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課題・解決手段

式(I)の化合物であって、ここで、nは、0または1であり;R6およびR7は、水素であるか、または一緒になってカルボニル酸素を形成し;R1は、水素;−N(Z)Yおよび−C(Z)Yからなる群より選択され、ここで、R1が−N(Z)Yである場合; Yは、水素または以下より選択され、ここで、Gは、N(Y)Z(i〜v)中の窒素原子への結合点を示し;Zは、水素またはX1より選択され;Qは、水素またはWより選択され;W基は、独立して、1〜20原子アルキルアルケニルアルキニルヘテロアルキニルヘテロアルキルアリールヘテロアリールアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;X1基は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アシル、アリールアシルヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、R1が−C(Z)Yである場合:Yは、2つの水素原子カルボニルを形成する二重結合酸素(=O)、およびニトリルを形成する三重結合窒素からなる群より選択され、Zは、なしであるか、または水素もしくはUより選択され、ここで、Uは、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アミノアルキルアミノアリールアリールオキシアルコキシヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノテロアリールチオアルキルチオアリール、もしくはチオへテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、R1がHである場合、R2、R3、R4およびR5基の少なくとも2つは、−OX2または−N(T)Yからなる群より選択され、そして他は、独立して、水素、−OH、−OX2、−N(T)Yより選択され、ここで、Yは、上に定義される通りであり、Tは、水素またはX2より選択され;そしてX2は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルより選択され、R1がN(Z)YまたはC(Z)Yの場合、R2、R3、R4およびR5基の少なくとも1つは、−OX2または−N(T)Yからなる群より選択され、そして他は、独立して、水素、−OH、−OX2、−N(T)Yより選択され、ここで、Yは、上に定義される通りであり、Tは、水素またはX2より選択され;そしてX2は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルより選択される。

概要

背景

発明の背景
薬物発見の見通しから、炭水化物ピラノースおよびフラノース環ならびにそれらの誘導体が、テンプレートとして十分に適している。時々足場カルボニルまたはアミノ基が置換のために存在し得るが、各糖は、通常、足場ヒドロキシル基を介して、種々の置換基が結合し得る三次元の足場を示す。置換基、糖足場についての相対的な位置、および置換基が結合する糖の型を変更することによって、多数の高度に多様な構造が得られ得る。炭水化物に関して、注意すべき重要な特徴は、分子多様性が、置換基の型においてだけでなく、三次元表示においてもまた達成されることである。天然に存在する炭水化物の異なる構造異性体(例としては、グルコースガラクトースマンノースなどが挙げられる、図1)は、置換基の代替的な表示を提供するという固有構造的な利点を提供する。

炭水化物化学を使用するコンビナトリアルアプローチの第1の例は、1990年代初期における、グルコース足場を使用するペプチド模倣物(peptidomimetic)の設計及び合成に関するシンポジウム報告であった1。結果は、強力なソマトスタチン(SRIF)アゴニスト模倣物として設計されたグルコースベース構造物が、低濃度でアゴニストとして作用し、高濃度で、SIRFの最初に知られたアンタゴニストとなることを明らかにした。ライブラリーの生成は困難であるが、結果はユニークであった。

1990年代初期に開始された研究を部分的に継続して、Nicolaouおよび共同研究者らは、炭水化物ベースのペプチド模倣物標的化インテグリンを開発することを開始した。多数のインテグリンは、フィブロネクチンビトロネクチンおよびフィブリノゲンのようなリガンド中のArg−Gly−Asp(RGD)配列を認識し、各々が、個々のインテグリンレセプターに異なる親和性で結合する。合理的な設計のプロセスを介して、多数の炭水化物ベースのRGD模倣物が合成された。このグループによって、非常に少ない一般的な中間体を有する9つの異なる化合物化学合成は、かなりの量の化学的努力を要した。このような結果から、容易な様式で多数の異なる構造を生成するために、この段階において不幸にも長期化しそして困難な方法論を合理的にしそして可能にするための新しい化学反応が開発される必要があることが明らかである。

1998年以来、Kunz2のグループ中の研究者は、同様な目的を念頭に置いて多数の炭水化物構築ブロックを開発している。一般に、彼らが開発した構築ブロックは、所望の化学的なトランスフォーメーションを行うために固体支持体に結合される。開発される化学反応は、Hirschmannおよび共同研究者3の研究のような、環状ペプチド糖ベースの模倣物を生産するために、炭水化物足場へのペプチド模倣物側鎖の導入を達成するために使用され得る。明らかに、彼らが開発した化学反応には、彼らが導入できる官能基の型および彼らが使用できる構造異性体構築ブロックの範囲において固有の制限が存在する。

炭水化物足場上の5つの保護基の1つは、リンカーのように修飾された保護基であり、その結果、ブロックの固体支持体への結合を可能にすることは、コンビナトリアル炭水化物ベースのライブラリーの固相生成に関する当該分野で、現在ますます合理的に確立されている。次に続くストラテジーは、単純であり、保護基を除去し、ペプチド模倣物または他の試薬遊離の官能基で結合する。別の保護基を除去し、次の試薬と結合するなどである。

この一般的に受け入れられた原則に従って、高度に構造的かつ機能的に多様な誘導化された炭水化物およびテトラヒドロピラン構造(天然および非天然起源)の化学的合成を可能にするシステムが開発されている。アクセス可能な多様性は、特に、分子の構造的および機能的側面の両方の並列によって増強される。広範な多様性の構造にアクセスするために、立体中心反転化学が必要とされ、その結果、容易な様式で、天然に存在せず、得るのが困難な糖を達成する。薬物様標的分子により大きい構造的安定性を付与する非天然のデオキシまたはデオキシアミノ誘導体を提供する他の化学反応もまた必要とされる。固体支持体上に適切な範囲の化学反応を実施するための一連の試薬を使用して(これは、以下のことを可能にする;広範な機能的多様性、高度に保存された中間体、要求される制限された数の共通の構築ブロック)、そして、適切な化学反応を用いて(これは、特異な炭水化物立体表示へのアクセスを可能にし、デオキシおよびデオキシアミノアナログへのアクセスを含む)、公知の標的についての焦点を合わせたライブラリー、または無作為スクリーニングのための未知の標的についての代替的に多様性のライブラリーを作製し得る方法論が、確立される。

炭水化物合成の伝統的な方法の多くは、コンビナトリアルアプローチに適していないと証明されている。なぜなら、特に現代ハイスループット合成系は、容易に自動化可能な手順を必要とするからである。本明細書中に記載される化合物およびプロセスは、炭水化物ベースのライブラリーの固相および溶液相コンビナトリアル合成に特に適しており、そして自動化し易い。本発明の方法は、そのように生成される化合物の構造において多様性を提供するために適切に官能化される共通の中間体を生じる。この様式において、記載される技術は、図1に示される基本的な構造のまわりの多数のそして種々の化合物を生成し得る。この方法を使用して、生成される化合物の生物学的活性および薬理学的特性の両方を調節するために、種々の官能基を導入することが可能である。

従って、本明細書中に開示される化合物および方法は、他の新規な薬物もしくは薬物様化合物、または工業的に実用的な様式で他の有用な特性を有する化合物の発見のための、無作為または焦点を定めたコンビナトリアル型ライブラリーを作製する能力を提供する。

多数の先行技術刊行物が本明細書中に参照されるが、この参考文献は、これらの書類形態のいずれもがオーストラリアまたは任意の他の国において共通の一般的な知識の一部を形成するという承認を構成するものではないことが、明確に理解される。

概要

式(I)の化合物であって、ここで、nは、0または1であり;R6およびR7は、水素であるか、または一緒になってカルボニル酸素を形成し;R1は、水素;−N(Z)Yおよび−C(Z)Yからなる群より選択され、ここで、R1が−N(Z)Yである場合; Yは、水素または以下より選択され、ここで、Gは、N(Y)Z(i〜v)中の窒素原子への結合点を示し;Zは、水素またはX1より選択され;Qは、水素またはWより選択され;W基は、独立して、1〜20原子アルキルアルケニルアルキニルヘテロアルキニルヘテロアルキルアリールヘテロアリールアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;X1基は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アシル、アリールアシルヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、R1が−C(Z)Yである場合:Yは、2つの水素原子、カルボニルを形成する二重結合酸素(=O)、およびニトリルを形成する三重結合窒素からなる群より選択され、Zは、なしであるか、または水素もしくはUより選択され、ここで、Uは、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アミノアルキルアミノアリールアリールオキシアルコキシヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノへテロアリールチオアルキルチオアリール、もしくはチオへテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、R1がHである場合、R2、R3、R4およびR5基の少なくとも2つは、−OX2または−N(T)Yからなる群より選択され、そして他は、独立して、水素、−OH、−OX2、−N(T)Yより選択され、ここで、Yは、上に定義される通りであり、Tは、水素またはX2より選択され;そしてX2は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルより選択され、R1がN(Z)YまたはC(Z)Yの場合、R2、R3、R4およびR5基の少なくとも1つは、−OX2または−N(T)Yからなる群より選択され、そして他は、独立して、水素、−OH、−OX2、−N(T)Yより選択され、ここで、Yは、上に定義される通りであり、Tは、水素またはX2より選択され;そしてX2は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルより選択される。

目的

本発明は、芳香族性および電荷の付加を含む糖環について種々に官能化された、単糖溶液または固相合成ならびにアミノ酸およびペプチド側鎖ユニットまたはそのアイステア(isostere)の配置のための、中間体、プロセス、および合成ストラテジーを提供する

効果

実績

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請求項1

式I〔ここで、nは、0または1であり;R6およびR7は、水素であるか、または一緒になってカルボニル酸素を形成し;R1は、水素;−N(Z)Yおよび−C(Z)Yからなる群より選択され、ここで、R1が−N(Z)Yである場合;Yは、水素または以下より選択され、ここで、Gは、N(Y)Z中の窒素原子への結合点を示し;Zは、水素またはX1より選択され;Qは、水素またはWより選択され;W基は、独立して、1〜20原子アルキルアルケニルアルキニルヘテロアルキニルアリールヘテロアリールアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;X1基は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルアシル、アリールアシルヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、R1が−C(Z)Yである場合:Yは、2つの水素原子カルボニルを形成する二重結合酸素(=O)、およびニトリルを形成する三重結合窒素からなる群より選択され、Zは、なし(absent)であるか、または水素もしくはUより選択され、ここで、Uは、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アミノアルキルアミノアリールアリールオキシアルコキシヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノテロアリールチオアルキルチオアリール、もしくはチオへテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、R1がHである場合、R2、R3、R4およびR5基の少なくとも2つは、−OX2または−N(T)Yからなる群より選択され、そして他は、独立して、水素、−OH、−OX2、−N(T)Yより選択され、ここで、Yは、上に定義される通りであり、Tは、水素またはX2より選択され;そしてX2は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルより選択され、R1がN(Z)YまたはC(Z)Yの場合、R2、R3、R4およびR5基の少なくとも1つは、−OX2または−N(T)Yからなる群より選択され、そして他は、独立して、水素、−OH、−OX2、−N(T)Yより選択され、ここで、Yは、上に定義される通りであり、Tは、水素またはX2より選択され;そしてX2は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルより選択される〕の化合物

