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課題・解決手段

本発明は、シクロオキシゲナーゼインヒビター並びに、非ステロイド抗炎症剤アセトアミノフェン及びその混合物からなる群から選択される化合物を必須としてなる鎮痛用組成物に関する。本発明は、さらにかかる組成物患者投与することにより無痛誘引する方法に関する。

概要

背景

シクロオキシゲナーゼとしても知られているプロスタグランジンG/Hシンターゼの阻止により(ホルモン誘起される子宮収縮及びあるタイプの癌の成長阻止に加えて)抗炎症鎮痛及び解熱作用を呈する化合物発見されている。最初、シクロオキシゲナーゼの1つの型のみが知られていた。これは、シクロオキシゲナーゼ1又はその構成酵素に相当し、元来ウシ精嚢中で確認されていた。この酵素ヒツジマウス及びヒトを含む種々の供給源からクローン化され、シークエンシングされ、特徴づけされた。プロスタグランジンはまた生理学的及び病理学役割の双方を有することも解っている。シクロオキシゲナーゼ1はプロスタグランジンの内因性基礎放出に寄与し、例えば胃腸健全性及び腎血流の維持などの生理学的機能において重要である。非ステロイド抗炎症剤(NSAID)はシクロオキシゲナーゼ1酵素を阻止し、それにより抗炎症、鎮痛及び解熱特性を呈することが解っている。

概要

本発明は、シクロオキシゲナーゼ2インヒビター並びに、非ステロイド抗炎症剤、アセトアミノフェン及びその混合物からなる群から選択される化合物を必須としてなる鎮痛用組成物に関する。本発明は、さらにかかる組成物患者投与することにより無痛誘引する方法に関する。

目的

本明細書で請求されている組成物は、単独で使用したシクロオキシゲナーゼ2インヒビターに比較してより迅速に作用発現する利点を提供する。請求されている組成物は、さらに投与されるシクロオキシゲナーゼ1インヒビターの量をさらに低減させ、それにより胃腸毒性の可能性を低減する。かかる組み合わせにすると、シクロオキシゲナーゼ1インヒビターの使用に伴う無痛の急速な作用発現という利点を失うことなく、さらに「1日1回投与」など作用持続時間が長くなる。本発明のさらなる利点として、請求されている組成物の組み合わせは、シクロオキシゲナーゼ1インヒビター(従って、請求されている組成物)の作用発現時間が単独使用されるいずれかの成分の作用発現時間に比較して短くなるという点で相乗的であることが解っている。換言すれば、シクロオキシゲナーゼ1インヒビター成分(例えばNSAID)の作用発現がシクロオキシゲナーゼ2インヒビターの存在により予測できぬほど強化されている。

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

(a)少なくとも1つのシクロオキシゲナーゼインヒビター並びに、(b)NSAID、アセトアミノフェン及びその混合物からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を必須としてなる組成物

請求項2

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがセレコキシブメロキシカムニメスリド及びロフェコキシブ並びにその混合物からなる群から選択され、成分(b)がNSAIDである請求項1に記載の組成物。

請求項3

NSAIDがイブプロフェンケトプロフェンフェノプロフェンフルルビプロフェンナプロキセンナトリウムオキサプロジンピロキシカム及びその混合物からなる群から選択される請求項2に記載の組成物。

請求項4

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがセレコキシブであり、成分(b)がイブプロフェンである請求項1に記載の組成物。

請求項5

セレコキシブが約25から約200mgの範囲の量で存在し、イブプロフェンが約50から約800mgの範囲の量で存在する請求項4に記載の組成物。

請求項6

セレコキシブが約100から約200mgの範囲の量で存在し、イブプロフェンが約200から約400mgの範囲の量で存在する請求項4に記載の組成物。

請求項7

セレコキシブが約200mgの量で存在し、イブプロフェンが約400mgの量で存在する請求項4に記載の組成物。

請求項8

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがロフェコキシブであり、成分(b)がイブプロフェンである請求項1に記載の組成物。

請求項9

ロフェコキシブが約12.5から約50mgの範囲の量で存在し、イブプロフェンが約50から約800mgの範囲の量で存在する請求項8に記載の組成物。

請求項10

ロフェコキシブが約25から約50mgの範囲の量で存在し、イブプロフェンが約200から約400mgの範囲の量で存在する請求項8に記載の組成物。

請求項11

ロフェコキシブが約50mgの量で存在し、イブプロフェンが約400mgの量で存在する請求項8に記載の組成物。

請求項12

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがメロキシカムであり、成分(b)がイブプロフェンである請求項1に記載の組成物。

