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技術 オステオポローシス治療のための組成物の製造のためのグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又はグルタミン酸塩代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用

出願人 エッセンティスアクティエボラーグ
発明者 ストゥドジンスキー,タデウシュバルベルデピエドラ,ジョセルイスピエルシノブスキー,ステファン
出願日 2002年11月22日 (18年7ヶ月経過) 出願番号 2003-545307
公開日 2005年6月23日 (16年0ヶ月経過) 公開番号 2005-518353
状態 特許登録済
技術分野 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 食品の着色及び栄養改善 飼料(2)(一般)
主要キーワード 垂直断面積 形状パラメーター 長期滞在 弾性強度 極限強度 X線吸収 マルチセルラ 容積指数
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2005年6月23日)のものです。
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図面 (20)

課題・解決手段

哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物において改善された骨質を得るための方法であって、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物に、所望の効果を可能とするのに充分な量及び/又は速度で、グルタミン酸塩グルタミン酸塩誘導体又は代謝物グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物投与することを含む、上記方法。また、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物においてその必要に応じて骨質を調節するための方法であって、上記哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物に、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与することを含む、上記方法並びに治療において使用するための組成物も考察される。

概要

背景

骨格
骨格は、一定の流動状態にある複雑な器官系である。それは機械的、代謝的及び保護的機能を提供する。2のタイプ:皮質及び海綿質の骨がある。皮質骨は主に外肢の骨格の長骨骨幹に見られる。それは実質的にはすべての骨の外層にも見出される。海綿状骨は主に中軸骨格及び長骨末端に見られる。皮質及び海綿質の骨の両方が維持される、骨の活動の細胞における過程は、骨のリモデリングと呼ばれる。このリモデリングは、ベーシックマルチセルラー・ユニット(Basic Multicellular Unit)として知られる別々の群にある骨の表面上で行われる(Parfitt et al., (1987) Clin.Obstet.Gynecol. 30:786-811)。

骨のリモデリングの生理機能に重要な役割を演じる、甲状腺ホルモン及びビタミンDのようなビタミンカルシトニンエストロゲンアンドロゲンのような多くの全身性ホルモン、並びにインターロイキントランスフォーミング成長因子、及びプロスタグランジンのような多くの局所因子がある。

骨格の障害
多くの因子が骨の強度及び骨折せずに外傷に耐えるその能力に貢献している。骨の強度に貢献する因子の少なくとも70%を占めるのは、骨塩密度容積あたりの質量)である。およそ全骨格の質量の80%が低い表面:容積比率を有する(密な)皮質骨である一方、残りの20%はもっと高い表面:容積比率を有する(海綿状の)海綿質骨である。質量、容積、表面及び構造の間の相互関係の変化は、骨の強度の損失において全て考慮される。骨の強度におけるそのような損失は、オステオポローシスの特徴のひとつである骨折の危険性の増大へ導くであろう。

骨格の障害は、一般的にオステオポローシスと呼ばれる状態である、骨の損失又は脆弱化に導く。

オステオポローシス
オステオポローシスは、骨密度の減少並びに強度の低下及び骨折の危険性の増加に導く骨の微小構造の変化を伴う状態である。

オステオポローシスは、35以上のヒトそれぞれに実質的に起こりやすいいくつかの状態のうちのひとつである。それは医学的、社会的及び経済的な結果を生じる主要な医学的問題である。800万人を超えるアメリカ人がオステオポローシスによる骨折を患っているが、まだ骨折を経験していないが、潜在的なリスク群に入るのに十分な低骨密度を有する人を含む、オステオポローシスの新しい定義によれば、罹患した個体は1400〜2500万人と推定される。

National Osteoporosis Foundation, USAは1990年におけるオステオポローシス治療費用は100億ドルであったと見積もった。人口の高齢化及びオステオポローシスの罹患率の増加にともなって、米国のみで2020年よりも前に医療費は300〜450億ドルに達すると予測される。世界保健機関は2000〜2010年の間の10年間を、骨及び関節の病気の10年(Decade of Bone and Joint Diseases)であると宣言した。

オステオポローシス治療の最近の療法は、普通、骨物質の形成の増加又は再吸収の減少のメカニズムにより作用する。そのような治療の効果を表1に要約する。他に提案されるオステオポローシス治療手段は、カルシウム運動、及び成長ホルモンを含む。

オステオポローシスの医学的原因
二次的な作用として、異なる医学的障害もオステオポローシスに導く。そのような医学的障害を表2に列挙する。

閉経後の骨の損失
ここ十年で、閉経後の骨の損失の重要性とそれによる結果は、国際的なレベルで同定され、定義されてきた。医学的及び政治的権威は、治療を受けていない個人罹病率及び死亡率並びにその社会にもたらす経済的な結果を認識している。

オステオポローシスの既知治療法
近年、少数の薬物が、骨形成を増加させることが知られている。最もよく使用され、研究されている薬物は、骨の形成及び再吸収の両方に作用することのできる、フッ化物である。したがって、該薬物は近年のフッ化物療法において広く使用され(Farley et al., Science, 222:330-332(1983)及びGruber et al., Clin. Orthop., 267:264-267)、フッ化ナトリウムが最も評価されている形態である。

いくつかの研究が、フッ化物とカルシウムの長期投与後における柱状骨の骨密度の増加を示す。フッ化物とカルシウムの併用は確立された治療法と考えられている。

リン酸一フッ化物がフッ化物療法で最も進歩した薬物の代表である、フッ化物に基づく薬物はいくつかの欠点を示し、例えば胃腸の及びリューマチ合併症などの合併症を治療される患者にもたらす。

Affinitoらは、閉経後の女性に対するさらに他の形態のフッ化物、すなわちL-グルタミンリン酸カルシウム一フッ化物、に基づく薬物による治療の後、骨塩密度が4.25%増加したことを示す研究を、Gynecol. Endocrinol.(7:201-205,(1993))において発表した。

鳥類における骨の問題
ヒヨコ雌鶏及び七面鳥のような他のブロイラーにおいて、肢の積載重量は問題である。特別には、25キロを超える体重となったいくつかの系統の七面鳥においては、骨折が問題となる。農民における高い費用並びに動物に不必要な罹病を引き起こすそのような問題を防ぐために、骨の成長、骨の形成及び骨の無機化について、よりよく理解する必要がある。

予防
骨格の病気の予防における最近の潮流として、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物の閉経後の生存期間中の骨の形成、発達及び無機化の生理学的過程をよりよく理解することが必要とされる。

骨格の発達に関する事柄
出生及びそれに続く数時間は、肢骨に対する重力及び力学的な負荷の作用として、消化系呼吸器系及び運動系の機能を活性化する刺激の主な供給源である。さらに、生存中の多様な段階における、骨密度獲得、筋肉重量獲得及び脂肪重量獲得に関する発達の間に分化が起こる。

一般的な栄養状態、特別な栄養素亜鉛、グルタミンなど)及び一定の向性の成長刺激因子(例えば、成長ホルモン、インシュリン様成長因子I、ケラチノサイト成長因子、及びグルカゴン様ペプチド‐2)が小腸の発達及び機能に関して重要な相互作用をし、それが今度は肢の発達に影響を及ぼす。適切な栄養状態は、消化管及び他の組織における内因性成長因子合成に対して決定的なものであり、外因性の成長因子投与に対する器官応答性の重要なメディエーターである。

したがって上記の問題に関して、骨の損失又はその脆弱化に関連するいずれかの状態を治療又は予防する手段又は方法であって、従来の手段又は方法に関連する問題を回避することもできる手段又は方法の開発が非常に望まれる。この点で、本発明はこの必要性及び問題に向かうものである。

概要

哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物において改善された骨質を得るための方法であって、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物に、所望の効果を可能とするのに充分な量及び/又は速度で、グルタミン酸塩グルタミン酸塩誘導体又は代謝物グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与することを含む、上記方法。また、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物においてその必要に応じて骨質を調節するための方法であって、上記哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物に、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与することを含む、上記方法並びに治療において使用するための組成物も考察される。

目的

本発明は骨質の改善のための新しく且つ改善された方法及び組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
3件

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請求項1

哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物において改善された骨質を得るための方法であって、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物に、所望の効果を可能とするのに充分な量及び/又は充分な速度で、グルタミン酸塩グルタミン酸塩誘導体又は代謝物グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物投与することを含む、前記方法。