請求項2

該環がピランまたはフラン形態より選択され、アノマー中心(anomeric center)がαまたはβコンフィギュレーションより選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項3

ZおよびY基が結合して、4〜10原子の単環または二環構造を形成する、請求項1に記載の化合物。

請求項4

環構造が、さらにX1基で置換される、請求項3に記載の化合物。

請求項5

Wが、OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジングアニジニウムカルボン酸カルボン酸エステルカルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキルアミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミンサルフェートスルホンアミドホスフェートホスホルアミドヒドラジドヒドロキサメートヒドロキサム酸からなる群より選択される部分で置換される、請求項1に記載の化合物。

請求項6

X1が、OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、サルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸からなる群より選択される部分で置換される、請求項1に記載の化合物。

請求項7

Uが、OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、サルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノへテロアリール、チオアルキル、チオアリールおよびチオへテロアリールからなる群より選択される部分で置換される、請求項1に記載の化合物。

請求項8

X2が、OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、サルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸からなる群より選択される部分で置換される、請求項1に記載の化合物。

請求項9

R2、R3、R4およびR5基の少なくとも3つが、−OX2または−N(T)Yより選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項10

R1が水素である、請求項1に記載の化合物。

請求項11

独立して、R2、R3、R4またはR6の少なくとも1つが−N(T)Yであり、そして、少なくとも1つが−OX2である、請求項10に記載の化合物。

請求項12

独立して、R2、R3、R4またはR6の少なくとも2つが、−OX2である、請求項10に記載の化合物。

請求項13

R2、R3、R4またはR6の少なくとも2つが、−N(T)Yである、請求項10に記載の化合物。

請求項14

R1が−N(Z)Yである、請求項1に記載の化合物。

請求項15

R2、R3、R4またはR6の少なくとも1つが−N(T)Yである、請求項14に記載の化合物。

請求項16

R2、R3、R4またはR6の少なくとも2つが−N(T)Yである、請求項14に記載の化合物。

請求項17

R2、R3、R4またはR6の少なくとも2つが−OX2である、請求項14に記載の化合物。

請求項18

請求項10に記載の化合物の合成方法であって、ここで、nは1であり、該方法は、式IIIの合成中間体還元させる工程を包含し、ここで、Vは、臭素または塩素であり、R6およびR7は、水素であるか、または一緒になってカルボニル酸素を形成し、R5、R4、R3およびR2は、OH、O−アシル、N3、NHDde、NHDTPM、NHZ、NHBOC、フタルイミド、OX2、N(T)YおよびO保護基からなる群より選択され、X2は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルより選択され、Tは、水素またはX2であり、Yは、水素、または以下より選択され、ここで、Gは、N(T)Y中の窒素原子への結合点を示し;Zは、水素またはX1より選択され、Qは、水素またはWから選択され、Wは、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、X1基は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。

請求項19

R6およびR7は、一緒になってカルボニル酸素を形成し、そしてR5は、O−アルキル、O−アリールアルキル、またはO−アリールである、請求項18に記載の方法。

請求項20

R5置換基が、OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、サルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸からなる群より選択される部分で置換される、請求項19に記載の方法。

請求項21

O保護基が、2つの隣接する酸素を保護するアセタールおよびケタールを包含する、請求項18に記載の方法。

請求項22

請求項14に記載の化合物の合成方法であって、ここで、nは1であり、該方法は、式IIIの化合物をアジド求核剤(nucleophile)と反応させてアノマーアジドを形成する工程、アノマーアジドを還元してアノマーアミンを形成する工程、およびアノマーアミンを求電子剤(electrophile)と反応させる工程を包含する。

請求項23

請求項1に記載の化合物のコンビナトリアル合成方法であって、ここで、nは1であり、該方法は、式IVの化合物を支持体固定化する工程を包含し、ここで、R6およびR7は、水素であるか、または一緒になってカルボニル酸素を形成し;R1は、水素;−N(Z)Yおよび−C(Z)Yからなる群より選択され、ここで;R1が−N(Z)Yの場合:Yは、水素、または以下;より選択され、ここで、Gは、N(Y)Z中の窒素原子への結合点を示し、Zは、水素またはX1より選択され;Qは、水素またはWより選択され;W基は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、X1基は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、R1が−C(Z)Yの場合:Yは、2つの水素原子、カルボニルを形成する二重結合の酸素(=O)、ニトリルを形成する三重結合の窒素からなる群より選択され、Zは、なしであるか、または水素もしくはUより選択され、ここで、Uは、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノアリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノへテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオへテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、R5、R4、R3、およびR2は、OH、O−アシル、N3、NHDde、NHDTPM、NHZ、NHBOC、フタルイミド、OX2、N(T)YおよびO保護基からなる群より選択され、式IVの化合物と支持体との間の結合は、R1、R2、R3、R4またはR5位のいずれか1つを介し、X2は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルより選択され、Tは、水素またはX2であり、Yは、水素または以下;より選択され、ここで、Gは、N(Y)Z中の窒素原子への結合点を示し;Zは、水素またはX1より選択され;Qは、水素またはWより選択され;W基は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、X1基は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。

請求項24

支持体が、誘導体化されたポリスチレンタンゲル(tantagel)、ワング樹脂(wang resin)、MBHA樹脂アミノメチルポリスチレン、リンク(rink)アミド樹脂DOX−mpeg、およびポリエチレングリコールからなる群より選択される、請求項23に記載の方法。

請求項25

請求項13に記載の化合物の合成方法であって、ここでnが0であり、該方法は、ルイス酸の存在下で式Vの化合物をアジド供給源と反応させてアノマーアジドを形成する工程、アノマーアジドを還元してアノマーアミンを形成する工程、およびアノマーアミンを求電子剤と反応させる工程を包含し、ここで、Vは−Oアシルであり、R6およびR7は、水素であるか、または一緒になってカルボニル酸素を形成し、R4、R3およびR2は、OH、O−アシル、N3、NHDde、NHDTPM、NHZ、NHBOC、フタルイミド、OX2、N(T)YおよびO保護基からなる群より選択され、X2は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルより選択され、Tは、水素またはX2であり、Yは、水素または以下;より選択され、ここで、Gは、N(Y)Z中の窒素原子への結合点を示し、Zは、水素またはX1より選択され;Qは、水素またはWより選択され;W基は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、X1基は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。

請求項26

R6およびR7が一緒になってカルボニル酸素を形成し、そしてR4が置換されたO−アルキル、O−アリールアルキルまたはO−アリールである、請求項25に記載の方法。

請求項27

請求項1に記載の化合物のコンビナトリアル合成方法であって、ここで、nは0であり、該方法は、式VIの化合物を支持体に固定化する工程を包含し、ここで、R1は、水素;−N(Z)Yおよび−C(Z)Yからなる群より選択され、ここでR1が−N(Z)Yの場合:Yは、水素、または以下;より選択され、ここで、Gは、N(Y)Z中の窒素原子への結合点を示し;Zは、水素またはX1より選択され;Qは、水素またはWより選択され;W基は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、X1基は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、R1が−C(Z)Yの場合:Yは、2つの水素原子、カルボニルを形成する二重結合の酸素(=O)、およびニトリルを形成する三重結合の窒素からなる群より選択され、Zは、存在しないか、または水素またはUより選択され、ここで、Uは、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノアリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノへテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオへテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、R6およびR7は、水素であるか、または一緒になってカルボニル酸素を形成し、R4、R3およびR2は、OH、O−アシル、N3、NHDde、NHDTPM、NHZ、NHBOC、フタルイミド、OX2、N(T)YおよびO保護基からなる群より選択され、X2は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルより選択され、Tは、水素またはX2であり、Yは、水素または以下より選択され、ここで、Gは、N(Y)Z中の窒素原子への結合点を示し;Zは、水素またはX1より選択され;Qは、水素またはWより選択され;W基は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、X1基は、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、そして式VIの化合物と支持体との間の結合は、R1、R2、R3、またはR4位のいずれか1つを介する。

請求項28

支持体が、誘導体化されたポリスチレン、タンタゲル(tantagel)、ワング樹脂(wang resin)、MBHA樹脂、アミノメチルポリスチレン、リンクアミド樹脂DOX−mpeg、およびポリエチレングリコールからなる群より選択される、請求項27に記載の方法。

請求項29

請求項1に記載の化合物の溶液相コンビナトリアル合成方法であって、該方法は、式IVまたは式VIの化合物に遊離ヒドロキシルアルキル化する工程を包含し、ここで、R6およびR7は、水素であるか、または一緒になってカルボニル酸素を形成し、R1は、水素;−N(Z)Yおよび−C(Z)Yからなる群より選択され、R1が−N(Z)Yの場合:Yは、水素、または以下;より選択され、ここで、Gは、N(Y)Z中の窒素原子への結合点を示し;Zは、水素またはX1より選択され;Qは、水素またはWより選択され;W基は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、X1基は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、R1が−C(Z)Yの場合:Yは、2つの水素原子、カルボニルを形成する二重結合の酸素(=O)、およびニトリルを形成する三重結合の窒素からなる群より選択され、Zは、存在しないか、または水素若しくはUより選択され、ここで、Uは、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノアリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノへテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオへテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、R5、R4、R3およびR2は、OH、O−アシル、N3、NHDde、NHDTPM、NHZ、NHBOC、フタルイミド、OX2、N(T)YおよびO保護基からなる群より選択され、X2は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルより選択され、Tは、水素またはX2であり、Yは、水素または以下より選択され、ここで、Gは、N(Y)Z中の窒素原子への結合点を示し;Zは、水素またはX1より選択され;Qは、水素またはWより選択され;W基は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、X1基は、独立して1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、そして保護置換基のいずれか1つは、アルキル化の前に、除去され得る。

技術分野

0001

発明の分野
本発明は、潜在的に生物学的に活性な、主に単糖化合物コンビナトリアルライブラリーの調製のための方法に関する。これらの化合物は、脂質溶解性、サイズ、機能および他の特性を変化させる観点から、新規な薬物もしくは薬物様化合物、または有用な特性を有する化合物を発見する特別の目的で、種々に官能化される。本発明は、芳香族性および電荷の付加を含む糖環について種々に官能化された、単糖の溶液または固相合成ならびにアミノ酸およびペプチド側鎖ユニットまたはそのアイステア(isostere)の配置のための、中間体、プロセス、および合成ストラテジーを提供する。

背景技術

0002

発明の背景
薬物発見の見通しから、炭水化物ピラノースおよびフラノース環ならびにそれらの誘導体が、テンプレートとして十分に適している。時々足場カルボニルまたはアミノ基が置換のために存在し得るが、各糖は、通常、足場ヒドロキシル基を介して、種々の置換基が結合し得る三次元の足場を示す。置換基、糖足場についての相対的な位置、および置換基が結合する糖の型を変更することによって、多数の高度に多様な構造が得られ得る。炭水化物に関して、注意すべき重要な特徴は、分子多様性が、置換基の型においてだけでなく、三次元表示においてもまた達成されることである。天然に存在する炭水化物の異なる構造異性体(例としては、グルコースガラクトースマンノースなどが挙げられる、図1)は、置換基の代替的な表示を提供するという固有構造的な利点を提供する。

