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技術 β−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその用途

出願人 千寿製薬株式会社
発明者 高山渉白崎仁久井上淳
出願日 2002年10月22日 (17年8ヶ月経過) 出願番号 2002-307534
公開日 2004年5月20日 (16年1ヶ月経過) 公開番号 2004-143053
状態 未査定
技術分野 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 キノリン系化合物 チアゾール系化合物 ピロ-ル系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード 微量液体 ティント 対数グラフ ミクロバイア ペプチドデホルミラーゼ 褐色ガラス メチルフェニルエステル 接種菌量
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2004年5月20日)のものです。
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図面はありません

課題

解決手段

[式(I)中、R1はC1〜5のアルキル基を、R2は芳香族炭化水素基または複素環基を、G1はカルボニル基またはスルホニル基を、Lは式(IIa)を、(式(IIa)中、G2はカルボニル基、スルホニル基または化学結合を示す。)、(式(IIb)中、nは0または1の整数を示し、式(IIc)中、R3とR4は水素またはC4〜6のアルキル基、または連結してC3〜7のアルキレン基を示す。)または(式(IId)中、R5とR6は水素またはC1〜5のアルキル基、または連結してC3〜7のアルキレン基を示す。)で表される基を示す。]で表される化合物またはその塩を含有するペプチドデホルミラーゼ阻害剤および抗菌剤

概要

背景

次々出現する薬剤耐性菌に対して抗菌力を発揮するために、今までにない新たな作用機序を有する化合物が求められている。原核生物におけるタンパク質合成は、メチオニルtRNAホルミル化から始まり、N−末にホルミル基を有するポリペプチドが最初に合成される。ペプチドデホルミラーゼ(以下、PDFと記載することもある。)は、合成されたポリペプチドからN−末のホルミル基を切断する酵素で、原核生物の生育には不可欠な酵素である。一方、ヒトなどの真核生物のタンパク質合成は、ペプチドのホルミル化−脱ホルミル化を必要としないので、PDFを有しない。このため、細菌などの原核生物にのみ存在するPDFの阻害抗菌剤開発の魅力的ターゲットである。PDFは活性部位に鉄を有するメタロプロテアーゼであり、その不安定さゆえ精製が困難で阻害剤を探索するための活性測定ができなかった。しかし、近年の分子生物学の進歩によりPDFが単離精製され、その阻害剤(例えば、非特許文献1参照。)の開発が始まった。

概要

強力なペプチドデホルミラーゼ阻害作用および抗菌作用を有するβ−アミノヒドロキサム酸誘導体を提供。[式(I)中、R1はC1〜5のアルキル基を、R2は芳香族炭化水素基または複素環基を、G1はカルボニル基またはスルホニル基を、Lは式(IIa)を、(式(IIa)中、G2はカルボニル基、スルホニル基または化学結合を示す。)、(式(IIb)中、nは0または1の整数を示し、式(IIc)中、R3とR4は水素またはC4〜6のアルキル基、または連結してC3〜7のアルキレン基を示す。)または(式(IId)中、R5とR6は水素またはC1〜5のアルキル基、または連結してC3〜7のアルキレン基を示す。)で表される基を示す。]で表される化合物またはその塩を含有するペプチドデホルミラーゼ阻害剤および抗菌剤。なし

目的

強力なPDF阻害作用および抗菌作用を有するβ−アミノヒドロキサム酸誘導体を提供することである。

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
2件

この技術が所属する分野

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請求項1

一般式(I)[式中、R1は炭素数1〜5の直鎖状または分枝状のアルキル基を、R2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、G1はカルボニル基またはスルホニル基を、Lは式(IIa)(式中、G2はカルボニル基、スルホニル基または化学結合を示す。)、式(IIb)(式中、nは0または1の整数を示す。)、式(IIc)(式中、R3とR4は同一または異なって水素または炭素数4〜6のアルキル基、または連結して炭素数3〜7のアルキレン基を示す。)または式(IId)(式中、R5とR6は同一または異なって水素または炭素数1〜5のアルキル基、または連結して炭素数3〜7のアルキレン基を示す。)で表される基を示す。]で表される化合物またはその塩。

請求項2

R2の芳香族炭化水素基が炭素数6〜10の単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基、複素環基が1〜2個の窒素原子および/または1個の硫黄原子を含む単環式または縮合多環式の芳香族または脂肪族複素環基である請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項3

請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬

請求項4

ペプチドデホルミラーゼ阻害剤である請求項3記載の医薬。

請求項5

抗菌剤である請求項3記載の医薬。

技術分野

0001

本発明は、ペプチドデホルミラーゼ阻害活性および抗菌活性を有する新規なβ−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその誘導体を有効成分とする医薬に関する。

0002

次々出現する薬剤耐性菌に対して抗菌力を発揮するために、今までにない新たな作用機序を有する化合物が求められている。原核生物におけるタンパク質合成は、メチオニルtRNAホルミル化から始まり、N−末にホルミル基を有するポリペプチドが最初に合成される。ペプチドデホルミラーゼ(以下、PDFと記載することもある。)は、合成されたポリペプチドからN−末のホルミル基を切断する酵素で、原核生物の生育には不可欠な酵素である。一方、ヒトなどの真核生物のタンパク質合成は、ペプチドのホルミル化−脱ホルミル化を必要としないので、PDFを有しない。このため、細菌などの原核生物にのみ存在するPDFの阻害抗菌剤開発の魅力的ターゲットである。PDFは活性部位に鉄を有するメタロプロテアーゼであり、その不安定さゆえ精製が困難で阻害剤を探索するための活性測定ができなかった。しかし、近年の分子生物学の進歩によりPDFが単離精製され、その阻害剤(例えば、非特許文献1参照。)の開発が始まった。

0003

現在までのところ報告されているPDF阻害剤としては、天然物アクチノニン(例えば、非特許文献2参照。)を始め、H−phosphonate誘導体(例えば、非特許文献3参照。)、ペプチドアルデヒド誘導体(例えば、非特許文献4参照。)、ビフェニル酸誘導体(例えば、非特許文献5参照。)、ペプチドチオール誘導体(例えば、非特許文献6参照。)、スルホニルヒドロキサム酸誘導体(例えば、非特許文献7参照。)、N−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体(例えば、非特許文献8参照。)、ウレア誘導体(例えば、特許文献1参照。)、コハク酸誘導体(例えば、特許文献1参照。)、ペプチドヒドロキサム酸誘導体(例えば、特許文献2参照。)などが挙げられるが、未だ臨床に用いられているものはなく、研究開発の段階である。

