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課題

新規ベンゾチエピン類に関する。

解決手段

新規なベンゾチエピン類、それらの誘導体及び類似体、かかる化合物合成方法、かかる化合物を含有する薬学組成物、並びに医薬の調製における、特に哺乳類アテローム硬化及び高コレステロール血と関連する高脂血症の予防及び治療に利用される医薬の調製における上記化合物及び組成物使用方法を開示する。

概要

背景

コレステロール高濃度及び低密度リポタンパク質と関連した高脂血症状態は、心臓病及び特にアテローム硬化の大きな危険要因であることは、十分に理解されている。腸管内腔胆汁酸循環により感染すると、因果関係にある血清コレステロールのレベルが低下することが判明した。かかる低下を示す免疫学的データが蓄積され、アテローム硬化の病気状態に改善がなされている。非特許文献1(Stedroskyら著、“Interaction of bile acidsand cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties”)には、胆汁酸とコレステロールを囲繞する生化学生理学及び公知の活性剤が記載されている。

病態生理学的変化は、ヒトの胆汁酸の腸肝循環中断と一致することが、非特許文献2(J.E.ら著、“Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro Ileal Active Bile Acid Transport”)により示された。

実際に、コレステルアミンは腸管内で胆汁酸と結合し、よって正常な腸肝循環を妨害する(非特許文献3(Reihnerら著、“Regulation of hepatic chloesterol metabolism in humans: stimulatory effects of cholestyramine on HMG−CoAreductase activity and low density lipoprotein receptor expression in gallstone patients”)と非特許文献4(Sucklingら著、“Cholesterol Lowering and bile acid excersion in the hamster with cholestyramine treatment”))。これは、コレステロールとコレステロール浄化を向上させ、血清LDLコレステロールレベルを低下させる肝臓のLDLレセプタアップレグレーションとを利用した肝臓により合成された肝臓の胆汁酸の増加をもたらす。

胆汁酸の再循環の低減への別のアプローチには、回腸胆汁酸運搬システムは、特異運搬阻害剤による腸肝循環の中断に基づく高コレステロール血治療推定される薬学ターゲットである(非特許文献5(Kramerら著、“Intestinal Bile Acid Absorption”))。

一連の特許出願では、例えば、特許文献1乃至7では、ヘキストアクチエンゼルシャタフトは、胆汁酸を含む、腸肝循環システムのさまざまな天然物質及びそれらの誘導体高分子を開示しており、薬として十分に有効であるLDLコレステロールレベルを低下させ、特に高コレステロール剤として利用できる目標をもって、生理学的に胆汁酸運搬を阻害する。

インビトロでの胆汁酸運搬では、発明名称「Hypolipidemic Benzothiazepine compounds」である特許文献8に開示された高コレステロール活性を阻害することが開示されている。

選択されたベンゾチエピン類は、脂肪酸代謝及び冠状血管病気を含む多くの使用の関する特許文献9に開示されている。

他の選択されたベンゾチエピン類は低脂血及び高脂血剤、特に、縮合ビシクロベンゾチエピン環のフェニル環に隣接した炭素に結合したアミドをより限定された化合物を開示している、特許文献10乃至12に開示されている、アテローム硬化の治療及び予防として利用されることが公知である。

記文献は、高脂血症の予防及び治療、さらに高コレステロール剤としての有用である、安全で、効果的な薬剤発見を目指した努力が継続されていることを示している。

また、選択されたベンゾチエピン類は本発明の有用性中にないさまざまな病気状態に使用されることが開示されている。具体的には、ダーウエントアブストラクトNo.93‐351589号である特許文献13、ダーウエントNo.89‐370688号である特許文献14、ダーウエント50701R‐Bである特許文献15、ダーウエントアブストラクトNo.65860T−Bである特許文献16、及び特許文献17乃至19がある。

さらに、本発明は新規なベンゾチエピン類、それらの薬学組成物及び使用方法を提供する。
カナダ特許出願第2,025,294号明細書
カナダ特許出願第2,078,588号明細書
カナダ特許出願第2,085,782号明細書
カナダ特許出願第2,085,830号明細書
欧州特許出願第0379161号明細書
欧州特許出願第0549967号明細書
欧州特許出願第0563731号明細書
国際特許出願第93/16055号パンフレット
国際特許出願第93/321146号パンフレット
欧州特許出願第508425号明細書
仏国特許出願第2661676号明細書
国際特許出願第92/18462号パンフレット
欧州特許出願第568898A号明細書
国際特許出願第98/1477/A号パンフレット
米国特許第3,520,891号明細書
米国特許第3,287,370号明細書
米国特許第3,389,144号明細書
米国特許第3,694,446号明細書
国際特許出願第92/18462号パンフレット
Biochimica et Biophysica Acta,1994,1210巻、225−287頁
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概要

新規なベンゾチエピン類に関する。新規なベンゾチエピン類、それらの誘導体及び類似体、かかる化合物の合成方法、かかる化合物を含有する薬学組成物、並びに医薬の調製における、特に哺乳類のアテローム硬化及び高コレステロール血と関連する高脂血症の予防及び治療に利用される医薬の調製における上記化合物及び組成物の使用方法を開示する。

目的

本発明は新規なベンゾチエピン類、それらの薬学組成物及び使用方法を提供する

効果

実績

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請求項1

下記構造を有する化合物合成方法であって、上記のqは1から4の整数であり、R1及びR2は、水素アルキルアルケニルアルキニルハロアルキルアルキルアリールアリールアルキルアルコキシアルコキシアルキルジアルキルアミノアルキルチオ、(ポリアルキルアリール及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、OR9、NR9R10、N+R9R10RWA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9,CO2R9、CN、ハロゲンオキソ及びCONR9R10からなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、ここで、R9、R10及びRWは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクルアンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキルカルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロサイクルカルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノアルキルヘテロアリールアルキルヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、また、R1及びR2は、炭素とともに付きC3〜C10のシクロアルキルを形成し、R3はヒドロキシであり、R4は水素であり、R5及びR6は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル、OR30、SR9、S(O)R9、SO2R9及びSO3R9からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、NR13C(O)R14、NR13C(O)NR14R15、NR13CO2R14、OC(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、NR13SONR14R15、NR13SO2NR14R15、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14A−及びN+R9R11R12A−から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、ここで、A−は薬学的に許容アニオンであり、Mは薬学的に許容なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、CO2R7、CN,オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、R13、R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル及びポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物アミノ酸ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、R13、R14及びR15は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、クアニニル、カルボキシアルキルへテロサイクリルチオ、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A‐、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され、R16及びR17はR9及びMを構成する置換基から独立に選択され、R13及びR14は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状ヘテロサイクルを形成し、R14及びR15は共に窒素原子と付き環を形成し、R30はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され、R7及びR8は水素であり、一つ以上のRxは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18OR14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17,P+R9R11R12A−,S+R9R10A−又はC(O)OMでさらに置換され、R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CN、ハロゲン、CHNR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、Rxにて、一つ以上の炭素は、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたはポリアルキルにより任意に置換され、前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物では、一つ以上の炭素は、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−,PR9、P+R9R10A−又はP(O)R9により任意に置換され、ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−及びN+R9R11R12A−からなる群から選択された一つ以上の群で任意に置換された化合物であり、抽出剤チオフェノールを処理する工程と、スルフェートグループを有する中間を生成させるように、チオフェニルと環状スルフェートとをカップリング反応させる工程と、式XLIの化合物を生成させるように、前記中間体のスルフェートのグループを除去する工程と、を含む合成方法。

請求項2

前記環状スルフェートは下記式の構造を有し、前記チオフェノールは下記式の構造を有し、ここで、R1、R2、R5、Rx及びqは請求項1に記載されたものと同じである、請求項1に記載の合成方法。

請求項3

前記スルフェートのグループは前記中間体を加水分解剤で処理することにより除去する、請求項1に記載の合成方法。

請求項4

前記加水分解剤は鉱酸である、請求項3に記載の合成方法。

請求項5

前記加水分解剤は塩酸及び硫酸からなる群から選択される、請求項3に記載の合成方法。

請求項6

前記抽出剤は少なくとも約10のpHを有する塩基である、請求項2に記載の合成方法。

請求項7

前記抽出剤はアルカリ金属ヒドリドである、請求項2に記載の合成方法。

請求項8

前記抽出剤は水素化ナトリウムである、請求項2に記載の合成方法。

請求項9

R1及びR2はアルキルから独立に選択される、請求項2に記載の合成方法。

請求項10

R1及びR2はエチルn‐ブチルイソブチル及びペンチルからなる群から独立に選択される、請求項2に記載の合成方法。

請求項11

R1及びR2はn−ブチルである、請求項2に記載の合成方法。

請求項12

式(I)を有する化合物の合成方法であって、式中、qは1から4の整数であり、nは2であり、R1及びR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、OR9、NR9R10、N+R9R10RWA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9,CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ及びCONR9R10からなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、ここで、R9、R10及びRWは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、また、R1及びR2は、炭素とともに付きC3〜C10のシクロアルキルを形成し、R3はヒドロキシであり、R4は、水素であり、R5及びR6は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル、OR30、SR9、S(O)R9、SO2R9及びSO3R9からなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、NR13C(O)R14、NR13C(O)NR14R15、NR13CO2R14、OC(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、NR13SONR14R15、NR13SO2NR14R15、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14A−及びN+R9R11R12A−から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、ここで、A−は薬学的に許容なアニオンであり、Mは薬学的に許容なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、CO2R7、CN,オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、R13、R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル及びポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、R13、R14及びR15は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、カルボキシアルキルへテロサイクリルチオ、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A‐、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され、R16及びR17はR9及びMを構成する置換基から独立に選択され、R13及びR14は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状ヘテロサイクルを形成し、R14及びR15は共に窒素原子と付き環を形成し、R30はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され、R7及びR8は水素であり、一つ以上のRxは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18OR14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17,P+R9R11R12A−,S+R9R10A−又はC(O)OMでさらに置換され、R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CN、ハロゲン、CHNR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、Rxにて、一つ以上の炭素は、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたはポリアルキルにより任意に置換され、前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物では、一つ以上の炭素は、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−,PR9、P+R9R10A−又はP(O)R9により任意に置換され、ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−及びN+R9R11R12A−からなる群から選択された一つ以上の群で任意に置換された化合物であり、アルコールを生成させるために、環状スルフェートとチオフェノールとを反応させる工程と、スルホンアルデヒドを生成させるように、前記アルコールを酸化させる工程と、式Iの化合物を生成させるように、前記スルホン‐アルデヒドを環化させる工程と、を含む合成方法。

請求項13

前記環状スルフェートは下記式を有し、前記チオフェノールは下記式を有し、式中、R1、R2、R5、Rx及びqは請求項12に記載のものである、請求項12に記載の合成方法。

請求項14

R1及びR2はアルキルから独立に選択される、請求項13に記載の合成方法。

請求項15

R1及びR2はエチル、n‐ブチル、イソ‐ブチル及びペンチルからなる群から独立に選択された、請求項13に記載の合成方法。

請求項16

R1及びR2はn‐ブチルである、請求項13に記載の合成方法。

請求項17

前記アルコールは酸化剤により酸化されてアルデヒドを生成する、請求項13に記載の合成方法。

請求項18

前記アルデヒドは酸化剤により酸化されてスルホン‐アルデヒドを生成する、請求項17に記載の合成方法。

請求項19

前記スルホン‐アルデヒドは、pHが約8から約9を有する塩基である環化剤により環化される、請求項13に記載の合成方法。

請求項20

前記スルホン‐アルデヒドは、アルカリアルコキシド塩基である環化剤により環化される、請求項13に記載の合成方法。

請求項21

前記スルホン‐アルデヒドはカリウムt‐ブトキシドにより環化される、請求項13に記載の合成方法。

請求項22

前記アルコールはピリジムクロロホルメートにより酸化されてアルデヒドが生成し、そのアルデヒドはメタクロロ過安息香酸により酸化されてスルホン‐アルデヒドを生成し、そのスルホン‐アルデヒドはカリウムt‐ブトキシドにより環化される、請求項13に記載の合成方法。

請求項23

下記式(LI)を有する化合物の合成方法であって、式中、qは1から4の整数であり、R1及びR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、OR9、NR9R10、N+R9R10RWA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9,CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ及びCONR9R10からなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、ここで、R9、R10及びRWは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、また、R1及びR2は、炭素とともに付きC3〜C10のシクロアルキルを形成し、R3はヒドロキシであり、R4は、水素であり、R5及びR6は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル、OR30、SR9、S(O)R9、SO2R9及びSO3R9からなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、NR13C(O)R14、NR13C(O)NR14R15、NR13CO2R14、OC(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、NR13SONR14R15、NR13SO2NR14R15、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14A−及びN+R9R11R12A−から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、ここで、A−は薬学的に許容なアニオンであり、Mは薬学的に許容なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、CO2R7、CN,オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、R13、R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル及びポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、R13、R14及びR15は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、カルボキシアルキルへテロサイクリルチオ、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A‐、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され、R16及びR17はR9及びMを構成する置換基から独立に選択され、R13及びR14は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状ヘテロサイクルを形成し、R14及びR15は共に窒素原子と付き環を形成し、R30はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され、R7及びR8は水素であり、一つ以上のRxは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18OR14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17,P+R9R11R12A−,S+R9R10A−又はC(O)OMでさらに置換され、R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CN、ハロゲン、CHNR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、Rxにて、一つ以上の炭素は、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたはポリアルキルにより任意に置換され、前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物では、一つ以上の炭素は、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−,PR9、P+R9R10A−又はP(O)R9により任意に置換され、ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−及びN+R9R11R12A−からなる群から選択された一つ以上の群で任意に置換され、Reはパラ位もしくはオルト位に位置する電子吸引基である化合物であり、ハロベンゼンを抽出剤で処理する工程と、スルフェートのグループを有する中間体を生成させるように、前記ハロベンゼンと環状スルフェートをカップリングさせる工程と、式LIの化合物を生成させるように、前記中間体のスルフェートのグループを除去する工程と、を含む合成方法。

請求項24

前記環状スルフェートは下記式の構造を有し、前記ハロベンゼンは下記式の構造を有し、式中、Rhはハロゲンであり、R1、R2、R5、Rx、Re及びqは請求項23に記載のものである、請求項23に記載の合成方法。