0003

0004

炭水化物化学を使用するコンビナトリアルアプローチの第1の例は、1990年代初期における、グルコース足場を使用するペプチド模倣物(peptidomimetic)の設計及び合成に関するシンポジウム報告であった1。結果は、強力なソマトスタチン(SRIF)アゴニスト模倣物として設計されたグルコースベース構造物が、低濃度でアゴニストとして作用し、高濃度で、SIRFの最初に知られたアンタゴニストとなることを明らかにした。ライブラリーの生成は困難であるが、結果はユニークであった。

0005

1990年代初期に開始された研究を部分的に継続して、Nicolaouおよび共同研究者らは、炭水化物ベースのペプチド模倣物標的化インテグリンを開発することを開始した。多数のインテグリンは、フィブロネクチンビトロネクチンおよびフィブリノゲンのようなリガンド中のArg−Gly−Asp(RGD)配列を認識し、各々が、個々のインテグリンレセプターに異なる親和性で結合する。合理的な設計のプロセスを介して、多数の炭水化物ベースのRGD模倣物が合成された。このグループによって、非常に少ない一般的な中間体を有する9つの異なる化合物の化学合成は、かなりの量の化学的努力を要した。このような結果から、容易な様式で多数の異なる構造を生成するために、この段階において不幸にも長期化しそして困難な方法論を合理的にしそして可能にするための新しい化学反応が開発される必要があることが明らかである。

0006

1998年以来、Kunz2のグループ中の研究者は、同様な目的を念頭に置いて多数の炭水化物構築ブロックを開発している。一般に、彼らが開発した構築ブロックは、所望の化学的なトランスフォーメーションを行うために固体支持体に結合される。開発される化学反応は、Hirschmannおよび共同研究者3の研究のような、環状ペプチド糖ベースの模倣物を生産するために、炭水化物足場へのペプチド模倣物側鎖の導入を達成するために使用され得る。明らかに、彼らが開発した化学反応には、彼らが導入できる官能基の型および彼らが使用できる構造異性体構築ブロックの範囲において固有の制限が存在する。

0007

炭水化物足場上の5つの保護基の1つは、リンカーのように修飾された保護基であり、その結果、ブロックの固体支持体への結合を可能にすることは、コンビナトリアル炭水化物ベースのライブラリーの固相生成に関する当該分野で、現在ますます合理的に確立されている。次に続くストラテジーは、単純であり、保護基を除去し、ペプチド模倣物または他の試薬遊離の官能基で結合する。別の保護基を除去し、次の試薬と結合するなどである。

0008

この一般的に受け入れられた原則に従って、高度に構造的かつ機能的に多様な誘導化された炭水化物およびテトラヒドロピラン構造(天然および非天然起源)の化学的合成を可能にするシステムが開発されている。アクセス可能な多様性は、特に、分子の構造的および機能的側面の両方の並列によって増強される。広範な多様性の構造にアクセスするために、立体中心反転化学が必要とされ、その結果、容易な様式で、天然に存在せず、得るのが困難な糖を達成する。薬物様標的分子により大きい構造的安定性を付与する非天然のデオキシまたはデオキシアミノ誘導体を提供する他の化学反応もまた必要とされる。固体支持体上に適切な範囲の化学反応を実施するための一連の試薬を使用して(これは、以下のことを可能にする;広範な機能的多様性、高度に保存された中間体、要求される制限された数の共通の構築ブロック)、そして、適切な化学反応を用いて(これは、特異な炭水化物立体表示へのアクセスを可能にし、デオキシおよびデオキシアミノアナログへのアクセスを含む)、公知の標的についての焦点を合わせたライブラリー、または無作為スクリーニングのための未知の標的についての代替的に多様性のライブラリーを作製し得る方法論が、確立される。

0009

炭水化物合成の伝統的な方法の多くは、コンビナトリアルアプローチに適していないと証明されている。なぜなら、特に現代ハイスループット合成系は、容易に自動化可能な手順を必要とするからである。本明細書中に記載される化合物およびプロセスは、炭水化物ベースのライブラリーの固相および溶液相コンビナトリアル合成に特に適しており、そして自動化し易い。本発明の方法は、そのように生成される化合物の構造において多様性を提供するために適切に官能化される共通の中間体を生じる。この様式において、記載される技術は、図1に示される基本的な構造のまわりの多数のそして種々の化合物を生成し得る。この方法を使用して、生成される化合物の生物学的活性および薬理学的特性の両方を調節するために、種々の官能基を導入することが可能である。

0010

従って、本明細書中に開示される化合物および方法は、他の新規な薬物もしくは薬物様化合物、または工業的に実用的な様式で他の有用な特性を有する化合物の発見のための、無作為または焦点を定めたコンビナトリアル型ライブラリーを作製する能力を提供する。

0011

多数の先行技術刊行物が本明細書中に参照されるが、この参考文献は、これらの書類形態のいずれもがオーストラリアまたは任意の他の国において共通の一般的な知識の一部を形成するという承認を構成するものではないことが、明確に理解される。

課題を解決するための手段

0012

発明の要旨
第1の局面において、本発明は式Iの化合物を提供し、

0013

0014

ここで、nは、0または1であり;環は、任意のコンフィギュレーションであり得、そしてアノマー中心は、αまたはβコンフィギュレーションのいずれであってもよく;
R6およびR7は、水素であるか、または一緒になってカルボニル酸素を形成し;
R1は、水素;−N(Z)Yおよび−C(Z)Yからなる群より選択され、ここで、
R1が−N(Z)Yである場合;
Yは、水素または以下より選択され、ここで、Gは、N(Y)Z中の窒素原子への結合点を示し;

0015

0016

Zは、水素またはX1より選択され;
Qは、水素またはWより選択され;
W基は、独立して、必要に応じて置換される、分岐鎖状および/または直鎖状の、1〜20原子アルキルアルケニルアルキニルヘテロアルキルアリールヘテロアリールアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルより選択される。代表的な置換基としては、OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリルアルコキシアリールオキシアミジングアニジニウムカルボン酸カルボン酸エステルカルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキルアミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミンサルフェートスルホンアミドホスフェートホスホルアミドヒドラジドヒドロキサメートヒドロキサム酸が挙げられるがこれらに限定されない。

0017

X1基は、独立して、必要に応じて置換される、分岐鎖状および/または直鎖状の、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アシル、アリールアシルヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルから選択される。代表的な置換基としては、OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、サルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸が挙げられるがこれらに限定されない。
R1が−C(Z)Yである場合:
Yは、水素原子、カルボニルを形成する二重結合酸素(=O)、またはニトリルを形成する三重結合窒素より選択され、
Zは、必要に応じて存在しないか、または水素もしくはUより選択され、
ここで、Uは、独立して、必要に応じて置換される、分岐鎖状および/または直鎖状の、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノアリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノへテロアリールチオアルキルチオアリール、もしくはチオへテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルより選択される。代表的な置換基としては、必要に応じて更に置換され得る、OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、サルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノへテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオへテロアリールが挙げられるがこれらに限定されない。

0018

適切には、R1がHである場合、R2、R3、R4およびR5基の少なくとも2つは、−OX2または−N(T)Yからなる群より選択され、そして他は、独立して、水素、−OH、−OX2、−N(T)Yより選択され、ここで、Yは、上に定義される通りであり、Tは、水素またはX2より選択され;そしてX2は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルより選択され、
R1がN(Z)YまたはC(Z)Yの場合、R2、R3、R4およびR5基の少なくとも1つは、−OX2または−N(T)Yからなる群より選択され、そして他は、独立して、水素、−OH、−OX2、−N(T)Yより選択され、ここで、Yは、上に定義される通りであり、Tは、水素またはX2より選択され;そしてX2は、独立して、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルより選択される。

0019

分子化学量論法則は、必要とされる場合、水素原子のデフォルト付加(default addition)によって維持されることが理解される。

0020

ZおよびY基は、組み合わせて、4〜10原子の単環性または二環環構造を形成し得る。この環構造は、さらにX基で置換され得る。

0021

R2、R3、R4およびR5基は、独立して、水素、OH、NHDde、NHDTPM、および他のビニローグ(vinylogous)アミン、N(Z)Yより選択され、ここで、N(Z)Yは、上に定義される通りであり、OXおよびXは、独立して、必要に応じて置換された、分岐鎖状および/または直鎖状である、1〜20原子のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノアリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノアリール、アミノへテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオへテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルより選択される。代表的な置換基としては、OH、NO、NO2、NH2、N3、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、サルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸が挙げられるがこれらに限定されない。

0022

R2がN(Z)Yであるという条件で、R6およびR7は水素であり、そしてR4およびR5は、OHであるか、または一緒になって、ベンジリデンまたは置換ベンジリデンを形成し、R1はN(Z)Yとなり得ない。

0023

第1の局面の好ましい実施形態は、式Iの化合物を提供し、ここで、R1はHであり、R4はN(Z)Yである;
特に好ましい実施形態において、R1はHであり、そしてR4は、N(Z)Yであり、ここで、Zは水素である;
第1の局面のさらなる実施形態は、式Iの化合物を提供し、ここで、R1およびR4は、独立して、N(Z)Yである;
別の実施形態は、式Iの化合物を提供し、ここで、R1はHであり、R2およびR4は共にN(Z)Yである;
好ましい実施形態において、式Iの化合物が提供され、ここで、環は、グルコガラクトまたはアロコンフィギュレーションである;
さらなる実施形態は、式Iの化合物を提供し、ここで、R1は、N(Z)Yであり、R2はN(Z)Yである;
さらなる実施形態は、式Iの化合物を提供し、ここで、R1はP(Z)Yであり、R2はN(Z)Yであり、ここで、Pは炭素であり、Yは水素である。

0024

さらなる実施形態は、式Iの化合物を提供し、ここで、R1はP(Z)Yであり、R4はN(Z)Yであり、ここで、Pは炭素であり、Yは水素である。

0025

さらなる実施形態は、式Iの化合物を提供し、ここで、R1はN(Z)Yであり、R5はN(Z)Yであり、環はフラン形態である。

0026

第2の局面において、本発明は、式Iの化合物の合成方法を提供し、ここで、R1は、水素であり、該方法は、式IIの合成中間体還元する工程を包含し、ここで、置換基Vは、臭素または塩素であり、R6およびR7は、第1の局面で定義される通りであり、R5、R4、R3およびR2は、独立して、OH、O−アシル、N3、NHDde、NHDTPM、NHZ、NHBOC、フタルイミド、O保護基より選択されるか、またはR6およびR7が、一緒になって、カルボニル酸素の場合、R5は、さらに、必要に応じて置換された、O−アルキル、O−アリールアルキルまたはO−アリールであり得る。保護基は、2つの隣接する酸素を保護するアセタールおよびケタールを含む、当該分野で公知の任意の適切な酸素保護基より選択され得る。

0027

0028

第3の局面において、本発明は、式Iの化合物の合成方法を提供し、ここで、R1はN(Z)Yであり、該方法は、式IIの化合物をアジド求核剤と反応させる工程を包含し、ここで、式IIについての置換基は、第2の局面において記載されている通りである。