0004

一方、β−アミノヒドロキサム酸誘導体は、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤(例えば、特許文献3参照。)として、チュマーネクロシスファクタアルファ(TNF−α)阻害剤(例えば、特許文献3参照。)として、TNF−α変換酵素(TAGE)阻害剤(例えば、特許文献4参照。)、ニュートラルエンドペプチダーゼ阻害剤(例えば、特許文献5参照。)として、ジペプチジルアミノペプチダーゼ阻害剤(例えば、非特許文献9参照。)として今まで多くの報告がされているが、PDF阻害剤としては上述のペプチドヒドロキサム酸誘導体(例えば、特許文献2参照。)に述べられているだけである。

0005

【特許文献1】
国際公開第01/44178号パンフレット
【特許文献2】
国際公開第02/28829号パンフレット
【特許文献3】
国際公開第01/70734号パンフレット
【特許文献4】
米国特許第6326516号明細書
【特許文献5】
欧州特許出願公開第262053号明細書

背景技術

0006

【非特許文献1】
ジャパラン・ピー・ティーアール(Rajagopalan, P.T.R.)、外1名、「ザ・ジャーナルオブ・アメリカン・ケミカルソサエティー(The Journal of the American Chemical Society)」、1997年、第119巻、p.12418−12419
【非特許文献2】
チェンダウン・ゼット(Chen, Dawn Z.)、外11名、「バイオケミストリー(Biochemistry)」、2000年、第39巻、p.1256−1262
【非特許文献3】
フ・ユンチン(Hu, Yun−Jin)、外2名、「バイオオーガニックアンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters)」、1998年、第8巻、p.2479−2482
【非特許文献4】
デュランドダニエル・ジェイ(Durand, Daniel J.)、外3名、「アーカブズ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス(Archives Biochemistry and Biophysics)」、1999年、第367巻、p.297−302
【非特許文献5】
グリーン・バーバラ・ゴードン(Green, Barbara Gordon)、外3名、「アーカイブズ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス(Archives Biochemistry and Biophysics)」、2000年、第375巻、p.355−358
【非特許文献6】
ハンティントン・クリスティ・エム(Huntington, Kristi M.)、外3名、「バイオケミストリー(Biochemistry)」、2000年、第39巻、p.4543−4551
【非特許文献7】
アプフェル・クリスチャン(Apfel, Christian)、外10名、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)」、2000年、第43巻、p.2324−2331
【非特許文献8】
クレメンツ・ジョン・エム(Clements, John M.)、外14名、「アンチミクロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモセラピー(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)」、2001年、第45巻、p.563−570
【非特許文献9】
ブレル・ロイズ・エム(Burrell, Louise M.)、外5名、「クリニカルサイエンス(Clinical Science)」、1997年、第93巻、p.43−50

発明が解決しようとする課題

0007

強力なPDF阻害作用および抗菌作用を有するβ−アミノヒドロキサム酸誘導体を提供することである。

課題を解決するための手段

0008

本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、強いPDF阻害作用および抗菌作用を有するβ−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその塩を創製し、さらに研究を進めて本発明を完成した。

0009

すなわち、本発明は、
(1)下記一般式(I)
【化6】
[式中、R1は炭素数1〜5の直鎖状または分枝状のアルキル基を、R2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、G1はカルボニル基またはスルホニル基を、Lは式(IIa)
【化7】
(式中、G2はカルボニル基、スルホニル基または化学結合を示す。)、
式(IIb)
【化8】
(式中、nは0または1の整数を示す。)、
式(IIc)
【化9】
(式中、R3とR4は同一または異なって水素または炭素数4〜6のアルキル基、または連結して炭素数3〜7のアルキレン基を示す。)または
式(IId)
【化10】
(式中、R5とR6は同一または異なって水素または炭素数1〜5のアルキル基、または連結して炭素数3〜7のアルキレン基を示す。)で表される基を示す。]で表される化合物またはその塩、
(2)R2の芳香族炭化水素基が炭素数6〜10の単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基、複素環基が1〜2個の窒素原子および/または1個の硫黄原子を含む単環式または縮合多環式の芳香族または脂肪族複素環基である上記(1)記載の化合物またはその塩、
(3)上記(1)に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬、
(4)ペプチドデホルミラーゼ阻害剤である上記(3)記載の医薬、
(5)抗菌剤である上記(3)記載の医薬に関する。

0010

上記式(I)中、R1で表される炭素数1〜5の直鎖状または分枝状のアルキル基としては、具体的にはメチルエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルネオペンチル、tert−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピルが挙げられる。好ましくは直鎖アルキル基であり、特にブチルが好ましい。

0011

上記式(I)中、R2で表される芳香族炭化水素基としては炭素数6〜10の単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基が好ましく、例えばフェニルナフチルインデニルアズレニルなどが挙げられる。特にフェニル、ナフチルが好ましい。また、上記芳香族炭化水素基はその合成可能な位置に1〜2個の置換基を有していてもよく、例えばアミノ、ヒドロキシカルボキシハロゲン原子フッ素塩素臭素ヨウ素など)、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数1〜5のアルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチルなど)、炭素数1〜5のアルコキシ基(例えばメトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシイソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシなど)、炭素数1〜5のアルキルアミノ基(例えばメチルアミノエチルアミノジメチルアミノプロピルアミノイソプロピルアミノブチルアミノイソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノなど)、炭素数2〜5のアシル基(例えばアセチルプロピオニル、イソプロピオニル、ブチリルイソブチリル、バレリル、イソバレリルなど)、炭素数2〜5のアシルアミノ基(例えばアセトアミドプロピオニルアミノ、イソプロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノなど)、炭素数2〜5のアシルオキシ基(例えばアセトキシプロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシなど)、炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニルエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルなど)、炭素数6〜10の単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基(例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルなど)、1〜2個の窒素原子および/または1個の酸素原子を含む単環式または縮合多環式の芳香族または脂肪族複素環基(例えば1−ピロリジニルピペリジノ、4−モルホリノピペラジニル、2−キノリルなど)が挙げられる。好ましくはアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、4−モルホリノ、ハロゲン原子(フッ素、塩素)である。

0012

上記式(I)中、R2で表される複素環基としては1〜2個の窒素原子および/または1個の硫黄原子を含む単環式または縮合多環式の芳香族または脂肪族複素環基が好ましく、例えば2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、2−インドリル、3−インドリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、2−チエニル、3−チエニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルなどが挙げられる。特に5−チアゾリル、1−ピロリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルが好ましい。また、上記複素環基はその合成可能な位置に1〜2個の置換基を有していてもよく、該置換基としては上記芳香族炭化水素基が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。好ましくはメチル、アセトアミド、メトキシカルボニルである。

0013

上記式(IIc)中、R3およびR4で表される炭素数4〜6のアルキル基としては直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましく、例えばブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルなどが挙げられる。特にイソブチルが好ましい。また、R3とR4が連結した炭素数3〜7のアルキレン基としては直鎖状または分枝状のアルキレン基(例えばトリメチレンメチルエチレンテトラメチレン、1−メチルトリエチレン、2−メチルトリエチレン、1,2−ジメチルエレンペンタメチレン、1−メチルテトラメチレン、2−メチルテトラメチレン、2−エチルトリメチレン、ヘキサメチレン、1−メチルペンタメチレン、2−エチルテトラメチレン、ヘプタメチレンなど)が挙げられる。好ましくは直鎖アルキレン基であり、特にトリメチレンが好ましい。