請求項25

前記スルフェートのグループは加水分解剤により前記中間体を処理することにより除去する、請求項24に記載の合成方法。

請求項26

前記加水分解剤は鉱酸である、請求項25に記載の合成方法。

請求項27

前記加水分解剤は塩酸及び硫酸からなる群から選択される、請求項25に記載の合成方法。

請求項28

前記抽出剤はジアルカリ金属スルフィドである、請求項24に記載の合成方法。

請求項29

前記抽出剤はジリチウムスルフィドである、請求項24に記載の合成方法。

請求項30

R1及びR2はアルキルから独立に選択される、請求項24に記載の合成方法。

請求項31

R1及びR2は、エチル、n−ブチル、イソ‐ブチル及びペンチルからなる群から独立に選択された、請求項24に記載の合成方法。

請求項32

R1及びR2はn‐ブチルである、請求項24に記載の合成方法。

請求項33

Rhはクロロである、請求項24に記載の合成方法。

請求項34

Reはp‐ニトロである、請求項24に記載の合成方法。

請求項35

下記式Iを有する化合物の合成方法であって、式中、qは1から4の整数であり、nは2であり、R1及びR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、OR9、NR9R10、N+R9R10RWA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9,CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ及びCONR9R10からなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、ここで、R9、R10及びRWは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、また、R1及びR2は、炭素とともに付きC3〜C10のシクロアルキルを形成し、R3はヒドロキシであり、R4は、水素であり、R5及びR6は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル、OR30、SR9、S(O)R9、SO2R9及びSO3R9からなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、NR13C(O)R14、NR13C(O)NR14R15、NR13CO2R14、OC(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、NR13SONR14R15、NR13SO2NR14R15、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14A−及びN+R9R11R12A−から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、ここで、A−は薬学的に許容なアニオンであり、Mは薬学的に許容なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、CO2R7、CN,オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、R13、R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル及びポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、R13、R14及びR15は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、カルボキシアルキルへテロサイクリルチオ、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A‐、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され、R16及びR17はR9及びMを構成する置換基から独立に選択され、R13及びR14は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状ヘテロサイクルを形成し、R14及びR15は共に窒素原子と付き環を形成し、R30はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され、R7及びR8は水素であり、一つ以上のRxは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18OR14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17,P+R9R11R12A−,S+R9R10A−又はC(O)OMでさらに置換され、R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CN、ハロゲン、CHNR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、Rxにて、一つ以上の炭素は、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたはポリアルキルにより任意に置換され、前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物では、一つ以上の炭素は、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−,PR9、P+R9R10A−又はP(O)R9により任意に置換され、ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−及びN+R9R11R12A−からなる群から選択された一つ以上の群で任意に置換され、Reはパラ位若しくはオルソ位の位置する電子吸引性である化合物であって、アルコールを生成させるために、環状スルフェートをハロベンゼンで処理する工程と、スルホン‐アルデヒドを生成させるように、前記スルホン‐アルデヒドを環化させる工程と、式Iの化合物を生成させるために、前記スルホン‐アルデヒドを環化させる工程と、を含む合成方法。

請求項36

前記環状スルフェートは下記式を有し、前記ハロベンゼンは下記式を有し、式中、R1、R2、R5、Rx及びReは請求項35に記載されたものであり、Rhはハロゲンである、請求項35に記載の合成方法。

請求項37

前記スルフェートのグループは前記中間体を加水分解剤で処理することにより除去する、請求項36に記載の合成方法。

請求項38

前記加水分解剤は鉱酸である、請求項37に記載の合成方法。

請求項39

前記加水分解剤は塩酸及び硫酸からなる群から選択される、請求項36に記載の合成方法。

請求項40

前記抽出剤はジアルキル金属スルフィドである、請求項36に記載の合成方法。

請求項41

前記抽出剤はジリチウムスルフィドである、請求項36に記載の合成方法。

請求項42

R1及びR2はアルキルから独立に選択される、請求項36に記載の合成方法。

請求項43

R1及びR2はエチル、n−ブチル、イソ‐ブチル及びペンチルからなる群から独立に選択される、請求項36に記載の合成方法。

請求項44

R1及びR2はn‐ブチルである、請求項36に記載の合成方法。

請求項45

Rhはクロロである、請求項36に記載の合成方法。

請求項46

Reはp‐ニトロである、請求項36に記載の合成方法。

請求項47

前記アルコールは酸化剤により酸化されてスルホンが生成する、請求項36に記載の合成方法。

請求項48

前記スルホンは酸化剤により酸化されてスルホン‐アルデヒドが生成する、請求項36に記載の合成方法。

請求項49

前記スルホン‐アルデヒドは、pHが約8から約9を有する塩基である環化剤により環化される、請求項36に記載の合成方法。

請求項50

前記スルホン‐アルデヒドは、アルカリアルコキシド塩基である環化剤により環化される、請求項36に記載の合成方法。

請求項51

前記スルホン‐アルデヒヒドはカリウムt‐ブロキシドで環化され、請求項36に記載の合成方法。

請求項52

前記アルコールはメタクロロ過安息香酸により酸化され、スルホンが生成し、前記アルデヒドはピリジウムクロロホルメートにより酸化され、スルホン‐アルデヒドが生成し、前記スルホン‐アルデヒドはカリウムt‐ブトキシドにより環化される、請求項36に記載の合成方法。

技術分野

0001

本発明は、新規ベンゾチエピン類、それらの誘導体及び類似体、また、上記化合物を含有する薬学組成物、並びに、特に、哺乳類アテローム硬化若しくは高コレステロール血と関連するような高脂血症の予防及び治療に利用される薬剤の使用に関する。

背景技術

0002

コレステロール高濃度及び低密度リポタンパク質と関連した高脂血症状態は、心臓病及び特にアテローム硬化の大きな危険要因であることは、十分に理解されている。腸管内腔胆汁酸循環により感染すると、因果関係にある血清コレステロールのレベルが低下することが判明した。かかる低下を示す免疫学的データが蓄積され、アテローム硬化の病気状態に改善がなされている。非特許文献1(Stedroskyら著、“Interaction of bile acidsand cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties”)には、胆汁酸とコレステロールを囲繞する生化学生理学及び公知の活性剤が記載されている。

0003

病態生理学的変化は、ヒトの胆汁酸の腸肝循環中断と一致することが、非特許文献2(J.E.ら著、“Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro Ileal Active Bile Acid Transport”)により示された。

0004

実際に、コレステルアミンは腸管内で胆汁酸と結合し、よって正常な腸肝循環を妨害する(非特許文献3(Reihnerら著、“Regulation of hepatic chloesterol metabolism in humans: stimulatory effects of cholestyramine on HMG−CoAreductase activity and low density lipoprotein receptor expression in gallstone patients”)と非特許文献4(Sucklingら著、“Cholesterol Lowering and bile acid excersion in the hamster with cholestyramine treatment”))。これは、コレステロールとコレステロール浄化を向上させ、血清LDLコレステロールレベルを低下させる肝臓のLDLレセプタアップレグレーションとを利用した肝臓により合成された肝臓の胆汁酸の増加をもたらす。

0005

胆汁酸の再循環の低減への別のアプローチには、回腸胆汁酸運搬システムは、特異運搬阻害剤による腸肝循環の中断に基づく高コレステロール血の治療の推定される薬学ターゲットである(非特許文献5(Kramerら著、“Intestinal Bile Acid Absorption”))。

0006

一連の特許出願では、例えば、特許文献1乃至7では、ヘキストアクチエンゼルシャタフトは、胆汁酸を含む、腸肝循環システムのさまざまな天然物質及びそれらの誘導体の高分子を開示しており、薬として十分に有効であるLDLコレステロールレベルを低下させ、特に高コレステロール剤として利用できる目標をもって、生理学的に胆汁酸運搬を阻害する。

0007

インビトロでの胆汁酸運搬では、発明名称「Hypolipidemic Benzothiazepine compounds」である特許文献8に開示された高コレステロール活性を阻害することが開示されている。

0008

選択されたベンゾチエピン類は、脂肪酸代謝及び冠状血管病気を含む多くの使用の関する特許文献9に開示されている。

0009

他の選択されたベンゾチエピン類は低脂血及び高脂血剤、特に、縮合ビシクロベンゾチエピン環のフェニル環に隣接した炭素に結合したアミドをより限定された化合物を開示している、特許文献10乃至12に開示されている、アテローム硬化の治療及び予防として利用されることが公知である。

0010

記文献は、高脂血症の予防及び治療、さらに高コレステロール剤としての有用である、安全で、効果的な薬剤の発見を目指した努力が継続されていることを示している。

0011

また、選択されたベンゾチエピン類は本発明の有用性中にないさまざまな病気状態に使用されることが開示されている。具体的には、ダーウエントアブストラクトNo.93‐351589号である特許文献13、ダーウエントNo.89‐370688号である特許文献14、ダーウエント50701R‐Bである特許文献15、ダーウエントアブストラクトNo.65860T−Bである特許文献16、及び特許文献17乃至19がある。

0012

さらに、本発明は新規なベンゾチエピン類、それらの薬学組成物及び使用方法を提供する。
カナダ特許出願第2,025,294号明細書
カナダ特許出願第2,078,588号明細書
カナダ特許出願第2,085,782号明細書
カナダ特許出願第2,085,830号明細書
欧州特許出願第0379161号明細書
欧州特許出願第0549967号明細書
欧州特許出願第0563731号明細書
国際特許出願第93/16055号パンフレット
国際特許出願第93/321146号パンフレット
欧州特許出願第508425号明細書
仏国特許出願第2661676号明細書
国際特許出願第92/18462号パンフレット
欧州特許出願第568898A号明細書
国際特許出願第98/1477/A号パンフレット
米国特許第3,520,891号明細書
米国特許第3,287,370号明細書
米国特許第3,389,144号明細書
米国特許第3,694,446号明細書
国際特許出願第92/18462号パンフレット
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発明が解決しようとする課題

0013

新規なベンゾチエピン類、それらの誘導体及び類似体の製造方法を供する。

課題を解決するための手段

0014

したがって、多くの態様の中で、本発明は、式(I)で表わされ、

0015

式中、qは1から4の整数であり、
nは0から2の整数であり、
R1及びR2は、水素アルキルアルケニルアルキニルハロアルキルアルキルアリールアリールアルキルアルコキシアルコキシアルキルジアルキルアミノアルキルチオ、(ポリアルキルアリール及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、OR9、NR9R10、N+R9R10RWA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9,CO2R9、CN、ハロゲンオキソ及びCONR9R10からなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、
ここで、R9、R10及びRWは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクルアンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキルカルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロサイクルカルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシ在り切るアミノアルキルヘテロアリールアルキルヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、また、
R1及びR2は、炭素とともに付きC3〜C10のシクロアルキルを形成し、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、アリール、ヘテロサイクル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9及びSO3R9からなる群から独立に選択され、ここのR9及びR10は前記と同じであり、
R3及びR4は一緒に=O、=NOR11、=S,=NR11R12、=NR9、又は=CR11R12を形成し、
ここで、R11及びR12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロサイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ及びCONR9R10からなる群から独立に選択され、R3及びR4がOH、HN2とSHでなく、ここのR9及びR10は前記と同じであり、また、
R5及びR6は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9及びSO3R9からなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、NR13C(O)R14、NR13C(O)NR14R15、NR13CO2R14、OC(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、NR13SONR14R15、NR13SO2NR14R15、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14A−及びN+R9R11R12A−から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、
ここで、A−は薬学的に許容アニオンであり、Mは薬学的に許容なカチオンであり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、CO2R7、CN,オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、R13、R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル及びポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物アミノ酸ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、
R13、R14及びR15は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、クアニニル、カルボキシアルキルへテロシクリルチオ、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A‐、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され、
R16及びR17はR9及びMを構成する置換基から独立に選択され、
R13及びR14は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へテロサイクルを形成し、
R14及びR15は共に窒素原子と付き環を形成し、
R7及びR8は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、
一つ以上のRxは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18OR14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17,P+R9R11R12A−,S+R9R10A−又はC(O)OMでさらに置換され、
R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CN、ハロゲン、CHNR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、
Rxにて、一つ以上の炭素は、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたはポリアルキルにより任意に置換され、
前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物では、一つ以上の炭素は、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−,PR9、P+R9R10A−又はP(O)R9により任意に置換され、
ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−及びN+R9R11R12A−からなる群から選択された一つ以上の群で任意に置換され、
R5がOHで、R1、R2、R3、R4、R7及びR8が全て水素でないときにR5及びR6の双方は水素、OH若しくはSHでなく、
R5又はR6はフェニルであるときにR1またはR2の一つのみが水素であり、
qが1であるとRxはスチリルアニリノまたはアニリリノカルボキシであり、R5又はR6の一つのみがアルキルであり、
nが1であり、R1、R3、R7及びR8が水素であると、R2は水素、アルキル又はアリールであり、R4は未置換のアミノ又は一つ以上のアルキル又はアリール基で置換されたアミノであり、R5は水素、アルキル又はアリールであり、R6はヒドロキシ以外である化合物、若しくは、
その薬学的に許容な塩またはそれらのプロドラッグを提供する。

0016

好ましくは、R5及びR6は水素、アリール、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、NR13C(O)R14、NR13C(O)NR14R15、NR13CO2R14、OC(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、NR13SONR14R15、NR13SO2NR14R15、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14A−及びN+R9R11R12A−から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、CO2R7、CN,オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換される。

0017

好ましくは、R5又はR6は下記式を有し、
‐Ar‐(Ry)t
ここで、tは0から5の整数であり、
Arはフェニル、チオフェニル、ピリジルピペラジニル、ピペロニル、ピローリルナフチルフラニルアントラセニル、キノリニルイソキノリニルキノザリニル、イミダゾリルピラゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルピリミジニルチアゾリルトリアゾリル、イソチアゾリルインドリルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルベンゾチアゾリル及びベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され、
一つ以上のRyは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、NR13C(O)R14、NR13C(O)NR14R15、NR13CO2R14、OC(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、NR13SONR14R15、NR13SO2NR14R15、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14A−及びN+R9R11R12A−からなる群から独立に選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、CO2R7、CN,オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有する。