0029

第4の局面において、本発明は、式Iの化合物のコンビナトリアル合成方法を提供し、該方法は、式IIIの化合物を支持体固定化する工程を包含する。該支持体は、可溶性であっても不溶性であってもよい。不溶性支持体の非制限的な例としては、誘導体化されたポリスチレンタンゲル(tantagel)、ワング樹脂(wang resin)、MBHA樹脂アミノメチルポリスチレン、リンク(rink)アミド樹脂などが挙げられる。可溶性支持体の非制限的な例としては、DOX−mpeg、およびポリエチレングリコールなどが挙げられる。

0030

0031

ここで、R1は、第1の局面において定義される通りであり、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、第2の局面で定義される通りであり、式IIIの化合物と支持体との間の結合は、R2、R3、R4またはR5位のいずれかを介する。

0032

第5の局面において、本発明は、式Iの化合物の合成方法を提供し、ここで、R1はN(Z)Yであり、該方法は、ルイス酸の存在下で、式IVの化合物をアジド供給源と反応させる工程を包含する。

0033

0034

ここで、置換基Vは、−Oアシルであり、R6およびR7は、第1の局面において定義される通りであり、R4、R3およびR2は、独立して、OH、O−アシル、N3、NHDde、NHDTPM、NHZ、NHBOC、フタルイミド、O保護基より選択されるか、またはR6およびR7が、一緒になって、カルボニル酸素の場合、R4は、さらに、必要に応じて置換された、O−アルキル、O−アリールアルキルまたはO−アリールであり得る。ここで、保護基は、2つの隣接する酸素を保護するアセタールおよびケタールを含む、当該分野で公知の任意の適切な酸素保護基より選択され得る。

0035

第6の局面において、本発明は、式Iの化合物の合成方法を提供し、ここで、R1はHであり、該方法は、式IVの化合物を還元する工程を包含し、ここで、式IIについての置換基は、第5の局面において記載される通りである。

0036

第7の局面において、本発明は、式Iの化合物のコンビナトリアル合成方法を提供し、該方法は、式Vの化合物を支持体に固定化する工程を包含する。該支持体は、可溶性であっても不溶性であってもよい。不溶性支持体の非制限的な例としては、誘導体化されたポリスチレン、タンタゲル(tantagel)、ワング樹脂(wang resin)、MBHA樹脂、アミノメチルポリスチレン、リンクアミド樹脂などが挙げられる。可溶性支持体の非制限的な例としては、DOX−mpeg、およびポリエチレングリコールなどが挙げられる。

0037

0038

ここで、R1は、第1の局面において定義される通りであり、R2、R3、R4、R6およびR7は、第5の局面で定義される通りであり、式Vの化合物と支持体との間の結合は、R2、R3またはR4位のいずれかを介する。

0039

第8の局面において、本発明は、式Iの化合物の溶液相コンビナトリアル合成方法を提供し、該方法は、式IIIの化合物に遊離のヒドロキシルアルキル化する工程を包含し、ここで、R1は、第1の局面において定義される通りであり、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、第2の局面において定義される通りであり、そして保護置換基のいずれか1つは、アルキル化の前に除去され得る。

0040

本発明の化合物は、生物学的活性についてのスクリーニングの際に有用である。

0041

本明細書の目的について、用語「を含んでいる(comprising)」は、「を含んでいるがこれらに限定されない(including but not limited to)」を意味すること、そして用語「を含む(comprises)」は、対応する意味を有することが、明確に理解される。

0042

実施例1〜21についての一般的な溶液および固相方法
一般的な方法1:グリコシルブロマイドの形成
0℃のジクロロメタン(250mL)中のアノマーアセテート化合物(100mmol)の溶液に、酢酸中の33%HBrの溶液(100mL)を添加した。次いで、溶液を室温で2時間撹拌した。この時点で、クロロホルムを懸濁液に添加して、得られた溶液を/水に注いだ。次いで、クロロホルム層回収し、冷水飽和炭酸水素ナトリウムブライン洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を除去してフォーム(foam)を残した。このフォームを、エーテル(50mL)で30分間粉砕し、得られた固体をろ過して、白色固体としてグリコシルブロマイドを得た。収率は、代表的に95%よりも大きかった。

0043

一般的な方法2:アノマー中心において還元してグリトールを形成する
乾燥トルエン200mL中のグリコシルブロマイド(100mmol)の懸濁液に、トリブチルチンハイドライド(110mmol)を添加し、全体を3時間、窒素下で還流した。懸濁液を濃縮乾固し、残渣を2:1ジクロロメタン/クロロホルム(250mL)混合液中に再び溶解した。次いで、残渣に、水(100mL)中のフッ化カリウム(20g)を添加し、不均一溶液を45分間激しく撹拌した。得られた懸濁液を、セライトパッドを通してろ過し、ジクロロメタンで数回洗浄した。次いで、合わせたろ液を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で除去し、代表的に定量的収率で、固体を得た。

0044

一般的な方法3:溶液相Zemplen
0℃の乾燥メタノール(125mL)中のアセチル化化合物(100mmol)の懸濁液に、乾燥メタノール(125mL)中のソディウムメトキシド(0.33mmol)の溶液を添加し、混合物を、窒素下で2時間撹拌した。pH5が達成されるまで、アンバーライトIR 120 H+を添加し、溶液をろ過し、次いで、樹脂を、2:1メタノール/ジクロロメタン混合液で数回洗浄した。次いで、合わせた濾液を、濃縮乾固し、固体が残った。代表的に定量的収率。

0045

一般的な方法4:溶液相ベンジリデン保護
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(325mL)/アセトニトリル(200ml)中のチオール(約100mmol)の溶液に、4−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール(180mmol)およびp−トルエンスルホン酸(2.5mmol)を添加した。次いで、この溶液を、ロータリーエバポレータで300mmHgで30分間、60℃で加熱し、次いで、4時間のコースにわたって、圧力を80mmHgに減少させ、約200mLの溶媒を回収した。この時間後、第2のバッチの試薬(70mmol)およびアセトニトリル(125mL)を添加し、蒸発プロセスを2時間にわたって繰り返した。次いで、全ての溶媒を減圧下で除去し、残渣を8:1クロロホルム/トリエチルアミン混合液中に再び溶解し、希釈した炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で除去してオイルが残った。このオイルは、代表的に、シリカのパッドにローディングされ、軽質石油(light petroleum)(40〜60℃)中の約10%酢酸エチル溶出して、白色固体を得た。

0046

一般的な方法5:溶液相ベンゾイル化
糖(100mmol)を、ピリジン(400mL)中に部分的に懸濁し、そしてp−クロロベンゾイルクロライド(46mL、120mmol)を0℃で滴下し、そして得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。この時間後、冷水(30mL)を添加し、溶液を、室温でさらに1時間撹拌した。次いで、全ての溶媒を減圧下で除去し、ピリジンのいずれのトレースも、トルエンと共に共沸除去した(azeotropically removed)。次いで、残渣固体を、クロロホルム中に再び溶解し、水、10%クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下で濃縮し、フォームが残った。このフォームを、エーテル中で粉砕し、得られた固体をろ過して、固体として、代表的な収率約85%のベンゾイル化化合物を得た。

0047

一般的な方法6:炭素中心の溶液相求核反転
−20℃まで冷却した乾燥クロロホルム(300mL)中の糖(100.0mmol)の溶液に、ピリジン(180.0mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(115mmol)を添加し、全体を、この温度で1時間撹拌した。次いで、反応液を、クロロホルムで希釈し、得られた溶液を冷水、冷10%塩酸、冷水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で除去した。次いで、得られた残渣を、N,N−ジメチルホルムアミド(600mL)中に再び溶解し、そしてアジ化ナトリウム(500mmol)を、0℃で分割して(in portions)添加した。懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、次いで得られた溶液を、水、10%クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で除去し、続いて、トルエンで共沸して、代表的に95%の収率で、生成物を得た。

0048

一般的な方法7:溶液相アルカリ化
窒素下で0℃において、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(360mL)中の水素化ナトリウム(100mmol)の懸濁液に、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の糖(63.2mmol)の溶液を添加した。混合液を、0℃で15分間撹拌し、次いで、室温まで暖め、さらに30分間撹拌した。懸濁液を、再び0℃まで冷却し、アルキル化剤(85mmol)を5分間にわたって滴下し、その後、懸濁液を、室温まで暖め、16時間撹拌した。次いで、懸濁液を、0℃まで冷却し、反応を塩化アンモニウム溶液クエンチし、クロロホルムを添加し、そして有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして全ての溶媒を除去してオイルを得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(代表的に:シリカ、軽質石油(40〜60℃)中の50%酢酸エチル)によって精製し、55〜95%の収率で、固体として所望の生成物を得た。

0049

一般的な方法8:溶液相DTPM除去
ドライメタノール/N,N−ジメチルホルムアミド(500mL)の3:1混合液中のDTPM誘導体化糖(100mmol)の溶液に、ヒドラジンモノヒドレート(350mmol)を添加し、混合液を、3時間撹拌した。この時間後、混合液をろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中で再び溶解し、飽和塩ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして全ての溶媒を、減圧下で除去し、代表的に定量的収率で、固体を得た。

0050

一般的な方法9:溶液相HBTカップリング
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中のアシル化剤(10mmol)およびHBTU(12mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(25mmol)を添加し、混合液を10分間撹拌した。次いで、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の糖構築ブロック(9.4mmol)の溶液を添加し、そして混合液をさらに、16時間撹拌した。次いで、クロロホルムを添加し、反応混合液を、水、10%クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で除去し、オイルを得た。生成物の精製を、カラムクロマトグラフィー(代表的に:シリカ、軽質石油(40〜60℃)中の50%酢酸エチル)によってか、あるいはジエチルエーテルでの粉砕によって、55〜85%の代表的な収率で、クリーンな生成物を得た。

0051

一般的な方法10:イソシアネートとの溶液相反応
乾燥ジクロロメタン(100mL)中の糖誘導体(10mmol)の溶液に、エチルイソシアネートアセテート(10.7mmol)を滴下した。得られた溶液を、3時間撹拌した。沈殿が生じる場合には、固体を3時間後にろ過し、ジクロロメタンで洗浄して、白色固体を得た。あるいは、沈殿が形成されない場合、クロロホルムを添加して、反応混合液を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で除去し、代表的にオイルを得た。オイルの精製は、カラムクロマトグラフィーによって達成した。生成物は、代表的に、65〜90%の収率で形成した。

0052

一般的な方法11:無水物との溶液相反応
乾燥ジクロロメタン(90mL)中の糖誘導体(10mmol)の溶液に、無水酢酸(11mmol)を滴下した。得られた溶液を、16時間撹拌した。沈殿が生じる場合には、固体を後でろ過し、ジクロロメタンで洗浄して、白色固体を得た。あるいは、沈殿が形成されない場合、クロロホルムを添加して、反応混合液を水、10%クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で除去し、オイルを得た。オイルは、カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、代表的に、55〜99%の収率で形成した。