0014

上記式(IId)中、R5およびR6で表される炭素数1〜5のアルキル基としては直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましく、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピルが挙げられる。特にイソブチルが好ましい。また、R5とR6が連結した炭素数3〜7のアルキレン基としては上記R3とR4が連結したアルキレン基と同様のものが挙げられる。好ましくは直鎖アルキレン基であり、特にトリメチレンが好ましい。

0015

本発明における一般式(I)で表される化合物の塩としては生理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩カリウム塩などのアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩アルミニウム塩アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミンピリジンピコリンエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸臭化水素酸硝酸硫酸リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸酢酸トリフルオロ酢酸フマール酸シュウ酸酒石酸マレイン酸クエン酸コハク酸リンゴ酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニンリジンオルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

0016

本発明における一般式(I)で表される化合物には、立体異性体が存在する。本発明の化合物においては、すべての異性体およびそれらの異性体の混合物をもすべて包含するものである。

0017

本発明化合物の製造方法を下記に詳述する。本発明の化合物は、例えば下記一般反応式A法〜D法により製造することができる。本発明化合物のうち、Lが式(IIa)で表される化合物は、例えば一般反応式
A法
【化11】
[上記反応式中、Yは水酸基保護基を示し、その他の各記号は前記と同意義を有する。]により製造することができる。

0018

一般式(III)で表される化合物[以下、化合物(III)と記載することもある。]を有機溶媒に溶解し、有機塩基存在下、一般式(IV)で表される化合物を徐々に加えて反応させることにより、一般式(V)で表される化合物[以下、化合物(V)と記載することもある。]を製造することができる。Yで表される水酸基の保護基としては、例えばベンジル、4−ニトロベンジル、2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルなどを適宜使用できる。好ましくはベンジルである。有機塩基としては、トリエチルアミンジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、4−ジメチルアミノピリジンなどが使用できるが、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好適である。反応溶媒は、例えば無水ジクロロメタンクロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミドテトラヒドロフランなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用溶媒またはそれらの混合溶媒を使用できるが、無水テトラヒドロフランあるいはジクロロメタンが好適である。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約0℃〜約30℃の範囲である。反応時間は約1時間〜約24時間の範囲であり、好ましくは約2時間である。

0019

さらに化合物(V)のYを脱保護することにより、一般式(Ia)で表される化合物を製造することができる。脱保護の方法は、還元または酸加水分解があげられる。還元は、接触還元あるいはBirch還元(Birch,A.J.;Rao,G. Subba.,Adv. Org. Chem.,1972,8,1.)など公知の方法を利用できるが、接触還元が好ましい。接触還元の触媒パラジウム炭素ラネーニッケルおよび酸化白金などが挙げられるが、好ましくはパラジウム−炭素である。水素圧は約1気圧〜約50気圧であるが、好ましくは約1気圧〜約5気圧である。溶媒としては、アルコール類メタノールエタノールなど)、エーテル類(テトラヒドロフランなど)、有機酸類(酢酸など)およびこれらの混合溶媒を使用できる。反応温度は通常室温から加温下の範囲である。酸加水分解の条件としては、一般に濃塩酸を使用するが、三フッ素化ホウ素のようなルイス酸も使用できる。反応温度は、通常室温から加温下の範囲であり、好ましくは約30℃〜約100℃の範囲である。反応時間は化合物または反応条件によって異なるが、通常は薄層クロマトグラフィーによる反応追跡より、すべての原料がなくなるまでである。

0020

本発明化合物のうち、Lが式(IIb)で表される化合物は、例えば下記一般反応式
B法
【化12】
[上記反応式中、Xはハロゲン原子を示し、その他の各記号は前記と同意義を有する。]により製造することができる。

0021

化合物(III)を有機溶媒に溶解し、有機塩基存在下、一般式(VI)で表される化合物を徐々に加えて反応させることにより、一般式(VII)で表される化合物[以下、化合物(VII)と記載することもある。]を製造することができる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、4−ジメチルアミノピリジンなどが使用できるが、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好適である。反応溶媒は、例えば無水ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒を使用できるが、無水テトラヒドロフランあるいはジクロロメタンが好適である。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約0℃〜約30℃の範囲である。反応時間は約1時間〜約24時間の範囲であり、好ましくは約12時間である。

0022

さらに化合物(VII)のYを脱保護することにより、一般式(Ib)で表される化合物を製造することができる。脱保護は、前記A法と同様に行うことができる。

0023

本発明化合物のうち、Lが式(IIc)で表される化合物は、例えば下記一般反応式
C法
【化13】
[上記反応式中、Aはアミノ基の保護基を示し、その他の各記号は前記と同意義を有する。]により製造することができる。

0024

化合物(III)と一般式(VIII)で表される化合物[以下、化合物(VIII)と記載することもある。]またはカルボキシ基またはスルホニル基におけるその反応性誘導体またはその塩を縮合させることにより、一般式(IX)で表される化合物[以下、化合物(IX)と記載することもある。]を製造することができる。Aで表されるアミノ基の保護基としては、例えばtert−ブトキシカルボニル(以下、Bocと記載することもある。)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、p−メトキシカルボニルフェニルカルボニル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2,2,2−トリエトキシカルボニル、ベンゼンスルホニルなどの通常ペプチド合成の分野で用いられるものを適宜使用できる。好ましくはBocである。化合物(VIII)のカルボキシ基またはスルホニル基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物活性アミド、活性化スルホンアミド活性化エステルなどが挙げられる。

0025

酸ハロゲン化物および酸無水物としては、例えば置換されたリン酸(例えばジアルキルリン酸フェニルリン酸ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など)、ジアルキル亜リン酸亜硫酸チオ硫酸、硫酸、スルホン酸(例えばメタンスルホン酸など)、脂肪族カルボン酸(例えば酢酸、プロピオン酸酪酸イソ酪酸ピバル酸ペンタン酸イソペンタン酸トリクロロ酢酸など)または芳香族カルボン酸(例えば安息香酸など)のような酸との混合酸無水物または対称酸無水物などが挙げられる。

0026

活性化アミドの好適な例としては、例えばイミダゾール、4−置換イミダゾールジメチルピラゾールトリアゾールまたはテトラゾールなどが挙げられる。活性化エステルの好適な例としては、例えばシアノメチルエステルメトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステルプロパルギルエステル、p−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メチルフェニルエステルフェニルアゾフェニルエステルフェニルチオエステル、p−ニトロフェニルチオエステル、p−クレジルチオエステルカルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、8−キノリルチオエステル、またはN,N−ジメチルヒドロキシアミン、1−ヒドロキシ−2−(1H)−ピリドン、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのN−ヒドロキシ化合物とのエステルなどが挙げられる。