請求項2

上記グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物が、グルタミン酸塩、α−ケトグルタミン酸(AKG)、オルニチン‐AKG、アルギニン‐AKG、グルタミン‐AKG、グルタミン酸塩‐AKG、ロイシン‐AKG並びにアミノ酸及びアミノ酸誘導体を有するAKGの他の塩;CaAKG、NaAKGのようなAKGの一金属塩又は二金属塩;Ca-グルタミン酸塩、Na-グルタミン酸塩のようなグルタミン酸の一金属塩又は二金属塩;例えば、L-アラニル‐L‐グルタミン酸、グリシル‐L‐グルタミン酸のようなグルタミン酸塩ジペプチド又はオリゴペプチド及びアミノ酸を有するグルタミン酸塩の他のペプチド;例えばグルタミン酸‐グルタミンのようなグルタミン酸ジペプチド又はオリゴペプチド及び他のアミノ酸を有するグルタミン酸塩の他のペプチド;そしてグルタミン酸塩のポリマーから成る群から選ばれる、請求項1に記載の方法。

請求項3

上記脊椎動物が、マウスラットモルモット又はウサギのようなげっ歯類七面鳥雌鳥ヒヨコ、又は他のブロイラーのような鳥類;ウシウマブタ子ブタ又は自由行動家畜のような家畜;或いはイヌ又はネコのようなペットである、請求項1又は2に記載の方法。

請求項4

上記脊椎動物がヒトである、請求項1又は2に記載の方法。

請求項5

哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物における骨質の調節方法であって、骨質を調節するために、上記脊椎動物にその必要に応じてグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与することを含む、上記方法。

請求項6

上記グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物が、グルタミン酸塩、α−ケトグルタミン酸(AKG)、オルニチン‐AKG、アルギニン‐AKG、グルタミン‐AKG、グルタミン酸塩‐AKG、ロイシン‐AKG並びにアミノ酸及びアミノ酸誘導体を有するAKGの他の塩;CaAKG、NaAKGのようなAKGの一金属塩又は二金属塩;Ca-グルタミン酸塩、Na-グルタミン酸塩のようなグルタミン酸の一金属塩又は二金属塩;例えば、L-アラニル‐L‐グルタミン酸、グリシル‐L‐グルタミン酸のようなグルタミン酸塩ジペプチド又はオリゴペプチド及びアミノ酸を有するグルタミン酸塩の他のペプチド;例えばグルタミン酸‐グルタミンのようなグルタミン酸ジペプチド又はオリゴペプチド及び他のアミノ酸を有するグルタミン酸塩の他のペプチド;そしてグルタミン酸塩のポリマーから成る群から選ばれる、請求項5に記載の方法。

請求項7

上記脊椎動物が、マウス、ラット、モルモット又はウサギのようなげっ歯類;七面鳥、雌鳥、ヒヨコ、又は他のブロイラーのような鳥類;ウシ、ウマ、ブタ、子ブタ又は自由行動の家畜のような家畜;或いはイヌ又はネコのようなペットである、請求項5又は6に記載の方法。

請求項8

上記脊椎動物がヒトである、請求項5又は6に記載の方法。

請求項9

オステオポローシスの予防、緩和又は治療のための組成物の製造のための、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用。

請求項10

上記組成物が場合により、薬剤として許容可能な担体及び/又は付加剤を伴う、請求項9に記載の使用。

請求項11

上記組成物が、食品又は補助食餌である、請求項9に記載の使用。

請求項12

上記食品又は補助的食餌が、栄養補助食品及び/又は固形食品の形態の成分及び/又は飲料である、請求項11に記載の使用。

請求項13

上記製造された組成物中の上記グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物が治療的有効量である、請求項9〜12のいずれか1項に記載の使用。

請求項14

上記治療的有効量が、日用量あたり0.01〜0.2g/kg体重である、請求項13に記載の使用。

請求項15

哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物において、その必要に応じて骨質を調節するための組成物の製造のための、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用。

請求項16

上記組成物が、場合により、薬剤として許容可能な担体及び/又は付加剤を伴う医薬組成物である、請求項15に記載の使用。

請求項17

上記組成物が、食品又は補助的食餌である、請求項15に記載の使用。

請求項18

上記組成物が、栄養補助食品及び/又は固形食品の形態の成分及び/又は飲料である、請求項17に記載の使用。

請求項19

上記製造された組成物中の上記グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物が、治療的有効量である、請求項15〜18のいずれか1項に記載の使用。

請求項20

上記治療的有効量が、日用量あたり0.01〜0.2g/kg体重である、請求項19に記載の使用。

請求項21

哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物における骨の構造の崩壊又は骨の脆弱化の阻害、予防又は緩和のための方法であって、骨質を調節するために上記脊椎動物にその必要に応じてグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与することを含む、前記方法。

請求項22

上記グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物が、グルタミン酸塩、α−ケトグルタミン酸(AKG)、オルニチン‐AKG、アルギニン‐AKG、グルタミン‐AKG、グルタミン酸塩‐AKG、ロイシン‐AKG並びにアミノ酸及びアミノ酸誘導体を有するAKGの他の塩;CaAKG、NaAKGのようなAKGの一金属塩又は二金属塩;Ca-グルタミン酸塩、Na-グルタミン酸塩のようなグルタミン酸の一金属塩又は二金属塩;例えば、L-アラニル‐L‐グルタミン酸、グリシル‐L‐グルタミン酸のようなグルタミン酸塩ジペプチド又はオリゴペプチド及びアミノ酸を有するグルタミン酸塩の他のペプチド;例えばグルタミン酸‐グルタミンのようなグルタミン酸ジペプチド又はオリゴペプチド及び他のアミノ酸を有するグルタミン酸塩の他のペプチド;そしてグルタミン酸塩のポリマーから成る群から選ばれる、請求項21に記載の方法。

請求項23

上記脊椎動物が、マウス、ラット、モルモット又はウサギのようなげっ歯類;七面鳥、雌鳥、ヒヨコ、又は他のブロイラーのような鳥類;ウシ、ウマ、ブタ、子ブタ又は自由行動の家畜のような家畜;或いはイヌ又はネコのようなペットである、請求項21又は22に記載の方法。

請求項24

上記脊椎動物が、ヒトである、請求項21又は22に記載の方法。

請求項25

哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物においてその必要に応じて骨折を予防又は修復するための組成物を製造するための、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用。

請求項26

上記組成物が、場合により薬剤として許容可能な担体及び/又は付加剤を伴う、請求項25に記載の使用。

請求項27

上記組成物が、食品又は補助的食餌である、請求項25に記載の使用。

請求項28

上記組成物が、栄養補助食品及び/又は固形食品の形態の成分及び/又は飲料である、請求項27に記載の使用。

請求項29

上記製造された組成物中の上記グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物が、治療的有効量である、請求項25〜28のいずれか1項に記載の使用。

請求項30

上記治療的有効量が、日用量あたり0.01〜0.2g/kg体重である、請求項29に記載の使用。

技術分野

0001

本発明は、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物において改善された骨質を獲得するための方法に関する。哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物において骨質を調節する方法及び上記脊椎動物において骨質を改善するための組成物の製造も考慮される。

背景技術

0002

骨格
骨格は、一定の流動状態にある複雑な器官系である。それは機械的、代謝的及び保護的機能を提供する。2のタイプ:皮質及び海綿質の骨がある。皮質骨は主に外肢の骨格の長骨骨幹に見られる。それは実質的にはすべての骨の外層にも見出される。海綿状骨は主に中軸骨格及び長骨末端に見られる。皮質及び海綿質の骨の両方が維持される、骨の活動の細胞における過程は、骨のリモデリングと呼ばれる。このリモデリングは、ベーシックマルチセルラー・ユニット(Basic Multicellular Unit)として知られる別々の群にある骨の表面上で行われる(Parfitt et al., (1987) Clin.Obstet.Gynecol. 30:786-811)。

0003

骨のリモデリングの生理機能に重要な役割を演じる、甲状腺ホルモン及びビタミンDのようなビタミンカルシトニンエストロゲンアンドロゲンのような多くの全身性ホルモン、並びにインターロイキントランスフォーミング成長因子、及びプロスタグランジンのような多くの局所因子がある。