請求項13

メロキシカムが約3から約15mgの範囲の量で存在し、イブプロフェンが約50から約800mgの範囲の量で存在する請求項12に記載の組成物。

請求項14

メロキシカムが約10から約15mgの範囲の量で存在し、イブプロフェンが約200から約400mgの範囲の量で存在する請求項12に記載の組成物。

請求項15

メロキシカムが約15mgの量で存在し、イブプロフェンが約400mgの量で存在する請求項12に記載の組成物。

請求項16

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがニメスリドであり、成分(b)がイブプロフェンである請求項1に記載の組成物。

請求項17

ニメスリドが約50から約300mgの範囲の量で存在し、イブプロフェンが約50から約800mgの範囲の量で存在する請求項16に記載の組成物。

請求項18

ニメスリドが約100から約200mgの範囲の量で存在し、イブプロフェンが約200から約400mgの範囲の量で存在する請求項16に記載の組成物。

請求項19

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがセレコキシブ、メロキシカム、ニメスリド及びロフェコキシブ並びにその混合物からなる群から選択され、成分(b)がアセトアミノフェンである請求項1に記載の組成物。

請求項20

セレコキシブが約25から約200mgの範囲の量で存在し、アセトアミノフェンが約200から約1000mgの範囲の量で存在する請求項19に記載の組成物。

請求項21

セレコキシブが約100から約200mgの範囲の量で存在し、アセトアミノフェンが約500から約1000mgの範囲の量で存在する請求項19に記載の組成物。

請求項22

セレコキシブが約200mgの量で存在し、アセトアミノフェンが約500から約1000mgの範囲の量で存在する請求項19に記載の組成物。

請求項23

ロフェコキシブが約12.5から約50mgの範囲の量で存在し、アセトアミノフェンが約200から約1000mgの範囲の量で存在する請求項19に記載の組成物。

請求項24

ロフェコキシブが約25から約50mgの範囲の量で存在し、アセトアミノフェンが約500から約1000mgの範囲の量で存在する請求項19に記載の組成物。

請求項25

ロフェコキシブが約50mgの量で存在し、アセトアミノフェンが約1000mgの量で存在する請求項19に記載の組成物。

請求項26

メロキシカムが約3から約15mgの範囲の量で存在し、アセトアミノフェンが約200から約1000mgの範囲の量で存在する請求項19に記載の組成物。

請求項27

メロキシカムが約10から約15mgの範囲の量で存在し、アセトアミノフェンが約500から約1000mgの範囲の量で存在する請求項19に記載の組成物。

請求項28

メロキシカムが約15mgの量で存在し、アセトアミノフェンが約1000の量で存在する請求項19に記載の組成物。

請求項29

ニメスリドが約50から約300mgの範囲の量で存在し、アセトアミノフェンが約200から約1000mgの範囲の量で存在する請求項19に記載の組成物。

請求項30

ニメスリドが約100から約200mgの範囲の量で存在し、アセトアミノフェンが約500から約1000mgの範囲の量で存在する請求項19に記載の組成物。

請求項31

ニメスリドが約200mgの量で存在し、アセトアミノフェンが約1000mgの量で存在する請求項19に記載の組成物。

請求項32

(a)少なくとも1つのシクロオキシゲナーゼ2インヒビター並びに、(b)NSAID、アセトアミノフェン及びその混合物からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を必須としてなる組成物を哺乳動物投与することを含む痛み及び/又は炎症を軽減する方法。

請求項33

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがセレコキシブ、メロキシカム、ニメスリド及びロフェコキシブ並びにその混合物からなる群から選択され、成分(b)がNSAIDである請求項32に記載の方法。

請求項34

NSAIDがイブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム及びその混合物からなる群から選択される請求項33に記載の方法。

請求項35

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがセレコキシブであり、成分(b)がイブプロフェンである請求項33に記載の方法。

請求項36

セレコキシブが約25から約200mgの範囲の量で存在し、イブプロフェンが約50から約800mgの範囲の量で存在する請求項33に記載の方法。

請求項37

セレコキシブが約100から約200mgの範囲の量で存在し、イブプロフェンが約200から約400mgの範囲の量で存在する請求項33に記載の方法。

請求項38

セレコキシブが約200mgの量で存在し、イブプロフェンが約400mgの量で存在する請求項35に記載の方法。

請求項39

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがロフェコキシブであり、成分(b)がイブプロフェンである請求項33に記載の方法。