0053

一般的な方法12:酸塩化物との溶液相反応
ジクロロメタン(100mL)中の糖誘導体(10mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(12mmol)および酸塩化物(11.6mmol)を添加し、次いで、溶液を16時間撹拌した。次いで、クロロホルムを添加し、反応混合液を、水、10%クエン酸、飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を、減圧下で除去してオイルを得た。精製を、カラムクロマトグラフィー(代表的に:シリカ、軽質石油(40〜60℃)中の50%酢酸エチル)によってか、あるいはジエチルエーテルでの粉砕によってのいずれかで行った。生成物は、代表的に、70〜80%の収率で形成した。

0054

一般的な方法13:アジドの溶液相還元
メタノール(90mL)中の糖誘導体(10mmol)の撹拌溶液に、水(18mL)中の塩化アンモニウム(50mmol)の溶液を添加した。反応混合液に、亜鉛ダスト(300mmol)を添加して、得られた懸濁物を、3時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、有機層を回収し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして全ての溶媒を減圧下で除去し、白色固体を得た。生成物は、代表的に、60〜75%の収率で形成した。

0055

一般的な方法14:p−メトキシベンジル基の溶液相除去
糖誘導体(約2mmol)を、70%クロロホルム、20%トリフルオロ酢酸、5%アニソール、5%水の溶液中に溶解し、そして得られた反応混合物を、6時間撹拌した。次いで、全ての溶媒を、減圧下で除去し、暗色オイルを得た。生成物をHPLC−MSによって精製した。

0056

一般的な方法15:溶液相塩基触媒加水分解
糖誘導体(約2mmol)を、メタノール(約1.5mmol)に溶解した。この溶液に、1M水酸化ナトリウム(0.42mL)を添加し、得られた反応混合物を、16時間撹拌した。アンバーライト樹脂(400mg)を添加し、次いで、懸濁液を、30秒間撹拌し、ろ過し、そして樹脂をメタノールで洗浄した。得られた溶液を回収して、凍結乾燥し、次いで残渣をHPLC−MSによって精製した。

0057

一般的な方法16:ベンゾエートおよびDTPMの同時除
糖誘導体(1mmol)を、完全に消費されるまで(12時間)、DMF(1.5ml)中の1モルNaOH/メタノール溶液(6mL、1.5mmol)中で、室温で撹拌した。ヒドラジンモノヒドレート(0.3ml)を添加し、撹拌を2時間続けた。揮発性の溶媒を、減圧下で除去し、残渣をEtOAc中に取り、飽和重炭酸溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。生成物は、代表的に、85〜90%の収率で形成した。

0058

一般的な方法17:溶液相ジアゾトランスファー(diazotransfer)
糖誘導体(1mmol)およびメタノール/水(5:1、10mL)中のCuSo4.5H2O(0.02mmol)の溶液に、TfN3溶液(約4.5mmol)を滴下した。反応混合液を、室温で20時間撹拌し、さらなるTfN3(約1.4mmol)を添加した。さらに16時間後、濃縮したNH4OH溶液を添加して、過剰なTfN3をクエンチし、撹拌を72時間続けた。相を分離して、水相を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を蒸発させて、定量的収率で所望の生成物を得た。

0059

一般的な方法18:溶液相ベンジリデン除去
アセトニトリル/メタノール/水(1:1:0.1)中の糖誘導体(1mmol)の溶液に、TsOH.H2O(約100マイクロモル)を添加した。得られた反応混合物を、50℃で1.5時間撹拌した。次いで、揮発性溶媒を、減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物は、代表的に、70〜80%収率で得た。

0060

一般的な方法19:溶液相シリル保護
ピリジン(1ml)中の糖誘導体(1mmol)の溶液に、DMAP(1mmol)およびTBDPSCl(1.5mmol)を添加した。得られた反応混合液を、120℃で45分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中に取り、1N HCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、代表的に85〜95%の収率で、所望の生成物を得た。

0061

一般的な方法20:構築ブロックの樹脂への結合
トリクロロアセトイミデート誘導体化樹脂(IRORIWang樹脂約1mmol)を、反応容器量し、THFで洗浄した。誘導体化構築ブロック(1.86mmol)を、無水DCM(1.2ml)中に溶解し、樹脂に添加し、3分間振盪した。BF3Et2O(約100μl)を添加し、反応容器を10分間連続して振盪した。反応混合物を、減圧下でろ過し、樹脂を、THF、DCMで洗浄し、そして乾燥した。

0062

一般的な方法21:固相脱ベンゾイル化
樹脂結合糖を、THF/MeOH(5:1)およびNaOMe(0.02モル)の溶液中で一晩振盪した。反応液を、排液し、無水THFで洗浄し、そして上に記載されるように繰り返した。反応溶媒を、排液し、樹脂をTHF、THF:CH3COOH:MeOH 8:1:1の溶液、THFおよびDCMで洗浄した。樹脂を一晩乾燥した。

0063

一般的な方法22:固相アルキル化
樹脂を、DMF中のtert-ブトキシドの0.25モル溶液と反応させ(5分)、次いで、アルキル化剤(DMF中の0.25モル、20分)を、樹脂と反応させた。樹脂を、DMFで洗浄し、再び、2つの溶液で処理し、この手順を、さらに4回繰り返した。樹脂の最終的な洗浄は、DMF、THF/MeOH/CH3CO2H(8:1:1)、THF、DCMおよびMeOHを用いて、上の通りに行った。次いで、樹脂を一晩乾燥した。

0064

一般的な方法23:固相シリル脱保護
SHFプロトンスポンジフッ化水素)(DMF/酢酸、95:5中の0.5モル)の溶液を調製した。樹脂を溶液に添加し、反応液を、65℃で24時間撹拌した。次いで、樹脂をDMF、MeOH/CH3COOH/THF、1:1:8、THFおよびDCMで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

0065

一般的な方法24:固相アジド還元
樹脂を、丸底フラスコ中に配置した。無水DMF中のtert-ブトキシド(0.2モル)の溶液を調製した。DTT(0.2モル)をtert-ブトキシド溶液に添加して、撹拌を、全てのDTTが溶解するまで続けた。溶液を、Kansを含むBuchnerフラスコ中に注いだ。反応器を、減圧(15mbar)を適用することによって排気し、窒素で充填した。この技術を、2回繰り返し、反応器を、室温で6時間振盪し、発生したN2ガスが逃れるのを可能にした。反応溶媒を、フラスコから除去し、Kansを、高真空下で12時間乾燥する前に、DMF、THFおよびMeOHで洗浄した。

0066

一般的な方法25:固相N−アシル化
方法1
酸を、丸底フラスコに秤量し、DMF中のDICジイソプロピルカルボジイミド)(0.25モル)を添加して、酸の0.5モル溶液を作製した。得られた溶液を、室温で1時間撹拌し、DMAP(0.05モルまで)を添加した。溶液を、Kansを含む反応器に注ぎ、激しく振盪した。反応器を、減圧(15mbar)を適用することによって排気し、窒素で充填した。この技術を2回繰り返し、反応器を、室温で一晩振盪した。反応溶媒を、フラスコから除去し、Kansを、DMF、MeOH、THF、MeOH、DCMおよびMeOHで洗浄した。

0067

方法2:
酸を、丸底フラスコに秤量し、DMFを添加して0.5M溶液を作製し、続いて、DIPEA(0.5Mを作製するために)を添加した。溶液を、均一になるまで撹拌し、HBTU(0.5Mを作製するために)を添加した。撹拌をさらに30分間続け、溶液を、Kansを含む反応器に注ぎ、激しく振盪した。反応器を、減圧(15mbar)を適用することによって排気し、窒素で充填した。この技術を2回繰り返し、反応器を、室温で一晩振盪した。反応溶媒を、フラスコから除去し、Kansを、DMF、MeOH、THF、MeOH、DCMおよびMeOHで洗浄した。

0068

一般的な方法26:固相ニトロ基還元
DMFおよび水の混合液中の塩化スズ(II)(1モル)の溶液を調製し、ろ過し、溶液を、Kansを含む反応器に注ぎ、激しく振盪した。反応器を、減圧(15mbar)を適用することによって排気し、窒素で充填した。この技術を2回繰り返し、反応器を、室温で24時間振盪した。Kansを、DMF、THF、DCM、MeOHおよびDCMで洗浄し、高真空下で乾燥した。

0069

一般的な方法27:固相Fmoc除去
DMF中のピペリジンの20%v/v溶液を調製し、溶液を、Kansを含む反応器に注ぎ、激しく振盪した。反応器を、減圧(15mbar)を適用することによって排気し、窒素で充填した。この技術を2回繰り返し、反応器を、室温で1時間振盪した。1時間後、溶媒を除去し、Kansを、DMFで洗浄し、脱保護を、上のように繰り返した。反応溶媒を除去し、Kansを、DMF、MeOH、THF、MeOH、DCMおよびMeOHで洗浄し、高真空下で乾燥した。

0070

一般的な方法28:固相グアニル化
無水DMF中の3,5−ジメチルピラゾリルホルムアミジニウムニトレート(0.2モル)の溶液を調製し、DIPEA(1モルまで)を添加した。Kans中の樹脂を、プールして、溶液に添加し、そして反応液を、65℃で24時間撹拌した。反応溶媒を、減圧ラインを介してフラスコから除去し、フラスコを振盪して、Kansからのさらなる溶媒を放出する。Kansを、DMF、THF、およびDCMで洗浄し、高真空下で乾燥した。

0071

一般的な方法29:樹脂からの切断
切断溶液を、DCM(60%)、トリエチルシラン(20%)、TFA(20%)から調製した。Kansを開放し、樹脂を、MiniBlock中の反応器に注ぎ、上記の切断溶液の0.7mlを各反応器に添加し、反応器を室温で3時間振盪した。溶液を試験管(12×75mm)に回収した。樹脂をDCMで洗浄した。洗液を、試験管における切断と組み合わせ、揮発性溶媒をβRVCによって除去した。樹脂を、減圧オーブン中で48時間乾燥した。分析サンプルを、残りの樹脂をアセトニトリル(0.5ml)で洗浄することによって得、96ウェルプレート中に回収し、そしてαRVC中で蒸発させた。サンプルを、アセトニトリル中に再び溶解し、分析した。

0072

一般的な方法30:アミンのDTPM保護
室温で、MeOH(150mL)中に溶解したアミノ化合物(20mmol)の撹拌溶液に、MeOH(50ml)中のDTPM試薬(20mmol)の溶液を添加した。10分後、生成物は、結晶化し始め、40分後、反応混合物をろ過した。結晶性残渣を、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、代表的に90%収率で、DTPM保護生成物を得た。

0073

一般的な方法31:ジイソプロピルカルボジイミドを使用するN−アシル形成
乾燥DCM中の出発材料(0.62mmol)の溶液を、酸(0.76mmol)およびDCM(5mL)中のDIC(0.76mmol)の溶液に添加した。反応液を、3時間撹拌し、次いで、反応混合物を、DCMで希釈した。反応混合物を、10%クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、綿でろ過し、そして溶媒を蒸発させた。得られた残渣のカラムクロマトグラフィーにより、定量的収率に近い、代表的に90%で、生成物を得た。

