030

0031

ここで、Ｒ１は、第１の局面において定義される通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、第２の局面で定義される通りであり、式ＩＩＩの化合物と支持体との間の結合は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５位のいずれかを介する。

0032

第５の局面において、本発明は、式Ｉの化合物の合成方法を提供し、ここで、Ｒ１はＮ（Ｚ）Ｙであり、該方法は、ルイス酸の存在下で、式ＩＶの化合物をアジド供給源と反応させる工程を包含する。

0033

0034

ここで、置換基Ｖは、−Ｏアシルであり、Ｒ６およびＲ７は、第１の局面において定義される通りであり、Ｒ４、Ｒ３およびＲ２は、独立して、ＯＨ、Ｏ−アシル、Ｎ3、ＮＨＤｄｅ、ＮＨＤＴＰＭ、ＮＨＺ、ＮＨＢＯＣ、フタルイミド、Ｏ保護基より選択されるか、またはＲ６およびＲ７が、一緒になって、カルボニル酸素の場合、Ｒ４は、さらに、必要に応じて置換された、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリールアルキルまたはＯ−アリールであり得る。ここで、保護基は、２つの隣接する酸素を保護するアセタールおよびケタールを含む、当該分野で公知の任意の適切な酸素保護基より選択され得る。

0035

第６の局面において、本発明は、式Ｉの化合物の合成方法を提供し、ここで、Ｒ１はＨであり、該方法は、式ＩＶの化合物を還元する工程を包含し、ここで、式ＩＩについての置換基は、第５の局面において記載される通りである。

0036

第７の局面において、本発明は、式Ｉの化合物のコンビナトリアル合成方法を提供し、該方法は、式Ｖの化合物を支持体に固定化する工程を包含する。該支持体は、可溶性であっても不溶性であってもよい。不溶性支持体の非制限的な例としては、誘導体化されたポリスチレン、タンタゲル(tantagel)、ワング樹脂(wang resin)、ＭＢＨＡ樹脂、アミノメチルポリスチレン、リンクアミド樹脂などが挙げられる。可溶性支持体の非制限的な例としては、ＤＯＸ−ｍｐｅｇ、およびポリエチレングリコールなどが挙げられる。

0037

0038

ここで、Ｒ１は、第１の局面において定義される通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、第５の局面で定義される通りであり、式Ｖの化合物と支持体との間の結合は、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４位のいずれかを介する。

0039

第８の局面において、本発明は、式Ｉの化合物の溶液相コンビナトリアル合成方法を提供し、該方法は、式ＩＩＩの化合物に遊離のヒドロキシルをアルキル化する工程を包含し、ここで、Ｒ１は、第１の局面において定義される通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、第２の局面において定義される通りであり、そして保護置換基のいずれか１つは、アルキル化の前に除去され得る。

0040

本発明の化合物は、生物学的活性についてのスクリーニングの際に有用である。

0041

本明細書の目的について、用語「を含んでいる(comprising)」は、「を含んでいるがこれらに限定されない(including but not limited to)」を意味すること、そして用語「を含む(comprises)」は、対応する意味を有することが、明確に理解される。

0042

実施例１〜２１についての一般的な溶液および固相方法
一般的な方法１：グリコシルブロマイドの形成
０℃のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のアノマーアセテート化合物（１００ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸中の３３％ＨＢｒの溶液（１００ｍＬ）を添加した。次いで、溶液を室温で２時間撹拌した。この時点で、クロロホルムを懸濁液に添加して、得られた溶液を氷/水に注いだ。次いで、クロロホルム層を回収し、冷水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を除去してフォーム(foam)を残した。このフォームを、エーテル（５０ｍＬ）で３０分間粉砕し、得られた固体をろ過して、白色固体としてグリコシルブロマイドを得た。収率は、代表的に９５％よりも大きかった。

0043

一般的な方法２：アノマー中心において還元してグリシトールを形成する
乾燥トルエン２００ｍＬ中のグリコシルブロマイド（１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリブチルチンハイドライド（１１０ｍｍｏｌ）を添加し、全体を３時間、窒素下で還流した。懸濁液を濃縮乾固し、残渣を２：１ジクロロメタン/クロロホルム（２５０ｍＬ）混合液中に再び溶解した。次いで、残渣に、水（１００ｍＬ）中のフッ化カリウム（２０ｇ）を添加し、不均一溶液を４５分間激しく撹拌した。得られた懸濁液を、セライトのパッドを通してろ過し、ジクロロメタンで数回洗浄した。次いで、合わせたろ液を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を減圧下で除去し、代表的に定量的収率で、固体を得た。

0044

一般的な方法３：溶液相Ｚｅｍｐｌｅｎ
０℃の乾燥メタノール（１２５ｍＬ）中のアセチル化化合物（１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥メタノール（１２５ｍＬ）中のソディウムメトキシド（０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を、窒素下で２時間撹拌した。ｐＨ５が達成されるまで、アンバーライトＩＲ １２０ Ｈ+を添加し、溶液をろ過し、次いで、樹脂を、２：１メタノール/ジクロロメタン混合液で数回洗浄した。次いで、合わせた濾液を、濃縮乾固し、固体が残った。代表的に定量的収率。

0045

一般的な方法４：溶液相ベンジリデン保護
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２５ｍＬ）/アセトニトリル（２００ｍｌ）中のチオール（約１００ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール（１８０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この溶液を、ロータリーエバポレータで３００ｍｍＨｇで３０分間、６０℃で加熱し、次いで、４時間のコースにわたって、圧力を８０ｍｍＨｇに減少させ、約２００ｍＬの溶媒を回収した。この時間後、第２のバッチの試薬（７０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１２５ｍＬ）を添加し、蒸発プロセスを２時間にわたって繰り返した。次いで、全ての溶媒を減圧下で除去し、残渣を８：１クロロホルム/トリエチルアミン混合液中に再び溶解し、希釈した炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を減圧下で除去してオイルが残った。このオイルは、代表的に、シリカのパッドにローディングされ、軽質石油(light petroleum)（４０〜６０℃）中の約１０％酢酸エチルで溶出して、白色固体を得た。

0046

一般的な方法５：溶液相ベンゾイル化
糖（１００ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４００ｍＬ）中に部分的に懸濁し、そしてｐ−クロロベンゾイルクロライド（４６ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、そして得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この時間後、冷水（３０ｍＬ）を添加し、溶液を、室温でさらに１時間撹拌した。次いで、全ての溶媒を減圧下で除去し、ピリジンのいずれのトレースも、トルエンと共に共沸除去した(azeotropically removed)。次いで、残渣固体を、クロロホルム中に再び溶解し、水、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で濃縮し、フォームが残った。このフォームを、エーテル中で粉砕し、得られた固体をろ過して、固体として、代表的な収率約８５％のベンゾイル化化合物を得た。

0047

一般的な方法６：炭素中心の溶液相求核反転
−２０℃まで冷却した乾燥クロロホルム（３００ｍＬ）中の糖（１００．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１８０．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１５ｍｍｏｌ）を添加し、全体を、この温度で１時間撹拌した。次いで、反応液を、クロロホルムで希釈し、得られた溶液を冷水、冷１０％塩酸、冷水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を減圧下で除去した。次いで、得られた残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中に再び溶解し、そしてアジ化ナトリウム（５００ｍｍｏｌ）を、０℃で分割して(in portions)添加した。懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、次いで得られた溶液を、水、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を減圧下で除去し、続いて、トルエンで共沸して、代表的に９５％の収率で、生成物を得た。