0027

化合物(VIII)およびその反応性誘導体の好適な塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩ジシクロヘキシルアミン塩、N,N−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基塩などのような塩基塩が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物(VIII)の種類によって任意に選択することができる。

0028

この反応において化合物(VIII)を遊離の形またはその塩の形で使用する場合には、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−シクロヘキシル−N’−モルホリノエチルカルボジイミド、N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド、N,N’−ジエチルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N’−カルボニルビス(2−メチルイミダゾール)、ペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、1−アルコキシ−1−クロロエチレン亜リン酸トリメチル、ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル、オキシ塩化リンジフェニルホスホリルアジド塩化チオニル塩化オキサリル、例えばクロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルなどのハロギ酸低級アルキルトリフェニルホスフィン、2−エチル−7−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、2−エチル−5−(m−スルホフェニル)イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−(p−クロロベンゼンスルフォニルオキシ)−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール、N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リンなどとの反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬などのような常用縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。

0029

縮合はアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基、あるいはトリ低級アルキルアミン、ピリジン、N−低級アルキルモルホリンおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの有機塩基の存在下に行ってもよい。1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせが好適である。

0030

有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランなどの慣用の溶媒あるいはそれら混合溶媒が挙げられる。好ましくは、ジクロロメタンとN,N−ジメチルホルムアミドの混合溶媒である。反応温度は、通常冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約20℃〜約50℃の範囲である。反応時間は約1時間〜約24時間の範囲であり、好ましくは約12時間である。

0031

次いで化合物(IX)のAを脱保護することにより化合物(X)[以下、化合物(X)と記載することもある。]を製造することができる。Aの脱保護化剤としてはトリフルオロ酢酸、ぎ酸、酢酸、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、ボロントリフルオリドなど広範囲のルイス酸またはヒドラジンジエチルアミンモルホリンテトラブチルアンモニウムフルオリド、炭酸カリウム水素化カリウム水素化ナトリウムなどが使用できるが、塩化水素酸が好ましい。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメトキシベンゼンアセトニトリル酢酸エチルアセトン、水などのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒がいずれも使用できるが、酢酸エチルが好ましい。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは約0℃〜約30℃の範囲である。反応時間は約1時間〜約24時間の範囲であり、好ましくは約3時間である。

0032

さらに化合物(X)を有機溶媒に溶解し、有機塩基存在下、一般式(XI)で表される化合物をゆっくり加えて反応させることにより、一般式(XII)で表される化合物[以下、化合物(XII)と記載することもある。]を製造することができる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、4−ジメチルアミノピリジンなどが使用できるが、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好適である。反応溶媒は、例えば無水ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒を使用できるが、無水テトラヒドロフランあるいはジクロロメタンが好適である。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約0℃〜約30℃の範囲である。反応時間は約1時間〜約24時間の範囲であり、好ましくは約12時間である。

0033

さらに化合物(XII)のYを脱保護することにより、一般式(Ic)で表される化合物を製造することができる。脱保護は、前記A法と同様に行うことができる。

0034

本発明化合物のうち、Lが式(IId)で表される化合物は、例えば下記一般反応式
D法
【化14】
[上記反応式中、Zは塩素またはトリクロロメチルオキシを示し、その他の各記号は前記と同意義を有する。]により製造することができる。

0035

ホスゲン、トリホスゲンまたは塩化スルフリルを有機溶媒に溶解し、化合物(III)と有機塩基を有機溶媒に溶解した溶液滴下し、約5〜約10分攪拌した後、さらに一般式(XIII)で表される化合物と有機塩基を有機溶媒に溶解した溶液を加えて反応させることにより、一般式(XIV)で表される化合物[以下、化合物(XIV)と記載することもある。]を製造することができる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、4−ジメチルアミノピリジンなどが使用できるが、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好適である。反応溶媒は、例えば無水ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒を使用できるが、無水テトラヒドロフランあるいはジクロロメタンが好適である。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約0℃〜約30℃の範囲である。反応時間は約30分〜約3時間の範囲であり、好ましくは約1時間である。

0036

さらに化合物(XIV)のYを脱保護することにより、一般式(Id)で表される化合物を製造することができる。脱保護は、前記A法と同様に行うことができる。

0037

上記A法〜D法の出発原料である化合物(III)は、下記一般反応式
【化15】
[上記反応式中、各記号は前記と同意義を有する。]により表されるPlaucinskaらの方法(Plaucinska, K.; Liberek, B., Tetrahedron 1987, 43 (15), p.3509−3517)に準じて製造することができる。

0038

一般式(XV)で表される化合物を有機溶媒中、イソブチルクロロフォルメートで処理して酸塩化物にした後、ジアゾメタンと反応させることにより一般式(XVI)で表されるジアゾ化合物[以下、化合物(XVI)と記載することもある。]を製造することができる。有機溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンジエチルエーテル、(モノメトキシエチルエチルエーテルジメトキシエチルエーテルジエトキシエタン、2−エトキシエチルエーテルなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランとジエチルエーテルの混合溶媒である。反応温度は、通常冷却下の低温の範囲であり、好ましくは約−20℃〜約5℃の範囲である。反応時間は約1時間〜約24時間の範囲であり、好ましくは約12時間である。化合物(XVI)は精製することなく次の反応へ使用することができる。

0039

次に化合物(XVI)を有機溶媒と水の混合溶媒中、チオ硫酸ナトリウム炭酸ナトリウムおよび酸化銀(I)で処理することにより、一般式(XVII)で表される化合物[以下、化合物(XVII)と記載することもある。]を製造することができる。有機溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタンなどの反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒あるいはそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくはジオキサンである。反応温度は、通常室温から加温の範囲であり、好ましくは約80℃〜約90℃の範囲である。反応時間は約1時間〜約3時間の範囲であり、好ましくは約2時間である。

0040

次に化合物(XVII)またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、有機溶媒中で一般式(XVIII)で表される化合物[以下、化合物(XVIII)と記載することもある。]と縮合させることにより一般式(XIX)で表される化合物[以下、化合物(XIX)と記載することもある。]を製造することができる。化合物(XVII)のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステルなどが挙げられる。

0041

酸ハロゲン化物としては酸塩化物などが挙げられ、酸無水物としては、例えば置換されたリン酸(例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など)、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸(例えばメタンスルホン酸など)、脂肪族カルボン酸(例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸など)または芳香族カルボン酸(例えば安息香酸など)のような酸との混合酸無水物または対称酸無水物などが挙げられる。