請求項40

ロフェコキシブが約12.5から約50mgの範囲の量で存在し、イブプロフェンが約50から約800mgの範囲の量で存在する請求項33に記載の方法。

請求項41

ロフェコキシブが約25から約50mgの範囲の量で存在し、イブプロフェンが約200から約400mgの範囲の量で存在する請求項33に記載の方法。

請求項42

ロフェコキシブが約50mgの量で存在し、イブプロフェンが約400mgの量で存在する請求項33に記載の方法。

請求項43

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがメロキシカムであり、成分(b)がイブプロフェンである請求項33に記載の方法。

請求項44

メロキシカムが約3から約15mgの範囲の量で存在し、イブプロフェンが約50から約800mgの範囲の量で存在する請求項43に記載の方法。

請求項45

メロキシカムが約10から約15mgの範囲の量で存在し、イブプロフェンが約200から約400mgの範囲の量で存在する請求項43に記載の方法。

請求項46

メロキシカムが約15mgの量で存在し、イブプロフェンが約400mgの量で存在する請求項43に記載の方法。

請求項47

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがニメスリドであり、成分(b)がイブプロフェンである請求項33に記載の方法。

請求項48

ニメスリドが約50から約300mgの範囲の量で存在し、イブプロフェンが約50から約800mgの範囲の量で存在する請求項47に記載の方法。

請求項49

ニメスリドが約100から約200mgの範囲の量で存在し、イブプロフェンが約200から約400mgの範囲の量で存在する請求項47に記載の方法。

請求項50

ニメスリドが約200mgの量で存在し、イブプロフェンが約400mgの量で存在する請求項47に記載の方法。

請求項51

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがセレコキシブ、メロキシカム、ニメスリド及びロフェコキシブ並びにその混合物からなる群から選択され、成分(b)がアセトアミノフェンである請求項33に記載の方法。

請求項52

セレコキシブが約25から約200mgの範囲の量で存在し、アセトアミノフェンが約200から約1000mgの範囲の量で存在する請求項51に記載の方法。

請求項53

セレコキシブが約100から約200mgの範囲の量で存在し、アセトアミノフェンが約500から約1000mgの範囲の量で存在する請求項51に記載の方法。

請求項54

セレコキシブが約200mgの量で存在し、アセトアミノフェンが約1000mgの量で存在する請求項51に記載の方法。

請求項55

ロフェコキシブが約12.5から約50mgの範囲の量で存在し、アセトアミノフェンが約200から約1000mgの範囲の量で存在する請求項51に記載の方法。

請求項56

ロフェコキシブが約25から約50mgの範囲の量で存在し、アセトアミノフェンが約500から約1000mgの範囲の量で存在する請求項51に記載の方法。

請求項57

ロフェコキシブが約50mgの量で存在し、アセトアミノフェンが約1000mgの量で存在する請求項51に記載の方法。

請求項58

メロキシカムが約3から約15mgの範囲の量で存在し、アセトアミノフェンが約200から約1000mgの範囲の量で存在する請求項52に記載の方法。

請求項59

メロキシカムが約10から約15mgの範囲の量で存在し、アセトアミノフェンが約500から約1000mgの範囲の量で存在する請求項51に記載の方法。

請求項60

メロキシカムが約15mgの量で存在し、アセトアミノフェンが約1000mgの量で存在する請求項51に記載の方法。

請求項61

ニメスリドが約50から約300mgの範囲の量で存在し、アセトアミノフェンが約200から約1000mgの範囲の量で存在する請求項51に記載の方法。

請求項62

ニメスリドが約100から約200mgの範囲の量で存在し、アセトアミノフェンが約500から約1000mgの範囲の量で存在する請求項51に記載の方法。

請求項63

ニメスリドが約200mgの量で存在し、アセトアミノフェンが約1000mgの量で存在する請求項51に記載の方法。

請求項64

NSAID、アセトアミノフェン及びその混合物からなる群から選択される鎮痛化合物を強化する方法であって、少なくとも1つのシクロオキシゲナーゼ2インヒビターを前記鎮痛化合物と同時に投与することにより、強化する方法。

請求項65

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがセレコキシブ、メロキシカム、ニメスリド及びロフェコキシブ並びにそれらの混合物からなる群から選択され、成分(b)がNSAIDである請求項64に記載の方法。