0018

より好ましくは、R5又はR6は下記式(II)を有する。

0019

特に関心のある化合物の第一の分類は、式(I)の化合物からなり、
式中、qは1又は2であり、
nは2であり、
R1及びR2はそれぞれアルキルであり、
R3はヒドロキシであり、
R4及びR6は水素であり、
R5は式(II)を有し、

0020

式中、tは0から5の整数であり、
一つ以上のRyはOR13であり、
R13は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール及び四級アリールアルキルからなる群から選択され、
前記R13のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル及びポリアルキル基は、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、 SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、P(O)R9、炭水化物、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を有し、
R13は、スルホアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され、
ここで、A−は薬学的に許容なアニオンであり、Mは薬学的に許容なカチオンであり、
R9及びR10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アリールアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、
R11及びR12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロサイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ及びCONR9R10からなる群から独立に選択され、R3及びR4がOH、NH2及びSHでない限り、R9及びR10が前記定義と同じであり、又は
R11及びR12は窒素原子又は炭素原子ともに環を形成し、
R16及びR17はR9及びMを構成する置換基から独立に選択され、
R7及びR8が水素であり、
一つ以上のRxはアルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立に選択された化合物、若しくは、
それらの薬剤学的に許容な塩、溶媒和物又はそれらのプロドラッグである。

0021

特に関心のある化合物の第二の分類は、式(I)の化合物からなり、
式中、qは1から4の整数であり、
nは0から2の整数であり、
R1及びR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、OR9、NR9R10、N+R9R10RWA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9,CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ及びCONR9R10からなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、
ここで、R9、R10及びRWは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、また、
R1及びR2は、炭素とともに付きC3〜C10のシクロアルキルを形成し、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、アリール、ヘテロサイクル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9及びSO3R9からなる群から独立に選択され、ここのR9及びR10は前記と同じであり、
R3及びR4は一緒に=O、=NOR11、=S,=NR11R12、=NR9、又は=CR11R12を形成し、
ここで、R11及びR12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロサイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ及びCONR9R10からなる群から独立に選択され、R3及びR4がOH、HN2とSHでなく、ここのR9及びR10は前記と同じであり、また、
R11及びR12は窒素又は炭素原子とともに付きシクロ環を形成し、
R5は一つ以上のOR13aで置換されたアリールであり、
R13aは、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロシクリルアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から選択され、
R13aは、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロシクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、キナニジニル、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され、
ここで、A−は薬学的に許容なアニオンであり、Mは薬学的に許容なカチオンであり、
R16及びR17はR9及びMを構成する置換基から独立に選択され、
R6は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル、OR30、SR9、S(O)R9、SO2R9及びSO3R9からなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、NR13C(O)R14、NR13C(O)NR14R15、NR13CO2R14、OC(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、NR13SONR14R15、NR13SO2NR14R15、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14A−及びN+R9R11R12A−から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、
ここで、A−は薬学的に許容なアニオンであり、Mは薬学的に許容なカチオンであり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、CO2R7、CN,オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、R13、R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル及びポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、
R13、R14及びR15は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A‐、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され、
R16及びR17はR9及びMを構成する置換基から独立に選択され、
R13及びR14は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へテロサイクルを形成し、
R14及びR15は共に窒素原子と付き環を形成し、
R30はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され、
R7及びR8は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、
一つ以上のRxは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18OR14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17,P+R9R11R12A−,S+R9R10A−又はC(O)OMでさらに置換され、
R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CN、ハロゲン、CHNR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、
Rxにて、一つ以上の炭素は、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたはポリアルキルにより任意に置換され、
前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物では、一つ以上の炭素は、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−,PR9、P+R9R10A−又はP(O)R9により任意に置換され、
ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−及びN+R9R11R12A−からなる群から選択された一つ以上の群で任意に置換された化合物、若しくは、
薬剤学的に許容な塩、その溶媒和物又はそれらのプロドラッグである。

0022

本分類での好適な化合物は、
R5はOR13aで置換されたフェニルであり、
R13aは、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルからなる群から独立に選択され、
R13aは、カルボキシ、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール及びNR9R10からなる群から選択された一つ以上の基で任意に選択された化合物である。

0023

本分類でのより好適な化合物は、
R5はOR13aで置換されたフェニルであり、
R13aはアルキルアリールアルキルであり、
R13aは、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールからなる群から選択された一つ以上の基で任意に選択された化合物である。

0024

本分類でのさらに好適な化合物は、
R5はOR13aで置換されたフェニルであり、
R13aはアルキルアリールアルキルであり、
R13aは、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールからなる群から選択された一つ以上の基で任意に選択された化合物である。

0025

特に関心のある化合物の第三の分類は式(I)の化合物であり、
式中、qは1から4の整数であり、
nは0から2の整数であり、
R1及びR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、OR9、NR9R10、N+R9R10RWA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9,CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ及びCONR9R10からなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、
ここで、R9、R10及びRWは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、また、
R1及びR2は、炭素とともに付きC3〜C10のシクロアルキルを形成し、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、アリール、ヘテロサイクル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9及びSO3R9からなる群から独立に選択され、ここのR9及びR10は前記と同じであり、
R3及びR4は一緒に=O、=NOR11、=S,=NR11R12、=NR9、又は=CR11R12を形成し、
ここで、R11及びR12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロサイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ及びCONR9R10からなる群から独立に選択され、R3及びR4がOH、HN2とSHでなく、ここのR9及びR10は前記と同じであり、また、
R11及びR12は窒素又は炭素原子とともに付きシクロ環を形成し、
R5は一つ以上のOR13bで置換されたアリールであり、
R13bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルからなる群から選択され、
R13bは、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル又はキナジニルからなる群から選択された一つ以上の基で置換され、
R6は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル、OR30、SR9、S(O)R9、SO2R9及びSO3R9からなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、NR13C(O)R14、NR13C(O)NR14R15、NR13CO2R14、OC(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、NR13SONR14R15、NR13SO2NR14R15、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14A−及びN+R9R11R12A−から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、
ここで、A−は薬学的に許容なアニオンであり、Mは薬学的に許容なカチオンであり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、CO2R7、CN,オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、R13、R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル及びポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、
R13、R14及びR15は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A‐、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され、
R16及びR17はR9及びMを構成する置換基から独立に選択され、
R13及びR14は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へテロサイクルを形成し、
R14及びR15は共に窒素原子と付き環を形成し、
R30はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され、
R7及びR8は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、
一つ以上のRxは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18OR14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17,P+R9R11R12A−,S+R9R10A−又はC(O)OMでさらに置換され、
R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CN、ハロゲン、CHNR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、
Rxにて、一つ以上の炭素は、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたはポリアルキルにより任意に置換され、
前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物では、一つ以上の炭素は、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−,PR9、P+R9R10A−又はP(O)R9により任意に置換され、
ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−及びN+R9R11R12A−からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換された化合物、若しくは、
薬剤学的に許容な塩、その溶媒和物又はそれらのプロドラッグである。

0026

本分類での好適な化合物は、
R5はOR13bで置換されたフェニルであり、
R13bは、アルキル、四級ヘテロアリールアルキル及び四級ヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
R13bは、ヘテロサイクル、ヘテロアリール及びグアニジニルからなる群から選択された一つ以上の基で置換された化合物である。

0027

特に関心のある化合物の第四の分類は、式(I)の化合物からなり、
式中、qは1から4の整数であり、
nは0から2の整数であり、
R1及びR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、OR9、NR9R10、N+R9R10RWA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9,CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ及びCONR9R10からなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、
ここで、R9、R10及びRWは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、また、
R1及びR2は、炭素とともに付きC3〜C10のシクロアルキルを形成し、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、アリール、ヘテロサイクル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9及びSO3R9からなる群から独立に選択され、ここのR9及びR10は前記と同じであり、
R3及びR4は一緒に=O、=NOR11、=S,=NR11R12、=NR9、又は=CR11R12を形成し、
ここで、R11及びR12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロサイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ及びCONR9R10からなる群から独立に選択され、R3及びR4がOH、HN2とSHでなく、ここのR9及びR10は前記と同じであり、また、
R11及びR12は窒素又は炭素原子とともに付きシクロ環を形成し、
R5は一つ以上のOR13bで置換されたアリールであり、
R13bは、アルキル、アルケニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルからなる群から選択され、
R13bは、OR9a、NR9aR10、N+R9aR11R12A−、SR9a、S(O)R9a、SO2R9a、SO3R9a、CO2R9a、CONR9aR10,SO2NR9aR10、P+R9aR10R11A−、及びS+R9aR10A−からなる群から選択された一つ以上の群で任意に置換され、
ここで、A−は薬学的に許容なアニオンであり、Mは薬学的に許容なカチオンであり、
ここで、R9aはカルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロサイクル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ及びカルボキシアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、
R6は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル、OR30、SR9、S(O)R9、SO2R9及びSO3R9からなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、NR13C(O)R14、NR13C(O)NR14R15、NR13CO2R14、OC(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、NR13SONR14R15、NR13SO2NR14R15、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14A−及びN+R9R11R12A−から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、
ここで、A−は薬学的に許容なアニオンであり、Mは薬学的に許容なカチオンであり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、CO2R7、CN,オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、R13、R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル及びポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、
R13、R14及びR15は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A‐、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され、
R16及びR17はR9及びMを構成する置換基から独立に選択され、
R13及びR14は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へテロサイクルを形成し、
R14及びR15は共に窒素原子と付き環を形成し、
R30はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され、
R7及びR8は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、
一つ以上のRxは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18OR14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17,P+R9R11R12A−,S+R9R10A−又はC(O)OMでさらに置換され、
R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CN、ハロゲン、CHNR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、
Rxにて、一つ以上の炭素は、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたはポリアルキルにより任意に置換され、
前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物では、一つ以上の炭素は、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−,PR9、P+R9R10A−又はP(O)R9により任意に置換され、
ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−及びN+R9R11R12A−からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換された化合物、若しくは、
薬剤学的に許容な塩、その溶媒和物又はそれらのプロドラッグである。

0028

本分類での好適な化合物は、
R5はOR13bで置換されたフェニルであり、
R13bは、アルキル及びアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、
R13bは、OR9a及びNR9aR10からなる群から選択された一つ以上の基で置換され、
R9aはカルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール及びカルボキシヘテロサイクルからなる群から選択され、
R10はカルボキシアルキルである。

0029

特に関心のある第五の分類は、式(I)の化合物からなり、
式中、qは1から4の整数であり、
nは0から2の整数であり、
R1及びR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、OR9、NR9R10、N+R9R10RWA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9,CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ及びCONR9R10からなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、
ここで、R9、R10及びRWは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、また、
R1及びR2は、炭素とともに付きC3〜C10のシクロアルキルを形成し、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、アリール、ヘテロサイクル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9及びSO3R9からなる群から独立に選択され、ここのR9及びR10は前記と同じであり、
R3及びR4は一緒に=O、=NOR11、=S,=NR11R12、=NR9、又は=CR11R12を形成し、
ここで、R11及びR12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロサイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ及びCONR9R10からなる群から独立に選択され、R3及びR4がOH、HN2とSHでなく、ここのR9及びR10は前記と同じであり、また、
R11及びR12は窒素又は炭素原子とともに付きシクロ環を形成し、
R5は一つ以上のOR13bで置換されたアリールであり、
R13bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルからなる群から選択され、
R13bは、NR9R10a、CONR9R10a、SO2NR9R10a、P+R9R10aR11A−、及びS+R9R10aA−からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され、
ここで、A−は薬学的に許容なアニオンであり、Mは薬学的に許容なカチオンであり、
ここで、R10aは、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル及びヘテロサイクリルアルキルからなる群から選択され、
R6は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル、OR30、SR9、S(O)R9、SO2R9及びSO3R9からなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、NR13C(O)R14、NR13C(O)NR14R15、NR13CO2R14、OC(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、NR13SONR14R15、NR13SO2NR14R15、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14A−及びN+R9R11R12A−から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、
ここで、A−は薬学的に許容なアニオンであり、Mは薬学的に許容なカチオンであり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、CO2R7、CN,オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、R13、R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル及びポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、
R13、R14及びR15は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A‐、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され、
R16及びR17はR9及びMを構成する置換基から独立に選択され、
R13及びR14は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へテロサイクルを形成し、
R14及びR15は共に窒素原子と付き環を形成し、
R30はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され、
R7及びR8は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、
一つ以上のRxは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18OR14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17,P+R9R11R12A−,S+R9R10A−又はC(O)OMでさらに置換され、
R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CN、ハロゲン、CHNR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、
Rxにて、一つ以上の炭素は、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたはポリアルキルにより任意に置換され、
前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物では、一つ以上の炭素は、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−,PR9、P+R9R10A−又はP(O)R9により任意に置換され、
ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−及びN+R9R11R12A−からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換された化合物、若しくは、
薬剤学的に許容な塩、その溶媒和物又はそれらのプロドラッグである。

0030

本分類の好適な化合物は、
R5はOR13bで置換されたフェニルであり、
R13bは、アルキルであり、
R13bは、カルボキシアルキルへテロサイクリルチオ又はNR9R10aで置換され、
R9は水素であり、
R10はヘテロアリールアルキルである。