0048

一般的な方法７：溶液相アルカリ化
窒素下で０℃において、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の糖（６３．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合液を、０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温まで暖め、さらに３０分間撹拌した。懸濁液を、再び０℃まで冷却し、アルキル化剤（８５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下し、その後、懸濁液を、室温まで暖め、１６時間撹拌した。次いで、懸濁液を、０℃まで冷却し、反応を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、クロロホルムを添加し、そして有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして全ての溶媒を除去してオイルを得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（代表的に：シリカ、軽質石油（４０〜６０℃）中の５０％酢酸エチル）によって精製し、５５〜９５％の収率で、固体として所望の生成物を得た。

0049

一般的な方法８：溶液相ＤＴＰＭ除去
ドライメタノール/Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）の３：１混合液中のＤＴＰＭ誘導体化糖（１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジンモノヒドレート（３５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を、３時間撹拌した。この時間後、混合液をろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中で再び溶解し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして全ての溶媒を、減圧下で除去し、代表的に定量的収率で、固体を得た。

0050

一般的な方法９：溶液相ＨＢＴＵカップリング
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中のアシル化剤（１０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１０分間撹拌した。次いで、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の糖構築ブロック（９．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして混合液をさらに、１６時間撹拌した。次いで、クロロホルムを添加し、反応混合液を、水、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を減圧下で除去し、オイルを得た。生成物の精製を、カラムクロマトグラフィー（代表的に：シリカ、軽質石油（４０〜６０℃）中の５０％酢酸エチル）によってか、あるいはジエチルエーテルでの粉砕によって、５５〜８５％の代表的な収率で、クリーンな生成物を得た。

0051

一般的な方法１０：イソシアネートとの溶液相反応
乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の糖誘導体（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルイソシアネートアセテート（１０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、３時間撹拌した。沈殿が生じる場合には、固体を３時間後にろ過し、ジクロロメタンで洗浄して、白色固体を得た。あるいは、沈殿が形成されない場合、クロロホルムを添加して、反応混合液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を減圧下で除去し、代表的にオイルを得た。オイルの精製は、カラムクロマトグラフィーによって達成した。生成物は、代表的に、６５〜９０％の収率で形成した。

0052

一般的な方法１１：無水物との溶液相反応
乾燥ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の糖誘導体（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、１６時間撹拌した。沈殿が生じる場合には、固体を後でろ過し、ジクロロメタンで洗浄して、白色固体を得た。あるいは、沈殿が形成されない場合、クロロホルムを添加して、反応混合液を水、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を減圧下で除去し、オイルを得た。オイルは、カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、代表的に、５５〜９９％の収率で形成した。

0053

一般的な方法１２：酸塩化物との溶液相反応
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の糖誘導体（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍｍｏｌ）および酸塩化物（１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、溶液を１６時間撹拌した。次いで、クロロホルムを添加し、反応混合液を、水、１０％クエン酸、飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を、減圧下で除去してオイルを得た。精製を、カラムクロマトグラフィー（代表的に：シリカ、軽質石油（４０〜６０℃）中の５０％酢酸エチル）によってか、あるいはジエチルエーテルでの粉砕によってのいずれかで行った。生成物は、代表的に、７０〜８０％の収率で形成した。

0054

一般的な方法１３：アジドの溶液相還元
メタノール（９０ｍＬ）中の糖誘導体（１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１８ｍＬ）中の塩化アンモニウム（５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合液に、亜鉛ダスト（３００ｍｍｏｌ）を添加して、得られた懸濁物を、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、有機層を回収し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして全ての溶媒を減圧下で除去し、白色固体を得た。生成物は、代表的に、６０〜７５％の収率で形成した。

0055

一般的な方法１４：ｐ−メトキシベンジル基の溶液相除去
糖誘導体（約２ｍｍｏｌ）を、７０％クロロホルム、２０％トリフルオロ酢酸、５％アニソール、５％水の溶液中に溶解し、そして得られた反応混合物を、６時間撹拌した。次いで、全ての溶媒を、減圧下で除去し、暗色オイルを得た。生成物をＨＰＬＣ−ＭＳによって精製した。

0056

一般的な方法１５：溶液相塩基触媒性加水分解
糖誘導体（約２ｍｍｏｌ）を、メタノール（約１．５ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．４２ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、１６時間撹拌した。アンバーライト樹脂（４００ｍｇ）を添加し、次いで、懸濁液を、３０秒間撹拌し、ろ過し、そして樹脂をメタノールで洗浄した。得られた溶液を回収して、凍結乾燥し、次いで残渣をＨＰＬＣ−ＭＳによって精製した。

0057

一般的な方法１６：ベンゾエートおよびＤＴＰＭの同時除去
糖誘導体（１ｍｍｏｌ）を、完全に消費されるまで（１２時間）、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の１モルＮａＯＨ／メタノール溶液（６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中で、室温で撹拌した。ヒドラジンモノヒドレート（０．３ｍｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。揮発性の溶媒を、減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、飽和重炭酸溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固した。生成物は、代表的に、８５〜９０％の収率で形成した。

0058

一般的な方法１７：溶液相ジアゾトランスファー(diazotransfer)
糖誘導体（１ｍｍｏｌ）およびメタノール/水（５：１、１０ｍＬ）中のＣｕＳｏ4．５Ｈ2Ｏ（０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｆＮ3溶液（約４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を、室温で２０時間撹拌し、さらなるＴｆＮ3（約１．４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１６時間後、濃縮したＮＨ4ＯＨ溶液を添加して、過剰なＴｆＮ3をクエンチし、撹拌を７２時間続けた。相を分離して、水相を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を蒸発させて、定量的収率で所望の生成物を得た。

0059

一般的な方法１８：溶液相ベンジリデン除去
アセトニトリル/メタノール/水（１：１：０．１）中の糖誘導体（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ．Ｈ2Ｏ（約１００マイクロモル）を添加した。得られた反応混合物を、５０℃で１．５時間撹拌した。次いで、揮発性溶媒を、減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物は、代表的に、７０〜８０％収率で得た。

0060

一般的な方法１９：溶液相シリル保護
ピリジン（１ｍｌ）中の糖誘導体（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合液を、１２０℃で４５分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中に取り、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、代表的に８５〜９５％の収率で、所望の生成物を得た。

0061

一般的な方法２０：構築ブロックの樹脂への結合
トリクロロアセトイミデート誘導体化樹脂（ＩＲＯＲＩＷａｎｇ樹脂約１ｍｍｏｌ）を、反応容器に秤量し、ＴＨＦで洗浄した。誘導体化構築ブロック（１．８６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１．２ｍｌ）中に溶解し、樹脂に添加し、３分間振盪した。ＢＦ3Ｅｔ2Ｏ（約１００μｌ）を添加し、反応容器を１０分間連続して振盪した。反応混合物を、減圧下でろ過し、樹脂を、ＴＨＦ、ＤＣＭで洗浄し、そして乾燥した。

0062

一般的な方法２１：固相脱ベンゾイル化
樹脂結合糖を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５：１）およびＮａＯＭｅ（０．０２モル）の溶液中で一晩振盪した。反応液を、排液し、無水ＴＨＦで洗浄し、そして上に記載されるように繰り返した。反応溶媒を、排液し、樹脂をＴＨＦ、ＴＨＦ：ＣＨ3ＣＯＯＨ：ＭｅＯＨ ８：１：１の溶液、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄した。樹脂を一晩乾燥した。