0074

一般的な方法32:DTPM保護基の固相開裂
DMF中のヒドラジンヒドレートの5%溶液を調製した。開裂溶液を、反応器中の樹脂に添加し(樹脂100mg当たり約1mL)、4時間反応させた。樹脂を濾過し、DMF、MeOH、THF、MeOH、DCMおよびMeOHで洗浄し、高真空下で乾燥した。

0075

一般的な方法33:6位への選択的なベンジリデン環開環
ベンジリデン保護化合物(50mmol)を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(400mL)中に溶解し、予め活性化した3Aモレキュラーシーブ(120g)を含むフラスコに添加した。この懸濁液に対して、ソディウムシアノボロヒドリド(300mmol)を添加し、得られた反応混合物を、窒素下で30分間撹拌した。次いで、懸濁液を0℃まで冷却し、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(80mL)中のTFA(650mmol)の溶液を、分割して添加し、次いで懸濁液を55℃で16時間加熱した。次いで、懸濁液を、セライトのベッドを介してろ過し、クロロホルムで数回洗浄した。これらの合わせた洗液を、次いで、水、10%クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で除去し、黄色フォームを残し、これは、トルエンで共沸された。代表的な収率は、85〜95%のオーダーであった。

0076

一般的な方法34:グリコシルアジドの形成
アノマーアセテート誘導体から、グリコシルブロマイドを、一般的な方法1に記載されるように調製した。アセトニトリル(200mL)中のブロモ糖(bromosugar)(50mmol)の溶液に、TMS−アジド(100mmol)を添加し、続いて、TBAF(100mmol)を添加した。反応混合物を、2時間撹拌させ、この時に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルム中に取り、そして得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で除去して、代表的に85〜95%の収率で、固体を得た。

発明を実施するための最良の形態

0077

実施例1:1,5−アンヒドロ−4−アジド−3−O−(4−クロロベンゾイル)−2,4−ジデオキシ−2−[(1,3−ジメチル−2,4,6−(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデンメチルアミノ]−6−O−(4−メトキシベンジル)−D−ガラクチトールの合成

0078

0079

1−a. 2−デオキシ−2−[(1,3−ジメチル−2,4,6−(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−3,4,6−O−トリアセチル−α−D−グルコピラノシルブロマイド(2)の合成
化合物2を、一般的な方法1に記載の手順に従って合成した。白色固体として、化合物2(96%)。Rf(生成物)酢酸エチル中約0.75;

0080

0081

1−b. 1,5−アンヒドロ−2−デオキシ−2−[(1,3−ジメチル−2,4,6−(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−3,4,6−O−トリアセチル−D−グルシトール(3)の合成
化合物3を、一般的な方法2に記載の手順に従って合成した。化合物3、定量的な収率;Rf(生成物)酢酸エチル中約0.65;

0082

0083

1−c. 1,5−アンヒドロ−2−デオキシ−2−[(1,3−ジメチル−2,4,6−(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−D−グルシトール(4)の合成
化合物3を、一般的な方法3に記載されるように処理して、4を得た;Rf(生成物)1:1酢酸エチル/軽質石油(40〜60℃)中約0.00、(S.M約0.4)。系を9:1アセトニトリル/メタノールに変えた場合、Rf(生成物)約0.4.(S.M約1.0);

0084

0085

1−d. 1,5−アンヒドロ−2−デオキシ−2−[(1,3−ジメチル−2,4,6−(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−4,6−O−(4−メトキシベンジリデン)−D−グルシトール(5)の合成
化合物4を、一般的な方法4に記載されるように処理して、固体(86%)として所望の生成物5を得た;Rf(生成物)1:1酢酸エチル/軽質石油(40〜60℃)中約0.1、

0086

0087

1−e. 1,5−アンヒドロ−3−O−(4−クロロベンゾイル)−2−デオキシ−2−[(1,3−ジメチル−2,4,6−(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−4,6−O−(4−メトキシベンジリデン)−D−グルシトール(6)の合成
化合物5を、一般的な方法5に従って処理して、オフホワイトの固体(83%)として生成物6を得た;Rf(生成物)1:1酢酸エチル/軽質石油(40〜60℃)中約0.33。(S.M約0.17);

0088

0089

1−f. 1,5−アンヒドロ−3−O−(4−クロロベンゾイル)−2−デオキシ−2−[(1,3−ジメチル−2,4,6−(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−6−O−(4−メトキシベンジル)−D−グルシトール(7)の合成
化合物6を、一般的な方法33に記載される手順に従って処理して、オフホワイトのフォーム(93%)として生成物7を得た;Rf(生成物)1:1酢酸エチル/軽質石油(40〜60℃)中約0.26。(S.M約0.33);

0090

0091

1−g. 1,5−アンヒドロ−4−アジド−3−O−(4−クロロベンゾイル)−2,4−ジデオキシ−2−[(1,3−ジメチル−2,4,6−(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−6−O−(4−メトキシベンジル)−D−ガラクチトール(8)の合成
化合物7を、一般的な方法6に記載される手順に従って処理して、化合物8(93%)を得た;Rf(生成物)1:1酢酸エチル/軽質石油中約0.62。生成物を、イソプロパノールから再結晶した;LCMS[M+H]+=613。

0092

1−h. 1,5−アンヒドロ−4−アジド−3−O−(4−クロロベンゾイル)−2,4−ジデオキシ−2−[(1,3−ジメチル−2,4,6−(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−D−ガラクチトール(9)の合成
化合物8を、一般的な方法3に従って反応させ、白色の発泡体として、所望の生成物9(70%)を得た。

0093

0094

実施例2:ガラクチトールライブラリーの合成−中間体の調製;C−3位のアルキル化およびDTPM基の除去のための一般的な手順

0095

0096

2−a. C−3位のアルキル化:化合物10,11および12の調製
化合物10,11および12を、一般的な方法7に従って調製した。
分析データ

0097

0098

2−b. C−2位のDTPM基の除去。化合物13,14,15および16の調製
化合物13,14,15および16を、一般的な方法8に従って調製した。
分析データ

0099

0100

5−アジド−4−エトキシ−6−(4−メトキシベンジルオキシメチル)−テトラヒドロピラン−3−イルアミン(13)についてのデータ
黄色オイル、収率(100%)、

0101

0102

2−c.中間体の調製:C−2位の誘導体の調製からの一般的な手順
化合物17〜51を、一般的な方法9,10,11および12の1つに従って個々に調製した。

0103

0104

分析データ:一般的な方法9の生成物の例:[3−アジド−5−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ)−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシメチル)−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(33)
Boc−β−アラニン(3.2mmol)に結合した糖(16)(3.1mmol)は、カラムクロマトグラフィー(シリカ;軽質石油(40〜60℃)中50%酢酸エチル)後に、69%収率で、オフホワイトの固体として表題化合物(33)を得た。

0105

0106

一般的な方法9の生成物の例:酢酸[5−アジド−4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ−ベンジルオキシメチル)−テトラヒドロ−ピラン−3−イルカルバモイル]−メチルエステル(45)
糖(15)(4.2mmol)は、アセトキシ酢酸(4.3mmol)に結合し、ジエチルエーテルでの粉砕後、64%で、白色固体として、表題化合物(45)を得た。

0107

0108

一般的な方法9の生成物の例:N−[5−アジド−4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ−ベンジルオキシメチル)−テトラヒドロ−ピラン−3−イル]−スクシナミックアシッド(succinamic acid)メチルエステル(18)
糖(15)(4.5mmol)は、コハク酸モノメチルエステル(4.8mmol)に結合し、ジエチルエーテルでの粉砕後、白色固体として、表題化合物(18)(63%)を得た;

0109

0110

一般的な方法10の生成物の例;{3−[5−アジド−4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ−ベンジルオキシメチル)−テトラヒドロ−ピラン−3−イル]−ウレイド}−酢酸エチルエステル(41)
化合物41、白色固体、収率66%;

0111

0112

一般的な方法11の生成物の例:[5−アセチルアミノ−3−アジド−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシメチル)−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(36)
t−ブチル糖(16)(3.1mmol)の誘導体化により、黄色オイル、89%として、表題化合物36を得た。

0113

0114

一般的な方法12の生成物の例:3−[3−アジド−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシメチル)5−(2−メトキシカルボニル−アセチルアミノ)−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ]−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(51)
ボレート糖(pivolate sugar)(14)(3.6mmol)の誘導体化により、色オイル(51)、75%として、表題化合物を得た;

0115

0116

以下の表は、2位での誘導体で作製した全ての化合物を示す。

0117

第1表:ガラクチトールライブラリーの合成のための中間体

0118

0119

*第1表および第2表についてのサイドアームは、表2の末端において見出され得る。

0120

2−d. C−4位で還元された誘導体の調製
化合物52〜86を、一般的な方法13に従って調製した。

0121

0122

第2表:還元されたアジドの観察される分子イオン

0123

0124

実施例2についてのサイドアーム:第1表および第2表

0125

0126

2−e. C−4位におけるガラクチトール誘導体の最終的なN−アセチル化
化合物87〜416を、一般的な方法9に従う化学反応を使用して、自動化様式で調製した。必要とされる場合、サイドアーム上の保護基または環を、一般的な方法14または15のいずれかを使用して、塩基または酸触媒様式のいずれかで、加水分解的に切断した。

0127

0128

第3表:1,5−アンヒドロ−ガラクチトール化合物のライブラリー

0129

0130

第3表ガラクチトールライブラリーについての官能基

0131

0132

第3表における化合物についてのHPLC方法
方法A

0133

0134

Agilent SB Zorbax C18 4.6×50mm(5μm、80Å)
LC移動相:アセトニトリル:水 0.1%蟻酸
方法B

0135

0136

Agilent SB Zorbax Phenyl 4.6×150mm(5μm)
LC移動相:アセトニトリル:水 0.1%蟻酸
最終的なライブラリーの3つの化合物についての1H−NMRデータ
化合物(238)

0137

0138

化合物200

0139

0140

化合物159

0141

0142

実施例3:1,5−アンヒドロ−2−アジド−3−O−ベンゾイル−6−O−(t−ブチルジフェニルシリル)−2−デオキシ−D−グルシトールの合成

0143

0144

3−a.一般的な方法8;3−b.一般的な方法17;3−c.一般的な方法4;3−d.一般的な方法5;3−e.一般的な方法18;3−f.一般的な方法19
実施例4:1,5−アンヒドロ−2−アジド−3−O−ベンゾイル−6−O−(t−ブチルジフェニルシリル)−2−デオキシ−D−グルシトールの合成

0145

0146

4−a.グルシトール423を形成するためのグルシトール構築ブロック6のO−およびN−脱保護
化合物423を、一般的な方法16に従って合成した。87.2%収率(0.837g).[M+H]+=28.230;ELSDによる純度98%。