0004

骨格の障害
多くの因子が骨の強度及び骨折せずに外傷に耐えるその能力に貢献している。骨の強度に貢献する因子の少なくとも70%を占めるのは、骨塩密度容積あたりの質量)である。およそ全骨格の質量の80%が低い表面:容積比率を有する(密な)皮質骨である一方、残りの20%はもっと高い表面:容積比率を有する(海綿状の)海綿質骨である。質量、容積、表面及び構造の間の相互関係の変化は、骨の強度の損失において全て考慮される。骨の強度におけるそのような損失は、オステオポローシスの特徴のひとつである骨折の危険性の増大へ導くであろう。

0005

骨格の障害は、一般的にオステオポローシスと呼ばれる状態である、骨の損失又は脆弱化に導く。

0006

オステオポローシス
オステオポローシスは、骨密度の減少並びに強度の低下及び骨折の危険性の増加に導く骨の微小構造の変化を伴う状態である。

0007

オステオポローシスは、35以上のヒトそれぞれに実質的に起こりやすいいくつかの状態のうちのひとつである。それは医学的、社会的及び経済的な結果を生じる主要な医学的問題である。800万人を超えるアメリカ人がオステオポローシスによる骨折を患っているが、まだ骨折を経験していないが、潜在的なリスク群に入るのに十分な低骨密度を有する人を含む、オステオポローシスの新しい定義によれば、罹患した個体は1400〜2500万人と推定される。

0008

National Osteoporosis Foundation, USAは1990年におけるオステオポローシス治療費用は100億ドルであったと見積もった。人口の高齢化及びオステオポローシスの罹患率の増加にともなって、米国のみで2020年よりも前に医療費は300〜450億ドルに達すると予測される。世界保健機関は2000〜2010年の間の10年間を、骨及び関節の病気の10年(Decade of Bone and Joint Diseases)であると宣言した。

0009

オステオポローシス治療の最近の療法は、普通、骨物質の形成の増加又は再吸収の減少のメカニズムにより作用する。そのような治療の効果を表1に要約する。他に提案されるオステオポローシス治療手段は、カルシウム運動、及び成長ホルモンを含む。

0010

0011

オステオポローシスの医学的原因
二次的な作用として、異なる医学的障害もオステオポローシスに導く。そのような医学的障害を表2に列挙する。

0012

0013

閉経後の骨の損失
ここ十年で、閉経後の骨の損失の重要性とそれによる結果は、国際的なレベルで同定され、定義されてきた。医学的及び政治的権威は、治療を受けていない個人罹病率及び死亡率並びにその社会にもたらす経済的な結果を認識している。

0014

オステオポローシスの既知治療法
近年、少数の薬物が、骨形成を増加させることが知られている。最もよく使用され、研究されている薬物は、骨の形成及び再吸収の両方に作用することのできる、フッ化物である。したがって、該薬物は近年のフッ化物療法において広く使用され(Farley et al., Science, 222:330-332(1983)及びGruber et al., Clin. Orthop., 267:264-267)、フッ化ナトリウムが最も評価されている形態である。

0015

いくつかの研究が、フッ化物とカルシウムの長期投与後における柱状骨の骨密度の増加を示す。フッ化物とカルシウムの併用は確立された治療法と考えられている。

0016

リン酸一フッ化物がフッ化物療法で最も進歩した薬物の代表である、フッ化物に基づく薬物はいくつかの欠点を示し、例えば胃腸の及びリューマチ合併症などの合併症を治療される患者にもたらす。

0017

Affinitoらは、閉経後の女性に対するさらに他の形態のフッ化物、すなわちL-グルタミンリン酸カルシウム一フッ化物、に基づく薬物による治療の後、骨塩密度が4.25%増加したことを示す研究を、Gynecol. Endocrinol.(7:201-205,(1993))において発表した。

0018

鳥類における骨の問題
ヒヨコ雌鶏及び七面鳥のような他のブロイラーにおいて、肢の積載重量は問題である。特別には、25キロを超える体重となったいくつかの系統の七面鳥においては、骨折が問題となる。農民における高い費用並びに動物に不必要な罹病を引き起こすそのような問題を防ぐために、骨の成長、骨の形成及び骨の無機化について、よりよく理解する必要がある。

0019

予防
骨格の病気の予防における最近の潮流として、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物の閉経後の生存期間中の骨の形成、発達及び無機化の生理学的過程をよりよく理解することが必要とされる。

0020

骨格の発達に関する事柄
出生及びそれに続く数時間は、肢骨に対する重力及び力学的な負荷の作用として、消化系呼吸器系及び運動系の機能を活性化する刺激の主な供給源である。さらに、生存中の多様な段階における、骨密度獲得、筋肉重量獲得及び脂肪重量獲得に関する発達の間に分化が起こる。

0021

一般的な栄養状態、特別な栄養素亜鉛、グルタミンなど)及び一定の向性の成長刺激因子(例えば、成長ホルモン、インシュリン様成長因子I、ケラチノサイト成長因子、及びグルカゴン様ペプチド‐2)が小腸の発達及び機能に関して重要な相互作用をし、それが今度は肢の発達に影響を及ぼす。適切な栄養状態は、消化管及び他の組織における内因性成長因子合成に対して決定的なものであり、外因性の成長因子投与に対する器官応答性の重要なメディエーターである。

0022

したがって上記の問題に関して、骨の損失又はその脆弱化に関連するいずれかの状態を治療又は予防する手段又は方法であって、従来の手段又は方法に関連する問題を回避することもできる手段又は方法の開発が非常に望まれる。この点で、本発明はこの必要性及び問題に向かうものである。

0023

発明の要約
低い骨質の予防及び緩和についての本分野において知られた先の不利益及びそれを行うにあたっての高額の医療費、並びに例えばオステオポローシスに関連する骨折の治療の観点から、本発明は骨質の改善のための新しく且つ改善された方法及び組成物を提供する。

0024

本発明の目的は、哺乳類及び鳥類を含む脊椎動物において改善された骨質を獲得する方法を提供することであり、上記方法は、所望の効果をもたらすことを可能とする充分量及び/又は充分な速度でグルタミン酸塩グルタミン酸塩誘導体又は代謝物グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を上記脊椎動物に投与することを含む。上記グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与されない、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物の骨質との比較によって、骨質の改善が判断される。

0025

したがって、さらなる実施態様における方法は、上記グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物が、グルタミン酸塩、α−ケトグルタミン酸(AKG)、オルニチン‐AKG、アルギニン‐AKG、グルタミン‐AKG、グルタミン酸塩‐AKG、ロイシン‐AKG並びにアミノ酸及びアミノ酸誘導体を有するAKGの他の塩;CaAKG、NaAKGのようなAKGの一金属塩又は二金属塩;Ca-グルタミン酸塩、Na-グルタミン酸塩のようなグルタミン酸の一金属塩又は二金属塩;例えば、L-アラニル‐L‐グルタミン酸、グリシル‐L‐グルタミン酸のようなグルタミン酸塩ジペプチド又はオリゴペプチド及びアミノ酸を有するグルタミン酸塩の他のペプチド;例えばグルタミン酸‐グルタミンのようなグルタミン酸ジペプチド又はオリゴペプチド及び他のアミノ酸を有するグルタミン酸塩の他のペプチド;そしてグルタミン酸塩のポリマーから成る群から選ばれる方法を含む。

0026

本発明はまた、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物における骨質の調節方法であって、骨質の調節のために、上記脊椎動物にそれらの必要に応じてグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与することを含む方法を提供する。

0027

さらに特別な実施態様において、そのような骨質の調節方法は、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物が、グルタミン酸塩、α−ケトグルタミン酸(AKG)、オルニチン‐AKG、アルギニン‐AKG、グルタミン‐AKG、グルタミン酸塩‐AKG、ロイシン‐AKG並びにアミノ酸及びアミノ酸誘導体を有するAKGの他の塩;CaAKG、NaAKGのようなAKGの一金属塩又は二金属塩;Ca-グルタミン酸塩、Na-グルタミン酸塩のようなグルタミン酸の一金属塩又は二金属塩;例えば、L-アラニル‐L‐グルタミン酸、グリシル‐L‐グルタミン酸のようなグルタミン酸塩ジペプチド又はオリゴペプチド及びアミノ酸を有するグルタミン酸塩の他のペプチド;例えばグルタミン酸‐グルタミンのようなグルタミン酸ジペプチド又はオリゴペプチド及び他のアミノ酸を有するグルタミン酸塩の他のペプチド;そしてグルタミン酸塩のポリマーから成る群から選ばれる方法である。