0063

一般的な方法２２：固相アルキル化
樹脂を、ＤＭＦ中のtert-ブトキシドの０．２５モル溶液と反応させ（５分）、次いで、アルキル化剤（ＤＭＦ中の０．２５モル、２０分）を、樹脂と反応させた。樹脂を、ＤＭＦで洗浄し、再び、２つの溶液で処理し、この手順を、さらに４回繰り返した。樹脂の最終的な洗浄は、ＤＭＦ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＣＨ3ＣＯ2Ｈ（８：１：１）、ＴＨＦ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて、上の通りに行った。次いで、樹脂を一晩乾燥した。

0064

一般的な方法２３：固相シリル脱保護
ＰＳＨＦ（プロトンスポンジフッ化水素）（ＤＭＦ／酢酸、９５：５中の０．５モル）の溶液を調製した。樹脂を溶液に添加し、反応液を、６５℃で２４時間撹拌した。次いで、樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ／ＣＨ3ＣＯＯＨ／ＴＨＦ、１：１：８、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

0065

一般的な方法２４：固相アジド還元
樹脂を、丸底フラスコ中に配置した。無水ＤＭＦ中のtert-ブトキシド（０．２モル）の溶液を調製した。ＤＴＴ（０．２モル）をtert-ブトキシド溶液に添加して、撹拌を、全てのＤＴＴが溶解するまで続けた。溶液を、Ｋａｎｓを含むＢｕｃｈｎｅｒフラスコ中に注いだ。反応器を、減圧（１５ｍｂａｒ）を適用することによって排気し、窒素で充填した。この技術を、２回繰り返し、反応器を、室温で６時間振盪し、発生したＮ2ガスが逃れるのを可能にした。反応溶媒を、フラスコから除去し、Ｋａｎｓを、高真空下で１２時間乾燥する前に、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびＭｅＯＨで洗浄した。

0066

一般的な方法２５：固相Ｎ−アシル化
方法１
酸を、丸底フラスコに秤量し、ＤＭＦ中のＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）（０．２５モル）を添加して、酸の０．５モル溶液を作製した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌し、ＤＭＡＰ（０．０５モルまで）を添加した。溶液を、Ｋａｎｓを含む反応器に注ぎ、激しく振盪した。反応器を、減圧（１５ｍｂａｒ）を適用することによって排気し、窒素で充填した。この技術を２回繰り返し、反応器を、室温で一晩振盪した。反応溶媒を、フラスコから除去し、Ｋａｎｓを、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。

0067

方法２：
酸を、丸底フラスコに秤量し、ＤＭＦを添加して０．５Ｍ溶液を作製し、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．５Ｍを作製するために）を添加した。溶液を、均一になるまで撹拌し、ＨＢＴＵ（０．５Ｍを作製するために）を添加した。撹拌をさらに３０分間続け、溶液を、Ｋａｎｓを含む反応器に注ぎ、激しく振盪した。反応器を、減圧（１５ｍｂａｒ）を適用することによって排気し、窒素で充填した。この技術を２回繰り返し、反応器を、室温で一晩振盪した。反応溶媒を、フラスコから除去し、Ｋａｎｓを、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。

0068

一般的な方法２６：固相ニトロ基還元
ＤＭＦおよび水の混合液中の塩化スズ（ＩＩ）（１モル）の溶液を調製し、ろ過し、溶液を、Ｋａｎｓを含む反応器に注ぎ、激しく振盪した。反応器を、減圧（１５ｍｂａｒ）を適用することによって排気し、窒素で充填した。この技術を２回繰り返し、反応器を、室温で２４時間振盪した。Ｋａｎｓを、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、高真空下で乾燥した。

0069

一般的な方法２７：固相Ｆｍｏｃ除去
ＤＭＦ中のピペリジンの２０％ｖ/ｖ溶液を調製し、溶液を、Ｋａｎｓを含む反応器に注ぎ、激しく振盪した。反応器を、減圧（１５ｍｂａｒ）を適用することによって排気し、窒素で充填した。この技術を２回繰り返し、反応器を、室温で１時間振盪した。１時間後、溶媒を除去し、Ｋａｎｓを、ＤＭＦで洗浄し、脱保護を、上のように繰り返した。反応溶媒を除去し、Ｋａｎｓを、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥した。

0070

一般的な方法２８：固相グアニル化
無水ＤＭＦ中の３，５−ジメチルピラゾリルホルムアミジニウムニトレート（０．２モル）の溶液を調製し、ＤＩＰＥＡ（１モルまで）を添加した。Ｋａｎｓ中の樹脂を、プールして、溶液に添加し、そして反応液を、６５℃で２４時間撹拌した。反応溶媒を、減圧ラインを介してフラスコから除去し、フラスコを振盪して、Ｋａｎｓからのさらなる溶媒を放出する。Ｋａｎｓを、ＤＭＦ、ＴＨＦ、およびＤＣＭで洗浄し、高真空下で乾燥した。

0071

一般的な方法２９：樹脂からの切断
切断溶液を、ＤＣＭ（６０％）、トリエチルシラン（２０％）、ＴＦＡ（２０％）から調製した。Ｋａｎｓを開放し、樹脂を、ＭｉｎｉＢｌｏｃｋ中の反応器に注ぎ、上記の切断溶液の０．７ｍｌを各反応器に添加し、反応器を室温で３時間振盪した。溶液を試験管（１２×７５ｍｍ）に回収した。樹脂をＤＣＭで洗浄した。洗液を、試験管における切断と組み合わせ、揮発性溶媒をβＲＶＣによって除去した。樹脂を、減圧オーブン中で４８時間乾燥した。分析サンプルを、残りの樹脂をアセトニトリル（０．５ｍｌ）で洗浄することによって得、９６ウェルプレート中に回収し、そしてαＲＶＣ中で蒸発させた。サンプルを、アセトニトリル中に再び溶解し、分析した。

0072

一般的な方法３０：アミンのＤＴＰＭ保護
室温で、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解したアミノ化合物（２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中のＤＴＰＭ試薬（２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１０分後、生成物は、結晶化し始め、４０分後、反応混合物をろ過した。結晶性残渣を、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、代表的に９０％収率で、ＤＴＰＭ保護生成物を得た。

0073

一般的な方法３１：ジイソプロピルカルボジイミドを使用するＮ−アシル形成
乾燥ＤＣＭ中の出発材料（０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、酸（０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＩＣ（０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応液を、３時間撹拌し、次いで、反応混合物を、ＤＣＭで希釈した。反応混合物を、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、綿でろ過し、そして溶媒を蒸発させた。得られた残渣のカラムクロマトグラフィーにより、定量的収率に近い、代表的に９０％で、生成物を得た。

0074

一般的な方法３２：ＤＴＰＭ保護基の固相開裂
ＤＭＦ中のヒドラジンヒドレートの５％溶液を調製した。開裂溶液を、反応器中の樹脂に添加し（樹脂１００ｍｇ当たり約１ｍＬ）、４時間反応させた。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥した。