請求項66

NSAIDがイブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項65に記載の方法。

請求項67

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがセレコキシブであり、成分(b)がイブプロフェンである請求項65に記載の方法。

請求項68

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがロフェコキシブであり、成分(b)がイブプロフェンである請求項65に記載の方法。

請求項69

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがセレコキシブであり、成分(b)がアセトアミノフェンである請求項64に記載の方法。

請求項70

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターがロフェコキシブであり、成分(b)がアセトアミノフェンである請求項64に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は迅速な作用発現及び長時間持続の双方の効果を有する痛み及び/又は炎症を軽減するための組成物に関する。さらに特に、本発明は本質的にシクロオキシゲナーゼインヒビター(シクロオキシゲナーゼII、COX−2又はCOX IIインヒビターとも称する)からなる組成物並びにNSAID(非ステロイド抗炎症剤)、アセトアミノフェン及びその混合物からなる群から選択される第2の鎮痛組成物に関する。本発明はまたかかる組成物を投与することによる痛み及び/又は炎症を軽減する方法にも関する。

0002

シクロオキシゲナーゼとしても知られているプロスタグランジンG/Hシンターゼの阻止により(ホルモン誘起される子宮収縮及びあるタイプの癌の成長阻止に加えて)抗炎症鎮痛及び解熱作用を呈する化合物発見されている。最初、シクロオキシゲナーゼの1つの型のみが知られていた。これは、シクロオキシゲナーゼ1又はその構成酵素に相当し、元来ウシ精嚢中で確認されていた。この酵素ヒツジマウス及びヒトを含む種々の供給源からクローン化され、シークエンシングされ、特徴づけされた。プロスタグランジンはまた生理学的及び病理学役割の双方を有することも解っている。シクロオキシゲナーゼ1はプロスタグランジンの内因性基礎放出に寄与し、例えば胃腸健全性及び腎血流の維持などの生理学的機能において重要である。非ステロイド抗炎症剤(NSAID)はシクロオキシゲナーゼ1酵素を阻止し、それにより抗炎症、鎮痛及び解熱特性を呈することが解っている。

0003

NSAIDは優れた抗炎症、鎮痛及び解熱特性を呈し、例えば作用発現時間がはやいなどのさらなる利点を有するが、NSAIDは胃腸毒性及び/又は腎性副作用の可能性を有している。

0004

さらに最近、シクロオキシゲナーゼ2と称するシクロオキシゲナーゼの第2の誘導形態の遺伝子が、ニワトリネズミ及びヒトを供給源にしてクローン化され、シークエンシングされ、特徴づけされている。シクロオキシゲナーゼ2と称するこの遺伝子はマイトジェンエンドトキシン、ホルモン、サイトカイン及び成長因子などの多くの物質により迅速にかつ容易に誘導される。シクロオキシゲナーゼ1に対比して、シクロオキシゲナーゼ2は、通常炎症性物質、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどの物質に応答して酵素を迅速に誘導するプロスタグランジンの病理学的効果に主に寄与する。従って、シクロオキシゲナーゼ2の選択的インヒビターは、NSAIDの使用によるシクロオキシゲナーゼ1の阻止により得られるものと同様の抗炎症、鎮痛及び解熱特性を有する。

0005

多くのシクロオキシゲナーゼ2インヒビターが知られている。例えばシクロオキシゲナーゼ2インヒビターは、米国特許第5393790号、第5409944号、第5418254号、第5420343号、第5436265号、第5474995号、第5476944号、第5486534号、第5510368号、第5521213号、第5536752号、第5547975号、第5550142号、第5552422号、第5565482号、第5576339号、第5580985号、第5585504号、第5593994号及び第5596008号に開示されている(例えば、特許文献1〜20を参照。)。

0006

シクロオキシゲナーゼ2インヒビターはNSAIDと同様の抗炎症、鎮痛及び解熱作用を有するが、シクロオキシゲナーゼ2インヒビターはまたNSAIDの使用により起こり得るメカニズムに基づいた副作用のいくつかを惹起することを低減する傾向を示す。特に、シクロオキシゲナーゼ2インヒビターは、胃腸毒性及び腎性の副作用の可能性の低減、出血時間に及ぼす影響の低減、及び恐らくアスピリン感応性喘息症の人における喘息発作誘引する能力の低減を行うようである。