0028

本発明はさらに、オステオポローシスの予防、緩和又は治療のための組成物の製造のための、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用を提供する。

0029

さらに本発明は、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物においてそれらの必要に応じて骨質を調節するための組成物の製造のための、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用を提供する。

0030

発明の詳細な説明
定義
明細書中で使用される「骨質」という用語は、本発明に従って使用される一定のパラメーターによって測定される、機械的、化学的及び生理学的な骨の特徴を意味すると意図される。そのようなパラメーターは、本分野の当業者に知られており、本文中の使用によってさらに定義される。

0031

「改善された骨質」という用語は、本明細書中で骨の機械的、化学的及び生理学的特徴の変化を意味すると意図され、したがって、本発明による治療又は投与を受けていない脊椎動物に比較した骨の質を定義する。そのような変化が上記脊椎動物にとって肯定的なものである場合、その変化は改善であるとみなされる。

0032

「骨質の調節」という用語は、本明細書中で現在の骨の機械的、化学的及び生理学特徴を変化させ、修飾し、又はこれに他の方法で影響を与えることを意味すると意図される。

0033

本明細書中で使用される「医薬組成物」は、本発明による治療的に有効な組成物を意味する。

0034

本明細書中で使用される「治療的有効量」、「有効量」又は「治療的に有効」は、所定の状態に対して治療的効果を提供する量及び投与計画を指す。これは、必要な付加剤及び希釈剤、すなわち担体又は投与ビヒクル、とともに所望の治療効果を生み出すように計算された活性物質の所定の量である。さらに、それは、宿主における活性、機能及び応答臨床的に深刻な欠損を減少、最も望ましくは防止するのに十分な量を意味することを意図される。或いは、治療的有効量は、宿主における臨床的に深刻な状態の改善をおこすのに十分である。当業者によって理解されるように、化合物の量はその特異的な活性によって可変であることができる。好適な用量は、必要とされる希釈剤、すなわち担体又は付加剤、とともに所望の治療効果を生み出すように計算された活性化合物の所定の量を含むことができる。

0035

本明細書で使用される「治療」は、骨の損失又は脆弱化に関連する状態の完全な治癒又は部分的な治癒のための治療を意味する。

0036

本明細書で使用される「緩和」は、減少した、すなわちより少ない、又はより軽い骨の損失又は脆弱化に関連する状態を意味する。

0037

本明細書で使用される、「予防」は、骨の損失又は脆弱化に関連する一定の状態の発生又は突然の発生の、完全な又は部分的な遮断を意味する。

0038

誘導体」という用語は、本明細書において、親物質から直接的或いは修飾又は部分的置換のいずれかによって誘導体化された化学物質を意味すると意図される。

0039

アナログ」という用語は、本明細書において、他に類似した構造を有するが、異性体である必要はない化合物を意味することを意図される。アナログは類似の機能を有するが、構造又は発生起源において異なる。

0040

本発明の化合物の製造方法及びそのための使用において、活性成分の治療的有効量が提供される。治療的有効量は、年齢、体重、性別、状態、合併症、他の病気などの患者の特徴に基づいて、本分野において周知であるとおりに通常の熟練した医学的又は獣医学従事者によって決定されることができる。

0041

骨の発達
ヒト及び子ブタを含む哺乳動物並びに雌鶏及び七面鳥を含む鳥類を含む、新生児の脊椎動物における胃腸管GIT及び肢骨の急速な成長及び発達は、腸の細胞及び骨細胞に主に供給される代謝エネルギーに対する腸による要求及び細胞の要求の増加に結びついている。

0042

今日まで、新生児期の間の骨格系の成長、発達及び無機化に対するグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物に基づく薬物の栄養的効果については、包括的な研究は行われてこなかった。

0043

グルタミン酸誘導体、代謝物又はアナログは、例えば、記載され、以下においてさらに詳細に例解されるアルファケトグルタル酸(AKG)、並びにAKGの誘導体、代謝物及びアナログである。したがって、例えばオステオポローシスのような骨の損失及び脆弱化の治療のために最近使用される薬物の代表であるL-グルタミンカルシウムリン酸一フッ化物のようなフッ化物に基づく薬物は、本発明には含まれない。フッ化物の効果並びに副作用は、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログとは部分的に異なる。

0044

上記で明らかであるように、本発明は、骨の損失又は脆弱化に関連するいずれかの状態の治療、緩和又は予防のための手段及び方法に関する。オステオポローシスにおけるような骨の損失又は脆弱化に関連する状態は、腎不全特発性高カルシウム尿症尿細管アシドーシスのような腎臓の;I型糖尿病クッシング症候群原発性及び2次性性腺機能低下症、原発性及び2次性副甲状腺機能低下症甲状腺機能亢進症ホモシスチン尿症末端肥大症、ビタミンD欠乏症壊血病のような内分泌又は代謝の;白血病リンパ腫多発性骨髄腫マクログロブリン血症、全身性の肥満細胞症溶血性貧血鎌状赤血球症ベータサラセミアPTHrP分泌固形腫瘍(特に、扁平上皮、腎臓、膀胱卵巣)のような血液学腫瘍学の;炎症性腸疾患グルテン腸疾患切除後、原発性胆汁性肝硬変肝不全血色素症ウイルソン病栄養不良のような胃腸管系の;関節リューマチのような慢性炎症性疾患アルミニウム含有制酸剤抗けいれん薬シスプラチンシクロスポリングルココルチコイドヘパリンメトトレキセートプリカマイシン、過剰の甲状腺ホルモン、チアジド以外の利尿剤アルコールのような薬理学的作用物質;固定、骨形成不全廃用性麻痺、エーラース・ダンロー症候群マルファン症候群器官移植後、妊娠ゴーシェ病のようなその他の状態であるが、これらに限られない。

0045

骨折
骨折は、いわゆる機能性オステオポローシスを、骨折部位のみでなく、体内の他の骨においても同様に引き起こす。質量、容積、表面及び構造の間の相互関係の変化は、骨の強度の損失にあたって考慮されるすべての因子である。骨の強度の損失はさらに、オステオポローシスの特徴の一つである骨折の危険性のさらなる増加へ導くであろう。

0046

例えば、損失のような骨の強度における変化を引き起こす他の状況は、長期滞在看護における入院車椅子にのっているか又はギプスを装着しているヒトのような不随意性の固定;座位仕事又は座位の生活のような随意性の固定;例えば宇宙飛行士のような重力場の変化である。

0047

改善された骨質を獲得するための方法
本発明によれば、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物において改善された骨質を獲得するために方法が使用され、上記方法は、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与されない哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物における変化に比較して、上記脊椎動物における所望の効果を可能とするのに充分な量及び/又は充分な速度でグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与することを含む。処置された脊椎動物における骨質の変化は、上記グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与されない哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物における骨質の変化と比較され、そのような変化が子ブタ又はヒトのような哺乳動物及び雌鳥及び七面鳥のような鳥類を含む上記脊椎動物に対して、それらが必要とするものであり、肯定的であれば、改善とみなされる。

0048

本発明の異なる実施態様において上記方法は、上記グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物が、グルタミン酸塩、α−ケトグルタミン酸(AKG)、オルニチン‐AKG、アルギニン‐AKG、グルタミン‐AKG、グルタミン酸塩‐AKG、ロイシン‐AKG並びにアミノ酸及びアミノ酸誘導体を有するAKGの他の塩;CaAKG、NaAKGのようなAKGの一金属塩又は二金属塩;Ca-グルタミン酸塩、Na-グルタミン酸塩のようなグルタミン酸の一金属塩又は二金属塩;例えば、L-アラニル‐L‐グルタミン酸、グリシル‐L‐グルタミン酸のようなグルタミン酸塩ジペプチド又はオリゴペプチド及びアミノ酸を有するグルタミン酸塩の他のペプチド;例えばグルタミン酸‐グルタミンのようなグルタミン酸ジペプチド又はオリゴペプチド及び他のアミノ酸を有するグルタミン酸塩の他のペプチド;そしてグルタミン酸塩のポリマーから成る群から選ばれる方法である。