0075

一般的な方法３３：６位への選択的なベンジリデン環開環
ベンジリデン保護化合物（５０ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中に溶解し、予め活性化した３Ａモレキュラーシーブ（１２０ｇ）を含むフラスコに添加した。この懸濁液に対して、ソディウムシアノボロヒドリド（３００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を、窒素下で３０分間撹拌した。次いで、懸濁液を０℃まで冷却し、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中のＴＦＡ（６５０ｍｍｏｌ）の溶液を、分割して添加し、次いで懸濁液を５５℃で１６時間加熱した。次いで、懸濁液を、セライトのベッドを介してろ過し、クロロホルムで数回洗浄した。これらの合わせた洗液を、次いで、水、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を減圧下で除去し、黄色フォームを残し、これは、トルエンで共沸された。代表的な収率は、８５〜９５％のオーダーであった。

0076

一般的な方法３４：グリコシルアジドの形成
アノマーアセテート誘導体から、グリコシルブロマイドを、一般的な方法１に記載されるように調製した。アセトニトリル（２００ｍＬ）中のブロモ糖(bromosugar)（５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳ−アジド（１００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＢＡＦ（１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間撹拌させ、この時に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルム中に取り、そして得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を減圧下で除去して、代表的に８５〜９５％の収率で、固体を得た。

0077

実施例１：１，５−アンヒドロ−４−アジド−３−Ｏ−（４−クロロベンゾイル）−２，４−ジデオキシ−２−［（１，３−ジメチル−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチルアミノ］−６−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−Ｄ−ガラクチトールの合成

0078

0079

１−ａ． ２−デオキシ−２−［（１，３−ジメチル−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチルアミノ］−３，４，６−Ｏ−トリアセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド（２）の合成
化合物２を、一般的な方法１に記載の手順に従って合成した。白色固体として、化合物２（９６％）。Ｒf（生成物）酢酸エチル中約０．７５；

0080

0081

１−ｂ． １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−２−［（１，３−ジメチル−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチルアミノ］−３，４，６−Ｏ−トリアセチル−Ｄ−グルシトール（３）の合成
化合物３を、一般的な方法２に記載の手順に従って合成した。化合物３、定量的な収率；Ｒf（生成物）酢酸エチル中約０．６５；

0082

0083

１−ｃ． １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−２−［（１，３−ジメチル−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチルアミノ］−Ｄ−グルシトール（４）の合成
化合物３を、一般的な方法３に記載されるように処理して、４を得た；Ｒf（生成物）１：１酢酸エチル/軽質石油（４０〜６０℃）中約０．００、（Ｓ．Ｍ約０．４）。系を９：１アセトニトリル/メタノールに変えた場合、Ｒf（生成物）約０．４．（Ｓ．Ｍ約１．０）；

0084

0085

１−ｄ． １，５−アンヒドロ−２−デオキシ−２−［（１，３−ジメチル−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチルアミノ］−４，６−Ｏ−（４−メトキシベンジリデン）−Ｄ−グルシトール（５）の合成
化合物４を、一般的な方法４に記載されるように処理して、固体（８６％）として所望の生成物５を得た；Ｒf（生成物）１：１酢酸エチル/軽質石油（４０〜６０℃）中約０．１、

0086

0087

１−ｅ． １，５−アンヒドロ−３−Ｏ−（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−２−［（１，３−ジメチル−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチルアミノ］−４，６−Ｏ−（４−メトキシベンジリデン）−Ｄ−グルシトール（６）の合成
化合物５を、一般的な方法５に従って処理して、オフホワイトの固体（８３％）として生成物６を得た；Ｒf（生成物）１：１酢酸エチル/軽質石油（４０〜６０℃）中約０．３３。（Ｓ．Ｍ約０．１７）；

0088

0089

１−ｆ． １，５−アンヒドロ−３−Ｏ−（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−２−［（１，３−ジメチル−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチルアミノ］−６−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−Ｄ−グルシトール（７）の合成
化合物６を、一般的な方法３３に記載される手順に従って処理して、オフホワイトのフォーム（９３％）として生成物７を得た；Ｒf（生成物）１：１酢酸エチル/軽質石油（４０〜６０℃）中約０．２６。（Ｓ．Ｍ約０．３３）；

0090

0091

１−ｇ． １，５−アンヒドロ−４−アジド−３−Ｏ−（４−クロロベンゾイル）−２，４−ジデオキシ−２−［（１，３−ジメチル−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチルアミノ］−６−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−Ｄ−ガラクチトール（８）の合成
化合物７を、一般的な方法６に記載される手順に従って処理して、化合物８（９３％）を得た；Ｒf（生成物）１：１酢酸エチル/軽質石油中約０．６２。生成物を、イソプロパノールから再結晶した；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝６１３。

0092

１−ｈ． １，５−アンヒドロ−４−アジド−３−Ｏ−（４−クロロベンゾイル）−２，４−ジデオキシ−２−［（１，３−ジメチル−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチルアミノ］−Ｄ−ガラクチトール（９）の合成
化合物８を、一般的な方法３に従って反応させ、白色の発泡体として、所望の生成物９（７０％）を得た。

0093

0094

実施例２：ガラクチトールライブラリーの合成−中間体の調製；Ｃ−３位のアルキル化およびＤＴＰＭ基の除去のための一般的な手順

0095

0096

２−ａ． Ｃ−３位のアルキル化：化合物１０，１１および１２の調製
化合物１０，１１および１２を、一般的な方法７に従って調製した。
分析データ

0097

0098

２−ｂ． Ｃ−２位のＤＴＰＭ基の除去。化合物１３，１４，１５および１６の調製
化合物１３，１４，１５および１６を、一般的な方法８に従って調製した。
分析データ

0099

0100

５−アジド−４−エトキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミン（１３）についてのデータ
黄色オイル、収率（１００％）、

0101

0102

２−ｃ．中間体の調製：Ｃ−２位の誘導体の調製からの一般的な手順
化合物１７〜５１を、一般的な方法９，１０，１１および１２の１つに従って個々に調製した。

0103

0104

分析データ：一般的な方法９の生成物の例：［３−アジド−５−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（３３）
Ｂｏｃ−β−アラニン（３．２ｍｍｏｌ）に結合した糖（１６）（３．１ｍｍｏｌ）は、カラムクロマトグラフィー（シリカ；軽質石油（４０〜６０℃）中５０％酢酸エチル）後に、６９％収率で、オフホワイトの固体として表題化合物（３３）を得た。

0105

0106

一般的な方法９の生成物の例：酢酸［５−アジド−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルカルバモイル］−メチルエステル（４５）
糖（１５）（４．２ｍｍｏｌ）は、アセトキシ酢酸（４．３ｍｍｏｌ）に結合し、ジエチルエーテルでの粉砕後、６４％で、白色固体として、表題化合物（４５）を得た。

0107

0108

一般的な方法９の生成物の例：Ｎ−［５−アジド−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−スクシナミックアシッド(succinamic acid)メチルエステル（１８）
糖（１５）（４．５ｍｍｏｌ）は、コハク酸モノメチルエステル（４．８ｍｍｏｌ）に結合し、ジエチルエーテルでの粉砕後、白色固体として、表題化合物（１８）（６３％）を得た；

0109

0110

一般的な方法１０の生成物の例；｛３−［５−アジド−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−ウレイド｝−酢酸エチルエステル（４１）
化合物４１、白色固体、収率６６％；

0111

0112

一般的な方法１１の生成物の例：［５−アセチルアミノ−３−アジド−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ−メチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（３６）
ｔ−ブチル糖（１６）（３．１ｍｍｏｌ）の誘導体化により、黄色オイル、８９％として、表題化合物３６を得た。

