図面 (/)

技術 リバビリンの調製法

出願人 クラリアント・ライフ・サイエンス・モレキユールズ(イタリア)・エツセ・ピー・アー
発明者 バンフイ,アルドダローロ,ブルーノフリジエリオ,マルコマンチーニ,アルフレド
出願日 2002年7月29日 (18年5ヶ月経過) 出願番号 2003-517075
公開日 2004年12月24日 (16年0ヶ月経過) 公開番号 2004-538318
状態 拒絶査定
技術分野 糖類化合物
主要キーワード 機械式攪拌装置 部分蒸発 アンモニア分解反応 カルボメトキシ基 アンモニア分解 除去条件 ブフナー グリコシル化合物
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2004年12月24日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (0)

図面はありません

課題・解決手段

ルイス酸の存在下での3−置換トリアゾールグリコシル化の反応を含む、リバビリン工業規模で調製するための方法を述べる。前記の方法は、a)式(I)のトリアゾール(同封の紙のコピー参照)の、式(II)の保護されたリボフラノース(同封の紙のコピー参照)との反応、b)Pg基の除去、場合によっては、式(III)(同封の紙のコピー参照)の得られた化合物のR2基の、カルボキシアミド基への変換を含む。

概要

背景

本発明は、ルイス酸の存在下での3−置換トリアゾールグリコシル化の反応を含む、リバビリン工業規模で調製するための方法に関する。

概要

ルイス酸の存在下での3−置換トリアゾールのグリコシル化の反応を含む、リバビリンを工業規模で調製するための方法を述べる。前記の方法は、a)式(I)のトリアゾール(同封の紙のコピー参照)の、式(II)の保護されたリボフラノース(同封の紙のコピー参照)との反応、b)Pg基の除去、場合によっては、式(III)(同封の紙のコピー参照)の得られた化合物のR2基の、カルボキシアミド基への変換を含む。

目的

こうした方法は通例、以下の一般的なスキームに従う、シリル化剤を用いた予め選択したトリアゾール環活性化、および中間体であるこのシリルトリアゾールの、保護された適切なリボフラノースとのその後の反応を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

この技術が所属する分野

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

a)次式トリアゾール(式中、R2は、C1〜C4アルコキシカルボニルアリールアルコキシカルボニルカルボキシルシアノ、カルボキシアミド基を表す)の、次式の保護されたリボフラノース(式中、Pgは、ヒドロキシル基を保護する基を表し、R1は、C1〜C4アシルオキシアリールオキシ、およびハロゲンの中から選択される脱離基を表す)との、ルイス酸(V)の存在下での反応、ならびにb)リバビリンを与えるための、得られた次式の化合物(式中、PgおよびR2は、上で示された意味である)のPg基の除去、および場合によっては、R2基のカルボキシアミド基への変換を含む、リバビリンを調製するための方法。

請求項2

R2が、C1〜C4アルコキシカルボニル基、好ましくはカルボメトキシ基を表す請求項1に記載の方法。

請求項3

Pgが、アセチルベンゾイル、またはベンジル、好ましくはアセチルを表す請求項1に記載の方法。

請求項4

R1が、塩素臭素、およびC1〜C4アシルオキシの中から選択される基、好ましくはアセトキシを表す請求項1に記載の方法。

請求項5

ルイス酸(IV)が、AlCl3、SbCl5、BF4、SnCl4、およびFeCl3、好ましくはSnCl4の中から選択される請求項1に記載の方法。

請求項6

ステージa)で使用される溶媒が、ハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタンである請求項1に記載の方法。

請求項7

ステージa)における試薬が、II1モルに対して、I1〜2モルおよびIV1〜1.5モル、好ましくはII1モルに対して、I1〜1.2モルおよびIV1〜1.1モルのモル比で使用される請求項1に記載の方法。

請求項8

ステージa)における反応温度が、−10℃と溶媒の還流温度の間である請求項1に記載の方法。

請求項9

リバビリンが、メタノール水溶液からの結晶化によって単離される請求項1に記載の方法。

請求項10

前記結晶化が、50℃未満の温度で、水1体積あたり2〜5体積のメタノールを使用して実施される請求項9に記載の方法。

--

0001

本発明は、ルイス酸の存在下での3−置換トリアゾールグリコシル化の反応を含む、リバビリン工業規模で調製するための方法に関する。

0002

リバビリン、すなわち1−β−D−リボフラノシル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシアミドは、慢性C型肝炎罹患した患者治療するために、α−2bインターフェロンと併用して普通に投与される既知抗ウイルス剤である。