0007

しかし、シクロオキシゲナーゼ2インヒビターは副作用の低減に関連する潜在的な利点を有しているが、例えばNSAID又はアセトアミノフェンなどのシクロオキシゲナーゼ1インヒビターと比較して一般的に作用が遅い。従って、無痛のためにそれらを使用する患者は、それらが、望ましい無痛が得られるまで満足できない長い作用発現時間を有することを認識することになる。

背景技術

0008

【特許文献1】
米国特許第5393790号明細書
【特許文献2】
米国特許第5409944号明細書
【特許文献3】
米国特許第5418254号明細書
【特許文献4】
米国特許第5420343号明細書
【特許文献5】
米国特許第5436265号明細書
【特許文献6】
米国特許第5474995号明細書
【特許文献7】
米国特許第5476944号明細書
【特許文献8】
米国特許第5486534号明細書
【特許文献9】
米国特許第5510368号明細書
【特許文献10】
米国特許第5521213号明細書
【特許文献11】
米国特許第5536752号明細書
【特許文献12】
米国特許第5547975号明細書
【特許文献13】
米国特許第5550142号明細書
【特許文献14】
米国特許第5552422号明細書
【特許文献15】
米国特許第5565482号明細書
【特許文献16】
米国特許第5576339号明細書
【特許文献17】
米国特許第5580985号明細書
【特許文献18】
米国特許第5585504号明細書
【特許文献19】
米国特許第5593994号明細書
【特許文献20】
米国特許第5596008号明細書

発明が解決しようとする課題

0009

本明細書で請求されている組成物は、単独で使用したシクロオキシゲナーゼ2インヒビターに比較してより迅速に作用発現する利点を提供する。請求されている組成物は、さらに投与されるシクロオキシゲナーゼ1インヒビターの量をさらに低減させ、それにより胃腸毒性の可能性を低減する。かかる組み合わせにすると、シクロオキシゲナーゼ1インヒビターの使用に伴う無痛の急速な作用発現という利点を失うことなく、さらに「1日1回投与」など作用持続時間が長くなる。本発明のさらなる利点として、請求されている組成物の組み合わせは、シクロオキシゲナーゼ1インヒビター(従って、請求されている組成物)の作用発現時間が単独使用されるいずれかの成分の作用発現時間に比較して短くなるという点で相乗的であることが解っている。換言すれば、シクロオキシゲナーゼ1インヒビター成分(例えばNSAID)の作用発現がシクロオキシゲナーゼ2インヒビターの存在により予測できぬほど強化されている。

0010

本発明によれば、(a)少なくとも1つのシクロオキシゲナーゼ2インヒビター並びに(b)NSAID、アセトアミノフェン及びその混合物からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を必須としてなる痛み及び/又は炎症を軽減するための組成物が提供される。

課題を解決するための手段

0011

さらに本発明によれば、(a)少なくとも1つのシクロオキシゲナーゼ2インヒビター並びに(b)NSAID、アセトアミノフェン及びその混合物からなる群から選択される少なくとも1つの化合物を必須としてなる組成物を、痛みをあらわしている哺乳動物に投与することからなる痛み及び/又は炎症を軽減する方法が提供される。

0012

従って、請求されている本発明の方法及び治療用組成物は全ての種類の痛みの治療に適用できる。本発明は、既存の痛みの軽減、及びそうでなくて切迫した痛みの原因となる事象から引き起こされる痛みの抑制及び阻止に適用できるので、「痛みの軽減」なる用語は、本明細書では「痛みの抑制」及び「痛みの阻止」なる表現包含すると理解される。これまで痛みの軽減のために用いられているシクロオキシゲナーゼ2インヒビターのいずれも本発明で使用できる。

0013

本発明の治療方法及び組成物において用いられるシクロオキシゲナーゼ1インヒビター及び/又はシクロオキシゲナーゼ2インヒビターに適用される「鎮痛を誘導する量」なる表現は、投与された場合に、有意な鎮痛作用を提供するその量を意味すると理解される。

0014

本発明の実施において用いることができる特定のシクロオキシゲナーゼ2インヒビターは、少なくとも12時間の作用持続時間を有する化合物である。これらには、セレコキシブロフェコキシブメロキシカム及びニメスリドなどが含まれる。特に、好ましいのは、セレコキシブ及びロフェコキシブである。