0031

特に関心のある化合物の第六の分類は、式(I)の化合物からなり、
式中、qは1から4の整数であり、
nは0から2の整数であり、
R1及びR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル,アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、OR9、NR9R10、N+R9R10RWA−、SR9、S+R9R10A−、P+R9R10R11A−、S(O)R9、SO2R9、SO3R9,CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ及びCONR9R10からなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、(ポリアルキル)アリール及びシクロアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、P+R9R10A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、
ここで、R9、R10及びRWは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロシサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立に選択され、また、
R1及びR2は、炭素とともに付きC3〜C10のシクロアルキルを形成し、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシロキシ、アリール、ヘテロサイクル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9及びSO3R9からなる群から独立に選択され、ここのR9及びR10は前記と同じであり、
R3及びR4は一緒に=O、=NOR11、=S,=NR11R12、=NR9、又は=CR11R12を形成し、
ここで、R11及びR12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロサイクル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、CO2R9、CN、ハロゲン、オキソ及びCONR9R10からなる群から独立に選択され、R3及びR4がOH、HN2とSHでなく、ここのR9及びR10は前記と同じであり、また、
R11及びR12は窒素又は炭素原子とともに付きシクロ環を形成し、
R5はNR13C(O)R14、NR13C(O)NR14R15、OC(O)R13、OC(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SONR14R15及びNR13SO2NR14R15からなる群から独立に選択された一つ以上の置換基で置換されたアリールであり、
R13、R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択され、
R13、R14及びR15は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A‐、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され、
ここで、A−は薬学的に許容なアニオンであり、Mは薬学的に許容なカチオンであり、
R16及びR17はR9及びMを構成する置換基から独立に選択され、
R13及びR14は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へテロサイクルを形成し、
R14及びR15は共に窒素原子と付き環を形成し、
R6は、水素、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル、OR30、SR9、S(O)R9、SO2R9及びSO3R9からなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、NR13C(O)R14、NR13C(O)NR14R15、NR13CO2R14、OC(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、NR13SONR14R15、NR13SO2NR14R15、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14A−及びN+R9R11R12A−から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、
ここで、A−は薬学的に許容なアニオンであり、Mは薬学的に許容なカチオンであり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、CO2R7、CN,オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、R13、R14及びR15は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルキル、アルキルへテロシクリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、アルキルアンモニウムアルキル及びカルボキシアルキルアミノカルボキシアルキルからなる群から独立に選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル及びポリアルキルは、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−、PR9、P+R9R10A−、P(O)R9、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド又はポリペプチドにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、
R13、R14及びR15は、ヒドロキシ、アミノ、スルホ、カルボキシ、アルキル、カルボキシアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、スルホアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、四級ヘテロサイクリルアルキル、四級ヘテロアリールアルキル、クアニジニル、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A‐、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17、P+R9R10R11A−、S+R9R10A−及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換され、
R16及びR17はR9及びMを構成する置換基から独立に選択され、
R13及びR14は窒素原子とともに付き、オキソ、カルボキシ及び四級塩からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換されたモノ又はポリ環状へテロサイクルを形成し、
R14及びR15は共に窒素原子と付き環を形成し、
R30はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロサイクル、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシヘテロアリール、カルボキシヘテロサイクル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルアルキル及びアルキルアンモニウムアルキルからなる群から選択され、
R7及びR8は水素及びアルキルからなる群から独立して選択され、
一つ以上のRxは水素、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシロキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、S(O)2R13、SO3R13、S+R13R14A−、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR14、NR14C(O)R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13、C(O)OM、COR13、OR18、S(O)nNR18、NR13R18、NR18OR14、N+R9R11R12A−、P+R9R11R12A−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロサイクル、アシロキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアルールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、オキソ、CO2R9、CN、ハロゲン、CONR9R10、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17,P+R9R11R12A−,S+R9R10A−又はC(O)OMでさらに置換され、
R18は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A−、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、オキソ、CN、ハロゲン、CHNR9R10、SO3R9、SO2OM、SO2NR9R10、PO(OR16)OR17及びC(O)OMからなる群から選択された一つ以上の置換基で任意に置換され、
Rxにて、一つ以上の炭素は、O、NR13、N+R13R14A−、S、SO、SO2、S+R13A−、PR13、P(O)R13、P+R13R14A−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたはポリアルキルにより任意に置換され、
前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド及び炭水化物では、一つ以上の炭素は、O、NR9、N+R9R10A−、S、SO、SO2、S+R9A−,PR9、P+R9R10A−又はP(O)R9により任意に置換され、
ここで、四級ヘテロサイクル及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14、S+R13R14A−及びN+R9R11R12A−からなる群から選択された一つ以上の基で任意に置換された化合物、若しくは、
薬剤学的に許容な塩、その溶媒和物又はそれらのプロドラッグである。

0032

本分類の好適な化合物は、
R5はNR13C(O)NR14R15及びNR13CO2R14からなる群から選択された基で置換されたアリールである。

0033

本分類のさらに好適な化合物は、
R5はNR13C(O)NR14R15及びNR13CO2R14からなる群から選択された基で置換されたフェニルである。

0034

本発明の実施態様は、上記実施例のそれぞれを含む、式(I)の化合物に関し、少なくとも一つ以上の以下の状態で存在する:
(1) R1及びR2は水素及びアルキルからなる群から独立に選択される。好ましくは、R1及びR2はC1−6アルキルからなる群から独立に選択されることが好ましい。好ましくは、R1及びR2は同じC1−6アルキルである。より好ましくは、R1及びR2はn‐ブチルであり、及び/又は、
(2) R3及びR4は水素及びOR9からなる群から独立に選択され、R9は前記記載のものである。好ましくは、R3は水素であり、R4がOR9である。より好ましくはR3は水素であり、R4は水素である、及び/又は、
(3) R5は置換アリールである。好ましくは、R5は置換フェニルである。より好ましくは、R5はOR13、NR13C(O)R14、NR13C(O)R14R15、NR13CO2R14、OC(O)R13、OC(O)NR13R14、NR13SOR14、NR13SO2R14、NR13SONR14R15及びNR13SO2NR14R15からなる群から選択された基で置換されたフェニルであり、ここでR13、R14及びR15は前記記載したものである。より好ましくは、R5はOR13で置換されたフェニルである。さらに好ましくは、R5はOR13でパラ又はメタ位で置換させたフェニルであり、R13は四級ヘテロサイクル、四級アリール又は置換アミノからなり、及び/又は、
(4) R6は水素であり、及び/又は、
(5) R7及びR8は水素又はアルキルからなる群から独立に選択される。好ましくは、R7及びR8は水素及びC1−6アルキルからなる群から独立に選択される。より好ましくは、R7及びR8は水素であり、及び/又は、
(6) RxはOR13及びNR13R14からなる群から選択される。好ましくは、Rxはアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から選択される。より好ましくは、Rxはメトキシ及びジメチルアミノからなる群から選択される。

0035

さらに、本発明は以下の化合物から選択された化合物に関する:

0036

ここでR19はアルカンジイルアルケンジイルアルキンジイルポリアルカンジイル、アルコキシジイル、ポリエーテルジイル、ポリアルコキシジイル、炭水化物、アミノ酸、ペプチド及びポリペプチドからなる群から選択され、ここのアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、ポリアルカンジイル、アルコキシジイル、ポリエーテルジイル、ポリアルコキシジイル、炭水化物、アミノ酸、ペプチド及びポリペプチドは、O、NR7R8、S、SO、SO2、S+R7R8、PR7、P+R7R8、フェニレン、ヘテロサイクル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール又はアリールにより置換された一つ以上の炭素原子を有し、
ここで、アルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、ポリアルカンジイル、アルコキシジイル、ポリエーテルジイル、ポリアルコキシジイル、炭水化物、アミノ酸、ペプチド及びポリペプチドは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、NR13OR14、NR13NR14NR15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14,P+R13R14R15A−,P(OR13)OR14,S+R13R14A−及びN+R9R11R12A−からなる群から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、
ここで、R19は式DII及びDIIIの化合物のR20、R21又はR22に結合したR19により機能的に結合している。各R20、R21又はR22は回腸胆汁酸運搬を阻害させる治療に有効であるベンゾチエピン部を含む。

0037

さらに、本発明は、式DI、式DII及び式DIIIから選択される化合物に関し、各R20、R21又はR22は式に対応するベンゾチエピン部を有する:

0038

0039

ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rx、q及びnは式Iに記載したものと同じであり、R55は共有結合又はアリーレンの何れかである。

0040

式DIVの化合物では、式DII、DIIIの各R20、R21又はR22と、式DIIIのR23とは、7又は8の位置でR19と結合していることが特に好ましい。 式DIVAの化合物では、R55はメタ又はパラ炭素で、R19と結合しているフェニレン部を有することが好ましい。

0041

式DIの例には、以下のものがある:

0042

0043

直前議論した二量体又は多量体構造では、本発明のベンゾチエピン化合物は、単独で、又はさまざまなに組合せて利用可能である。

0044

本発明の化合物では、R1及びR2はエチルブチル又はブチル/ブチルである。

0045

関心のある別の分類の化合物には、以下の化合物がある:

0046

0047

0048

0049

0050

0051

0052

0053

別の態様では、本発明は、例えば、アテローム硬化のような高脂血症状態を示す胆汁酸運搬阻害剤の病気又は状態の予防若しくは治療用の薬学組成物を提供する。かかる組成物は、血液中の胆汁酸レベルを低下させ、又は消化システム膜にわたる運搬を低減させるのに有効な量の、単独若しくは組合わせで本願で開示する化合物と、薬学的に許容なキャリアと、賦形剤又は希釈剤とを含む。

0054

さらなる態様では、本発明は、胆汁酸運搬阻害剤を含み、ヒトを含む哺乳類の病気又は状態の治療方法を提供し、その方法は、単位投与形態又は分割投与にて有効な量で、単独若しくは組合わせで、本願で開示した化合物を必要とする患者投与することを含む。

0055

さらなる態様では、本発明は単独でまたは組合せて、本願で開示した化合物の使用を提供し、ヒトを含む哺乳類で病気又は状態を治療するために利用する、胆汁酸運搬阻害剤の薬剤の調製を提供する。

0056

さらに別の態様では、本発明は、以下に詳細に説明する本発明の化合物の合成方法を提供する。

0057

本発明の適用可能性の範囲は、以下の詳細な説明から明らかである。しかしながら、本発明の好適な実施態様を示す以下の詳細な説明及び実施例は、例示である。なぜならば、本発明の精神及び範囲内でのさまざまな変形及び変更態様は、以下の詳細な説明から、当業者には明白となるからである。

発明の効果

0058

哺乳類のアテローム硬化若しくは高コレステロール血と関連するような高脂血症の予防及び治療に利用される新規なベンゾチエピン類及びそれらの誘導体及び類似体の製造方法を供する。

発明を実施するための最良の形態

0059

以下の詳細な説明によれば、当業者は本発明を実施することができる。さらに、本詳細な説明は、本発明の発見の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者にはさまざまな変形及び変更態様ができるので、本発明を不当に制限するものとして解釈すべきではない。

0060

主要な引用文献の内容は、全体として本願に援用される。

0061

定義
読み手に以下の詳細な説明を十分に理解してもらうために、以下の定義を提供する:
特に断りがない限り、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」とは、アルキルでは、1から20の炭素の直鎖又は分岐鎖炭化水素であり、本発明でのアルケニル及びアルキニルは2から20の炭素の直鎖又は分岐鎖炭化水素であり、よって、例えば、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルであり、エテニルプロペニルブテニルペンテニル又はヘキセニルであり、エチニルプロピニルブチニルペンチニル又はヘキシニルであり、それらの異性体を含む。

0062

「アリール」とは、以下に限定されないが、置換又は未置換フェニル、ナフチルまたはアントラセニルような完全な不飽和モノ又は多環式炭素環である。

0063

「ヘテロサイクル」とは、置換又は未置換の単または多環炭素環であり、ここに一つ以上のヘテロ原子はN、S、P又はOにより置換可能である。これには、例えば、以下の構造がある:

0064

ここで、Z、Z’、Z’’又はZ’’’はC,S,P、O又はNであり、別のZ原子二重結合により付いているとき、又は別のO又はS原子についているとき、Z、Z’、Z’’又はZ’’’の何れか一つは炭素以外であるが、O又はSではない。さらに、それぞれがCであるときは、任意の置換基がZ、Z’、Z’’又はZ’’’に付いていることが理解できる。

0065

用語「ヘテロアリール」とは、完全に不飽和であるヘテロ環のことを意味する。

0066

「ヘテロサイクル」または「ヘテロアリール」のいずれも、関心のある分子に付いた点は環内のヘテロ原子または何れかの場所である。

0067

用語「四級ヘテロサイクル」とは、一つ以上のヘテロ原子、例えば、O、N、S又はPが正の帯電した数多くの結合をするヘテロサイクルを意味する。四級ヘテロサイクルが関心のある分子に付いた点はヘテロ原子又はいずれかの場所である。

0068

用語「四級ヘテロアリール」とは、一つ以上のヘテロ原子、例えば、O、N、S又はPの一つ以上が、正に帯電し得る数多くの結合を注するヘテロアリールを意味する。四級ヘテロアリールが関心のある分子に付いた点は、ヘテロ原子または何れかの場所である。

0069

用語「ハロゲン」とは、フルオロクロロ、ブロモ又はヨード基のことをいう。

0070

用語「ハロアルキル」とは、一つ以上のハロゲンで置換されたアルキルのことをいう。

0071

用語「シクロアルキル」とは、単又は多環式炭素環をいい、各環には3ないし10の炭素原子を含み、何れかの間は一つジ用の二重結合又は三重結合を含む。例として、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロアルケニル及びシクロへプチルがある。用語「シクロアルキル」とは、さらにスピロシステムを含み、シクロアルキル環はベンゾチエピンの7員環のヘテロ環と共通の環原子を有する。

0072

用語「ジイル」とは、関心のある分子について2点を有する前記部分を有する二官能基を意味する。

0073

用語「オキソ」とは、二重結合の酸素をいう。

0074

用語「ポリアルキル」とは、約20,000、好ましくは約10,000、より好ましくは約5,000までの分子量を有する分岐鎖または直鎖の炭化水素を意味する。

0075

用語「ポリエーテル」とは、酸素により置換された一つ以上の炭素を有し、ポリエーテルは約20,000、好ましくは約10,000、より好ましくは約5,000までの分子量を有するポリアルキルをいう。

0076

用語「ポリアルコキシ」とは、約20,000、好ましくは約10、000、より好ましくは約5,000までの分子量を有するアルキレンオキシドポリマーをいう。

0077

用語「シクロアルキリデン」とは単又は多環炭素環をいい、環構造内の炭素は環構造内にない原子と二重結合している。

0078

用語「炭水化物」とは、モノ、ジ、トリ又はポリサッカライドをいい、ポリサッカライドは、約20,000の分子量、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はキトサンである。

0079

用語「ペプチド」とは、約100個のアミノ酸単位までを含有するポリアミノ酸を意味する。

0080

用語「ポリペプチド」とは、約100個のアミノ酸単位から約1000個のアミノ酸単位、好ましくは約100個のアミノ酸から約750個のアミノ酸単位、より好ましくは約100個のアミノ酸から約500個のアミノ酸単位を含有するポリアミノ酸をいう。