0042

活性化アミドの好適な例としては、例えばイミダゾール、4−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールなどが挙げられる。活性化エステルの好適な例としては、例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メチルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p−ニトロフェニルチオエステル、p−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、8−キノリルチオエステル、またはN,N−ジメチルヒドロキシアミン、1−ヒドロキシ−2−(1H)−ピリドン、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのN−ヒドロキシ化合物とのエステルなどが挙げられる。

0043

化合物(XVII)およびその反応性誘導体の好適な塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基塩などのような塩基塩が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物(XVII)の種類によって任意に選択することができる。

0044

この反応において、化合物(XVII)を遊離の形またはその塩の形で使用する場合には、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−シクロヘキシル−N’−モルホリノエチルカルボジイミド、N−シクロヘキシル−N’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド、N,N’−ジエチルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N’−カルボニルビス(2−メチルイミダゾール)、ペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、1−アルコキシ−1−クロロエチレン、亜リン酸トリメチル、ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル、オキシ塩化リン、ジフェニルホスホリルアジド、塩化チオニル、塩化オキサリル、例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルなどのハロギ酸低級アルキル、トリフェニルホスフィン、2−エチル−7−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、2−エチル−5−(m−スルホフェニル)イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−(p−クロロベンゼンスルフォニルオキシ)−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール、N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リンなどとの反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬などのような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。

0045

縮合はアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基、あるいはトリ低級アルキルアミン、ピリジン、N−低級アルキルモルホリンおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの有機塩基の存在下に行ってもよい。1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせが好適である。

0046

有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランなどの慣用の溶媒あるいはそれら混合溶媒が挙げられる。好ましくは、ジクロロメタンとN,N−ジメチルホルムアミドの混合溶媒である。反応温度は、通常冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約20℃〜約50℃の範囲である。反応時間は約1時間〜約24時間の範囲であり、好ましくは約12時間である。

0047

さらに化合物(XIX)のAを脱保護することにより化合物(III)を製造することができる。Aの脱保護化剤としては、例えばトリフルオロ酢酸、ぎ酸、酢酸、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、ボロントリフルオリドなど広範囲のルイス酸またはヒドラジン、ジエチルアミン、モルホリン、テトラブチルアンモニウムフルオリド、炭酸カリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどが使用できるが、塩化水素酸が好ましい。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメトキシベンゼン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、水などのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒がいずれも使用できるが、酢酸エチルが好ましい。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは約0℃〜約30℃の範囲である。反応時間は約1時間〜約24時間の範囲であり、好ましくは約3時間である。

0048

このようにして得られるβ−アミノヒドロキサム酸誘導体は公知の分離精製手段、例えば濃縮減圧濃縮溶媒抽出晶出再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

0049

上記の一般反応式は本発明の化合物の合成方法を限定するものではなく、この分野で公知の他の方法を用いることもできる。また、ペプチド合成の手段は、液相合成法固相合成法などのペプチド合成の常套手段を用いればよく、例えば、屋信夫他著、「ペプチド合成の基礎実験」、丸善株式会社、1985年;矢島治明、榊原俊平著、「生化学実験講座1」、日本生化学会編、東京化学同人、1977年;木俊也著、「続生化学実験講座1」、日本生化学会編、東京化学同人、1987年;鈴木信夫著、「第4版 実験化学講座 22 有機合成 IV」、日本化学会編、丸善株式会社、1992年などに記載された方法またはそれに準じた方法により製造される。

0050

後述の実施例によって得られた化合物の構造式を下記に示す。なお、化合物に立体異性体が存在する場合、*印をつけてその立体配置を示す。

0051

【化16】

0052

【表1】

0053

【化17】

0054

【表2】

0055

【表3】

0056

【化18】

0057

【表4】

0058

【化19】

0059

【表5】

0060

本発明の一般式(I)で表される化合物およびその塩(以下、本発明化合物と略称する場合がある。)は、文献未載の新規化合物であり、後記試験例に示すように優れたPDF阻害活性および抗菌活性を有するため、それらを有効成分とし、必要により後記の担体などを組み合わせることにより、PDF阻害剤および抗菌剤として有用である。

0061

本発明化合物を含有する医薬は、温血動物(例えばヒト、ラットマウスウサギウシブタイヌネコなど)に全身的または局所的に投与される。全身的には経口投与の他、静脈内注射皮下注射筋肉内注射などの非経口法で投与される。局所的には皮膚、粘膜内、眼内などに投与される。ヒトに経口的に投与される製剤としては、例えば粉末顆粒錠剤カプセル剤シロップ剤および液剤などが挙げられる。製剤が粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤などとして製造される場合、固形製剤を製造するのに好適な任意の製薬担体、例えば賦形剤デンプンマンニトールブドウ糖果糖白糖など)、滑沢剤ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムなど)、崩壊剤(デンプン、結晶セルロースなど)、結合剤(デンプン、アラビアゴムなど)などを用いることができ、コーティング剤ゼラチン、白糖など)でコーティングされていてもよい。また、製剤がシロップや液剤として製造される場合、例えば安定剤(エデト酸ナトリウムなど)、懸濁化剤(アラビアゴム、カルメロースなど)、矯味剤単シロップ、ブドウ糖など)、芳香剤などを適宜に選択して使用することができる。非経口的に製造される製剤としては、注射剤坐剤などが挙げられる。製剤が注射剤として製造される場合、例えば溶剤注射用蒸留水など)、安定化剤(エデト酸ナトリウムなど)、等張化剤塩化ナトリウムグリセリン、マンニトールなど)、pH調整剤(塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウムなど)、懸濁化剤(メチルセルロースなど)を用いることができ、坐剤として製造される場合、例えば坐剤基剤カカオ脂マクロゴールなど)などを適宜に選択して使用することができる。外用製剤としては、例えば軟膏剤クリーム剤ローション剤点鼻剤および点眼剤などが挙げられる。これら外用製剤には本発明化合物に加えて、例えば軟膏基剤ワセリンミツロウラノリンなど)、溶剤(生理食塩水精製水など)、安定剤(エデト酸ナトリウム、クエン酸など)、湿潤剤(グリセリンなど)、乳化剤ポリビニルピロリドンなど)、懸濁化剤(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなど)、界面活性剤ポリソルベート80ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など)、保存剤塩化ベンザルコニウムパラベン類クロロブタノールなど)、緩衝剤ホウ酸ホウ砂酢酸ナトリウム、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤など)、等張化剤(塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトールなど)、pH調整剤(塩酸、水酸化ナトリウムなど)など製薬学的添加剤、賦形剤、溶剤などを適宜に選択して使用することができる。

0062

本発明化合物の投与量は対象となる疾患、症状、投与対象投与方法などにより異なるが、成人感染症に使用する場合、1回あたりの投与量は、経口投与では通常約1〜約1000mg、好ましくは約10〜約200mgを1日1〜4回である。皮膚に局所投与する場合には、通常本発明化合物を約0.01〜約10w/w%、好ましくは約0.1〜約5w/w%含有する軟膏剤を、1日1〜5回塗布するのがよい。また、成人の眼感染症に局所的に使用する場合は、通常本発明化合物を約0.001〜約1.0w/v%、好ましくは約0.01〜約0.5w/v%含有する点眼液を、1回約20〜約50μL、1日1〜6回点眼するのがよい。