0015

セレコキシブは4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イルベンゼンスルホンアミドであり、現在G.D.サール・アンドカンパニーにより製造されている。これは商品名セレブレックス登録商標)のもとに市販されている。ロフェコキシブは4−[4−(メチルスルホニルフェニル]−3−フェニル−2(5H)−フラノンであり、現在メルク・アンド・カンパニー・インコーポレーティッドにより製造されている。これは商品名ビオクス(登録商標)のもとに市販されている。メロキシカムは4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチル−2−チアゾリル)−2−H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキシアミド−1,1−ジオキサイドである。その製造は米国特許第4233299号に開示されており、その内容は参照により本明細書に組み入れる。これは商品名モビック(登録商標)のもとに米国で市販が承認されている。ニメスリドはN−(4−ニトロ−2−フェノキシフェニルメタンスルホンアミドである。その製造は米国特許第3840597号に開示されており、その内容は参照により本明細書に組み入れる。

0016

シクロオキシゲナーゼ1インヒビター成分に関しては、痛みを軽減するために使用されるNSAID、アセトアミノフェン又はその混合物のいずれも使用できる。本発明の組成物及び方法において使用するためのNSAIDを下記のカテゴリーから選択することができる。
(1)プロピオン酸誘導体
(2)酢酸誘導体
(3)フェナム酸誘導体
(4)ビフェニルカルボン酸誘導体、及び
(5)オキシカム類。

0017

本発明で使用するプロピオン酸誘導体には、イブプロフェンナプロキセンフルルビプロフェンフェノプロフェンフェンブフェンケトプロフェンピルプロフェンカルプロフェンオキサプロジンプラノプロフェン、ミロプロフェンチオサプロフェンスプロフェンアルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン及びブクロキシ酸などがふくまれるが、これらに限定されるものではない。本明細書で定義されるプロピオン酸誘導体は、典型的には直接又はカルボニル官能基を介して環系に、好ましくは芳香環系に結合した、遊離の−CH(CH3)COOH又は−CH2CH2COOH基医薬上許容される塩の形態、例えば−CH(CH3)COO−Na+基又は−CH2CH2COO−Na+基であってもよい)を有する誘導体である。同様の鎮痛及び抗炎症特性を有する構造的に関連するプロピオン酸誘導体もまたこの群に包含されるとしてよい。本発明で好ましいプロピオン酸群のメンバーにはイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びフェンブフェンなどが含まれる。プロピオン酸誘導体には米国特許第4851444号に開示されるS+イブプロフェンのような単離された異性体が含まれ、該特許の内容は参照によりここに組み入れる。また医薬上許容されるその塩、例えばナプロキセンナトリウムもまた本発明の実施に含まれる。

0018

本発明で使用する酢酸誘導体には、インドメタシントルメチンジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、イブフェナク、イソセパック、フロフェナク、チオピナク、ジドメシンアセトミタシン、フェンチアザッククリダナク及びオクスピナクなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。本明細書で定義される酢酸誘導体は、典型的には直接環系に、好ましくは芳香又はヘテロ芳香環系に結合した、遊離の−CH2COOH基(医薬上許容される塩の形態、例えば−CH2COO−Na+基であってもよい)を有する誘導体である。同様の鎮痛及び抗炎症特性を有する構造的に関連する酢酸誘導体もまたこの群に包含されるものである。

0019

本発明で使用するフェナム酸誘導体には、メフェナム酸メクロフェナム酸フルフェナム酸ニフルム酸及びトルフェナム酸などが含まれるが、これらに限定されるものではない。同様の鎮痛及び抗炎症特性を有する構造的に関連するフェナム酸誘導体もまたこの群に包含されるものである。本明細書で定義されるフェナム酸誘導体は、分岐基としての−COOH基又はその医薬上許容される塩、例えば−COO−Na+基を含有できる。

0020

本発明で使用するビフェニルカルボン酸誘導体には、フルフェニサル及びジフルニサルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。同様の鎮痛及び/又は抗炎症特性を有する構造的に関連するビフェニルカルボン酸誘導体もまたこの群に包含されるものである。本明細書で定義されるフェナム酸誘導体は、分岐基としての−COOH基又はその医薬上許容される塩、例えば−COO−Na+基を含有できる。

0021

本発明で使用するオキシカム類には、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカム及びイソキシカムなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。同様の鎮痛及び/又は抗炎症特性を有する構造的に関連するオキシカム誘導体もまたこの群に包含されるものである。
アセトアミノフェンは4’−ヒドロキシアセトアニリドである。これは商品名タイレノール(登録商標)のもとでマックナイルによるものを含め、広く市販されている。
特に、好ましいのは、イブプロフェン、S+イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン及びアセトアミノフェンである。