0081

用語「アルキルアンモニウムアルキル」とは、NH2基又はモノ若しくはジあるいはトリ置換アミノ基をいい、何れかはアルキルに結合しており、前記アルキルは関心のある分子と結合している。

0082

用語「トリアゾール」とは、全ての位置異性体を含む。全ての他のヘテロサイクル及びヘテロアリールは一つ以上の環のヘテロ原子を含む、異性体を存在し、かかる異性体は前記へテロサイクル及びヘテロアリールの定義に含まれる。

0083

用語「スルホ」とは、スルホ基を意味し、−SO3Hまたはその塩を含む。

0084

用語「スルホアルキル」とは、スルホネート基は結合したアルキル基をいい、前記アルキルは関心のある分子と結合している。

0085

用語「アリールアルキル」とは、ベンジルのようなアリール‐置換アルキル基をいう。用語「アルキルアリールアルキル」とは、一つ以上のアルキル基でアリール基を置換させたアリールアルキル基をいう。

0086

用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、一つ以上のへテロサイクルで置換させたアルキル基をいう。好ましいヘテロサイクリルアルキル基は、1から10の炭素原子を有するアルキル基に付いた一つ以上のヘテロサイクルを有する「低級ヘテロシクリルアルキル」基である。

0087

用語「ヘテロアリールアルキル」は、一つ以上のヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう。好ましいヘテロアリールアルキル基は、1から10の炭素原子を有するアルキル基に付いた一つ以上のヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルキル」基である。

0088

用語「四級ヘテロシクリルアルキル」は、一つ以上の四級ヘテロシクリル基で置換したアルキル基をいう。好ましい四級ヘテロサイクリルアルキル基は、1から10の炭素原子を有するアルキル基に付いた一つ以上の四級ヘテロサイクル基を有する「低級四級ヘテロサイクリルアルキル」基である。

0089

用語「四級ヘテロアリールアルキル」とは、一つ以上の四級ヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう。好ましい四級ヘテロアリール基は、1から10の炭素原子を有するアルキル基に付いた一つ以上の四級へテロアリール基を有する「低級四級ヘテロアリールアルキル」基をいう。

0090

用語「アルキルヘテロアリールアルキル」とは、一つ以上のアルキル基で置換されたヘテロアリールアルキル基をいう。好ましいアルキルヘテロアリールアルキル基は、1から10の炭素原子を有するアルキル部分のある「低級アルキルへテロアリールアルキル」基である。

0091

用語「アルコキシ」はメトキシ基のように、酸素により分子の残余に付いたアルキル基をいう。好ましいアルコキシ基は、1から6の炭素原子を有する「低級アルコキシ基」である。かかる基の例には、メトキシ、エトキシプロポキシイソ‐プロポキシ、ブトキシ及びt−ブトキシがある。

0092

用語「カルボキシ」とは、カルボキシ基、−CO2H、またはそれらの塩をいう。

0093

用語「カルボキシアルキル」とは、一つ以上のカルボキシ基で置換されたアルキル基をいう。好ましいカルボキシアルキル基は、1から6の炭素原子を有するアルキル基に付いた一つ以上のカルボキシアルキル基を有する「低級カルボキシアルキル」基である。

0094

用語「カルボキシヘテロサイクリル」とは、一つ以上のカルボキシ基で置換されたヘテロサイクリル基をいう。

0095

用語「カルボキシヘテロアリール」とは、一つ以上のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基をいう。

0096

用語「カルボアルコキシアルキル」とは、一つ以上のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基をいう。好ましいカルボアルコキシアルキル基は、1から6の炭素原子を有するアルキル基に付いた一つ以上のアルコキシカルボニル基を有する「低級カルボアルコキシアルキル」基である。

0097

用語「カルボキシアルキルアミノ」とは、カルボキシアルキルでモノまたはジ置換されたアミノ基である。好ましくは、カルボキシアルキル置換基は「低級カルボキシアルキル」基であり、カルボニル基は1から6の炭素原子を有するアルキル基に付いたカルボキシ基である。

0098

用語「活性化合物」とは、胆汁酸の運搬阻害をする、本発明の化合物を意味する。

0099

組合せて利用する際に、例えば、「アルキルアリール」又は「アリールアルキル」とは、上記に掲載した個々の用語はそれぞれ指摘した意味を有する。

0100

用語「胆汁酸運搬阻害剤」とは、ヒトのような哺乳類の腸管から循環系への胆汁酸の吸収を阻害することができる化合物をいう。これには、胆汁酸の排泄物の増加、並びにコレステロール及びコレステロールエステルの血液プラズマまたは血清濃度の低下を含み、具体的には、LDL及びVLDLコレステロールを低下させる。胆汁酸運搬阻害による予防または治療からの便益がある状態又は治療は、例えば、アテローム硬化のような高脂血症状態を含む。

0101

化合物
本発明の化合物は少なくとも二つの不斉炭素原子を有し、ジアステレオマー及びエナンチオマーのようなラセミ体及び立体異性体を、純粋及び混合の形で含む。かかる立体異性体は、エナンチオマー出発物質を反応させて、又は本発明の化合物の異性体を分離させ、常法を利用して合成することができる。

0102

異性体は幾何異性体を含む、例えば、二重結合を介してシス体又はトランス体を含む。かかる全ての異性体は本発明の化合物として考慮される。

0103

本発明の化合物には、互変異性体をも含む。

0104

以下に開示する本発明の化合物には、それらの塩、溶媒和物及びプロドラッグを含む。

0105

化合物の合成
本発明の化合物の合成に利用される出発物質は公知である、または当業者には公知であり、本技術分野での類似の方法で、常法により合成される。

0106

一般には、本発明の化合物は、以下に記載の方法により合成され得る。

0107

例えば、スキームIに示すように、アルデヒドIIとホルムアルデヒド及び水酸化ナトリウムとの反応により、ヒドロキシアルデヒドIIIが生成し、そのアルデヒドIIIは塩化メタンスルホニルトリエチルアミンにより、非特許文献6に記載されたのと類似の方法により、メシレートIVに変換される。トリエチルアミン存在下にて、メシレートIVと、特許文献8に記載された方法で合成されたチオフェノールVとの反応により、ケト‐アルデヒドVIが生成し、エチレングリコールジメチルエーテルDME)中で還流させて亜鉛及び三塩化チタンから合成した試薬により環化させて、2、3‐ジヒドロキシベンゾチエピンVIIとベンゾチエピン‐(5H)−4−オンVIIIの二つのラセミ立体異性体の混合物が生成する。このとき、R1及びR2は非等価である。3当量のm−クロロ過安息香酸MCPBA)によりVIIの酸化によりスルホンエポキシドIXの異性体が生じ、炭素でのパラジウム触媒により水素化され、4‐ヒドロキシ‐2、3、4、5−テトラヒドロキシベンゾチエピン‐1、1−ジオキシドの4つのラセミ異性体と、2、3、4、5−テトラヒドロ‐ベンゾチエピン‐1、1−ジオキササイドXIが生じる。このとき、R1及びR2は非等価である。

0108

本発明の光学的に活性な化合物は、光学活性な出発物質IIIを利用する、又は、非特許文献7乃至9に記載されている、本技術分野では周知な光学分割剤により、化合物Xの光学分割により合成され得る。

0109

あるいは、R2はHであるケト‐アルデヒドVIは、チオフェノールVと2−置換アクロレインとの反応により合成され得る。

0110

ベンゾチエピン‐(5H)‐4‐オンVIIIは、MCPBAにより酸化されてベンゾチエピン‐(5H)‐4‐オン‐1、1−ジオキサイドXIIが生じ、水素化ナトリウムにより還元されてXの4つのラセミ異性体が生成する。OH基及びベンゾチエピン環の反対側にR5を有するX、Xa及びXbの二つの立体異性体は、相間移動触媒PTC)存在下、塩化メチレン中の40ないし50%の水酸化ナトリウムで反応させて、ベンゾチエピン間の同じ側のR5とOH基を有するX、Xc及びXdの他の二つの立体異性体へ変換された。その変換はTHF中のカリウムt−ブトキシドにより実行される。

0111

R5がOR、NRR’で、S(O)nR及びR4はヒドロキシである、本発明の化合物は、R5がチオールアルコールのHであり、エポキシドの塩基存在下での反応により合成される。

0112

本発明のXc及びXdへの別のルートをスキーム2に示す。2当量のm−クロロ過安息香酸により、化合物VIは化合物XIIIへ酸化される。炭素のパラジウム触媒による化合物XIIIの水素化により化合物XIVが生成し、相間移動条件下で、カリウムt−ブトキシドまたは水酸化ナトリウムの何れかにより環化され、Xc及びxDの混合物が生成する。Xc及びXdの分離はhplcまたは分割結晶化の何れかにより行われる。

0113

本発明で利用するチオフェノールXVIII及びVは、スキーム3に従い合成可能でもある。非特許文献10に記載の方法による非極性溶媒中の塩化アリールメチルによるフェノールXVのアルキル化により、オルソ置換フェノールXVIが生じる。フェノールXVIは、非特許文献11に記載された方法によりチオカルバメートXVIIにより、チオフェノールXVIIIへ変換される。フェノールXVIは、まず第一にジメチルチオカルバモイルクロリド及びトリエチルアミンと反応させて、チオカルバメートXVIIが生じ、200ないし300℃で熱的に転位し、転位生成物は水酸化ナトリウムにより加水分解され、チオフェノールXVIIIが生じる。同様に、チオフェノールVも中間体チオカルバメートXXにより2−アセチルフェノールXIXから合成可能である。

0114

スキーム4は、チオフェノールXVIIIから出発するベンゾチエピン‐1、1‐ジオキサイドXc及びXdへの別の経路を示す。化合物XVIIIはメシレートIVと反応させて、スルフィド‐アルデヒドXXIが生成する。2当量のMCPBAによるXXIの酸化によりスルホン‐アルデヒドXIVが生じ、カリウムt−ブトキシドにより環化され、Xc及びXdの混合物が生じる。カリウムt−ブトキシドによるスルフィド‐アルデヒドの環化により、ベンゾチエピンXXIIの混合物が生成する。

0115

本発明のアミン‐及びヒドロキシアミン含有化合物の実施例は、スキーム5及びスキーム6に示すように合成されうる。2−クロロ‐4‐ニトベンゾフェノントリエチルシラン及びトリフルオロメタンスルホン酸により還元され、2‐クロロ‐4‐ニトロジフェニルメタン32が生成する。リチウムスルフィドによる32の反応と、メシレートによるそれに続く生成したスルフィドの反応により、スルフィド‐アルデヒドXXIIIが生じる。2当量のMCPBAによるXXIIIの酸化により、スルホン‐アルデヒドが生成し、水素化によりヒドロキシアミンXXVへ還元される。ジ‐t‐ブチルジカーボネートによりヒドロキシルアミンXXVを保護すると、N、O−ジ‐(t−ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン誘導体XXVIが生成する。XXVIのカリウムt−ブトキシドによる環化及びt−ブトキシドカルボニル保護基の脱保護により、ヒドロキシルアミン誘導体XXVIIc及びXXVIIdの混合物が生じる。一級アミンXXXIIIc及びXXXIIId誘導体は、XXIV又はXXVIIc及びXXVIIdのさらなる水素化により合成可能である。

0116

スキーム6では、水素によるスルホン‐アルデヒドXXVの還元と、それに続くに水素及び炭素のパラジウム触媒されたアルデヒドよる生成したアミノ誘導体の還元的アルキル化は、同じ容器内で実行され、置換アミン誘導体XXVIIIが生成する。カリウムt−ブトキシドによるXXVIIIの環化により、本発明のXXIXc及びXXIXdの置換アミノ誘導体が生成する。

0117

スキーム7は、ベンゾチエピンの5の位置のアリール環へ置換基を導入する方法の一つを説明する。水銀トリフレートにより触媒化されるヨウ素による5−フェニル誘導体ヨード化により、ヨード誘導体が生成し、アルコール中でのパラジウム触媒のカルボニル化により、カルボキシレートXXXIIが生成する。生成した酸のカルボキシレート及び誘導体の酸誘導体への加水分解は、本技術分野では周知である。

0118

前記の説明に利用した省略は、以下の意味を有する:
THF —テトラヒドロフラン
PTC−相間移動触媒
アリコート(aliquart)336 −塩化メチルトリカプリリルアンモニウム
MCPBA − m−クロロ過安息香酸
セライトろ過助剤珪藻土
DMFジメチルホルムアミド
DME −エチレングリコールジメチルエーテル
BOC − t−ブトキシカルボニル基
Me −メチル
Et −エチル
Bu −ブチル
EtOAc −酢酸エチル
Et2O −ジエチルエーテル
CH2Cl2 −塩化メチレン
MgSO4 −硫酸マグネシウム
NaOH −水酸化ナトリウム
CH3OH −メタノール
HCl −塩酸
NaCl −塩化ナトリウム
NaH −水素化ナトリウム
AH水素化リチウムアルミニウム
LiOH −水酸化リチウム
Na2SO3 −硫酸ナトリウム
NaHCO3 −重炭酸ナトリウム
DMSO −ジメチルスルホキシド
KOSiMe −カリウムトリメチルシラノレート
PEG −ポリエチレングリコール
MS −質量分析
HRMS −光分解能質量分析
ES電子スプレイ
MR核磁気共鳴分光学
GCガスクロマトグラフィー
PLC −中圧液体クロマトグラフィ
HPLC高圧液体クロマトグラフィー
RPHPLC −逆相高圧液体クロマトグラフィー
RT− 室温
hまたはhr − 時間
min − 分
エナンチオマーリッチ」(e、e)とは、相補的エナンチオマー又は一組のジアステレオマーに対して、一つのエナンチオマー又はジアステレオマーが支配的であることを意味する。エナンチオマーの混合物のエナンチオマーリッチは、他のエナンチオマーの濃度により支配的エナンチオマーの濃度を割り、100を掛けることにより計算され、結果を百分率で表わす。エナンチオマーリッチは、約1%から約100%、好ましくは約10%から約100%、より好ましくは約20%から約100%である。