0063

本発明の製剤には、本発明の目的に反しない限り、その他の抗菌成分および/または別種薬効成分を適宜含有させてもよい。

0064

【実施例】
本発明を以下の実施例、試験例および製剤例に従いさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

0065

実施例1 (1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド(化合物1)
工程1) Boc−L−ノルロイシン(5.000g,21.61mmol)とトリエチルアミン(2.405g,21.61mmol)をテトラヒドロフラン50mLとジエチルエーテル50mLの混合溶媒に溶解し、−18℃で攪拌しながら、イソブチルクロロフォルメート(3.246g,23.77mmol)を滴下した。15分間攪拌した後、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液(約2.7g,64.22mmol)を滴下した。反応混合物を−15℃で1時間攪拌した後、5℃でさらに終夜攪拌した。溶媒を減圧留去して、原液の1/3になるまで濃縮し、そこにジエチルエーテル100mLを加えた。有機層飽和炭酸水素ナトリウム水溶液飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウム脱水した。溶媒を室温下で減圧留去して、黄色油状物のジアゾ化合物(5.510g,99.8%)を得た。

0066

工程2) 酸化銀(I)(1.996g,8.61mmol)、チオ硫酸ナトリウム(1.362g,8.61mmol)と炭酸ナトリウム(1.027g,9.69mmol)を水10mLに溶解し、81−85℃で攪拌しながら、上記の工程1)で得られたジアゾ化合物(5.510g,21.58mmol)のジオキサン溶液50mLを滴下した。この温度で1.5時間攪拌した後、酸化銀(I)(3.000g,12.95mmol)を3回(1gずつ)に分けて加えた。窒素ガスの放出が止まった後、反応混合物を冷却し、水50mLを加え、不溶物を濾去した。濾液をジエチルエーテルで洗浄し、水層を0.1N−塩酸で酸性にした。沈澱物を濾取し、水とヘキサンで洗浄後、乾燥して(3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノヘプタン酸(4.880g,92.0%)を白色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.87−0.92 (3H, m), 1.27−1.38 (4H,m), 1.44 (9H, s), 1.50−1.54 (2H, m), 2.56 (2H, m), 3.89 (1H, m), 4.91 (1H, m).

0067

工程3) (3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノヘプタン酸(4.500g,18.34mmol)をジクロロメタン150mLに溶解し、氷冷下、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(8.782g,55.02mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.478g,18.34mmol)およびN−メチルモルホリン(9.725g,91.70mmol)を加えて攪拌し、最後に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.663g,23.84mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後反応液にジクロロメタン50mLと水50mLを加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム脱水乾燥した。無機物を濾去した後、溶媒を減圧留去して、(1S)−(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)カルバミド酸(tert−ブチル)エステル(6.056g,94.2%)を無色固形物として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.21−1.36 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.49−1.51 (2H, m), 2.33 (2H, m), 3.77 (1H, m),4.69 (2H, s), 4.90 (1H, m), 5.40 (1H, m), 7.36−7.38 (5H, m).

0068

工程4) (1S)−(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)カルバミド酸(tert−ブチル)エステル(6.000g,17.12mmol)を酢酸エチル10mLに溶解し、氷冷下で4N塩酸−酢酸エチル溶液(42.80mL,171.20mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル100mLを加え、再び濃縮した。得られた無色固形物をメタノールと酢酸エチルの混合溶媒(1:10 v/v)から再結晶し、(3S)−3−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩(4.080g,83.0%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.84 (3H, m), 1.27 (4H, m), 1.50 (2H, m), 2.25 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.33 (1H, m), 4.74 (2H, s), 7.29−7.33(5H, m), 7.57−7.58 (2H, m), 7.88−8.02 (4H, m), 8.32−8.40 (1H, m), 11.04(1H, s).

0069

工程5) (3S)−3−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩(0.200g,0.69mmol)をジクロロメタン10mLに溶解し、トリエチルアミン(0.209g,2.07mmol)を加えて、氷冷下攪拌しながら2−ナフトイルクロリド(0.157g,0.82mmol)を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に水10mLを加え、ジクロロメタンを減圧留去し、析出物を濾取して、水と酢酸エチル−ヘキサン混液(1:2 v/v)で洗浄した後乾燥し、(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド(0.280g,99.2%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.67(d,3H,J = 5.7 Hz),0.74−0.80(m,9H),1.05−1.20(m,3H),1.77(m,1H),3.56(m,1H),3.84(m,1H),4.70(s,2H),7.29−7.36(m,7H),7.77−7.81(m,3H),8.01(d,1H,J = 7.8 Hz),11.21(s,1H).

0070

工程6) (1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド(0.300g,0.74mmol)をテトラヒドロフラン10mLとメタノール10mLの混合溶媒に溶解し、10%パラジウム−炭素(0.01g)を窒素雰囲気下で慎重に加えた。水素気流下、室温常圧で水素の吸収が止まるまで攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して、(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド(化合物1)(0.230g,98.6%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.82−0.84 (3H, m), 1.27−1.33 (4H,m), 1.45−1.53 (2H, m), 2.71−2.73 (2H, m), 4.31 (1H, m), 7.49−7.61 (3H, m), 7.88−8.07 (4H, m), 8.40 (1H, s), 8.77 (1H, br s), 10.39 (1H, br s).

0071

実施例2 (3S)−3−(2−ナフチルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物2)
工程1) 実施例1、工程5の2−ナフトイルクロリドの代わりに2−ナフタレンスルホニルクロリドを用い、実施例1、工程5と同様の操作をし、(3S)−3−(2−ナフチルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(74.8%)を無色固形物として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.54 (3H, J = 6.9 Hz), 0.89−1.17(6H, m), 1.95 (2H, d, J = 7.5), 3.50 (1H, m), 4.54 (2H, s), 7.29 (5H, m), 7.65−7.81 (4H, m), 8.00−8.16 (3H, m), 8.41 (1H, s), 10.93 (1H, s).

0072

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(2−ナフチルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(2−ナフチルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物2)(96.3%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.54−0.59 (3H, m), 0.93−1.23 (4H,m), 1.93 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.49 (1H, m), 7.61−7.69 (3H, m), 7.79 (1H, m), 8.00 (1H, m), 8.07−8.14 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.67 (1H, br s), 10.33 (1H, br s).