0022

投与量レベルに関しては、シクロオキシゲナーゼ2インヒビターは無痛誘導量及び/又は痛み軽減量で存在しなければならない。好ましいシクロオキシゲナーゼ2インヒビターのうち、セレコキシブは、請求されている組成物内に約25から約200mgの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約100から約200mgの範囲の量で存在する。ロフェコキシブは、請求されている組成物内に約12.5から約50mgの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約25から約50mgの範囲の量で存在する。ニメスリドは、請求されている組成物内に約50から約300mgの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約100から約200mgの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約200mgの量で存在する。メロキシカムは、請求されている組成物に約3から約15mgの量で存在してよい。好ましくは、これは約10から約15mgの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約15mgの量で存在する。

0023

請求されている組成物のシクロオキシゲナーゼ1成分の投与レベルに関しては、これもまた無痛誘導量又は痛み軽減量で存在しなければならない。前記で好ましいと記載されたものを含めて、本発明の実施において有用なシクロオキシゲナーゼ1インヒビターのうち、イブプロフェンは、請求されている組成物内に約50から約400mgの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約200から約400mgの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約400mgの量で存在する。ケトプロフェンは、請求されている組成物内に約6.5から約25mgの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約12.5から約25mgの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約25mgの量で存在する。フルルビプロフェンは請求されている組成物内に約12.5から約50mgの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約25から約50mgの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約50mgの量で存在する。フェノプロフェンは請求されている組成物内に約50から約100mgの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約100から約200mgの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約200mgの量で存在する。エトドラクは、請求されている組成物内に約100から約400mgの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約200から約400mgの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約400mgの量で存在する。ナプロキセンナトリウムは、請求されている組成物内に約110から約440mgの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約200から約440mgの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約220mgの量で存在する。オキサプロジンは、請求されている組成物内に約100から約1200mgの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約300から約900mgの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約600mgの量で存在する。ピロキシカムは、請求されている組成物内に約2.5から約40mgの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約10から約40mgの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約20mgの量で存在する。ジクロフェナクは、請求されている組成物内に約12.5から約75mgの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約25から約75mgの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約50mgの量で存在する。

0024

アセトアミノフェンがシクロオキシゲナーゼ1インヒビターとして組成物中で使用される場合、これは、請求されている組成物内に約200から約1000mgの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約500から約1000mgの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約1000mgの量で存在する。

0025

シクロオキシゲナーゼ2インヒビター及びシクロオキシゲナーゼ1インヒビターは単一の錠剤又はその他の投与単位で投与される必要はないが、その両方が同時に有効なレベルで患者に存在しなければならない。請求されている組成物の成分を別個に投与することは本発明の範囲内であるが、便宜的に単一の治療用組成物としてそれらが同時投与されるのが好ましい。例えば経口投与直腸投与鼻腔内投与舌下投与局所的な投与、又は静脈内注射筋肉内注射胸骨内注射もしくは皮下注射による投与の全ての様式が考えられる。適切であるなら、処方は便宜的に別個の投与単位で提示されてもよく、薬学の分野でよく知られているいずれかの方法により調製できる。

0026

請求されている組成物は、通常1つ又はそれ以上の医薬上許容される成分を用いて公知のかつ確立されている実施法に従って処方される。従って、組成物は、液体粉末、懸濁液又はエリキシルとして処方される。経口使用のための処方は、錠剤、リキゲル(R.P.シェーラーの商標)、又はその中で薬理学的に活性な成分が、例えば炭酸カルシウムリン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性な固体希釈剤と混合されている硬カプセル、又は薬理学的に活性な成分が水もしくは、例えばプロピレングリコール、PEG及びエタノールなどの混和性溶媒、又は、例えばピーナッツ油液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油性の媒体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供される。

0027

口腔内局所投与用には、医薬用組成物バッカルもしくは舌下錠ドロップの形態をとるか又は従来の方法で処方され得る。

0028

表皮に局所投与するためには、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏スプレイもしくはローションとして、又は経皮貼り薬として処方される。かかる組成物は、例えば水性又は油性基材と共に、適当な増粘剤ゲル化剤乳化剤、安定剤、分散剤懸濁剤及び/又は着色剤を添加して処方される。