0119

R1及びR2は、C1からC10の置換及び未置換のアルキルから選択され、置換基は、アルキルカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ及びエーテル結合を介したC1からC10アルキル窒素含有へテロサイクリルから選択される。3の炭素での置換基には、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、イソブチルイソプロピル、−CH2C(=O)C2H5、−CH2OC2H5及び‐CH2−(4−ピコリン)がある。エチル、n−プロピル、n−ブチル及びイソブチルが好ましい。本発明の特に好ましい化合物では、置換基R1およびR2は同一であり、例えば、n−ブチル/n−ブチルであり、化合物は3の炭素で不斉である。3の炭素での光学異性化を排除すると、回腸胆汁酸運搬阻害剤として利用される化合物の選択、合成、分離及び質の制御を単純化できる。

0120

キラルな3の炭素を有し、キラルでない3の炭素を有する双方の化合物では、ベンゾ−環での置換基(Rx)には、水素、アリール、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルアルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、(N)−ヒドロキシ−カルボニルアルキルアミン、ハロアルキルチオハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、N‐アルキルアミノ、N、N‐ジアルキルアミノ、(N)−アルコキシカルバモイル、(N)−アリールカルバモイル、(N)−アラキロシカルバモイルトリアルキルアンモニウム(具体的には、ハライドとともに)、(N)‐アミノ、(N)−アルキルアミド、‐N‐アルキルアミド、‐N,N−ジアルキルアミド、(N)‐ハロアルキルアミド、(N)−スルホアミド、(N)−アルキルスルホンアミド、(N)‐ハロアルキルスルホンアミド、カルボキシアルキル−アミノ、トリアルキルアンモニウム塩、(N)−カルバミン酸、アルキル又はベンジルエステル、N−アシルアミン、ヒドロキシルアミン、ハロアシルアミン、炭水化物、チオフェンアルキル置換基の一つ以上にカルボン酸又はヒドロキシ置換基を有するトリアルキルアンモニウム塩、置換基にヨンキュウアンモニウム塩を有するアルキレンブリッジ、−[O(CH2)w]x−X、ここで、xは2から12であり、wは2又は3でありでありXはハロ又は四級アンモニウム塩、及び(N)‐窒素含有へテロ環で、前記ヘテロ環の窒素は任意に四級化されている。好適な種では、構成基Rxがメチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシメチルチオ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メチルスルフィニルメチルスルホニルエチルチオ、アミノ、ヒドロキシアミン、N−メチルアミノ、N、N−ジメチルアミノ、N、N−ジエチルアミノ、(N)−ベンジロキシカルバモイル、トリメチルアンモニウム、A−、−NHC(=O)CH3、−NHC(=O)C5H11、−NHC(=O)C6H13、カルボキシエチルアミノ、(N)−モルホリニル、(N)−アゼチジニル、(N)−N−メチルアゼチジニウムA−、(N)‐ピロリジニル、ピローリル、(N)−N−メチルピリジニウムA−、(N)−N−メチルモルホリニウムA−及びN、N’−メチルピペラジニル、(N)‐ブロモメチルアミド、(N)‐N−ヘキシルアミノ、チオフェン、‐N+(CH3)2CO2HI−、−NCH3CH2CO2H、−(N)−N’−ジメチルピペラジニウムI−、(N)−t−ブトキシカルバモイル、(N)−メチルスルホンアミド、(N)N’−メチルピロリジニウム、及び−(OCH2CH2)3I−であり、ここでA−は薬学的に許容な塩である。ベンゾ環は6、7又は8の位置でモノ置換され、7及び8の位置で二置換される。また、6、7、8−トリアルコキシ化合物、例えば6、7、8−メトキシ化合物を含む。種々の置換基も、ベンゾ環の6、7、8及び/または9の位置に存在することが好ましく、例えば、グアニジニル、シクロアルキル、炭水化物(例えば、5又は6炭素のモノサッカライド)、ペプチド、及びポリ(オキシアルキレン)結合を介して環と結合した四級アンモニウム塩、例えば、−(OCH2CH2)x−N−R13R14R15A−で、xが2から10である、がある。

0121

本発明のさらなる化合物では、R5及びR6は、水素、及び置換又は未置換のアリールの炭素のある環、チオフェン、ピリジンピロールチアゾールイミダゾールピラゾールピリミジンモルホリン、N−アルキルピリジニウム、N−アルキルピペラジニウム、N−アルキルモルホリニウム、または置換基がハロ、ヒドロキシ、トリハロアルキル、アルコキシ、アミノ、N−アルキルアミノ、N、N−ジアルキルアミノ、四級アンモニウム塩、置換された四級アンモニウム塩を有するC1からC4アルキレン結合、アルコキシアkルボニル、アリーロキシカルボニル、アルキルカルボロキシ及びアリールカルボニロキシ、(O、O)‐ジオキシアルキレン、−[O(CH2)w]xXで、xは2から12であり、wは2又は3であり、Xはハロ、四級アンモニウム塩、チオフェン、ピリジン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール又はフランを有する、ものから選択されたフラン、から独立に選択される。R5又はR6のアリール基は、フェニル、フェニレン又はベンゼントリイル、つまり、未置換、モノ置換又はジ置換であるものが好ましい。R5又はR6のアリール環の置換基を構成する種の中では、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリメチルアンモニウム(好ましくはヨウ素又は塩素カウンターイオンとともに)、メトキシカルボニルエトキシカルボニルホルミル、アセチル、プロパノイル、(N)−ヘキシルジメチルアンモニウム、トリ(オキシエチレン)ヨードおよびテトラ(オキシエチレン)トリメチル−アンモニウムヨードであり、それぞれパラ位、メタ位又はアリール環の双方で置換される。フェニレン、ベンゼントリイル又は他の芳香族環の存在する他の置換基には、3、4−ジオキシメチレン(5員環)及び3、4−ジオキシエチレン(6員環)がある。所望の回腸胆汁酸運搬阻害性質を有する、又は有することが証明された化合物では、R5又はR6がフェニル、p−フルオロフェニル、m−フルオロフェニル、p−ヒドロキシフェニル、m−ヒドロキシフェニル、p−メトキシフェニル、m−メトキシフェニル、p−N、N−ジメチルアミノフェニル、m−N、N−ジメチルアミノフェニル、I−p−(CH3)3−N+−フェニル、I−m−(CH3)3−N+−フェニル、I−m−(CH3)3−N+−CH2CH2−(OCH2CH2)2−O−フェニル、I−p−(CH3)3−N+−CH2CH2−(OCH2CH2)2−O−フェニル、I−m−(N、N−ジメチルピペラジニウム)−(N’)−CH2(OCH2CH2)2−O−フェニル、3‐メトキシ−4‐フルオロフェニル、チエニル−2−イル、5−クロロチエニル−2−イル、3、4−ジフルオロフェニル、I−p−(N、N−ジメチルピペラジニウム)‐(N’)−CH2−(OCH2CH2)2−O‐フェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、−4−ピリジニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、N−メチル−4−ピリジニウム、I−N−メチル−3−ピリジニウム、3、4−ジオキシメチレンフェニル、3、4−ジオキシエチレンフェニル、及びp−メトキシカルボニルフェニルから選択された化合物である。好ましい化合物には、表1に掲載したRx置換基と組合せた前記の好ましいR5置換基と3−エチル−3−ブチル及び3−ブチル−3−ブチル化合物がある。R5及びR6の双方ではないが一つは水素であることが特に好ましい。

0122

R4及びR6が水素であり、R3及びR5が水素ではなく、R3及びR5が分子の平面に対して同じ方向に配向している、つまり、α又はβ配置の双方であることが特に好ましい。R2がブチルであり、R1がエチルであり、R1はR3及びR5と同様に、分子の平面に対して同様な配向を有していることがさらに好ましい。

0123

表1Aに記載されているものは、R1/R2、R5/R6及びRxの例示種である。

0124

0125

0126

本発明のさらに好ましい化合物は、機能結合を介してコア部分に共有結合した前記の二つ以上の薬学的に活性なベンゾチエピン構造を有するコア構造を有する。かかる活性ベンゾチエピン構造は、

0127

ここで、R1、R2、R3、R4、R6、R5、R6、R7、R8、X、q及びnは前記に記載されており、R55は共有結合又はアリーレンである構造を含むことが好ましい。

0128

コア部分は、アルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、ポリアルカンジイル、アルコキシジイル、ポリエーテルジイル、ポリアルコキシジイル、炭水化物、アミノ酸及びペプチド、ポリペプチドを有し、アルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、ポリアルカンジイル、アルコキシジイル、ポリエーテルジイル、ポリアルカンジイル、炭水化物、アミノ酸及びペプチド、ポリペプチドは、O、NR7、NR7R8、S、SO、SO2、S+R7R8、PR7、P+R7R8、フェニレン、ヘテロサイクル、四級へテロサイクル、四級へテロアリール、又はアリールにより置換された一つ以上の炭素を任意に有し、
アルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、ポリアルカンジイル、アルコキシジイル、ポリエーテルジイル、ポリアルコキシジイル、炭水化物、アミノ酸及びペプチド、ポリペプチドは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、SO2OM、SO2NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)OM、COR13、P(O)R13R14、P+R13R14R15A−、P(OR13)OR14A−、S+R13R14A−及びN+R9R11R12A−からなる群から独立に選択された一つ以上の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、OR7、NR7R8、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO3R7、CO2R7、CN,オキソ、CONR7R8、N+R7R8R9A−、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルキル、四級ヘテロサイクル、四級ヘテロアリール、P(O)R7R8、P+R7R8R9A−及びP(O)(OR7)OR8からなる群から選択された一つ以上の置換基でさらに置換され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル及びヘテロサイクルは、O、NR7、N+R7R8A−、S、SO、SO2、S+R7A−、PR7、P(O)R7、P+R7R8A−又はフェニレンにより置換された一つ以上の炭素を任意に有する。

0129

典型的なコア部分には、

0130

ここで、R25はC及びNからなる群から選択され、
R26及びR27は、

0131

からなる群から独立に選択され、
ここで、R26、R29、R30及びR31は、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、
A−は薬学的に許容なアニオンであり、kは1から10である。

0132

式DIVの化合物では、式DII及び式DIIIのR20、R21、R22と、式DIIIのR23は、6−、7−、8−又は9−の位置の何れかでR19と結合している。式DIVAの化合物では、R25はそのメタ位又はパラ位でR19と結合したフェニレン部を有することが好ましい。

0133

別の実施態様では、式DII及び式DIIIにて、本願で開示するコア部骨格、R19は、4つ以上のペンダントな活性ベンゾチエピンユニット、つまり、コア部骨格内の多くの官能基を介して、前記したR20、R21、R22及びR23で置換されている。コア部骨格ユニット、R19は、単一のコア部ユニット、その多量体、及び本願で開示するさまざまなコア部ユニットの多量体の混合物を、単独または組合せて有する。個々のコア部骨格ユニットの数は、約1から約100まで、好ましくは約1から約50まで、より好ましくは約1から約25までの範囲である。単一コア部骨格ユニット内の同様な、若しくはさまざまなペンダント活性ベンゾチエピンユニットと付く点の数は、約1から約100、好ましくは約1から約80、さらに好ましくは約1から約25の範囲である。付くかかる点には、C、S、O、N又はPへの結合があり、R19の定義により包含される何れかの基に含まれる。

0134

R20、R21、R22及び/又はR23を有する、より好ましいベンゾチエピン部は、式Iで概観した好適な構造に従う。各ベンゾチエピン部の3の炭素はキラルではなく、置換基R1、R2、R3、R4、R5およびRxは、好適な基および前記した置換基の組合せから選択されうる。コア構造は、例えば、ポリ(オキシオキシアルキレン)又はオリゴ(オキシアルキレン)、特にポリ−またはオリゴ−(オキシアルキレン)またはポリ−又はオリゴ(オキシプロピレン)を有する。

0135

投薬調合及び投与の経路
本発明の回腸胆汁酸運搬阻害剤である化合物は、何れかの方法、好ましくは経口投与により高脂血症及びその状態の予防又は治療のために投与され、上記化合物が、例えばヒトのような哺乳類の体である回腸の作用部位と接触する。

0136

前記した状態の予防若しくは治療には、本発明の化合物自体が利用され得る。薬学的に許容な塩は、親化合物に対する水溶液への溶解性が大きいため、医学応用には特に適する。かかる塩は、薬学的に許容なアニオン又はカチオンを明白に有する。可能ならば、本発明の化合物の適切な薬学的に許容な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸リン酸メタリン酸硝酸スルフィン酸硫酸のような無機酸、酢酸ベンゼンスルホン酸安息香酸クエン酸エタンスルホン酸フマル酸グルコン酸グリコーリ酸、イソチオン酸、乳酸ラクトビオニック酸、マレイン酸マリン酸、メタンスルホン酸コハク酸トルエンスルホン酸酒石酸及びトリフルオル酢酸のような有機酸から誘導されるものがある。クロリド塩は医療用には特に好ましい。好適な薬学的に許容な塩基の塩には、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩マグネシウム及びカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩がある。

0137

本発明のA−で定義されるアニオンは、もちろん、薬学的に許容であり、また前記リストから選択されるが必要である。

0138

本発明の化合物は、薬学組成物の形での許容なキャリアとともに提供される。もちろん、そのキャリアは組成物の他の成分と相溶性があるという意味で許容されなければならないし、レシピエントに対して有害であってはならない。キャリアは固体又は液体または素の双方であり、例えば、活性化合物を0.05重量%から95重量%含有する錠剤単位投与組成物として配合されることが好ましい。本発明の他の化合物を含み、薬理学的に活性な物質をも存在させることができる。本発明の薬学組成物は、成分を混合させることから本質的になる薬学の周知な技術の何れかにより調製される。

0139

上記化合物は個人治療用化合物として、または治療用化合物の組合せとして、薬剤とともに利用可能である従来の手段により投与され得る。

0140

所望の生物学的硬化を達成させるのに必要な化合物の量は、もちろん、選択した特定化合物、その使用目的、投与モード、レシピエントの臨床状態のような多くの要因に左右される。

0141

一般には、毎日の投与は薬0.3から約100mg/kg体重/日、好ましくは約1mgから約50mg/kg体重/日、より好ましくは約3から約10mg/kg体重/日の範囲である。全体の1日の投与は、一回投与で、比例按分した多数回のサブ投与(subdose)で、患者へ投与され得る。サブ投与は1日に2から6回で投与される。投与は有効から所望の結果が得るように、保持されたリリースにて行われる。