0113

0114

一般的な方法１２の生成物の例：３−［３−アジド−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）５−（２−メトキシカルボニル−アセチルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（５１）
ピボレート糖(pivolate sugar)（１４）（３．６ｍｍｏｌ）の誘導体化により、茶色オイル（５１）、７５％として、表題化合物を得た；

0115

0116

以下の表は、２位での誘導体で作製した全ての化合物を示す。

0117

第１表：ガラクチトールライブラリーの合成のための中間体

0118

0119

*第１表および第２表についてのサイドアームは、表２の末端において見出され得る。

0120

２−ｄ． Ｃ−４位で還元された誘導体の調製
化合物５２〜８６を、一般的な方法１３に従って調製した。

0121

0122

第２表：還元されたアジドの観察される分子イオン

0123

0124

実施例２についてのサイドアーム：第１表および第２表

0125

0126

２−ｅ． Ｃ−４位におけるガラクチトール誘導体の最終的なＮ−アセチル化
化合物８７〜４１６を、一般的な方法９に従う化学反応を使用して、自動化様式で調製した。必要とされる場合、サイドアーム上の保護基または環を、一般的な方法１４または１５のいずれかを使用して、塩基または酸触媒様式のいずれかで、加水分解的に切断した。

0127

0128

第３表：１，５−アンヒドロ−ガラクチトール化合物のライブラリー

0129

0130

第３表ガラクチトールライブラリーについての官能基

0131

0132

第３表における化合物についてのＨＰＬＣ方法
方法Ａ

0133

0134

Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ（５μｍ、８０Å）
ＬＣ移動相：アセトニトリル：水 ０．１％蟻酸
方法Ｂ

0135

0136

Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｚｏｒｂａｘ Ｐｈｅｎｙｌ ４．６×１５０ｍｍ（５μｍ）
ＬＣ移動相：アセトニトリル：水 ０．１％蟻酸
最終的なライブラリーの３つの化合物についての1Ｈ−ＮＭＲデータ
化合物（２３８）

0137

0138

化合物２００

0139

0140

化合物１５９

0141

0142

実施例３：１，５−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２−デオキシ−Ｄ−グルシトールの合成

0143

0144

３−ａ．一般的な方法８；３−ｂ．一般的な方法１７；３−ｃ．一般的な方法４；３−ｄ．一般的な方法５；３−ｅ．一般的な方法１８；３−ｆ．一般的な方法１９
実施例４：１，５−アンヒドロ−２−アジド−３−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２−デオキシ−Ｄ−グルシトールの合成

0145

0146

４−ａ．グルシトール４２３を形成するためのグルシトール構築ブロック６のＯ−およびＮ−脱保護
化合物４２３を、一般的な方法１６に従って合成した。８７．２％収率（０．８３７ｇ）．［Ｍ＋Ｈ］+＝２８．２３０；ＥＬＳＤによる純度９８％。

0147

４−ｂ．構築ブロック４２３からの２−デオキシ−２−アジドグルシトール構築ブロック５の形成
構築ブロック５の形成を、一般的な方法１７に記載の手順に従って行った；［Ｍ＋Ｈ］+＝３０８．１；ＥＬＳＤによる純度９８％。
Ｒf＝４．６２分（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ（５μｍ、８０Å）、ＬＣ移動相：アセトニトリル：水 ０．１％蟻酸）。勾配は以下の通りである：
時間（分） 水％ ＣＨ3ＣＮ％フローｍｌ／分
０．００ ９０．０ １０．０ １．５００
１．００ ９０．０ １０．０ １．５００
７．００ ０．０ １００．０ １．５００
１２．００ ０．０ １００．０ １．５００
２０．００ ０．０ １００．０ １．５００
４−ｃ． ３工程での構築ブロック５からの構築ブロック４２１の調製
化合物４２１を、一般的な方法１８に記載されるような条件に供した。この反応の生成物を、一般的な方法３において記載されるような条件に直接供した。最終的に、材料を、一般的な方法１９に記載されるような条件に供して、精製後、６９％収率の白色固体として５を得た；［Ｍ＋Ｈ］+＝２９４．６。
Ｒf＝３．５２分（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ（５μｍ、８０Å）、ＬＣ移動相：アセトニトリル：水 ０．１％蟻酸）。勾配は以下の通りである：
時間（分） 水％ ＣＨ3ＣＮ％ フローｍｌ／分
０．００ ９０．０ １０．０ ２．００
１．００ ９０．０ １０．０ ２．００
７．００ ０．０ １００．０ ２．００
１２．００ ０．０ １００．０ ２．００
１３．００ ９０．０ １０．０ ２．００
１５．００ ９０．０ １０．０ ２．００
４−ｄ． 構築ブロック４２２を形成するための構築ブロック４２１のシリル保護
化合物４２２を、８７％収率、［Ｍ＋Ｈ］+＝５３２．３で、一般的な方法１９に記載される手順に従って形成した；ＥＬＳＤにより１００％純度
Ｒf＝６．８４分（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ（５μｍ、８０Å）、ＬＣ移動相：アセトニトリル：水 ０．１％蟻酸）。勾配は以下の通りである：
時間（分） 水％ ＣＨ3ＣＮ％ フローｍｌ／分
０．００ ９０．０ １０．０ ２．００
１．００ ９０．０ １０．０ ２．００
７．００ ０．０ １００．０ ２．００
１４．００ ０．０ １００．０ ２．００
１５．００ ９０．０ １０．０ ２．００
化合物４２２についてのスペクトル分析；

0148

0149

実施例５：グルシトールペプチド模倣物のライブラリーの調製のための一般的な合成経路

0150

0151

５−ａ． ４２４を得るためのグルシトール構築ブロック４２２のトリクロロアセトイミデート誘導体化Ｗａｎｇ樹脂への結合
構築ブロック−樹脂結合体を、一般的な方法２０に概略される手順に従って調製した。

0152

５−ｂ． ４２５を形成するためのベンゾイル基の除去
番号４２４によって示される化合物を、一般的な方法２１に従って調製した。

0153

５−ｃ．樹脂−構築ブロック４２６を得るための結合体４２５の３位のアルキル化
番号４２５によって示される化合物を、一般的な方法２２に記載される条件に供して化合物番号４２６を得た。

0154

５−ｄ． ＴＢＤＰＳ基の除去
４２６によって示される樹脂を、一般的な方法２３において記載される条件に供した。

0155

５−ｅ． ６位でのアルキル化による提供
４２７によって示される樹脂結合化合物を、一般的な方法２２について記載されるような基でアルキル化した。

0156

５−ｆ．アジド基の還元による提供
４２８によって示される樹脂結合化合物を、一般的な方法２４において記載される条件に供した。

0157

５−ｇ． Ｎ−アシル化
４２９によって示される樹脂を、一般的な方法２５：方法１に記載されるような条件に供したか、または一般的な方法２２：方法２において記載されるような条件に供した。

0158

５−ｈ．ニトロ基の還元
必要な場合、サイドアームの置換基であるニトロ基を、一般的な方法２６に記載される手順に従ってアミンに還元した。

0159

５−ｉ． Ｆｍｏｃ保護基の脱保護
必要な場合、サイドアームのＦｍｏｃ保護基を、一般的な方法２７に記載される手順に従って脱保護した。

0160

５−ｊ．アミノ基のグアニル化
必要な場合、サイドアームのアミノ基置換基を、一般的な方法２８に記載される手順に従ってグアニル化した。

0161

５−ｋ．樹脂からの最終生成物の切断
最終的な生成物を、一般的な方法２９に記載される手順に従って樹脂から切断した。最終的な化合物を、ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製した（第４表を参照のこと）。