0147

4−b.構築ブロック423からの2−デオキシ−2−アジドグルシトール構築ブロック5の形成
構築ブロック5の形成を、一般的な方法17に記載の手順に従って行った;[M+H]+=308.1;ELSDによる純度98%。
Rf=4.62分(Agilent SB Zorbax C18 4.6×50mm(5μm、80Å)、LC移動相:アセトニトリル:水 0.1%蟻酸)。勾配は以下の通りである:
時間(分) 水% CH3CN%フローml/分
0.00 90.0 10.0 1.500
1.00 90.0 10.0 1.500
7.00 0.0 100.0 1.500
12.00 0.0 100.0 1.500
20.00 0.0 100.0 1.500
4−c. 3工程での構築ブロック5からの構築ブロック421の調製
化合物421を、一般的な方法18に記載されるような条件に供した。この反応の生成物を、一般的な方法3において記載されるような条件に直接供した。最終的に、材料を、一般的な方法19に記載されるような条件に供して、精製後、69%収率の白色固体として5を得た;[M+H]+=294.6。
Rf=3.52分(Agilent SB Zorbax C18 4.6×50mm(5μm、80Å)、LC移動相:アセトニトリル:水 0.1%蟻酸)。勾配は以下の通りである:
時間(分) 水% CH3CN% フローml/分
0.00 90.0 10.0 2.00
1.00 90.0 10.0 2.00
7.00 0.0 100.0 2.00
12.00 0.0 100.0 2.00
13.00 90.0 10.0 2.00
15.00 90.0 10.0 2.00
4−d. 構築ブロック422を形成するための構築ブロック421のシリル保護
化合物422を、87%収率、[M+H]+=532.3で、一般的な方法19に記載される手順に従って形成した;ELSDにより100%純度
Rf=6.84分(Agilent SB Zorbax C18 4.6×50mm(5μm、80Å)、LC移動相:アセトニトリル:水 0.1%蟻酸)。勾配は以下の通りである:
時間(分) 水% CH3CN% フローml/分
0.00 90.0 10.0 2.00
1.00 90.0 10.0 2.00
7.00 0.0 100.0 2.00
14.00 0.0 100.0 2.00
15.00 90.0 10.0 2.00
化合物422についてのスペクトル分析

0148

0149

実施例5:グルシトールペプチド模倣物のライブラリーの調製のための一般的な合成経路

0150

0151

5−a. 424を得るためのグルシトール構築ブロック422のトリクロロアセトイミデート誘導体化Wang樹脂への結合
構築ブロック−樹脂結合体を、一般的な方法20に概略される手順に従って調製した。

0152

5−b. 425を形成するためのベンゾイル基の除去
番号424によって示される化合物を、一般的な方法21に従って調製した。

0153

5−c.樹脂−構築ブロック426を得るための結合体425の3位のアルキル化
番号425によって示される化合物を、一般的な方法22に記載される条件に供して化合物番号426を得た。

0154

5−d. TBDPS基の除去
426によって示される樹脂を、一般的な方法23において記載される条件に供した。

0155

5−e. 6位でのアルキル化による提供
427によって示される樹脂結合化合物を、一般的な方法22について記載されるような基でアルキル化した。

0156

5−f.アジド基の還元による提供
428によって示される樹脂結合化合物を、一般的な方法24において記載される条件に供した。

0157

5−g. N−アシル化
429によって示される樹脂を、一般的な方法25:方法1に記載されるような条件に供したか、または一般的な方法22:方法2において記載されるような条件に供した。

0158

5−h.ニトロ基の還元
必要な場合、サイドアームの置換基であるニトロ基を、一般的な方法26に記載される手順に従ってアミンに還元した。

0159

5−i. Fmoc保護基の脱保護
必要な場合、サイドアームのFmoc保護基を、一般的な方法27に記載される手順に従って脱保護した。

0160

5−j.アミノ基のグアニル化
必要な場合、サイドアームのアミノ基置換基を、一般的な方法28に記載される手順に従ってグアニル化した。

0161

5−k.樹脂からの最終生成物の切断
最終的な生成物を、一般的な方法29に記載される手順に従って樹脂から切断した。最終的な化合物を、HPLC−MSによって精製した(第4表を参照のこと)。

0162

5−l. Meエステルの加水分解
必要な場合、431によって示される切断混合物を、MeOH/水(1/1)(ph約14)中のLiOH(0.5モル)の溶液で個々に1週間処理した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣をHPLCによって精製した。

0163

第4表:グルシトール化合物のライブラリー

0164

0165

1UVは、紫外線検出による純度を示し、ELSDは、電子光散乱検出(Electron Light Scattering Detection)による純度を示す。
2全体の固相シーケンスについて計算された収率;140mgの樹脂を、各化合物の調製に使用した;置換は、0.368mmol/gであり、出発材料の量は、0.0515mmolであった。

0166

第4表についての側鎖:

0167

0168

第4表における化合物についてのHPLC法:
(Agilent SB Zorbax C18 4.6×50mm(5μm、80Å)、LC移動相:アセトニトリル:水 0.1%蟻酸)。勾配は以下の通りである:
時間(分) 水% CH3CN%フローml/分
0.00 95.0 5.0 2.00
1.00 95.0 5.0 2.00
7.00 0.0 100.0 2.00
12.00 0.0 100.0 2.00
13.00 95.0 5.0 2.00
15.00 95.0 5.0 2.00
実施例7:アリトール構築ブロック合成

0169

0170

7−a. 3−O−トリフレートグルシトール441の合成
化合物419(300mg、1.08mmol)および対称コリジン(0.22mL、1.65mmol)を、無水DCM(7.0mL)中に溶解し、次いで、溶液を−25℃に冷却した。DCM(2.77ml)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.27ml、1.65mmol)の溶液を、該溶液に注入して、反応を一晩進行させた。溶液を減圧乾固させ、残渣をDCM(15ml)中に溶解し、次いで、0.5モルHClで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物441(399mg、90.3%)を得た。

0171

7b.アリトールブロック442を形成するためのグルシトールブロックのC−3位での反転
DMF(7mL)中の化合物441(4.089mmol)の溶液に、DMF(7mL)中のLiOBz(1.794mmol)の溶液を添加した。反応を、室温で一晩進行させた。溶媒を、減圧下で除去し、得られた残渣を、EtOAcに再び溶解した。次いで、溶液をH2Oで洗浄し、有機層を回収し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、アリトールブロック442(74.1%収率)を得た。

0172

7c.アリトールブロック443を提供するためのベンジリデン環系の開裂
化合物443を、一般的な方法18に記載のような手順に従って調製した。

0173

7d. 区別を付けて保護した1,5−アンヒドロアリトール構築ブロックの形成
化合物444を、一般的な方法19によって記載されるような手順に従って調製した。

0174

第5表:アリトール構築ブロック444の合成における中間体および最終化合物についての分析データ

0175

0176

実施例8:H−アロース構築ブロックを使用するプロトタイプライブラリー

0177

0178

8−a. 445を提供するためのアリトール構築ブロック444のトリクロロアセトイミデート誘導体化Wang樹脂への結合
構築ブロック−樹脂結合体を、一般的な方法20に概略される手順に従って調製した。

0179

8−b. 446を形成するためのベンゾイル基の除去
化合物446を、一般的な方法21に従って、前駆体445から調製した。

0180

8−c.樹脂−構築ブロック447を提供するための結合体446の3位のアルキル化
446によって示される化合物を、一般的な方法22に記載される条件に供して化合物番号447を提供した。

0181

8−d. TBDPS基の除去
447によって示される樹脂を、一般的な方法23において記載される条件に供した。

0182

8−e. 6位でのアルキル化
448によって示される樹脂結合化合物を、一般的な方法22について記載されるような基でアルキル化した。

0183

8−f.アジド基の還元
449によって示される樹脂結合化合物を、一般的な方法24において記載される条件に供した。

0184

8−g. N−アシル化
450によって示される樹脂を、一般的な方法25:方法1に記載されるような条件に供したか、または一般的な方法25:方法2において記載されるような条件に供した。

0185

8−h.ニトロ基の還元
必要な場合、サイドアームの置換基であるニトロ基を、一般的な方法26に記載される手順に従ってアミンに還元した。

0186

8−i. Fmoc保護基の脱保護
必要な場合、サイドアームのFmoc保護基を、一般的な方法27に記載される手順に従って脱保護した。

0187

8−j.アミノ基のグアニル化
必要な場合、サイドアームのアミノ基置換基を、一般的な方法28に記載される手順に従ってグアニル化した。

0188

8−k.樹脂からの最終的な生成物の切断(14の最終的な生成物)
最終的な生成物を、一般的な方法29に記載される手順に従って樹脂から切断して、番号452によって示される化合物を提供した。最終的な化合物を、HPLC−MSによって精製した。

0189

第6表:アリトールベースの構築ブロック中間体および最終的な生成物についての構造および分析データ

0190

0191

第6表についてのサイドアーム

0192

0193

実施例9:1,5−アンヒドロ−3−アジド−6−O−(t−ブチルジメチルシリル)−2,3−ジデオキシ−2−[(1,3−ジメチル−2,4,6−(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−D−アリトールの合成

0194

0195

9−a.グルシトール前駆体からのアミノアリトール構築ブロックの形成
化合物5を、一般的な方法6に記載される手順に従って反応させた。

0196

9−b.シリル保護構築ブロックの形成
化合物453を、一般的な方法18に記載の手順に従って反応させた。この反応の生成物を、一般的な方法19に記載される手順に従って反応させて、化合物454を得た。

0197

実施例10:1,5−アンヒドロ−3−アジド−4−O−ベンゾイル−2,3−ジデオキシ−2−[(1,3−ジメチル−2,4,6−(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−6−O−(4−メトキシベンジル)−D−グリトールの合成

0198

0199

10−a.一般的な方法2;10−b.一般的な方法3;10−c.一般的な方法4;10−d.一般的な方法6;10−e.一般的な方法33;10−f.一般的な方法5;10−g.一般的な方法14。

0200

実施例11:ガラクチトール構築ブロックを使用する固相技術による化合物のライブラリーの合成

0201

0202

11−a.一般的な方法14;11−b.一般的な方法20;11−c.一般的な方法21;11−d.一般的な方法22;11−e.一般的な方法32;11−f.一般的な方法25;11−g.一般的な方法24;11−h.一般的な方法25;11−i〜lは、一般的な方法26〜29より選択される(適切なように)。

0203

実施例12:2,5−ビスアミノ−アリトールライブラリーの固相合成

0204

0205

12−a.一般的な方法20;12−b.一般的な方法23;12−c.一般的な方法22;12−d.一般的な方法32;12−e.一般的な方法25;12−f.一般的な方法24;12−g.一般的な方法25;12−h〜kは、一般的な方法26〜29より選択される(適切なように)。

0206

実施例13:ジアミノグリトールベースの構築ブロックを使用する固相技術による化合物のライブラリーの合成

0207

0208

13−a.一般的な方法20;13−b.一般的な方法21;13−c.一般的な方法22;13−d.一般的な方法31;13−e.一般的な方法25;13−f.一般的な方法24;13−g.一般的な方法25;13−h〜kは、一般的な方法26〜29より選択される(適切なように)。

0209

実施例14:例示的なライブラリー1の合成
パート1:この実施例において、3つの異なるペプチド残基の3つの異なる模倣物(すなわち、Phe模倣物1,2および3、Lys模倣物1,2および3、ならびにTrp模倣物1,2および3§)は、足場(Phe=R1、Lys=R2、Trp=R3)上のそれらの位置を維持するが、異なる模倣物は、お互いに関連して変化する。