0049

本発明のさらなる実施態様において、上記方法において使用される脊椎動物は、マウスラットモルモット又はウサギのようなげっ歯類;七面鳥、雌鳥、ヒヨコ、又は他のブロイラーのような鳥類;ウシウマブタ、子ブタ又は自由行動家畜のような家畜;或いはイヌ又はネコのようなペットである。

0050

なおさらなる実施態様において、脊椎動物はヒトである。ヒトは、例えばオステオポローシス又は骨折による骨の損失又は脆弱化の治療を必要とする患者であることができる。骨折は、骨の連続性外傷性破壊である。さらなる実施態様において、骨の損失または脆弱化は、例えばスポーツによる骨への過剰負荷、体重過剰又はハンディキャップによる。

0051

骨質の調節方法
本発明によれば、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物における骨質を改善するための方法は、骨質を調節するために上記脊椎動物にその必要に応じてグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与することを含む。

0052

本発明のさらなる実施態様においては、骨質を調節するためのそのような方法は、上記グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物が、グルタミン酸塩、α−ケトグルタミン酸(AKG)、オルニチン‐AKG、アルギニン‐AKG、グルタミン‐AKG、グルタミン酸塩‐AKG、ロイシン‐AKG並びにアミノ酸及びアミノ酸誘導体を有するAKGの他の塩;CaAKG、NaAKGのようなAKGの一金属塩又は二金属塩;Ca-グルタミン酸塩、Na-グルタミン酸塩のようなグルタミン酸の一金属塩又は二金属塩;例えば、L-アラニル‐L‐グルタミン酸、グリシル‐L‐グルタミン酸のようなグルタミン酸塩ジペプチド又はオリゴペプチド及びアミノ酸を有するグルタミン酸塩の他のペプチド;例えばグルタミン酸‐グルタミンのようなグルタミン酸ジペプチド又はオリゴペプチド及び他のアミノ酸を有するグルタミン酸塩の他のペプチド;そしてグルタミン酸塩のポリマーから成る群から選ばれる方法である。

0053

なおさらなる本発明の実施態様においては、上記方法において使用される哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物は、マウス、ラット、モルモット又はウサギのようなげっ歯類;七面鳥、雌鳥、ヒヨコ、又は他のブロイラーのような鳥類;ウシ、ウマ、ブタ、子ブタ又は自由行動の家畜のような家畜;或いはイヌ又はネコのようなペットである。

0054

さらなる実施態様において、上記脊椎動物はヒトである。上記ヒトは、例えば、オステオポローシス又は骨折による骨の損失又は脆弱化の治療を必要とする患者であることができる。骨折は骨の連続性の外傷性の破壊である。さらなる実施態様において、上記骨の損失または脆弱化は、たとえばスポーツによる骨への過剰負荷、体重過剰又はハンディキャップによる。

0055

骨の再吸収の阻害方法
本発明によれば、哺乳動物及び鳥類を含む脊椎動物における骨の再吸収の阻害方法は、骨質を調節するために上記脊椎動物に、それらの必要に応じてグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物を投与することを含む。

0056

本発明のさらなる実施態様においては、骨の再吸収を阻害するためのそのような方法は、上記グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物が、グルタミン酸塩、α−ケトグルタミン酸(AKG)、オルニチン‐AKG、アルギニン‐AKG、グルタミン‐AKG、グルタミン酸塩‐AKG、ロイシン‐AKG並びにアミノ酸及びアミノ酸誘導体を有するAKGの他の塩;CaAKG、NaAKGのようなAKGの一金属塩又は二金属塩;Ca-グルタミン酸塩、Na-グルタミン酸塩のようなグルタミン酸の一金属塩又は二金属塩;例えば、L-アラニル‐L‐グルタミン酸、グリシル‐L‐グルタミン酸のようなグルタミン酸塩ジペプチド又はオリゴペプチド及びアミノ酸を有するグルタミン酸塩の他のペプチド;例えばグルタミン酸‐グルタミンのようなグルタミン酸ジペプチド又はオリゴペプチド及び他のアミノ酸を有するグルタミン酸塩の他のペプチド;そしてグルタミン酸塩のポリマーから成る群から選ばれる方法である。

0057

本発明のなおさらなる実施態様においては、上記方法において使用される、哺乳動物及び鳥類を含む上記脊椎動物は、マウス、ラット、モルモット又はウサギのようなげっ歯類;七面鳥、雌鳥、ヒヨコ、又は他のブロイラーのような鳥類;ウシ、ウマ、ブ、子ブタ又は自由行動の家畜のような家畜;或いはイヌ又はネコのようなペットである。

0058

さらなる実施態様においては、上記脊椎動物はヒトである。上記ヒトは、例えばオステオポローシスによる骨の損失又は脆弱化の治療を必要とする患者であることができる。

0059

グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の投与
上で開示された方法によれば、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物は、哺乳動物及び鳥類;マウス、ラット、モルモット又はウサギのようなげっ歯類;七面鳥、雌鳥、ヒヨコ、又は他のブロイラーのような鳥類;ウシ、ウマ、ブタ、子ブタ又は自由行動の家畜のような家畜;或いはイヌ又はネコのようなペットを含む脊椎動物に投与される。

0060

投与は、治療する脊椎動物の種、上記方法を必要とする脊椎動物の状態、及び治療する特別な適応症かんによって異なる方法で実施されることができる。

0061

1の実施態様において、投与は、食品又は栄養補助食品のような補助食餌及び/又は固形食品の形態の成分及び/又は飲料としておこなわれる。さらなる実施態様は、以下においてさらに記載される飲料のような懸濁液又は溶液の形態であることができる。

0062

また、用量形態は、例えば噛むことのできる若しくは溶解性起泡性錠剤のようなカプセル又は錠剤、並びに粉末及びマイクロペレットのようなペレットなどの当業者に知られた他の乾燥形式のもの、そして粒子を含むことができる。

0063

投与は、非経口の、直腸の、又は経口の食品或いは上で明らかにされた補助的食餌の形態であることができる。非経口ビヒクルは塩化ナトリウム溶液リンガーデキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム乳酸リンゲル液又はキャリアオイルを含む。

0064

食品及び補助的食餌はまた、乳化されることができる。その後、活性治療成分薬剤として許容可能で融和性賦型剤と混合されることができる。好適な賦型剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールエタノールなど及びそれらの組み合わせである。さらに、上記組成物は所望により、活性成分の有効性を高める、加湿又は乳化剤、pH、緩衝剤のような補助物質の少量を含むことができる。

0065

非経口的な食品又は補助的食餌は、固形食品、液体或いは凍結乾燥又は他の方法によって乾燥された製剤などとして供給されることができる。それは、多様な緩衝剤(例えば、トリス-塩酸酢酸、リン酸)、pH、及びイオン強度の希釈剤、表面への吸着を防ぐアルブミン若しくはゼラチンのような付加剤、界面活性剤(例えば、Tween20、Tween80、プルロニックF68、胆汁酸塩)、溶解剤(例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸メタ重亜硫酸ナトリウム)、保存剤(例えば、チメロサールベンジルアルコールパラベン)、容積補充物質、又は張力調節剤(例えば、ラクトースマンニトール)、ポリエチレングリコールの組成物への結合のようなポリマーの共有結合金属イオンとの錯体化、或いはポリ乳酸ポリグリコール酸ハイドロゲル、などの中へ若しくはその上への物質の取り込み、或いはリポソームマイクロエマルジョンミセル単層若しくは多重層ビヒクル、赤血球ゴースト又はスフェロプラストへの物質の取り込みを含むことができる。

0066

飲料
1の実施態様において、上記食品又は補助的食餌は、本発明のいずれかの方法において飲料の形態又はその乾燥組成物の形態で投与される。

0067

飲料は、有効量のグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体若しくは代謝物、グルタミン酸塩アナログ又はそれらの水溶性無害な塩或いはそれらの混合物を、ミネラル、ビタミン、炭水化物脂肪及びタンパク質のような栄養学的に許容可能な水溶性担体とともに含む。上記飲料が乾燥形態で提供される場合、これらの成分はすべて乾燥された形態で供給される。すぐに消費可能であるように提供される飲料は、さらに水を含む。最終的な飲料溶液は、例えば上記のパラグラフにおける一般的示唆による緩衝溶液のような制御された張力酸度も有する。