0142

錠剤またはカプセルのような経口投与可能な単位投与配合には、例えば、約0.1から約100mgのベンゾチエピン化合物を、好ましくは約10かた約50mgの化合物を含有する。薬学的に許容な塩の場合には、前記した体重は、塩から誘導されたベンゾチエピンイオンの重量をいう。

0143

本発明の回腸胆汁酸運搬阻害剤の経口デリバリーには、本技術分野で周知である配合を含み、薬の長期で維持されたデリバリーを、多くに作用機序により腸管へもたらす。上記には、以下に限定されないが、小さな腸でのpHの変化に応じて、投薬形態からのpH感度放出、配合の物理的性質に基づくでの保持、腸環の粘膜への投薬形態のバイオ付着、または投薬形態からの活性着座胃の酵素放出を含む。目的の効果は、投薬形態の操作により、活性薬剤分子は作用部位(回腸)へ運搬される期間以上長くすることである。よって、胃腸に塗布した及び胃腸に塗布した放出制御配合は、本発明の範囲内である。適正な胃腸への塗布には、セルロースアセテートフタレートポリビニルアセテートフタレートヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートメタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルアニオン性ポリマーが利用される。

0144

静脈投与の際、例えば、投与量は約0.1、g/kg体重から約1.0mg/kg体重、好ましくは約0.25mg/kg体重から約0.75mg/kg体重、より好ましくは役0.4mg/kg体重から約0.6mg/kg体重の範囲である。この投与量は1分当たり約10ng/kg体重から約100ng/kg体重の注入として従来から投与される。本目的に適する注入液体は、例えば、1リッタ当たり約0.1ngから約10mg、好ましくは約1ngから約10mgを含有する。単位投与には、例えば、本発明の化合物の約1mgから約10gの量を含有する。よって、注射用アンプルには、例えば、約1mgから約100mgの量を含有する。

0145

本発明による薬学組成物には、経口、直腸局所(例えば、下)及び非経口(例えば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内)投与に適する組成物である。もっとも、一定の場合の最も適する投与ルートは、治療すべき状態の性質及び深刻度、被利用特定化合物の性質に左右される。多くの場合には、投与の好適な経路は経口である。

0146

経口投与に適する薬学組成物は、カプセル、カシェロゼンジ又は錠剤のような個々の単位で存在し、それぞれは本発明の少なくとも一つの化合物を、パウダーまたは粒子で、水溶性または非水溶性液体溶液または懸濁液、又は水中油滴型エマルジョンまたは油中水滴型エマルジョンで、所定の量を含有する。示したように、かかる組成物は、活性化合物とキャリア(一つ以上の付属成分を構成する)とを混合させる工程を含む、薬学の適正な方法により調製される。一般には、組成物は、活性化合物と液体又は微細に分割させた固体キャリアとを一様で密接に混合させることにより調製され、必要ならば、生成物を形付ける。例えば、錠剤は、任意には一つ以上の副成分とともに、パウダー若しくは粒子の化合物を圧縮または成形させることにより調製される。圧縮された錠剤は適正な期間により圧縮され、その化合物は、任意にバインダー潤滑剤、不活性希釈剤及び/又は表面活性分散剤と混合されるパウダーまたは粒子のような自由流体の形態である。成形錠剤は、適正な機械で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物を成形することにより製造される。

0147

頬(舌下)投与に適する薬学組成物は、通常、スクロースである有利な基剤中での本発明の化合物と、アラビアゴム又はトラガカントとを含むロゼンジと、ゼラチンのような不活性な基剤中の化合物と、クリセリン又はスクロース及びアカシアゴムとを含む香錠とがある。

0148

非経口投与に適する薬学組成物には、従来から、本発明の化合物の無菌水溶性調製を含む。上記調製は、静脈から投与されることが好ましい。もっとも、投与は皮下、筋肉内または皮内注射にとっても実行される。かかる調製は、従来からの化合物と水を混合させ、生じた水溶液を無菌にし、血液と等張性にすることにより調製される。本発明による注射可能な組成物は、本願で開示する化合物の0.1から5重量/重量%を、通常含有する。

0149

直腸投与の呈する薬学組成物は、単位投与坐薬として提供されることが好ましい。本坐薬は、例えば、ココアバターのような一つ以上の従来の固体キャリアと、本発明の化合物を混合させ、生じた混合物を形付けることにより調製される。

0150

皮膚への局所適用に適する薬学組成物は、軟膏クリームローションペースト、ゲる、スプレイ、アエロジル又はオイルの形態をとることが好ましい。利用可能であるキャリアには、バセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール類及び上記の二つ以上の組合せがある。活性化合物は、通常、組成物の0.1から15重量/重量%、例えば、0.5から2%の濃度で存在する。

0151

トランスダーマル(trnasdermal)投与も可能である。

0152

トランスダーマル投与に適する薬学組成物は、長期間レシピエントの表皮と緊密に接触したままである個々のパッチとして存在し得る。かかるパッチは、任意に緩衝化、水溶液で、接着剤に溶解及び/または分散させた、又はポリマー中に分散させた、本発明の化合物を含有することが好ましい。活性化合物の適正な濃度は、約1%から35%、好ましくは約3%から15%である。一つの特定の可能性として、化合物は、例えば、非特許文献12に開示された、電子運搬又はイオン電気泳動により、パッチから運搬され得る。

0153

何れにしろ、キャリア材料と組合せて、被投与単一の投薬形態を形成する活性成分の量は、治療すべき宿主及び投与の特定のモードに依存して変化する。

0154

前記したカプセル、錠剤、ピル粉末及び粒子を含む経口投与の固体投薬形態は、スクロース、ラクトースまたはスターチのような不活性希釈剤と混合させた本発明の一つ以上の化合物を含む。また、かかる投薬形態は通常の使用では、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤をも含む。カプセル、錠剤及びピルの場合では、さらに、投薬形態には緩衝剤も含む。錠剤及びピルはさらに腸溶性被膜で調製される。

0155

経口投与の液体投薬形態には、水のような本技術分野では通常の不活性希釈剤を含有する薬学的に許容なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリクシルがある。また、かかる組成物は湿潤剤のようなアジュバント乳化剤及び懸濁剤及び甘味料着香剤及び香剤をも含む。

0156

例えば、無菌の注射可能な水溶液又は油性懸濁液の注射可能な配合では、適正な分散剤またはセッティング剤、及び懸濁剤を利用して公知の技術から調合される。無菌の注射可能な配合は、例えば、1、3−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性非経口的に許容な希釈剤又は溶媒中での無菌の注射可能な溶液又は懸濁液である。利用される許容なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張性の塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の定形オイルは、溶媒又は懸濁媒体として、従来から利用されている。本目的のため、合成のモノ又はジグリセリドを含む、ブランドの定形オイルが利用される。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な配合に利用できることが判明した。

0157

薬学的に許容なキャリアには前記全てのもの等が包含される。

0158

治療養生法
例えば、アテローム効果のような病気の要素としての高脂血症を有する病気状態を予防し、その病気状態から救済し、又は改善させる投約養生法として、本発明の化合物及び/または組成物で、非常に高いコレステロール血漿または血液レベルを予防し又は治療することは、さまざま要因により選択される。上記要因の中には、患者のタイプ、年齢、体重、性別食事及び医療状態があり、病気の深刻度、投与経路、活性、効能のような薬理学的考慮、及び利用する特定の化合物の毒性プロファイルも含まれ、ドラックデリバリーシステムを利用するか否か、化合物を薬の組合せの一部として投与するか否かをも含まれる。よって、実際に利用される投薬養生法は、幅広く変化し、したがって、前記した好適な投薬養生法から逸脱するかもしれない。

0159

高脂血症を患っている患者の初期の治療は、前記した投薬で開始する。治療は、通常、高脂血症が制御され、排除されるまで、数週間から数ヶ月又は数年の期間、必要とされる間継続される。本願で開示した化合物または組成物で治療を受診中の患者は、例えば、本技術分野では周知な方法により、血清コレステロールレベルを測定して監視し、治療の有効性を求める。かかるデータの連続した解析により、治療期間中の治療養生法の変更が可能となり、本発明の化合物の最適な有効量が投与され、治療期間中も求めること可能となる。このようにして、治療養生法/投与スケジュールが、治療中に合理的に変更され、満足な効能を示す本発明の回腸胆汁酸運搬阻害剤の最低量が投与され、高脂血症状態をうまく治療するのに必要である限り、投与が継続される。

0160

以下の非制限例は、本発明のさまざまな態様を例示する働きがある。

0161

合成 1
2−エチル−2−(メシロキシメチル)ヘキサナル(1)

0162

12.6g(0.11モル)の塩化メタンスルホニル及び10.3g(0.13モル)のトリエチルアミンの冷却溶液(10℃)に、15.8gの2−エチル−2−(ヒドロキシメチルヘキサナールを一滴ずつ加え、反応温度を30℃以下に維持しながら、非特許文献6に記載された方法に従って合成した。室温にて18時間、反応混合物撹拌し、希塩酸で反応を止め、塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出物をMgSO4上で乾燥し、減圧して濃縮し、24.4gの色のオイルを得た。

0163

合成 2
2−((2−ベンゾイルフェニルチオ)メチル)−2−エチルヘキサナル(2)

0164

特許文献8に記載された方法に従って調製した31g(0.144モル)の2−メルカプトベンゾフェノン、24.4g(0.1モル)の2−エチル−2−(メシロキシメチル)−ヘキサナル(1)、14.8g(0.146モル)のトリエチルアミン及び80mLの2−メトキシエチルエーテルの混合物を還流にて24時間維持した。反応混合物を3NのHCl中に注ぎ、300mLの塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン層を300mLの10%NaOHで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧して濃縮し、2−メトキシエチルエーテルを除いた。残留物をHPLC(10%EtOAc−ヘキサン)で精製し、オイルとしての20.5g(58%)の2を得た。

0165

0166

0167

一般スキームX:硫化リチウム又は極性溶媒(例えばDMF、DMA、DMSOなど)中のその他の求核スルフィドで適切に置換された2−フルオロベンゾアルデヒド、その後のジアルキルメシレートアルデヒド(x)の添加によって、ジアルキルベンゼンジアルデヒドY、低温でのジアルデヒドのDIBAL還元で得られたベンジルアルコールモノアルデヒドZが提供された。ベンジルアルコールからベンジルブロミドへの変換、それに続く硫化物からスルホンへの酸化によって鍵となる中間生成物Wを生じた。

0168

本発明の化合物は、以下のスキームXI及びXIIで示すように、試薬として環状硫酸塩(XL、以下)を用いても合成することができる。以下の実施例では試薬として環状硫酸塩を用いた方法を記載する。

0169

スキームXIはベンゾチエピン−1,1−ジオキシド、特に、チオフェノールXVIIIAから出発する3,3−ジアルキル類似体への更にもう1つの経路を説明する。

0170

チオフェノールXVIIIAは環状硫酸塩XLと反応することができ、アルコールXLIを生じさせ、それは酸化されてアルデヒドXLIIとなる。アルデヒドXLII自体はさらに酸化されることが可能で、スルホンXLIIIを生じ、それは環化されてベンゾチエピンXLIVaとXLIVbの立体異性体混合物を生じることができる。

0171

チオフェノールXVIIIAは既に議論したスキーム3に従って合成することができ、以下の式を有する。

0172

式中R5、Rx及びqは式Iの化合物について既に定義したとおりである。環状硫酸塩XLは当該技術で既知の合成方法に従って合成することができ、以下の式を有する。

0173

式中R1及びR2は式Iの化合物について定義したとおりである。好ましくは、R1及びR2はアルキル基であり、更に好ましくは、それらは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、セクブチル、t‐ブチル及びペンチルから成る群から選択され、一層更に好ましくは、R1及びR2はn−ブチル基である。

0174

スキームXIの工程では、チオフェノールXVIIIAは最初に環状硫酸塩XLと反応する。この反応は好ましくは、メトキシエチルエーテルのような非プロトン性溶媒中で行われる。温度や時間のような反応条件は狭義には重大なことではないが、反応は好ましくはおよそ室温にておよそ2時間で進行する。反応は好ましくは、好ましい環状硫酸塩がやや超過した量で出発物質とのおよその化学量論的比率を採用する。存在するチオフェノールXVIIIAの当量に対して約1.01〜1.3当量の環状硫酸塩を使用することによって反応時間及び収率を改善することができる。更に好ましくは、この比率は存在するチオフェノールXVIIIAの当量に対して約1.1当量の環状硫酸塩である。

0175

発明の工程では、チオフェノールは引抜剤でも処理する。環状硫酸塩XLを加える前、加えると同時に、又は加えた後に、チオフェノールXVIIIAを含有する溶媒に引き抜き剤を加えることができる。特定の理論に当てはめなければ、引抜剤は、チオフェノールXVIIIAのベンゼン環に結合しているメルカプタン基から水素原子を除くと考えられている。生じたチオフェノールのイオウ陰イオンは、次いで、環状硫酸塩XLと反応して硫酸塩環を開環する。チオフェノールのイオウ陰イオンは次に開環した硫酸塩の末端炭素原子に結合する。開環した硫酸塩の結合していない末端部における末端基硫酸基である。

0176

引抜剤は一般に約10より高いpHを有する塩基である。好ましくは、塩基は、水素化ナトリウム、水素化リチウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物であり;更に好ましくは塩基は水素化ナトリウムである。チオフェノールXVIIIAに対してやや超過した量の引抜剤が好ましい。存在するチオフェノールXVIIIAの各当量に対して約1.0〜約1.1当量の引き抜き剤を使用することによって反応時間及び収率を改善する。更に好ましくは、この比率は存在するチオフェノールXVIIIAの各当量に対して約1.1当量の引抜剤である。

0177

チオフェノールXVIIIAと環状硫酸塩XLの反応における中間生成物の硫酸基を、次いで、好ましくは加水分解によって除き、アルコールXLIを得る。好適な加水分解剤には、無機酸、特に塩酸及び硫酸が挙げられる。

0178

チオフェノールXVIIIA、環状硫酸塩XL、引き抜き剤及び加水分解剤を含む数種の反応は、生成した中間生成物のいかなるものを単離する必要はなく、その場で行うことができる。