0210

パート2:さらにこの実施例において、3つの異なるペプチド残基の3つの異なる模倣物(すなわち、Phe模倣物1,2および3、Lys模倣物1,2および3、ならびにTrp模倣物1,2および3§)は、足場のまわりのそれらの置換地点において変化する(すなわち、Phe模倣物1は、R1からR2へ、R2からR3へ移動するなど)。

0211

0212

表8

0213

0214

§種々の足場置換基Lys、PheおよびTrp模倣物1,2および3は、以下の表3に列挙される。いくつかの場合において、アミン保護が必要であることが注目され、これは、代表的に、Boc保護によって行われる。さらに、いくつかの場合において、O結合模倣物が必要とされ、他の場合において、N結合模倣物が必要とされることが注目される。O結合Lys模倣物の場合、模倣物は、パラオルトまたはメタニトロベンジル誘導体のいずれかとして結合され、引き続き、アミンに還元される。

0215

第9表

0216

0217

実施例15:グリトールN−グリコシド構築ブロック

0218

0219

15−a.Ac2O、NaOAc;15−b. 一般的な方法34;15−c. 一般的な方法3;15−d.(a)TBDPS−Cl、1,2−DCEイミダゾール;(b)2,2−ジメトキシプロパン、TsOH、MeCN;15−e.(a)ベンゾイルクロライド、ピリジン、1,2−DCE、DMAP;(b)MeOH、TsOH、MeCN;15−f.一般的な方法4;15−g.一般的な方法13および20;一般的な方法33。

0220

実施例16:グルコシルN−グリコシド構築ブロックの合成

0221

0222

16−a.一般的な方法34;16−b.一般的な方法3;16−c.一般的な方法4;16−d.一般的な方法5;16−e.一般的な方法18;16−f.一般的な方法19。

0223

実施例17:グルコシルアミノ2−デオキシ−2−アミノライブラリーの合成

0224

0225

17−a. 2−デオキシ2−アミノグリコシルアミンの合成
MeOH/DMF(4:1、150mL)中の出発材料(20.51mmol)の溶液に、ヒドラジンヒドレート(92.2mmol)を添加し、反応混合物を、室温で1.5時間撹拌した。溶液を、約400mLクロロホルムで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物457を、次の工程に直接使用した。

0226

17−b. 2−デオキシ−2−NHDTPM保護グリコシルアミンの合成
化合物458を、一般的な方法30に記載される手順に従って457の反応から形成した。

0227

17−c. 3位がアルキル化された2−デオキシ2−NHDTPM保護グリコシルアミンの合成
化合物459を、一般的な方法7において記載される手順に従って形成した。

0228

17−d. 2−デオキシ2−NHDTPM3−O−アルキルグリコシルアミンの還元的開環
乾燥DCM(30mL)中の460(4.37mmol)によって示される誘導体の溶液を、0℃に冷却し、THF(44mmol)中のBH3の1モル溶液の44ml、およびDCM(0.43mmol)中のジブチルボロントリフラートの1モル溶液の0.43mLを添加した。反応混合液を、0℃で撹拌し、0.1当量のBu2BOTfを、t.l.c.(トルエン/EtOAc 1:1)が完全な変換を示すまで、1時間間隔で、繰り返し添加した(全部で0.5当量のBu2BOTf)。反応を、0℃で、8mL Et3Nおよび15mL MeOHの添加によってクエンチした。溶媒の蒸発後、残渣を、350mLのDCMに取り、溶液を、半分飽和したブラインで洗浄し、綿でろ過し、溶媒を蒸発させて、次の工程で直接使用される生成物を含む残渣を得た。

0229

17−e. 3−O−アルキルグリコシルアミンの再アミノ保護
化合物461を、一般的な方法30に記載される手順に従って形成した;

0230

0231

17−f.グリコシルアミンの6位のメチル化
化合物462を、一般的な方法7に記載される手順に従って形成した;

0232

0233

17−g. 2−デオキシ−2−アミノグリコシルアミン化合物のDTPM基の除去
化合物463を、一般的な方法8において記載される手順に従って形成した;

0234

0235

17−h. 2−デオキシ−2−N−アシルグリコシルアミンの合成
化合物464を、一般的な方法31において記載される手順に従って合成した。

0236

17−i.アノマーアジドの溶液相還元
化合物465を、一般的な方法13において記載される手順に従って合成した。

0237

17−j.グルコサミニル誘導体の1−N−アシル誘導体の形成
化合物466を、一般的な方法31において記載される手順に従って合成した。

0238

17−k. 2−デオキシ−2−N−アシル−グリコシルアミン誘導体からのBoc保護基の除去
DCM中の10mL 20%TFAに粗467(約0.21mmol)を溶解し、室温で10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残りのシロップを高真空下で乾燥した。DCM中に再溶解し、そして1M KOHで洗浄し、綿でろ過し、蒸発し、カラムクロマトグラフィー(溶出液DCM/MeOH 10:1、1%Et3N)によって精製し、生成物を得た(化合物469,470,471の形成について)。収率は、2工程にわたり、代表的に35%であった。

0239

17−l.溶液相グアニル化(化合物472の形成のためのみ)
乾燥DMF中の粗467(最大0.22mmol)の溶液に、89mg(0.44mmol)3,5−ジメチルピラゾール−1−カルボキシアミジンニトレートおよび84μL(0.48mmol)DIPEAを添加し、反応混合液を、3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、所望の生成物を含む280mgの混合物を得た。プレパラティブHPLCを使用する精製によって、8mgの純粋な生成物472を得た。

0240

0241

実施例18:カルボキサミドC−グリコシド1の合成

0242

0243

条件:NaOMe/MeOH;(ii)アセトンNBS;(iii)トリクロロアセトニトリル、炭酸カリウム、DCM;(iv)TMS−CN、TMS−Otf、DCM;(v)NaOH/H2O2;(vi)(a)TMS−CH2N2;(b)p−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール、CSA、MeCn、DMF;(vii)(a)LiOH、H2O、THF;(b)HBTU、DIPEA、DMF、R1−NH2;(viii)ベンゾイルクロライド、ピリジン、1,2−DCE、DMAP;(TsOH、MeOH、MeCN、H2O;(x)TBDPS−Cl、イミダゾール、1,2−DCE。

0244

実施例19:アリルC−グリコシドの合成

0245

0246

条件:(i)Tf2O、ピリジン、DCM;(b)NaN3、DMF;(ii)アセトン、H+;(iii)Ac2O、ピリジン;(iv)ヘキサメチルジシラザン、I2、CH3−S−S−CH3;(v)NaOMe/MeOH;(vi)TsOH、α,α−ジメトキシトルエン、MeCN;(vii)ベンゾイルクロライド、1,2−DCE、ピリジン、DMAP;(viii)TsOH、MeOH、H2O、MeCN;(ix)TBDPS−Cl、イミダゾール、1,2−DCE;(x)TMS−アリル、TMS−OTf、DCM。

0247

実施例20:一連のC−グリコシドの合成

0248

0249

*フタルイミドチオグリコシドIのRamburg−Backlund転位により、エキソメチレン化合物IIを得た。次いで、生成物は、種々のC−グリコシドへ変換され得、これは、28によって例示されるような構築ブロックにさらに合成され得る。反応経路は、多数のアノマー位のアルキルまたはアノマー側鎖とともにC−グリコシドを提供し得る。条件:(i)オキソン、(ii)KOH、CCl4、(iii)BH3、HOOH、H2/Pd;(iv)H2Pd;(v)ArX、Pd(0)、H2/Pd;(vi)AcSH、AIBN、H2/Pd;(vii)(a)KOH、(b)TfN3、RT、CH2Cl2、MeOH、H2O/cat.CuSO4、90%;(viii)α,α−ジメトキシトルエン、TsOH、MeCN/MeOH;(ix)BzCl、ピリジン、(x)MeOH/MeCN/H2O、TsOH;(xi)TBDPS−Cl、ピリジン。

0250

実施例21:リボフラノシルアジド構築ブロックの合成

0251

0252

21−a. 1−アジド−2,3,5−トリアセチルリボース506
室温で乾燥DCM(480ml)中の1,2,3,5−テトラアセチルリボース505(0.189mol)の溶液に、トリメチルシリルアジド(0.211mol)を添加し、続いて、乾燥DCM(60ml)中の無水SnCl4(9.40mmol)の溶液を添加した。得られた無色の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液を飽和した重炭酸ナトリウムで洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去し、無色オイル、100%を得た。

0253

21−b. 1−アジドリボース507
化合物を、一般的な方法1に記載される手順に従って合成した(以下の工程で直接使用される)。

0254

21−c. 1−アジド−2,3−イソプロピリデンリボース508
室温および窒素下で、乾燥アセトン(120ml)中の1−アジドリボース507(0.2mol)および2,2−ジメトキシプロパン(488mmol)の溶液を、濃硫酸(16.9mmol)で処理した。得られた溶液を、室温で30分間撹拌した。反応液を、ピリジンでクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、DCM(500ml)中に溶解し、10%クエン酸および飽和した重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を、減圧下で除去して、黄色オイルを得た。これを、シリカゲルスクワットカラム(20〜40% EtOAc/ガソリン(petrol))によって精製し、テトラアセテート505から、黄色オイル508、69%を得た。

0255

0256

21−d. 1−アジド−2,3−イソプロピリデン−5’−メシレートリボース509
メタンスルホニルクロライド(18.1mmol)を、0℃およびN2下で、乾燥ピリジン(11ml)中の2,3−イソプロピリデンリボース508(16.5mmol)の懸濁液に、1分にわたって添加した。得られた懸濁液を、0℃で2.5時間撹拌し、次いで、水(20ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、10%クエン酸および飽和したNaHCO3で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色オイルを得た。これを、シリカゲルのスクワットカラム(20〜40% EtOAc/ガソリン)によって精製し、白色固体、88%を得た。LCMS:ELSDにより>90%、(M−N3)+251。

0257

0258

21−e. 1−アジド−2,3−イソプロピリデン−5’−フタルイミド−リボース510
糖誘導体509(14.3mmol)、フタルイミドカリウム(18.8mmol)およびDMF(105ml)中のヨウ化ナトリウム(2.86mmol)の懸濁液を、100℃で30分加熱し、室温に冷却し、水(500ml)で希釈し、氷水浴中で冷却した。得られた生成物を、減圧ろ過によって回収し、水で洗浄し、デシケーター中でP2O5で終夜乾燥して、白色結晶、51%を得た。LCMS:ELSDにより>90%、(2M+H)+711。

0259

0260

21−f. 1−アジド−2,3−イソプロピリデン−5’−アミノ−リボース511
メタノール(21ml)中の糖誘導体510(8.13mmol)の懸濁液を、ヒドラジンヒドレート(12.0mmol)で処理して、淡黄色溶液を得た。これを、2時間加熱還流した。メタノールを、減圧下で、得られた懸濁液から除去し、残渣を、水(40ml)に溶解し、濃HClで酸性化した(pH1まで)。得られた沈殿を、減圧ろ過で除去し、水で洗浄した。濾液に、固体の水酸化ナトリウム(pH10まで)を添加し、生成物を、CHCl3で抽出し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を、減圧下で除去し、黄色オイル、93%を得た。

0261

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