0003

構造式が以下で示されるリバビリン(Merck Index、第11版)は、

0004

【化1】
一般に、合成によって、あるいは発酵によって調製される。

0005

リバビリンを合成により調製するための方法の中で特に重要なものは、予め形成したトリアゾール環と、保護された糖の誘導体とのカップリング反応である。

0006

こうした方法は通例、以下の一般的なスキームに従う、シリル化剤を用いた予め選択したトリアゾール環の活性化、および中間体であるこのシリルトリアゾールの、保護された適切なリボフラノースとのその後の反応を提供する:

0007

【化2】
(式中、R1は通常、O−アセチル基またはハロゲンを表し、Pgは、たとえばアセチルまたはベンゾイルなど、ヒドロキシル基を保護する基であり、R2は、好ましくはカルボメトキシ基であり、Rは、アルキル、好ましくはメチルを表す)。

0008

リバビリンは通例その後、中間生成物IIIから、糖の脱保護、およびエステル基アミドへの変換によって得られる。

0009

上記の順序は、たとえばJ.Med.Chem.(1972)、15、1150〜1154に記載されている。

0010

しかし、この方法には、それに対する実用的関心が少なくなるようないくつかの欠点がある。実際、当該のグリコシル化反応では、所望の生成物IIIすなわち1位のトリアゾール窒素グリコシル化合物(glycosylate)と、その位置異性体である2位の窒素のグリコシル化合物の1:1混合物からなる粗生成物が得られる。

0011

したがって、特に工業応用の場合、前記技術に伴うすべての問題に加えて、最終の反応収率が、理論よりかなり低いだけでなく、特に、大量の副産物が存在することにより、クロマトグラフィーによる中間生成物IVの精製が必要となる。

0012

その後、上で述べたリバビリンの合成方法は、多くの研究の主題となり、そこから異なる変形形態が生じたが、これらは、本質的に、シリル化剤のin situ調製[Rev.Roum.Chim.(1987)、32、329〜333]、または適切な酸触媒の使用にあった。後者の、酸触媒、特にフリーデルクラフツ(Friedel−Crafts)触媒またはルイス酸の存在下でのシリル化−グリコシル化の反応は、ヌクレオシドを調製するための標準の方法となり[Chem.Ber.(1981)、114、1256〜1268]、これは、様々なケースにおいて、特にリバビリンの調製に適用された。

0013

そこで、Chem.Ber.(1981)、114、1234〜1255中で、Vorbruggen他は、リバビリン前駆体を与えるためのトリメチルシリルトリアゾールの縮合における、シリルトリフラート触媒効果を、たとえばSnCl4などの、より慣用的なルイス酸と比較して研究した。

0014

HgBr2によって触媒される、前記の合成手順の具体的な応用の別の例は、Nucl.Acid.Chem.(1978)、1、255〜260に報告されている。

0015

その後、特定の酸触媒(CF3CF2OCF2CF2SO3SiMe3)の存在下で実施される、リバビリンの類似の合成が、シンポジウム発表された[Nucleosides Nucleotides(1991)、10、619〜20]。

0016

1972年の最初の研究から、1991年のより最近の研究までの、リバビリンの上で言及した合成に関連する文献の一般的な評価による教示から、トリアゾールのグリコシル化を介してリバビリンを調製するためには、シリル化によってこれを予備的に活性化する必要があることが明らかになっている。

0017

実験は、酸触媒の作用の、反応収率への、また、最終的な粗生成物の組成への影響を評価することを対象としていたが、実際、上で言及した刊行物は、当該のグリコシル化の特定の反応のためのシリルトリアゾールを常に使用していることが特徴である。今まで論じてきたシリル化−グリコシル化の反応以外に、他の、かなり思い切った縮合手順に従って、リバビリンの合成を行うことができる。たとえば、先に引用した論文と同じ[J.Med.Chem.(1972)、15、1150〜1154]には、ビス(p−ニトロフェニルリン酸の存在下で、3−カルボメトキシトリアゾールとテトラ−アセチルリボースの1:1混合物を、160〜165℃で縮合させることによるリバビリンの調製が記載されている。しかし、この方法は、驚くべきことに結晶化後のその縮合収率が約78%であるが、溶媒を使用しないことや高温であることなどのかなり危険な(critical)条件のため、工業レベルでの使用は難しい。