0068

細菌及びカビの増殖を防ぐために、pHは好ましくは約2〜5、そして特別には2〜4の範囲にある。pHが約6〜8の滅菌された飲料もまた使用されることができる。

0069

飲料は、単独で、又は1以上の治療的に有効な組成物とともに供給されることができる。

0070

グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用
本発明によれば、オステオポローシスの予防、緩和又は治療のための組成物の製造のために、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用が開示される。

0071

本発明のさらなる実施態様は、上記組成物が医薬組成物である場合の使用を含む。この医薬組成物は、本発明中に開示された方法及び使用において有用な、希釈剤、保存剤、溶解剤、乳化剤、アジュバント及び/又は担体のような薬剤として許容可能な担体及び/又は付加剤とともにあることができる。

0072

さらに、本明細書中で使用される「薬剤として許容可能な担体」は、当業者に周知であり、0.01〜0.05Mリン酸緩衝液又は0.8%生理食塩水を含むがこれらに限定されない。さらに、そのような薬剤として許容可能な担体は、水性又は非水性の溶液、懸濁液及びエマルジョンであることができる。非水性溶媒の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。水性の担体は、水、アルコール性水性溶液、エマルジョン、又は生理食塩水及び緩衝化媒体を含む懸濁液を含む。非経口ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液又はキャリアオイルを含む。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤不活性ガスなどの保存剤及び他の付加剤も存在することができる。

0073

本発明のさらなる実施態様は、上記組成物が栄養補助食品及び/又は固形食品の形態の成分及び/又は飲料であるところの使用を含む。

0074

医薬組成物或いは食品又は補助的食餌などの製造された組成物は、本発明の組成物の製造にかかる使用を含み、場合により、オステオポローシスに影響を及ぼす担体及び/又はある量の第2の又はさらなる活性成分を含むことができる。

0075

骨質の改善
本発明による他の使用は、それらを必要とする対象において骨質を改善するための組成物の製造のためのグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用である。

0076

本発明のさらなる実施態様は、医薬組成物である組成物を含む。これは薬剤として許容可能な担体及び/又は本発明中で開示された方法及び使用において有用な希釈剤、保存剤、溶解剤、乳化剤、アジュバント、及び/又は担体のような付加剤とともにあることができる。

0077

さらに、本明細書中で使用される「薬剤として許容可能な担体」は、当業者に周知であり、0.01〜0.05Mリン酸緩衝液又は0.8%生理食塩水を含むがこれらに限定されない。さらに、そのような薬剤として許容可能な担体は水性又は非水性の溶液、懸濁液又はエマルジョンであることができる。非水性溶媒の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。水性の担体は水、アルコール性/水性溶液、エマルジョン、又は生理食塩水及び緩衝化媒体を含む懸濁液を含む。非経口ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液又はキャリアオイルを含む。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなどの保存剤及び他の付加剤も存在することができる。

0078

本発明のさらなる実施態様は、上記組成物が栄養補助食品及び/又は固形食品の形態の成分及び/又は飲料である、使用を含む。

0079

医薬組成物或いは食品又は補助的食餌などの製造された組成物は、本発明の組成物の製造にかかる使用を含み、場合により、オステオポローシスに影響を及ぼす担体及び/又はある量の第2の又はさらなる活性成分を含むことができる。

0080

投与される医薬組成物の用量
本発明によれば、本発明による組成物の製造のためのグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用は、それらを必要とする鳥類又は哺乳動物のような脊椎動物への治療的有効量を投与することを含む。そのような治療的有効量は、日用量あたり約0.01〜0.2g/kg体重である。

0081

投与標的
当業者によって容易に理解されるとおり、本発明の方法及び医薬組成物はそれらを必要とするいずれかの動物、特別には七面鳥、雌鳥又はヒヨコ及び他のブロイラーを含むがこれらに限定されない鳥類及び自由行動の動物又はネコ又はイヌのような飼いならした動物、ウシ、ウマ、ヤギヒツジ、及びブタのような、しかしこれらに限られない家畜、野生であるか動物園内にいるかに拘らない野生動物、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、など、すなわち獣医学的使用のための研究動物、への投与に特別に好適である。

0082

また、ヒトもオステオポローシス又は骨折のような骨の損失又は脆弱化の治療における投与標的として含まれる。

0083

骨折の予防及び修復のための本発明の使用
本発明によれば、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物の使用は、それらの必要に応じた哺乳類及び鳥類を含む脊椎動物における骨折の予防又は修復のための組成物の製造に含まれる。

0084

骨折の予防又は修復のための使用においては、上記組成物は場合により薬剤として許容可能な担体及び/又は付加剤とともにある医薬組成物であることができる。

0085

さらに、骨折の予防又は修復のための使用は、食品又は補助的食餌或いは栄養補助食品及び/又は固形食品の形態の成分及び/又は飲料である組成物を含むことができる。

0086

さらなる実施態様は、骨折の予防又は修復のための使用であって、製造された組成物中のグルタミン酸塩、グルタミン酸塩誘導体又は代謝物、グルタミン酸塩アナログ或いはそれらの混合物が、治療的有効量である上記使用を含む。1の実施態様において、治療的有効量は、日用量あたり0.01〜0.2g/kg体重である。

0087

実施例1ブタにおける新生児期中の骨格系の成長、発達及び無機化に対するL-アラニル-L-グルタミン(Ala-Gln)及びα-ケト-グルタル酸(AKG)の影響
動物の養育
ポーランド、Czeslawiceの大学における群れから得られた子ブタを標準的な飼育条件で飼育した。

0088

動物実験
すべての子ブタは離乳まで母ブタの乳を哺乳した。28日齢で離乳後、子ブタにプレミックス(Premix)プレスターター(PP)(Food plant-Motycz、ポーランド)を自由摂取させ、水を自由に飲むことを可能とした。子ブタを以下の3の実験試験割り当てた:
1−対照群、生理食塩水を与える(2ml/kg体重(b.w.))。
2−第2群、0.4g/kg/b.w.のL-アラニル-L-グルタミン(ala-gln)を与える(2ml溶液/kgb.w.)。
3−第3群、0.4g/kg/b.w.のα-ケト-グルタル酸ナトリウム塩、AKG、を与える(2ml溶液/kgb.w.)生存期間の第1日〜第35日まで1日1回で。
実験プロトコールを表3に要約した。

0089

骨質測定のためのパラメーター
本発明による骨質の定義づけ及び測定のために、異なるパラメーターを使用する。使用するパラメーターは当業者に周知であり、以下に説明する。
1)最大弾性強度は、破断時の負荷をニュートン(N)で測定する。
2)極限強度は、骨折時の負荷をニュートン(N)で測定する。
3)断面積は、骨の断面の面積をmm2で測定したものである。
4)慣性2次モーメントは、mm4で表した断面的特性曲げ力に抵抗する有効性の測定値である。
5)相対的な壁厚の平均は、そのルーメンに対する骨の壁厚である。
6)骨塩密度(BMD)は、g/cm2で表した骨のミネラル含量である。

0090

0091

生理食塩水、ala-gln又はAKGの経口投与の前に毎日、動物の体重増加モニターした。35日齢において、子ブタを犠牲にし、内臓を抜き、骨の標本採取した。

0092

骨の構造的及び形状的性質を水平断面積及び垂直断面積並びに骨の外径及び内径の測定値に基づいて推定した。

0093

Instron4302装置を使用し、図1に示した3点曲げテストを適用して、負荷及びたわみの間の関係を示す曲線から骨の以下の性質を決定した
1)最大弾性強度、Wy
2)極限強度、Wf
3)骨の剛性
4)最大弾性たわみ

0094

結果
骨の性質
骨の極限強度、最大弾性強度、最大弾性たわみ、骨の剛性及び相対的壁厚の平均(MRWT)を分析した。

0095

図2は骨の骨幹の形状パラメーターを模式的に表したものである。

0096

相対的な壁厚の平均(MRWT)は、壁のルーメンに対する比率の測定値を表し、体の成長の間の生理学的ストレスに対する骨の構造的適応の過程における指示体として働く。壁厚が変わらずにルーメンが増加する場合、MRWTは減少するが、張力に対する骨の抵抗は増加する。