0162

５−ｌ． Ｍｅエステルの加水分解
必要な場合、４３１によって示される切断混合物を、ＭｅＯＨ／水（１／１）（ｐｈ約１４）中のＬｉＯＨ（０．５モル）の溶液で個々に１週間処理した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製した。

0163

第４表：グルシトール化合物のライブラリー

0164

0165

1ＵＶは、紫外線検出による純度を示し、ＥＬＳＤは、電子光散乱検出(Electron Light Scattering Detection)による純度を示す。
2全体の固相シーケンスについて計算された収率；１４０ｍｇの樹脂を、各化合物の調製に使用した；置換は、０．３６８ｍｍｏｌ/ｇであり、出発材料の量は、０．０５１５ｍｍｏｌであった。

0166

第４表についての側鎖：

0167

0168

第４表における化合物についてのＨＰＬＣ法：
（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ（５μｍ、８０Å）、ＬＣ移動相：アセトニトリル：水 ０．１％蟻酸）。勾配は以下の通りである：
時間（分） 水％ ＣＨ3ＣＮ％フローｍｌ／分
０．００ ９５．０ ５．０ ２．００
１．００ ９５．０ ５．０ ２．００
７．００ ０．０ １００．０ ２．００
１２．００ ０．０ １００．０ ２．００
１３．００ ９５．０ ５．０ ２．００
１５．００ ９５．０ ５．０ ２．００
実施例７：アリトール構築ブロック合成

0169

0170

７−ａ． ３−Ｏ−トリフレートグルシトール４４１の合成
化合物４１９（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および対称のコリジン（０．２２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中に溶解し、次いで、溶液を−２５℃に冷却した。ＤＣＭ（２．７７ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２７ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、該溶液に注入して、反応を一晩進行させた。溶液を減圧乾固させ、残渣をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解し、次いで、０．５モルＨＣｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物４４１（３９９ｍｇ、９０．３％）を得た。

0171

７ｂ．アリトールブロック４４２を形成するためのグルシトールブロックのＣ−３位での反転
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の化合物４４１（４．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＬｉＯＢｚ（１．７９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を、室温で一晩進行させた。溶媒を、減圧下で除去し、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃに再び溶解した。次いで、溶液をＨ2Ｏで洗浄し、有機層を回収し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、アリトールブロック４４２（７４．１％収率）を得た。

0172

７ｃ．アリトールブロック４４３を提供するためのベンジリデン環系の開裂
化合物４４３を、一般的な方法１８に記載のような手順に従って調製した。

0173

７ｄ． 区別を付けて保護した１，５−アンヒドロアリトール構築ブロックの形成
化合物４４４を、一般的な方法１９によって記載されるような手順に従って調製した。

0174

第５表：アリトール構築ブロック４４４の合成における中間体および最終化合物についての分析データ

0175

0176

実施例８：Ｈ−アロース構築ブロックを使用するプロトタイプライブラリー

0177

0178

８−ａ． ４４５を提供するためのアリトール構築ブロック４４４のトリクロロアセトイミデート誘導体化Ｗａｎｇ樹脂への結合
構築ブロック−樹脂結合体を、一般的な方法２０に概略される手順に従って調製した。

0179

８−ｂ． ４４６を形成するためのベンゾイル基の除去
化合物４４６を、一般的な方法２１に従って、前駆体４４５から調製した。

0180

８−ｃ．樹脂−構築ブロック４４７を提供するための結合体４４６の３位のアルキル化
４４６によって示される化合物を、一般的な方法２２に記載される条件に供して化合物番号４４７を提供した。

0181

８−ｄ． ＴＢＤＰＳ基の除去
４４７によって示される樹脂を、一般的な方法２３において記載される条件に供した。

0182

８−ｅ． ６位でのアルキル化
４４８によって示される樹脂結合化合物を、一般的な方法２２について記載されるような基でアルキル化した。

0183

８−ｆ．アジド基の還元
４４９によって示される樹脂結合化合物を、一般的な方法２４において記載される条件に供した。

0184

８−ｇ． Ｎ−アシル化
４５０によって示される樹脂を、一般的な方法２５：方法１に記載されるような条件に供したか、または一般的な方法２５：方法２において記載されるような条件に供した。

0185

８−ｈ．ニトロ基の還元
必要な場合、サイドアームの置換基であるニトロ基を、一般的な方法２６に記載される手順に従ってアミンに還元した。

0186

８−ｉ． Ｆｍｏｃ保護基の脱保護
必要な場合、サイドアームのＦｍｏｃ保護基を、一般的な方法２７に記載される手順に従って脱保護した。

0187

８−ｊ．アミノ基のグアニル化
必要な場合、サイドアームのアミノ基置換基を、一般的な方法２８に記載される手順に従ってグアニル化した。

0188

８−ｋ．樹脂からの最終的な生成物の切断（１４の最終的な生成物）
最終的な生成物を、一般的な方法２９に記載される手順に従って樹脂から切断して、番号４５２によって示される化合物を提供した。最終的な化合物を、ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製した。

0189

第６表：アリトールベースの構築ブロック中間体および最終的な生成物についての構造および分析データ

0190

0191

第６表についてのサイドアーム

0192

0193

実施例９：１，５−アンヒドロ−３−アジド−６−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−［（１，３−ジメチル−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチルアミノ］−Ｄ−アリトールの合成

0194

0195

９−ａ．グルシトール前駆体からのアミノアリトール構築ブロックの形成
化合物５を、一般的な方法６に記載される手順に従って反応させた。

0196

９−ｂ．シリル保護構築ブロックの形成
化合物４５３を、一般的な方法１８に記載の手順に従って反応させた。この反応の生成物を、一般的な方法１９に記載される手順に従って反応させて、化合物４５４を得た。

0197

実施例１０：１，５−アンヒドロ−３−アジド−４−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジデオキシ−２−［（１，３−ジメチル−２，４，６−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオキソピリミジン−５−イリデン）メチルアミノ］−６−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−Ｄ−グリトールの合成

0198

0199

１０−ａ．一般的な方法２；１０−ｂ．一般的な方法３；１０−ｃ．一般的な方法４；１０−ｄ．一般的な方法６；１０−ｅ．一般的な方法３３；１０−ｆ．一般的な方法５；１０−ｇ．一般的な方法１４。

0200

実施例１１：ガラクチトール構築ブロックを使用する固相技術による化合物のライブラリーの合成

0201

0202

１１−ａ．一般的な方法１４；１１−ｂ．一般的な方法２０；１１−ｃ．一般的な方法２１；１１−ｄ．一般的な方法２２；１１−ｅ．一般的な方法３２；１１−ｆ．一般的な方法２５；１１−ｇ．一般的な方法２４；１１−ｈ．一般的な方法２５；１１−ｉ〜ｌは、一般的な方法２６〜２９より選択される（適切なように）。

0203

実施例１２：２，５−ビスアミノ−アリトールライブラリーの固相合成

0204

0205

１２−ａ．一般的な方法２０；１２−ｂ．一般的な方法２３；１２−ｃ．一般的な方法２２；１２−ｄ．一般的な方法３２；１２−ｅ．一般的な方法２５；１２−ｆ．一般的な方法２４；１２−ｇ．一般的な方法２５；１２−ｈ〜ｋは、一般的な方法２６〜２９より選択される（適切なように）。