0073

実施例3 (3S)−3−(3−フェニルウレイド)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物3)
工程1) (3S)−3−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩(0.200g,0.69mmol)をジクロロメタン10mLに溶解し、トリエチルアミン(0.209g,2.07mmol)を加え、氷冷下攪拌しながらフェニルイソシアネート(0.098g,0.82mmol)徐々に加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液に水10mLを加え、析出物を濾取して、水とヘキサンで洗浄、乾燥し、(3S)−3−(3−フェニルウレイド)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.54−0.59 (3H, m), 0.93−1.23 (4H,m), 1.93 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.49 (1H, m), 7.61−7.69 (3H, m), 7.79 (1H, m), 8.00 (1H, m), 8.07−8.14 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.67 (1H, br s), 10.33 (1H, br s).

0074

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(3−フェニルウレイド)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(3−フェニルウレイド)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物3)(96.9%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.84 (3H, m), 1.25−1.42 (6H, m), 2.05−2.20 (2H, m), 3.90 (1H, m), 6.11 (1H, m), 6.85 (1H, m), 7.15−7.21 (2H, m), 7.34−7.37 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.75 (1H, br s), 10.41 (1H, br s).

0075

実施例4 (3S)−3−(3−(4−(トリフルオロメチルフェニルウレイド))ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物4)
工程1) 実施例3、工程1のフェニルイソシアネートの代わりに4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートを用い、実施例3、工程1と同様の操作をし、(3S)−3−(3−(4−(トリフルオロメチルフェニル)ウレイド))ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(88.5%)を無色固形物として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.83 (3H, m), 1.24 (4H, m), 1.40 (2H, m), 2.17 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.76 (2H, s), 6.29 (1H, m), 7.35 (5H, m), 7.49−7.55 (4H, m), 8.93 (1H, s), 11.03 (1H, s).

0076

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(3−(4−(トリフルオロメチルフェニル)ウレイド))ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(3−(4−(トリフルオロメチルフェニル)ウレイド))ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物4)(95.7%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.84 (3H, m), 1.25 (4H, m), 1.40 (2H, m), 2.12−2.16 (2H, m), 3.93 (1H, m), 6.29 (1H, m), 7.51−7.66 (4H, m), 8.76 (1H, s), 8.96 (1H, s), 10.42 (1H, s).

0077

実施例5 (3S)−3−(3−(1−ナフタレニル)ウレイド))ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物5)
工程1) 実施例3、工程1のフェニルイソシアネートの代わりに1−ナフチルイソシアネートを用い、実施例3、工程1と同様の操作をし、(3S)−3−(3−(1−ナフタレニル)ウレイド))ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(99.1%)を無色固形物として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.84−0.86 (3H, m), 1.23−1.45 (6H,m), 2.12−2.27 (2H, m), 4.00 (1H, m), 4.78 (2H, s), 6.61 (1H, m), 7.31−7.53 (9H, m), 7.85−8.11 (3H, m), 8.54 (1H, s), 11.04 (1H, s).

0078

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(3−(1−ナフタレニル)ウレイド)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(3−(1−ナフタレニル)ウレイド)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物5)(98.7%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.84−0.88 (3H, m), 1.26−1.45 (4H,m), 1.64−1.74 (2H, m), 2.03−2.26 (2H, m), 3.97 (1H, m), 6.47−6.67 (2H, m), 6.85−6.97 (1H, m), 7.36−7.61 (3H, m), 7.85−8.11 (2H, m), 8.72−8.75 (1H, m), 10.38−10.42 (1H, m).

0079

実施例6 (3S)−3−(3−ベンゾイルウレイド)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物6)
工程1) 実施例3、工程1のフェニルイソシアネートの代わりにベンゾイルイソシアネートを用い、実施例3、工程1と同様の操作をし、(3S)−3−(3−ベンゾイルウレイド)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(97.4%)を無色固形物として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.84 (3H, m), 1.26 (4H, m), 1.46−1.48 (2H, m), 2.21 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.09 (1H, m), 4.76 (2H, s), 7.32−7.35 (5H, m), 7.43−7.60 (3H, m), 7.93−7.96 (2H, m), 8.76 (1H, m), 10.64(1H, s), 11.07 (1H, s).

0080

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(3−ベンゾイルウレイド)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(3−ベンゾイルウレイド)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物6)(96.9%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.85 (3H, m), 1.27 (4H, m), 1.48 (2H, m), 2.14−2.28 (2H, m), 4.10 (1H, m), 7.46−7.62 (3H, m), 7.93−7.95 (2H, m), 8.78 (1H, m), 10.58 (1H, m).

0081

実施例7 (3S)−3−(3−ベンゼンスルホニルレイド)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物7)
工程1) 実施例3、工程1のフェニルイソシアネートの代わりにベンゼンスルホニルイソシアネートを用い、実施例3、工程1と同様の操作をし、(3S)−3−(3−ベンゼンスルホニルレイド)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(49.6%)を無色固形物として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.71−0.76 (3H, m), 1.01−1.27 (6H,m), 2.06 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.74 (1H, m), 4.72 (2H, s), 6.56 (1H, m),7.33−7.35 (5H, m), 7.54−7.65 (3H, m), 7.86−7.88 (2H, m), 10.56 (1H, s),11.01 (1H, s).

0082

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(3−ベンゼンスルホニルレイド)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(3−ベンゼンスルホニルレイド)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物7)(97.3%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.84 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.00−1.55 (4H, m), 1.23−1.33 (2H, m), 2.04−2.07 (2H, m), 3.74 (1H, m), 6.57 (1H, m), 7.53−7.66 (3H, m), 7.85−7.88 (2H, m), 8.77 (1H, s), 10.41 (1H, s),10.57 (1H, br s).

0083

実施例8 (3S)−3−(3−(4−クロロベンゼンスルホニル)ウレイド)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物8)
工程1) 実施例3、工程1のフェニルイソシアネートの代わりに4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートを用い、実施例3、工程1と同様の操作をし、(3S)−3−(3−(4−クロロベンゼンスルホニル)ウレイド)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(64.3%)を無色固形物として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ: 0.71−0.76 (3H, m), 1.00−1.27 (6H, m), 2.06−2.07 (2H, m), 3.75 (1H, m), 4.71 (2H, s), 6.58 (1H, m), 7.35 (5H, m), 7.63−7.65 (2H, m), 7.86−7.89 (2H, m), 10.66 (1H, s), 11.01 (1H,s).

0084

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(3−(4−クロロベンゼンスルホニル)ウレイド)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(3−(4−クロロベンゼンスルホニル)ウレイド)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物8)(99.0%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.74 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.01−1.33 (6H, m), 2.04−2.06 (2H, m), 3.74 (1H, m), 6.66 (1H, m), 7.55−7.68 (4H, m), 7.86−7.89 (2H, m), 10.12 (1H, br s), 10.42 (1H, s), 10.61 (1H, s).