0018

ここでは、工業規模でのリバビリンの調製について、特に簡単な条件下での、収率の高い新しい方法を発見した。

背景技術

0019

従来の技術に記載された手順に関して、本発明は、好都合なことにトリアゾール環の予備的なシリル化を行わずに、その後のステージでこの未精製の反応生成物を直接使用できるような純度の式IVの中間生成物を調製することを可能にし、したがって長く退屈な精製方法が省かれる。

0020

さらに、このかなり穏和な反応条件によって、本発明の方法が、特に、工業応用に適したものとなる。

0021

したがって、本発明の主題は、
a)次式のトリアゾール

0022

【化3】
(式中、R2は、C1〜C4アルコキシカルボニルアリールアルコキシカルボニルカルボキシルシアノ、カルボキシアミド基を表す)の、
次式の保護されたリボフラノース

0023

【化4】
(式中、Pgは、ヒドロキシル基を保護する基を表し、R1は、C1〜C4アシルオキシアリールオキシおよびハロゲンの中から選択される脱離基を表す)との、
ルイス酸(IV)の存在下での反応、
b)リバビリンを与えるための、得られた次式の化合物

0024

【化5】
(式中、PgおよびR2は、上で示された意味である)の
Pg基の除去、および場合によっては、R2基のカルボキシアミド基への変換
を含む、リバビリンを調製するための方法である。

0025

【化6】
式Iの出発物質のトリアゾールは一般に、たとえば米国特許3798209号に記載されているような、知られている手順に従って調製することができる。好ましい式Iの化合物は、R2が、C1〜C4アルコキシカルボニル基を表すもの、特に、R2が、カルボメトキシ基を表すものである。

0026

式IIの保護されたリボフラノースは、糖を保護するための従来の技術によるリボースから調製することができる、あるいは市販品である。

0027

本発明によれば、Pgは、ヒドロキシル基を保護する基を表す。適切な保護基は一般に、エーテルエステルケタール、および糖質化学分野で普通に使用されるすべての基である。たとえば、「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第3版(1999)、第2章、17ページで、T.GreenおよびP.Wutsによって記載された基を参照のこと。好ましい保護基は、アセチル、ベンゾイル、およびベンジル基である。ここでは、アセチル基が特に好ましい。

0028

式IIの化合物のR1基は、C11〜C4アシルオキシ、アリールオキシ、およびハロゲン、好ましくは塩素臭素、およびC1〜C4アシルオキシの中から選択される脱離基、より好ましくはアセトキシを表す。

0029

本発明のカップリング反応は、ルイス酸の存在下で実施される。用語「ルイス酸」の定義のために、たとえば、J.Marchの「Advanced Organic Chemistry」、第3版(1985)、227ページを参照されたい。本発明によれば、好ましいルイス酸は、AlCl3、SbCl5、BF4、SnCl4、およびFeCl3であり、SnCl4が、特に好都合であると証明されている。

0030

本発明のカップリング反応に使用できる溶媒は一般に、ハロゲン化炭化水素、エーテル、または芳香族炭化水素である。ジクロロメタンクロロホルムトリクロロエタン、およびより高級な(higher)同族体などのハロゲン化炭化水素が好ましい。ジクロロメタンが、特に好ましい。

0031

本発明では、トリアゾール(I)、保護されたリボフラノース(II)、およびルイス酸(IV)は、一般に、II 1モルに対して、I 1〜2モル、IV 1〜1.5モルのモル比で使用される。本発明の方法で好んで使用されるモル反応比は、II 1モルに対して、I 1〜1.2モル、IV 1〜1.1モルを提供する。

0032

本発明によるカップリング反応は一般に、−10℃と溶媒の還流温度の間の温度で実施される。反応混合物は、ルイス酸を加えている間に+5℃と+20℃の間の温度に冷却され、その後加熱還流されることが好ましい。

0033

式IIIのカップリング反応の生成物は通例、たとえば、適切な溶媒を用いた抽出、蒸発による有機相濃縮、およびそのようにして沈殿させた粗生成物の濾過など、当分野の技術者に知られている従来の手順に従って単離する。この粗生成物は、その後のステージで、好ましくはそれ自体そのまま使用される、あるいは、この粗生成物を、たとえば結晶化またはクロマトグラフィーを介して精製することができる。

0034

本発明によるリバビリンを調製するための方法は、最後に、式IIIの中間生成物の、Pg保護基の除去、および、場合によってはR2基のカルボキシアミド基への変換を提供する。