0097

骨の極限強度
上腕骨の極限強度(Wf)は、対照群とAla-Gln群の間で顕著に異ならなかったが、一方、このパラメーターは対照及びAla-Gln群の両方の子ブタに対して比較した場合には、AKG群において顕著に高かった(表4及び図3)。

0098

大腿骨の極限強度は、対照群の子ブタにおいて最も低かった。対照と比較した場合、両方の実験群の子ブタにおいてこのパラメーターは、顕著に高い値で存在した(表9及び図3)。

0099

0100

骨の最大弾性強度
Ala-Gln及びAKG群の両方の上腕骨及び大腿骨の骨の最大弾性強度(Wy)は、対照に比較して顕著に高かった(表5及び図4)。

0101

0102

断面積
両方の実験群の子ブタにおいて、上腕骨及び大腿骨の断面積(A)は対照に比較して顕著に大きかった(表6及び図5)。

0103

0104

慣性2次モーメント
上腕骨の水平軸に対する断面積の慣性2次モーメント(Ix)は、Ala-Gln及びAKG群の両方において、対照群に比較して顕著に高かった(表7及び図6)。大腿骨の慣性2次モーメントは、AKG群において、Ala-Gln群及び対照群に比較して顕著に異なっていた(表7及び図6)。

0105

0106

相対的な壁厚の平均
Ala-Gln及びAKGを受容する子ブタの上腕骨及び大腿骨の相対的な壁厚の平均(MRWT)は、高い値を示す傾向にあった。しかしながら、その相違は顕著ではなかった(表8及び図7)。

0107

0108

肋骨の水平軸に対する断面積の慣性2次モーメント(Ix)
肋骨の水平軸に対する断面積の慣性2次モーメント(Ix)は、AKG群において、対照及びAla-Gln群と比較した場合、顕著に高かった。AKG群における肋骨の断面積もまた、対照群に比較して顕著に異なっていた。相対的な壁厚の平均(MRWT)は、AKGを受容する子ブタにおいて最も低く、対照群が中間で、最も高かったのはAla-Gln群であった(表9及び図8)。

0109

0110

肋骨の、骨の極限強度(Wf)、最大弾性強度及び極限強度のモーメント
第4肋骨〜第9肋骨の骨の極限強度(Wf)はAKG処理された子ブタにおいて最も高く、対照群とは顕著に異なっていた(表10及び図10)。

0111

極限強度のモーメントはAKG群において、対照群及びAla-Gln群の値に比較して顕著に高く、これを図12並びに表10に示す。

0112

最大弾性強度(Wy)は、AKG群において対照群に比較して顕著に高かった(表10)。

0113

出生後35日齢の対照群及び実験群の子ブタからの肋骨(第4〜第9)の断面積(A)を図9に示す。ここで、AKG処理された動物は、p<0.05で最大の面積変化を示した。

0114

0115

降伏応力
第5肋骨の降伏応力を測定し、対照群及び実験群の35日齢の子ブタについての結果を図11に示す。図11は、AKG処理群における顕著な増加を示している。したがって、骨はより強くなっている。

0116

実施例2七面鳥における骨折及び橈骨神経及び尺骨中間神経除去後の尺骨の無機化、機械的性質及び形状的性質に対するAKGの効果
目的
この実施例の目的は、骨の形状的性質及び物理的性質並びに仮骨形成に対するAKGの効果そして神経系の骨の成長に対する影響を、七面鳥のの骨(尺骨)の分析に基づいて研究することである。
動物の養育
七面鳥を一般的なケージ中で、1ケージあたり10羽の七面鳥で飼った。七面鳥は、自由に水を飲むことができ、自由摂取で給餌した。

0117

実験計画
全部で160羽の6週齢の七面鳥を4の実験群に分け、それぞれを表11にしたがって異なる処理をした。

0118

0119

実験作業
一般的な麻酔下の手術の間に、尺骨を破断し、場合により神経除去した。手術後の第1日に、生理食塩水、AKG又はAla-Glnを2ml中、0.8g/kg体重の用量で経口投与した。

0120

実験期間の後、七面鳥を体重測定し、骨塩密度(BMD)を測定するために犠牲にした。

0121

骨塩密度(BMD)をLUNAR装置を使用してDEXA法(二重エネルギX線吸収測定法)により分析した。この方法を、本明細書中に参考文献として援用されている、Hansenらの「Dual-energy x-ray absorptiometry: a precise method of measuring bone mineral density in the lumbal spine (J. Nucl. Med.(1990)31:1156-1162)」に従って実施した。

0122

結果
図13において、A群からの七面鳥の実験にかかる右翼及び対照の左翼について、尺骨のBMDを示す。左翼対照群におけるAKG処理は、生理食塩水処理した七面鳥に比較してBMDが25%異なる(p<0.01)。実験群の右翼においては、AKGの効果は生理食塩水処理した七面鳥に比較して約11%である(p<0.055)。

0123

図14においては、A群からの七面鳥の実験にかかる右翼及び左翼対照について、尺骨中のBMD−Vi(容積指数)を示す。対照群(左翼)におけるAKG処理は、生理食塩水処理した七面鳥に比較して、BMDが14.8%異なる(p<0.01)。実験にかかる(右翼)群においては、生理食塩水処理した七面鳥に比較して、AKGの効果は約35.7%(p<0.01)である。

0124

結論
結果は、七面鳥に投与した場合のAKGの尺骨の無機化の過程に対する影響を示す。また、AKGの効果は尺骨の神経除去後も残る。

0125

実施例3骨減少症雌性ラットにおける骨の無機化に対するAKGの効果
目的
本実施例の目的は、ラットにおける閉経後の骨の損失に対するAKGの効果を研究することである。米国食品医薬品局FDA)により推奨されるように、卵巣除去されたラットをヒト閉経後のオステオポローシスの前臨床動物モデルとして使用する。

0126

動物及びそれらの養育
最初の体重が200gの2ヶ月齢のWistar雌性ラット60匹を使用する。

0127

動物を、22℃±2、湿度55%±2において、12/12時間の暗期明期比の管理された条件下で養育し、自由に水とを与えた。

0128

実験計画
ラットを3の群に分け(n=20)、ここで1群は偽手術し、2群は卵巣除去し、3群は無傷、すなわち、全く手術をしなかった。

0129

実験作業
手術の日に、すべてのラットをケタミン及びキシラリン(xylaline)の筋肉内投与によって麻酔する。

0130

ラットのうちの20匹を、卵巣を体外に出し、そのまま戻して偽手術(SHO)した。

0131

卵巣除去ラット(OVX)の第2群は、背面からの卵巣除去を受けさせる。

0132

卵巣除去の6ヶ月後、1及び2群からの動物をさらなる2のサブグループ、1のプラセボ群及び1の実験群、に分ける。

0133

プラセボ及び実験にかかる飲料水の成分を表12に示す。

0134

0135

60日間、プラセボ及び実験にかかる飲料水を与えた後、さらなる骨塩密度の分析のためにラットをCO2中で麻酔し、大腿骨を分離した。

0136

結果
表12に記載した飲料水を使用したAKG供給を受けた又は受けない、無傷の(INT)、SHO手術した、及びOVX手術したラットにおける骨塩密度を、図15に示す。3の実験群(INT、SHO、OVX)すべてにおいて、AKG処理された動物はAKG処理後により高いBMDを示し、AKG処理ラットとプラセボ処理ラットの間の相違は約10%であった(すべての群においてp<0.01)。

0137

結論
AKGは卵巣除去ラットに対して効果を有し、無傷又は偽手術マウスにおけると同様の程度までBMDを増加させる。

0138

実施例4 AKGの成長及び骨の無機化に対する効果
目的
本実施例の目的は、ブタの新生児期中の骨格系の成長及び骨の無機化に対するAKGの効果を研究することである。

0139

動物及びそれらの養育
実施例1のとおり。

0140

実験計画
実施例1のとおり。

0141

実験作業
骨塩密度(BMD)をLINAR装置を使用してDEXA法(二重エネルギーX線吸収測定法)によって分析した。この方法を、本明細書中に参考文献として援用されている、Hansenらの「Dual-energy x-ray absorptiometry: a precise method of measuring bone mineral density in the lumbal spine (J. Nucl. Med.(1990)31:1156-1162)」に従って実施した。