0206

実施例１３：ジアミノグリトールベースの構築ブロックを使用する固相技術による化合物のライブラリーの合成

0207

0208

１３−ａ．一般的な方法２０；１３−ｂ．一般的な方法２１；１３−ｃ．一般的な方法２２；１３−ｄ．一般的な方法３１；１３−ｅ．一般的な方法２５；１３−ｆ．一般的な方法２４；１３−ｇ．一般的な方法２５；１３−ｈ〜ｋは、一般的な方法２６〜２９より選択される（適切なように）。

0209

実施例１４：例示的なライブラリー１の合成
パート１：この実施例において、３つの異なるペプチド残基の３つの異なる模倣物（すなわち、Ｐｈｅ模倣物１，２および３、Ｌｙｓ模倣物１，２および３、ならびにＴｒｐ模倣物１，２および３§）は、足場（Ｐｈｅ＝Ｒ1、Ｌｙｓ＝Ｒ2、Ｔｒｐ＝Ｒ3）上のそれらの位置を維持するが、異なる模倣物は、お互いに関連して変化する。

0210

パート２：さらにこの実施例において、３つの異なるペプチド残基の３つの異なる模倣物（すなわち、Ｐｈｅ模倣物１，２および３、Ｌｙｓ模倣物１，２および３、ならびにＴｒｐ模倣物１，２および３§）は、足場のまわりのそれらの置換地点において変化する（すなわち、Ｐｈｅ模倣物１は、Ｒ1からＲ2へ、Ｒ2からＲ3へ移動するなど）。

0211

0212

表８

0213

0214

§種々の足場置換基Ｌｙｓ、ＰｈｅおよびＴｒｐ模倣物１，２および３は、以下の表３に列挙される。いくつかの場合において、アミン保護が必要であることが注目され、これは、代表的に、Ｂｏｃ保護によって行われる。さらに、いくつかの場合において、Ｏ結合模倣物が必要とされ、他の場合において、Ｎ結合模倣物が必要とされることが注目される。Ｏ結合Ｌｙｓ模倣物の場合、模倣物は、パラ、オルトまたはメタニトロベンジル誘導体のいずれかとして結合され、引き続き、アミンに還元される。

0215

第９表

0216

0217

実施例１５：グリトールＮ−グリコシド構築ブロック

0218

0219

１５−ａ．Ａｃ2Ｏ、ＮａＯＡｃ；１５−ｂ． 一般的な方法３４；１５−ｃ． 一般的な方法３；１５−ｄ．（ａ）ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ、１，２−ＤＣＥ、イミダゾール；（ｂ）２，２−ジメトキシ−プロパン、ＴｓＯＨ、ＭｅＣＮ；１５−ｅ．（ａ）ベンゾイルクロライド、ピリジン、１，２−ＤＣＥ、ＤＭＡＰ；（ｂ）ＭｅＯＨ、ＴｓＯＨ、ＭｅＣＮ；１５−ｆ．一般的な方法４；１５−ｇ．一般的な方法１３および２０；一般的な方法３３。

0220

実施例１６：グルコシルＮ−グリコシド構築ブロックの合成

0221

0222

１６−ａ．一般的な方法３４；１６−ｂ．一般的な方法３；１６−ｃ．一般的な方法４；１６−ｄ．一般的な方法５；１６−ｅ．一般的な方法１８；１６−ｆ．一般的な方法１９。

0223

実施例１７：グルコシルアミノ２−デオキシ−２−アミノライブラリーの合成

0224

0225

１７−ａ． ２−デオキシ２−アミノグリコシルアミンの合成
ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（４：１、１５０ｍＬ）中の出発材料（２０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジンヒドレート（９２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。溶液を、約４００ｍＬクロロホルムで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物４５７を、次の工程に直接使用した。

0226

１７−ｂ． ２−デオキシ−２−ＮＨＤＴＰＭ保護グリコシルアミンの合成
化合物４５８を、一般的な方法３０に記載される手順に従って４５７の反応から形成した。

0227

１７−ｃ． ３位がアルキル化された２−デオキシ２−ＮＨＤＴＰＭ保護グリコシルアミンの合成
化合物４５９を、一般的な方法７において記載される手順に従って形成した。

0228

１７−ｄ． ２−デオキシ２−ＮＨＤＴＰＭ３−Ｏ−アルキルグリコシルアミンの還元的開環
乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４６０（４．３７ｍｍｏｌ）によって示される誘導体の溶液を、０℃に冷却し、ＴＨＦ（４４ｍｍｏｌ）中のＢＨ3の１モル溶液の４４ｍｌ、およびＤＣＭ（０．４３ｍｍｏｌ）中のジブチルボロントリフラートの１モル溶液の０．４３ｍＬを添加した。反応混合液を、０℃で撹拌し、０．１当量のＢｕ2ＢＯＴｆを、ｔ．ｌ．ｃ．（トルエン/ＥｔＯＡｃ １：１）が完全な変換を示すまで、１時間間隔で、繰り返し添加した（全部で０．５当量のＢｕ2ＢＯＴｆ）。反応を、０℃で、８ｍＬ Ｅｔ3Ｎおよび１５ｍＬ ＭｅＯＨの添加によってクエンチした。溶媒の蒸発後、残渣を、３５０ｍＬのＤＣＭに取り、溶液を、半分飽和したブラインで洗浄し、綿でろ過し、溶媒を蒸発させて、次の工程で直接使用される生成物を含む残渣を得た。

0229

１７−ｅ． ３−Ｏ−アルキルグリコシルアミンの再アミノ保護
化合物４６１を、一般的な方法３０に記載される手順に従って形成した；

0230

0231

１７−ｆ．グリコシルアミンの６位のメチル化
化合物４６２を、一般的な方法７に記載される手順に従って形成した；

0232

0233

１７−ｇ． ２−デオキシ−２−アミノグリコシルアミン化合物のＤＴＰＭ基の除去
化合物４６３を、一般的な方法８において記載される手順に従って形成した；

0234

0235

１７−ｈ． ２−デオキシ−２−Ｎ−アシルグリコシルアミンの合成
化合物４６４を、一般的な方法３１において記載される手順に従って合成した。

0236

１７−ｉ．アノマーアジドの溶液相還元
化合物４６５を、一般的な方法１３において記載される手順に従って合成した。

0237

１７−ｊ．グルコサミニル誘導体の１−Ｎ−アシル誘導体の形成
化合物４６６を、一般的な方法３１において記載される手順に従って合成した。

0238

１７−ｋ． ２−デオキシ−２−Ｎ−アシル−グリコシルアミン誘導体からのＢｏｃ保護基の除去
ＤＣＭ中の１０ｍＬ ２０％ＴＦＡに粗４６７（約０．２１ｍｍｏｌ）を溶解し、室温で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りのシロップを高真空下で乾燥した。ＤＣＭ中に再溶解し、そして１Ｍ ＫＯＨで洗浄し、綿でろ過し、蒸発し、カラムクロマトグラフィー（溶出液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１、１％Ｅｔ3Ｎ）によって精製し、生成物を得た（化合物４６９，４７０，４７１の形成について）。収率は、２工程にわたり、代表的に３５％であった。