0035

Pg保護基の除去は、その基自体化学的性質に応じて変わる標準の条件下で実施する。一般に、上に引用した文献「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第3版(1999)、第2章、17ページ中で、T.GreenおよびP.Wutsによって記載されている除去条件を参照のこと。

0036

たとえば、保護基が、エステルである場合は、その除去は、塩基性触媒条件で、アルコール分解によって達成されることとなる。特に、Pgが、アセチル基を表す場合、脱保護は、ナトリウムメチラートの存在下で、メタノールを用いて実施されることが好ましい。

0037

最後に、R2が、CONH2とは異なる場合、リバビリンの合成は、糖が既に脱保護された式IIIの中間生成物のR2基の、カルボキシアミド基への変換を通して完了することとなる。

0038

前記の変換は、R2の意味に基づく種々の条件下で、当分野の技術者によく知られている反応を介するどんな場合でも、また、本発明の目的のために制限されずに、実施されることとなる。例として、「Advanced Organic Chemistry」第3版(1985)、1152ページ中でJ.Marchによって報告された、アミドの調製反応を引用することができる。

0039

特に、R2が、カルボメトキシを表す場合、アンモニアメタノール溶液を用いた処理によって、脱保護された中間生成物IIIの前述の変換を実施することが好ましい。このアンモニア分解反応は、1気圧と4気圧の間の圧力、好ましくは1.9〜2.5気圧で行うことができる。

0040

あるいは、同時に糖の脱保護、および、式IIIの化合物のR2基のカルボキシアミド基への変換を実施し、直接リバビリンを得ることが可能である。

0041

たとえば、J.Med.Chem.1972.Vol.15、No.11、1150〜1154に記載される通り、Pgがアセチルを表し、R2がカルボメトキシを表す中間生成物IIIを、アンモニアのメタノール溶液を用いて処理することによって、リバビリンを直接調製することができる。

0042

好ましい実施形態によれば、予め選択した溶媒に懸濁した式Iのトリアゾールと式IIの保護されたリボースの予め冷却した懸濁液に、攪拌しながら、不活性な雰囲気中で、20℃未満の温度を維持して、ルイス酸IVを加える。

0043

加え終えたら、この反応が完了するまで還流させる。酸性水を加えることによって反応を停止し、温度が、20℃を超えていないことを確かめる。相の分離を行い、有機相を酸性水で再び洗浄し、水相有機溶媒で数回抽出する。有機相を真空中で濃縮し、共溶媒の添加による沈殿、部分蒸発、および固形物の濾過を介して、粗生成物IVを単離する。

0044

このようにして得られた固形物を、予め選択したアルコールで浸し(take up)、対応するナトリウムアルコラートの存在下で、従来の技術に従って、好ましくはアルコール分解によって脱保護し、次いで、アルコール溶媒中でアンモニア分解によってリバビリンに変換する。次いで、リバビリンを、好ましくはメタノール水溶液からの結晶化によって単離する。本発明の最良の実施形態に従えば、前記の結晶化は、水1体積あたり2〜5体積のメタノールを使用して、50℃未満の温度で実施する。

0045

本発明を限定するとみなされるべきではない以下の実施例から分かるように、本発明の方法により、トリアゾール環の活性化のどんな予備的なステージにも頼ることなく、時間、純度、および原料に関して明らかな利点を持ち、高い収率で、純度が高いリバビリンを調製することが可能になる。

0046

本発明の方法により、さらに、保健機関で求められるような、単一の多形形態としてのリバビリンを調製することが可能になる。実際、リバビリンは、2つの異なる多形形態で存在する。エタノール水溶液からの結晶化によって得られる第1の形態は、融点が166〜168℃であり、エタノールからの結晶化によって得られる第2の形態は、融点が174〜176℃である(Merck Index 11th edition)。本発明による方法を用いて、わずかな第2の形態も含むことなく、リバビリンの第1の形態(すなわち融点が166〜168℃であるもの)のみが得られる。
【実施例】