0142

17-ベータ‐エストラジオール及びカルシトニンを、Orion(フィンランド)及びDiagnostic Systems Laboratories(Webster,TX,USA)から商業的に入手可能なキットをそれぞれ用いたRIAによって測定した。

0143

結果
図16は、新生児期の最初の47日間のAKG処理群及びAla-Gln処理群間の体重増加に対するAKG経口投与の効果を示す。対照群は示さないが、異なる測定時間点においても常にAKG処理群はAla-Gln処理群よりも低かった。第3日において、その違いは約96g、第14日においては、約690g、第21日においては、約419g、及び第35日においては、約313gであった。gで表した絶対的な体重の値はバーの下に示す。

0144

図17は、新生児期の第21日の近位及び遠位骨幹端における右大腿骨の骨塩密度(BMD)を示す。

0145

図18は、新生児期の第35日の近位及び遠位骨幹端における右大腿骨の骨塩密度(BMD)を示す。

0146

図19は、3日後、28日後、35日後、56日後及び70日後に測定したブタの血漿中の17‐ベータ‐エストラジオールレベルに対するAKG投与の効果を示す。17‐β‐エストラジオールの絶対値をpg/mlで、各バーの下に示す。

0147

図20は、3日後、28日後、35日後、56日後及び70日後に測定した子ブタの血漿中のオステオカルシンレベルに対するAKG投与の効果を示す。オステオカルシンの絶対値をng/mlで各バーの下に示す。

0148

図21は、3日後、28日後、35日後、56日後及び70日後に測定したブタの血漿中の17‐β‐エストラジオールレベルに対するAla-Gln投与の効果を示す。17‐β‐エストラジオールの絶対値をpg/mlで、各バーの下に示す。

0149

図22は、3日後、28日後、35日後、56日後及び70日後に測定した子ブタの血漿中のオステオカルシンレベルに対するAla-Gln投与の効果を示す。オステオカルシンの絶対値をng/mlで各バーの下に示す。

0150

結論
AKGを受容する子ブタの体重は、対照群並びにAla-Gln受容群よりもより劇的であった(Ala-Glnに比べてp>0.01)。

0151

さらに、AKGを受容する子ブタにおける骨の無機化、はプラセボを受容する子ブタよりもより高かった。

0152

17‐β‐エストラジオール及びオステオカルシンは、成熟及び骨形成の指標である。

0153

実施例5 ヒトにおける骨の無機化に対するAKGの効果
目的
本実施例の目的は、骨密度の減少した(骨減少症)閉経後の女性における骨格の骨の無機化に対するAKGの効果を研究することである。

0154

閉経後の女性の試験群
45〜60の骨密度の減少した(骨減少症)閉経後の女性64人。

0155

実験計画
試験群を2重盲検パラレルな群に無作為化する。患者を2の群に無作為化する。2の群において、A)はAKG+Caを与え、B)はプラセボ+Caを表13に示すように与える。

0156

24週間の間錠剤を与え、試験期間中の用量は一定である、すなわち、6gのAKG+1.68gのCa又はプラセボ+1.68gのCaを毎日与える。

0157

すべての患者は噛むことの可能な錠剤を毎日、朝食中、昼食中及び夕食中に服用するだろう。ここで、各錠剤は1gAKG+0.28gCa又はプラセボ+0.28gCaを含む。錠剤は噛まなければならず、食事の摂取の直前に服用しなければならない。

0158

0159

結果
骨の代謝マーカーとしてオステオカルシン及びCTXの血清レベルを使用し、酵素結合免疫測定法ELISA)によって測定した。骨塩密度を脊椎中において二重エネルギーX線吸収測定法(DEXA、DPX、LUNAR Corp., USA)によって測定する。

0160

上記において概説した実験計画は、われわれによってヒトで成功したことが証明された。

図面の簡単な説明

0161

図1は、Instron装置4302を使用する曲げ試験のために3つの点がマークされた骨を示す図である。
図2は、垂直外径B、垂直内径b、水平外径H及び水平内径hを示す骨の骨幹の形状パラメーターを模式的に表したものである。
図3は、AKGを投与した場合の、35日齢子ブタにおける上腕骨及び大腿骨の極限強度(Wf)を示し、アスタリスク(*)でマークした場所はp<0.05である。
図4は、AKGを投与した場合の、35日齢子ブタにおける上腕骨及び大腿骨の最大弾性強度(Wy)を示し、アスタリスク(*)でマークした場所はp<0.05である。
図5は、AKGを投与した場合の、35日齢子ブタにおける上腕骨及び大腿骨の断面積を示し、アスタリスク(*)でマークした場所はp<0.05である。
図6は、AKGを投与した場合の、35日齢子ブタにおける上腕骨及び大腿骨の水平軸に対する断面積(Ix)を示し、アスタリスク(*)でマークした場所はp<0.05である。
図7は、AKGを投与した場合の、35日齢子ブタにおける上腕骨及び大腿骨の相対的な壁厚の平均(MRWT)を示す。
図8は、AKGを投与した場合の、35日齢子ブタにおける肋骨の水平軸に対する断面積(Ix)を示し、アスタリスク(*)でマークした場所はp<0.05である。
図9は、AKGを投与した場合の、35日齢子ブタにおける肋骨の断面積(A)を示す。
図10は、AKGを投与した場合の、35日齢子ブタにおける肋骨の極限強度(Wf)を示し、アスタリスク(*)でマークした場所はp<0.05である。
図11は、AKGを投与した場合の、35日齢子ブタにおける第5肋骨の降伏応力を示し、アスタリスク(*)でマークした場所はp<0.05である。
図12は、AKGを投与した場合の、35日齢子ブタにおける肋骨の極限強度のモーメントを示し、アスタリスク(*)でマークした場所はp<0.05である。
図13は、AKG又は生理食塩水(PhS)処理したA群の七面鳥の実験の右翼(灰色のバー)及び七面鳥の対照左翼(白いバー)の尺骨のBMDを示す。
図14は、AKG又は生理食塩水(PhS)処理したA群の七面鳥の実験の右翼(灰色のバー)及び七面鳥の対照左翼(白いバー)の尺骨のBMD−Wiを示す。
図15は、AKGを給餌された(黒いバー)又はされない(白いバー)、無傷の(INT)、偽手術の(SHO)、及び卵巣除去された(OVX)ラットにおけるBMDを示す。
図16は、新生児期の最初の47日間にAKG処理(白いバー)及びAla-Gln処理(黒いバー)された群の間の体重増加に対するAKG経口投与の効果を示す。対照群は示さないが、異なる測定時点において常にAla-Gln処理群よりも低い。第3日で約96g、第14日で約690g、第21日で約419g、第35日で約313gの相違がある。体重の絶対値をバーの下にgで示す。
図17は、新生児期の21日における右翼の近位及び遠位骨幹端における骨密度(BMD)を示す。AKG処理したものを白いバーで、対照を黒いバーで示す。
図18は、新生児期の35日における右翼の近位及び遠位骨幹端における骨密度(BMD)を示す。AKG処理したものを白いバーで、対照を黒いバーで示す。
図19は、3日後、28日後、35日後に測定した、子ブタの血漿中17‐β-エストラジオールレベルに対するAKG投与の効果を示す。17‐β-エストラジオールの絶対値をpg/mlで各バーの下に示す。AKG処理したものを白いバーで、対照を黒いバーで示す。
図20は、3日後、28日後、35日後、56日後及び70日後に測定した、子ブタの血漿中オステオカルシンレベルに対するAKG投与の効果を示す。オステオカルシンの絶対値をng/mlで各バーの下に示す。AKG処理したものを白いバーで、対照を黒いバーで示す。
図21は、3日後、28日後、35日後、56日後及び70日後に測定した、子ブタの血漿中17‐β-エストラジオールレベルに対するAla-Gln投与の効果を示す。17‐β-エストラジオールの絶対値をpg/mlで各バーの下に示す。Ala-Gln処理したものを白いバーで、対照を黒いバーで示す。
図22は、3日後、28日後、35日後、56日後及び70日後に測定した、子ブタの血漿中オステオカルシンレベルに対するAla-Gln投与の効果を示す。オステオカルシンの絶対値をng/mlで各バーの下に示す。Ala-Gln処理したものを黒いバーで、対照を白いバーで示す。

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