0239

１７−ｌ．溶液相グアニル化（化合物４７２の形成のためのみ）
乾燥ＤＭＦ中の粗４６７（最大０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、８９ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキシアミジンニトレートおよび８４μＬ（０．４８ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡを添加し、反応混合液を、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、所望の生成物を含む２８０ｍｇの混合物を得た。プレパラティブＨＰＬＣを使用する精製によって、８ｍｇの純粋な生成物４７２を得た。

0240

0241

実施例１８：カルボキサミドＣ−グリコシド１の合成

0242

0243

条件：ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ；（ｉｉ）アセトン、ＮＢＳ；（ｉｉｉ）トリクロロアセトニトリル、炭酸カリウム、ＤＣＭ；（ｉｖ）ＴＭＳ−ＣＮ、ＴＭＳ−Ｏｔｆ、ＤＣＭ；（ｖ）ＮａＯＨ／Ｈ2Ｏ2；（ｖｉ）（ａ）ＴＭＳ−ＣＨ2Ｎ2；（ｂ）ｐ−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール、ＣＳＡ、ＭｅＣｎ、ＤＭＦ；（ｖｉｉ）（ａ）ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＴＨＦ；（ｂ）ＨＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、Ｒ1−ＮＨ2；（ｖｉｉｉ）ベンゾイルクロライド、ピリジン、１，２−ＤＣＥ、ＤＭＡＰ；（ＴｓＯＨ、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、Ｈ2Ｏ；（ｘ）ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ、イミダゾール、１，２−ＤＣＥ。

0244

実施例１９：アリルＣ−グリコシドの合成

0245

0246

条件：（ｉ）Ｔｆ2Ｏ、ピリジン、ＤＣＭ；（ｂ）ＮａＮ3、ＤＭＦ；（ｉｉ）アセトン、Ｈ+；（ｉｉｉ）Ａｃ2Ｏ、ピリジン；（ｉｖ）ヘキサメチルジシラザン、Ｉ2、ＣＨ3−Ｓ−Ｓ−ＣＨ3；（ｖ）ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ；（ｖｉ）ＴｓＯＨ、α，α−ジメトキシトルエン、ＭｅＣＮ；（ｖｉｉ）ベンゾイルクロライド、１，２−ＤＣＥ、ピリジン、ＤＭＡＰ；（ｖｉｉｉ）ＴｓＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＭｅＣＮ；（ｉｘ）ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ、イミダゾール、１，２−ＤＣＥ；（ｘ）ＴＭＳ−アリル、ＴＭＳ−ＯＴｆ、ＤＣＭ。

0247

実施例２０：一連のＣ−グリコシドの合成

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0249

*フタルイミドチオグリコシドＩのＲａｍｂｕｒｇ−Ｂａｃｋｌｕｎｄ転位により、エキソメチレン化合物ＩＩを得た。次いで、生成物は、種々のＣ−グリコシドへ変換され得、これは、２８によって例示されるような構築ブロックにさらに合成され得る。反応経路は、多数のアノマー位のアルキルまたはアノマー側鎖とともにＣ−グリコシドを提供し得る。条件：（ｉ）オキソン、（ｉｉ）ＫＯＨ、ＣＣｌ4、（ｉｉｉ）ＢＨ3、ＨＯＯＨ、Ｈ2／Ｐｄ；（ｉｖ）Ｈ2Ｐｄ；（ｖ）ＡｒＸ、Ｐｄ（０）、Ｈ2／Ｐｄ；（ｖｉ）ＡｃＳＨ、ＡＩＢＮ、Ｈ2／Ｐｄ；（ｖｉｉ）（ａ）ＫＯＨ、（ｂ）ＴｆＮ3、ＲＴ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、Ｈ2Ｏ／ｃａｔ．ＣｕＳＯ4、９０％；（ｖｉｉｉ）α，α−ジメトキシトルエン、ＴｓＯＨ、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ；（ｉｘ）ＢｚＣｌ、ピリジン、（ｘ）ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、ＴｓＯＨ；（ｘｉ）ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ、ピリジン。

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実施例２１：リボフラノシルアジド構築ブロックの合成

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２１−ａ． １−アジド−２，３，５−トリアセチルリボース５０６
室温で乾燥ＤＣＭ（４８０ｍｌ）中の１，２，３，５−テトラアセチルリボース５０５（０．１８９ｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルアジド（０．２１１ｍｏｌ）を添加し、続いて、乾燥ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の無水ＳｎＣｌ4（９．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた無色の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液を飽和した重炭酸ナトリウムで洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去し、無色オイル、１００％を得た。

0253

２１−ｂ． １−アジドリボース５０７
化合物を、一般的な方法１に記載される手順に従って合成した（以下の工程で直接使用される）。

0254

２１−ｃ． １−アジド−２，３−イソプロピリデンリボース５０８
室温および窒素下で、乾燥アセトン（１２０ｍｌ）中の１−アジドリボース５０７（０．２ｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（４８８ｍｍｏｌ）の溶液を、濃硫酸（１６．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応液を、ピリジンでクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶解し、１０％クエン酸および飽和した重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を、減圧下で除去して、黄色オイルを得た。これを、シリカゲルでスクワットカラム（２０〜４０％ ＥｔＯＡｃ/ガソリン(petrol)）によって精製し、テトラアセテート５０５から、黄色オイル５０８、６９％を得た。

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２１−ｄ． １−アジド−２，３−イソプロピリデン−５’−メシレートリボース５０９
メタンスルホニルクロライド（１８．１ｍｍｏｌ）を、０℃およびＮ2下で、乾燥ピリジン（１１ｍｌ）中の２，３−イソプロピリデンリボース５０８（１６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１分にわたって添加した。得られた懸濁液を、０℃で２．５時間撹拌し、次いで、水（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、１０％クエン酸および飽和したNaHCO3で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色オイルを得た。これを、シリカゲルのスクワットカラム（２０〜４０％ ＥｔＯＡｃ/ガソリン）によって精製し、白色固体、８８％を得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳＤにより＞９０％、（Ｍ−Ｎ3）+２５１。

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２１−ｅ． １−アジド−２，３−イソプロピリデン−５’−フタルイミド−リボース５１０
糖誘導体５０９（１４．３ｍｍｏｌ）、フタルイミドカリウム（１８．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０５ｍｌ）中のヨウ化ナトリウム（２．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で３０分加熱し、室温に冷却し、水（５００ｍｌ）で希釈し、氷水浴中で冷却した。得られた生成物を、減圧ろ過によって回収し、水で洗浄し、デシケーター中でＰ2Ｏ5で終夜乾燥して、白色結晶、５１％を得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳＤにより＞９０％、（２Ｍ＋Ｈ）+７１１。

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２１−ｆ． １−アジド−２，３−イソプロピリデン−５’−アミノ−リボース５１１
メタノール（２１ｍｌ）中の糖誘導体５１０（８．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ヒドラジンヒドレート（１２．０ｍｍｏｌ）で処理して、淡黄色溶液を得た。これを、２時間加熱還流した。メタノールを、減圧下で、得られた懸濁液から除去し、残渣を、水（４０ｍｌ）に溶解し、濃ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ１まで）。得られた沈殿を、減圧ろ過で除去し、水で洗浄した。濾液に、固体の水酸化ナトリウム（ｐＨ１０まで）を添加し、生成物を、ＣＨＣｌ3で抽出し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を、減圧下で除去し、黄色オイル、９３％を得た。

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