0047

1−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−1H−1,2,4トリアゾール−3−カルボン酸メチルエステルの合成
トリアセチルリバビリン、3−カルボメトキシ、TARC、IV、PG=CH3CO、R2=COOCH3)
温度計冷却器、および機械式攪拌装置を備えた6000mlの4口無水(anhydrous)反応器に、窒素流の下で、攪拌しながら、ジクロロメタン1680ml、テトラ−アセチルリボース(Fluka)400g、3−カルボメトキシトリアゾール185.2gを入れる。この混合物を、約5℃に冷却し、この懸濁液に、攪拌しながら、四塩化スズ360gを、細い流れで加える。この反応の発熱(exothermy)を、氷浴で冷却することによって調節して、温度が15〜20℃を超えないようにし、加え終えたら、この反応混合物を、2時間加熱還流する。これを、水および氷浴で、15分かけて20℃に冷却する。その後、30%塩酸(176.7ml)および水(1503.3ml)を、+20℃未満の温度で加えて、45分間攪拌を行い、この混合物を15分間、相分離させ、次いで上部の水相を、豊富な(rich)有機相から分離し、続いてこれを、30%塩酸(176.7ml)および水(1503.3ml)で処理する。45分攪拌した後、この混合物を15分間、相分離させ、上部の水相を、豊富な有機相から分離し、続いてこれを、30%塩酸(176.7ml)および水(1503.3ml)で処理する。45分攪拌した後、この混合物を15分間、相分離させ、各相を分離して、有機相を、大気圧内部温度約45℃)で蒸留し、油性の残留物に、トルエン3000mlを加え、この混合物を、約200ミリバール残圧(residual pressure)で、真空中で蒸留し、攪拌可能な湿ったペーストにする。これを、2時間、5〜10℃に冷却し、トルエンで洗浄しながら、ブフナー濾過器(Buchner filter)で濾過する。乾いた生成物392gに匹敵する湿った生成物524gが得られる。

0048

1−β−D−リボフラノシル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸のメチルエステルの合成
(リバビリンのメチルエステル、RIEST、IV、Pg=H、R2=COOCH3)
このようにして得られた湿った固形状残留物に、メタノール2000mlを加え、含水量が0.2%未満であることを確認する。この混合物を、10℃に冷却し、ナトリウムメトキシド34gの、30%メタノール溶液を30分かけて加える。透明な黄色の溶液が得られ、これを、不活性雰囲気中で、10℃で3時間攪拌しながら維持する。次いで、氷酢酸11.4gを加え、この混合物を、真空中(300ミリバール〜50ミリバール)で、30〜35℃で蒸留し、油性の残留物にする。この残留物を、メタノールで再び浸し、真空中で蒸留して、油性の残留物にする。

0049

リバビリン(I)の合成
このようにして得られた残留物に、メタノール1000mlおよびアンモニアガス64gを加え、この混合物を、攪拌しながら4時間、20℃で放置すると、反応の途中で、生成物の沈殿が現れる。減圧下(200mmHg;内部温度40℃)で蒸留を行って、約半分の体積にし、水200mlを加え、60°〜70℃に加熱して溶解させ、メタノール400mlを加える。この混合物を、0°〜5℃に4時間冷却し、この固形物を、メタノールで洗浄しながらブフナー濾過器で濾過すると、湿った未精製のリバビリン300gが得られ、これを、乾燥させずに結晶化させる。

0050

結晶化
水200mlを、攪拌装置および冷却器を備え付けた1000ml反応器に入れ、1回に少しずつ、湿ったリバビリン300g(乾いた生成物206gに匹敵する)を加えながら、40°〜50℃に加熱し、攪拌しながら最大温度60℃に加熱して溶解させる。次いで、メタノール500mlを加えると、もたらされるpHは7〜8に等しくなる。約40°〜45℃に冷却すると、生成物の沈殿が生じ、これを、周囲温度で攪拌しながら1時間結晶化させると、沈殿が豊富に形成される。2時間、5℃に冷却し、生成物を、メタノール200mlで洗浄しながらブフナー濾過器で濾過する。結晶化した湿ったリバビリン300gが得られ、これを、真空中で終夜、60℃で乾燥させると、乾いた生成物197.5gが得られる。

0051

分析データ:
外見結晶性の単一形の白色粉末
[α]D(10mg/ml;H2O): −35.6°
融点: 166〜168℃
HPLC純度: 99.8%
MR(Brucker 300MHz、dσ−DMSO):1Hおよび13CNMRスペクトルによりリバビリンの構造が確認される

発明を実施するための最良の形態

0052

NOESYスペクトルにより、αアノマーの存在が排除され、得られた位置異性体が、リボースの1位が、トリアゾール環の1位の窒素原子に結合しているものであることが実証される。最後に、DSC分析により、他の多形の形が痕跡すら存在しないことが確かめられる。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