0029

本発明の化合物を注射、好都合なのは静脈内注射、筋肉内注射又は皮下注射による、例えばボーラス注射又は連続静脈内注入による非経口投与用に処方される。注射用処方薬は、保存剤を添加して単位投与形態、例えばアンプルで、又は多回投与用容器で提供される。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液のような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤などの調剤用物質を含有してもよい。または、活性成分は、粉末形態にすることができ、使用前に適当なビヒクル、例えば発熱物質のない滅菌された水で使用形態にする。

0030

本発明の化合物は、例えばココアバター又はその他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐薬又は停留浣腸などの直腸用組成物に処方することもできる。

0031

水性懸濁液は医薬上許容される、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースアルギン酸ナトリウムポリビニルピロリドントラガカントガム及びアカシアガムなどの懸濁剤;天然に存在する、例えばレシチンなどのホスファチド、又は、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどのアルキレンオキシド脂肪酸との縮合物、又は、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシド長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、又は、例えばポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸モノエステルなどのエチレンオキシド及び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、又は、例えばポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルなどのエチレンオキシド及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物などの分散剤又は湿潤剤などの賦形剤を含むことできる。水性懸濁液はまた、1つ又はそれ以上の保存剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸エチル又はn−プロピル、1つ又はそれ以上の着色剤、1つ又はそれ以上の着香剤及び1つ又はそれ以上の甘味剤、例えばスクロースサッカリン又はシクラミン酸ナトリウムもしくはカルシウムをも含有できる。

0032

以下の実施例は請求されている本発明の種々の実施形態を示す。しかし、これらがその範囲を限定すると解釈すべきではない。

0033

【実施例】
実施例1
酢酸刺激ライジンテスト修正したものを行った。(Porreca,F.、H.I.Mosberg、J.R.Omnaas、T.F.Burks及びA.Cowan、「マウスライジングテストにおける選択的オピオイドアゴニスト脊柱上及び脊柱の効能」(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 240:890−894(1987))に開示されている)。記載のマウスライジングモデルは、一般に鎮痛効果及び薬物の組み合わせの相乗効果の可能性を試験するために用いられる。

0034

体重25から30gの雄スイスマウスをエース・ラボラトリーズより入手した。これらを個別の方形観察箱に各々入れて、少なくとも1時間、馴化させた。1%トゥイーン80/水のプラシーボビヒクルを調製した。

0035

8から10匹のマウスの群の各々に被験薬又はプラシーボビヒクルを(0.25ml/25g体重の量で)胃管を通して経口投与した。プラシーボビヒクルを投与されたこれらのマウスは対照群を構成する。20、30、40又は60分後、各マウスに非経口的に0.6%酢酸溶液(0.25ml/25g体重)を注射した。

0036

さらに5分後、各々の動物で表される腹部のよじり(writhe)の回数を10分間計数した。次いで、かかる10分のテスト期間で、各動物で表されるよじりの回数を対照群(ビヒクル)により示される平均回数正規化した。よじりの阻止%は下記で表した。
{(対照群の平均よじり回数)−(個々のマウスによるよじり回数)}×100/(対照群の平均よじり回数)

0037

結果
イブプロフェン(シグマケミカルから入手)及びセレコキシブ(G.D.サール・アンド・カンパニーにより製造、200mgカプセルで商標セレブレックス(登録商標)のもとに市販)の抗侵害受容用量反応曲線を作成するために各々+30分で予備試験を実施した。結果を下記の表1に示す。イブプロフェンでは、29.07mg/kg(17.57から40.58)(95%信頼限界)の経口A50値が得られた。セレコキシブについては、対応する値は>80mg/kgであった。

0038

【表1】

0039

組み合わせた化合物の投与の効果を研究するために、マウスの1群(n=8〜10)にイブプロフェン29mg/kgを投与し、続いて即座に本質的に不活性な用量のセレコキシブ(20mg/kg)を投与した。マウスの第2群(n=8から10)にイブプロフェン29mg/kgを投与し、続いて即座にプラシーボビヒクルを投与した。投与後+20、+40又は+60分において、動物に0.6%酢酸(0.25ml/25g体重)をi.p.(腹腔内)注射し、ライジングテストを実施した。得られたデータを表2に示す。

0040

【表2】

0041

表1及び2のデータから本質的に不活性な用量でも、セレコキシブの存在は、より早い作用発現及び作用の持続時間によりイブプロフェンを強化した。

0042

実施例2
下記の処方を有する錠剤を一般的な錠剤製造工程に従って製造した。

0043

【表3】

0044

【表4】

0045

【表5】

発明を実施するための最良の形態

0046

【表6】

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