0179

次いで従来の方法(例えば、水性メチルサリシレートによる抽出)によってアルコールXLIを単離し、標準的な酸化剤を用いてアルデヒドXLIIに酸化する。好ましくは、酸化剤は無水硫酸又はクロロクロム酸ピリジニウムであり、更に好ましくはそれはクロロクロム酸ピリジニウムである。

0180

塩化メチレン又はクロロホルムのような好適な有機溶媒中にて反応を行う。

0181

次いで、従来の方法によってアルデヒドXLIIを単離し、標準的な酸化剤を用いて更にスルホン−アルデヒドXLIIIに酸化する。好ましくは、酸化剤はメタクロロ過安息香酸である。

0182

同様に従来の方法によってスルホン−アルデヒドXLIIIを単離し、環化して立体異性体ベンゾチエピンXLIVa及びXLIVbを形成する。環化剤は好ましくは約8から約9のpHを有する塩基である。更に好ましくは塩基はアルコキシド塩基であり、一層更に好ましくは塩基は第三級ブトキシドカリウムである。

0183

スキームXIの2つの酸化工程は全体の反応に害を与えることなく入れ替えることができる。最初にアルコールXLIを酸化してスルホン−アルコールを生じ、次いでそれを酸化してスルホン−アルデヒドを生じる。

0184

スキームXIIはベンゾチエピン−1,1−ジオキシド、特に、ハロベンゼンLから出発する3,3−ジアルキル類似体への更にもう1つの経路を説明する。ハロベンゼンLは、上で開示した環状硫酸塩と反応することができ、アルコールLIを生じ、それは酸化されてスルホン−アルコールLIIとなることができる。スルホン−アルコールLII自体は更に酸化されてスルホン−アルデヒドLIIIになることができ、それは環化されてベンゾチエピンLIVa及びLIVbの立体異性体混合物となることができる。

0185

ハロベンゼンL(市販されている、又は市販されているハロベンゼンから当業者が合成することができる)は、以下の式を有する:

0186

式中、R5、Rx及びqは式Iの化合物に対し既に定義したとおりであり;Rhは塩素、臭素フッ素又はヨウ素のようなハロゲンであり;Reはハロベンゼンのオルソ又はパラ位における電子離脱基であり、好ましくはp−ニトロ基又はo−ニトロ基である。環状硫酸塩XLはスキームXIで示したように調製することができ、以下の式を有する:

0187

式中R1及びR2は式Iの化合物について既に定義したとおりである。好ましくは、R1及びR2はアルキル基であり、更に好ましくは、それらは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル及びペンチルから成る群から選択され、一層更に好ましくは、R1及びR2はn−ブチル基である。

0188

スキームXIIの工程では、ハロベンゼンLは最初に環状硫酸塩XLと反応する。この反応は、好ましくはジメチルホルムアミド又はN,N−ジメチルアセトアミドのような非プロトン性溶媒中で行い、更に好ましくはジメチルホルムアミド中で行う。温度や時間のような反応条件は狭義には重大なことではないが、反応は好ましくは約70℃から約90℃の間にて約8〜12時間進行してもよい。更に好ましくは反応温度を約80℃に維持する。反応は、好ましくは、好ましい環状硫酸塩がやや超過した量で出発物質とのおよその化学量論的比率を採用する。存在するハロベンゼンLの各当量に対して約1.1〜1.3当量の環状硫酸塩XLを使用することによって反応時間及び収率を改善する。更に好ましくは、この比率は存在するハロベンゼンLの各当量に対して約1.1当量の環状硫酸塩XLである。

0189

発明の方法では、ハロベンゼンLは引抜剤でも処理する。環状硫酸塩XLを加える前、加えると同時に、又は加えた後に、ハロベンゼンLを含有する溶媒に引抜剤を加えることができる。特定の理論に当てはめなければ、引抜剤は、ハロベンゼンLのベンゼン環に結合しているハロゲン原子を除き、その原子を2価のイオウ原子と置き換えると考えられている。生じたイオウ陰イオンは環状硫酸塩XLと反応し、硫酸塩環を開環する。ハロベンゼンのイオウ陰イオンは次いで、開環硫酸塩の末端炭素原子と結合する。開環硫酸塩の結合していない末端における末端基は硫酸基である。引抜剤は一般にジアルキル金属水素化物であり、好ましくは水素化ジリチウムである。ハロベンゼンLに対してやや超過した量の引抜剤が好ましい。存在するハロベンゼンLの各当量に対して1.01〜1.3当量の引抜剤を用いることによって反応時間と収率を改善する。更に好ましくは、この比率は、存在するハロベンゼンLの各当量に対して約1.05当量の引き抜き剤である。

0190

チオフェノールXVIIIAと環状硫酸塩XLの反応における生成物の硫酸基を、次いで、好ましくは加水分解によって除き、エステルとアルコールLIの混合物を得る。好適な加水分解剤には、無機酸、特に塩酸及び硫酸が挙げられる。次いで、アルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウムで処理することによりエステルをアルコールLIに変換する。

0191

ハロベンゼンL、環状硫酸塩XL、引抜剤及び加水分解剤を含む数種の反応は、生成した中間生成物のいかなるものを単離する必要はなく、その場で行うことができる。

0192

次いで従来の方法(例えば、水性メチルサリシレートによる抽出)によってアルコールLIを単離し、標準的な酸化剤を用いてスルホン−アルコールLIIに酸化する。好ましくは酸化剤はメタクロロ過安息香酸である。塩化メチレン又はクロロホルムのような好適な有機溶媒中で反応を行う。

0193

次いで、従来の方法によりスルホン−アルコールLIIを単離し、標準的な酸化剤を用いて更にスルホン−アルデヒドLIIIに酸化する。好ましくは、酸化剤は無水硫酸又はクロロクロム酸ピリジニウムであり、更に好ましくはクロロクロム酸ピリジニウムである。塩化メチレン又はクロロホルムのような好適な有機溶媒中で反応を行う。

0194

次いで、スキームXIで既に示した方法に従ってスルホン−アルデヒドXLIIIを所望のベンゾチエピン−1,1−ジオキシドに変換する。

0195

2つの酸化工程は全体の反応に害を与えることなく入れ替えることができる。最初にアルコールXLIを酸化してアルデヒドを生じ、次いでそれを酸化してスルホン−アルデヒドを生じる。

0196

スキームXI及びXIIにおいてメシレート試薬の代わりに環状硫酸試薬を使うことによって、全体の収率を改善し、メシレート中間体を介して進む反応スキームで直面する精製における数多くの問題を回避する。メシレート試薬の代わりに環状硫酸塩を用いると全体としての収率が改善される。

0197

更に、反応における環状硫酸塩のカップリング工程の中間生成物をクロマトグラフィで分離する必要がない。例えば、スキームXI及びXIIでは、中間体は水溶性アルカリ金属塩であり、不純物エーテル抽出によって除くことができる。次いで中間体は所望のアルコールに加水分解される。

0198

スキームXIに相当する実施例:
工程1: 2,2−ジブチル−1,3−プロパンジオールの合成

0199

アセトンドライアイス槽を用いて約−20℃から約0℃の間に反応混合物の温度を維持しながら、撹拌しているジブチルジエチルマロネート(150g、0.55モル)の無水THF(700mL)溶液に、662mLの1MのTHF中のリチウムアルミニウム水素化物(662mL、1.2当量、0.66モル)を一滴ずつ加えた。次いで、室温にて反応混合物を一晩撹拌した。反応物を−20℃に冷却し、40mLの水、80mLの10%NaOH及び80mLの水を一滴ずつ順に加えた。出来あがった懸濁液を濾過した。濾過物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧して濃縮し、オイルとして98.4gのジオール(収率95%)を得た。プロトンNMR、カーボンNMR及びMSによって生成物を確認した。

0200

工程2:ジブチル−環状亜硫酸塩

0201

無水塩化メチレン(500mL)における工程1のジブチル−ジオール(103g、0.5478モル)溶液とトリメチルアミン(221g、4当量、2.19モル)を窒素の下0℃にて撹拌した。塩化チオニール(97.78g、0.82モル)を一滴ずつ混合物に加えた。5分以内に溶液は黄色に変わり、約30分以内で添加が完了したとき黒色になった。反応は3時間以内に完了した(ガスクロマトグラフィにより出発物質が残っていないことを確認した)。氷水で2回、ブラインで2回混合物を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧して濃縮し、黒色のオイルとして128g(収率100%)のジブチル−環状亜硫酸塩を得た。NMR及びMSは生成物に一致していた。

0202

工程3:ジブチル−環状硫酸塩

0203

窒素の下、氷冷槽で冷却した600mLのアセトニトリルと500mLの水における工程2のジブチル−環状亜硫酸塩(127.5g、0.54モル)溶液に、塩化ルテニウム(III)(1g)及び過ヨウ素酸ナトリウム(233g、1.08モル)を加えた。反応物を一晩撹拌し、溶液の色は黒色に変わった。ガスクロマトグラフィにより出発物質が残っていないことを確認した。300mLのエーテルで1回、ブラインで3回混合物を抽出した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、セライトを通過させた。濾過物を減圧して濃縮し、オイルとして133g(収率97.8%)のジブチル−環状硫酸塩を得た。プロトンNMR、カーボンNMR及びMSによって生成物を確認した。

0204

工程4:2−[(2−4’−フルオロベンジル−4−メチルフェニルチオ)メチル]−2−ブチルヘキサノール

0205

水素化ナトリウム(0.27g、6.68ミリモル)の60%オイル分散液をヘキサンで洗浄した。ヘキサンを静かに捨て、洗浄した水素化ナトリウムにメトキシエチルエーテルを加え、氷冷槽にて冷却した。ジフェニルメタンチオフェノール(1.55g、6.68ミリモル)の10mLメトキシエチルエーテル混合物を15分かけて一滴ずつ加えた。次いで、工程3のジブチル−環状硫酸塩(2.17g、8.66ミリモル)の10mLメトキシエチルエーテル混合物を加えた。生じた混合物を窒素の下で0℃にて30分、室温にて1時間撹拌した。ガスクロマトグラフィにてチオールが残っていないことを確認した。溶媒を蒸発させ、水とエーテルで2回洗浄した。水相を分離し、20mLの10%NaOHを加えた。この水性混合物を30分煮沸し、冷却し、6NのHClにて酸性化して10分間煮沸した。混合物を冷却し、エーテルで抽出した。有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧して濃縮し、オイルとして2.47g(収率92.5%)のヘキサノールを得た。プロトンNMR、C13NMR及びMSにて生成物を確認した。

0206

工程5:2−[(2−4’−フルオロベンジル−4−メチルフェニルチオ)メチル]−2−ブチルヘキサナール

0207

窒素の下で氷冷槽にて冷却された40mL塩化メチレンにおける工程4のヘキサノール(2g、4.9ミリモル)溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(2.18g、9.9ミリモル)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、シリカゲルで濾過した。濾過物を減圧して濃縮し、オイルとして1.39g(収率70%)のヘキサナールを得た。プロトンNMR、カーボンNMR及びMSにて生成物を確認した。

0208

工程6: 2−[(2−4’−フルオロベンジル−4−メチルフェニルスルホニル)メチル]−2−ブチルヘキサナール

0209

窒素の下で氷冷槽にて冷却された20mL塩化メチレンにおける工程5のヘキサナール(0.44g、1.1ミリモル)溶液に、メタクロロ過安息香酸(0.54g、2.2ミリモル)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、濾過した。10%NaOH(3回)、水及びブラインにて連続して濾過物を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧して濃縮し、オイルとして0.42g(収率90%)のヘキサナールを得た。

0210

工程7: シス−3,3−ジブチル−7−メチル−5−(4’−フルオロフェニル)−2,3,4,5−テトラベンゾチエピン−1,1−ジオキシド

0211

約0℃の温度にて氷冷槽の中で、30mL無水THFにおける工程6のヘキサナール(0.37g、0.85ミリモル)混合物を撹拌した。次いで、第三級ブトキシドカリウム(102mg、0.85ミリモル)を加えた。3時間後、薄層クロマトグラフィにより、生成物と少量の出発物質の存在を確認した。粗反応混合物を10%のHClで酸性化し、エーテルで抽出し、水とブラインで連続して洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧して濃縮した。HPLC(10%EtOAc−ヘキサン)にてこの濃縮物を精製した。最初の分画にはオイルの形状で0.1gの出発物質があった。2番目の分画で、白色固体として0.27g(収率75%)の所望のベンゾチエピンを回収した。プロトンNMR、カーボンNMR及びMSにて生成物を確認した(M+H=433)。

0212

スキームXIIに相当する実施例
工程1: 2−[(2−4’−メトキシベンジル−4−ニトロフェニルチオ)メチル]−2−ブチルヘキサノール

0213

クロロジフェニルメタン(10g)を25mLのDMFに溶解し、亜硫酸リチウム(1.75g、1.05当量)を加えた。溶液の色は赤色に変わった。反応混合物を一晩80℃に加熱した。溶液を0℃に冷却し、10mLのDMF中のジブチル環状硫酸塩(9.9g;スキームXIの実施例の工程3で示したように合成した)を加え、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、水及びエーテル(3回)で連続的に洗浄した。水相を分離し、40mLの濃硫酸を加え、反応混合物を一晩煮沸した。混合物を冷却し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び分ラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧して濃縮した。生成物を3MのNaOHと共に1時間煮沸した。混合物を冷却し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧して濃縮した。濃縮物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルで濾過し、20%の酢酸エチルとヘキサンで溶出し、減圧して濃縮し、オイルとして11.9g(収率74%)のヘキサノールを得た。プロトンNMR、C13NMR及びMSにて生成物を確認した。

0214

工程2: 2−(2−4’−メトキシベンジル−4−ニトロフェニルチオ)−メチル]−2−ブチルヘキサナール

0215

窒素の下で氷冷槽にて冷却された50mLの塩化メチレンにおける工程1のヘキサノール(6g、13ミリモル)溶液に、70%MCPBA(8.261g、33ミリモル)を加えた。室温にて18時間反応物を撹拌し、濾過した。10%NaOH(3回)、水及びブラインにて連続的に濾過物を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧して濃縮した。濃縮物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルで濾過し、20%の酢酸エチルとヘキサンで溶出し、減圧して濃縮し、融点58〜60℃の白色固体として5g(収率77.7%)のヘキサナルを得た。プロトンNMR、C13NMR及びMSにて生成物を確認した。

0216

例1398
工程1:2の合成

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