0085

実施例9 (1S,3S)−3−(3−(3−メチル−1−((2−ナフタレニル)カルバモイル)ブチル)ウレイド)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物9)
工程1) トリホスゲン(0.075g,0.25mmol)をジクロロメタン2mLに溶解し、(3S)−3−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩(0.200g,0.69mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.196g,1.51mmol)のジクロロメタン溶液4mLを30分かけて室温で滴下した。室温で5分攪拌した後、L−ロイシン−2−ナフチルアミド塩酸塩(0.202g,0.69mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.196g,1.51mmol)のジクロロメタン溶液2mLを加えた。室温で1時間攪拌した後、反応液にジクロロメタン100mLを加え、有機層を飽和炭酸化水素ナトリウム水溶液、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧留去して得られた無色固形物を酢酸エチル2mLで再結晶して、(1S,3S)−3−(3−(3−メチル−1−((2−ナフタレニル)カルバモイル)ブチル)ウレイド)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(0.156g,0.29mmol,41.9%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.83−0.91 (9H, m), 1.23 (4H, m), 1.48 (2H, m), 1.67 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.22−3.53 (3H, m), 4.35 (1H, m), 4.89 (2H, s), 6.38 (1H, m), 7.34−7.45 (7H, m), 7.60 (1H, m), 7.70−7.85 (3H, m), 8.27 (1H, s), 10.23 (1H, s).

0086

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(1S,3S)−3−(3−(3−メチル−1−((2−ナフタレニル)カルバモイル)ブチル)ウレイド)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(1S,3S)−3−(3−(3−メチル−1−((2−ナフタレニル)カルバモイル)ブチル)ウレイド)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物9)(98.1%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.84−0.91 (9H, m), 1.23−1.25 (4H,m), 1.49 (4H, m), 1.68 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J = 16.5, 8.4 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.5, 4.8 Hz), 2.73 (1H, m), 4.36 (1H, m), 6.44 (1H, m), 7.34−7.48 (2H, m), 7.61 (1H, m), 7.77−7.85 (3H, m), 8.28 (1H, s), 10.24 (1H, s).

0087

実施例10 (1S,2S)−1−(1−(1−ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチルカルバモイルピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物10)
工程1) 実施例9、工程1のL−ロイシン−2−ナフチルアミド塩酸塩の代わりにL−プロリンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例9、工程1と同様の操作をし、(1S,2S)−1−(1−(1−ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(70.7%)を無色固形物として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.84 (3H, m), 1.23−1.42 (8H, m), 1.68−1.93 (3H, m), 2.11 (1H, m), 2.71−2.77 (1H, m), 3.40−3.48 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.24 (1H, m), 4.90 (2H, s), 7.35−7.45 (5H, m), 7.97 (1H, s).

0088

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(1S,2S)−1−(1−(1−ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(1S,2S)−1−(1−(1−ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物10)(97.7%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ: 0.84 (3H, m), 1.24−1.45 (6H, m),1.68−1.93 (3H, m), 2.10−2.16 (1H, m), 2.39−2.44 (1H, m), 2.66−2.73 (1H,m), 3.36−3.46 (3H, m), 3.57 (3H, s), 4.24 (1H, m), 7.79 (1H, s), 9.61 (1H, s).

0089

実施例11 (1S,2S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−((4−アミノフェニル)アミド)1−(((1−ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド)(化合物11)
工程1) 実施例9、工程1のL−ロイシン−2−ナフチルアミド塩酸塩の代わりにL−プロリン4−ニトロアニリドトリフルオロ酢酸塩を用い、実施例9、工程1と同様の操作をし、(1S,2S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(((1−ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド)2−((4−ニトロフェニル)アミド)(58.8%)を無色固形物として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.84 (3H, m), 1.23−1.45 (6H, m), 1.81 (2H, m), 1.98 (1H, m), 2.18 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.74 (1H, m), 3.47 (2H, m), 3.58 (2H, m), 4.35 (1H, m), 4.90 (2H, s), 7.33−7.48 (5H, m),7.80−7.83 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.18−8.21 (2H, m), 10.47 (1H, s).

0090

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(1S,2S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(((1−ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド)2−((4−ニトロフェニル)アミド)を用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(1S,2S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−((4−アミノフェニル)アミド)1−(((1−ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド)(化合物11)(98.0%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ: 0.85 (3H, m), 1.24−1.45 (8H, m),1.74−1.88 (2H, m), 2.20 (1H, m), 2.42 (1H, dd, J = 16.5, 8.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.5, 4.5 Hz), 3.33 (1H, m), 3.47 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.79 (1H, m), 6.43−6.46 (2H, m), 7.19−7.22 (2H, m), 7.78 (1H, s), 8.28 (2H, s), 9.32 (1H, s).

0091

実施例12 (1S,2S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(((1−ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド)2−((2−ナフタレニル)アミド)(化合物12)
工程1) 実施例9、工程1のL−ロイシン−2−ナフチルアミド塩酸塩の代わりにL−プロリン−2−ナフチルアミド塩酸塩を用い、実施例9、工程1と同様の操作をし、((1S,2S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(((1−ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド)2−((2−ナフタレニル)アミド)(58.2%)を無色固形物として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.84 (3H, m), 1.23−1.47 (8H, m), 1.83−1.98 (2H, m), 2.25 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.75 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.58 (1H, m), 4.46 (1H, m), 4.90 (2H, s), 7.36−7.45 (9H, m), 7.59 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.97 (1H, m), 8.29 (1H, m), 10.00 (1H,m).

0092

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(1S,2S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(((1−ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド)2−((2−ナフタレニル)アミド)を用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(1S,2S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−(((1−ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド)2−((2−ナフタレニル)アミド)(化合物12)(95.6%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.82−0.86 (3H, m), 1.24−1.45 (8H,m), 1.83−1.99 (3H, m), 2.26 (1H, m), 2.42 (1H, dd, J = 16.5, 8.4 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 16.5, 4.8 Hz), 3.31 (1H, m), 3.59 (1H, m), 4.47 (1H, m), 7.28−7.43 (2H, m), 7.59 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.78 (3H, m), 8.27 (1H,m), 8.28 (1H, s), 9.62 (1H, m), 10.00 (1H, s).

0093

実施例13 (1S,2S)−1−(ナフタレン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(1−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド(化合物13)
工程1) Boc−L−プロリン(0.268g,1.24mmol)をジクロロメタン150mLに溶解し、氷冷下、(3S)−3−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩(0.300g,1.04mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.140g,1.04mmol)およびN−メチルモルホリン(0.315g,3.12mmol)を加えて攪拌し、最後に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.264g,1.35mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液にジクロロメタン50mLと水50mLを加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。無機物を濾去した後、溶媒を減圧留去して無色固形物を得た。これをアセトンから再結晶して得られた無色結晶を酢酸エチル10mLに溶解し、氷冷下4Nの塩酸−酢酸エチル溶液(2.62g,10.50mmol)を加えた。室温で3時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル100mLを加え、再び溶媒を減圧留去して得られた無色固形物をメタノールと酢酸エチルの混合溶媒(1:10 v/v)から再結晶して、(1S,2S)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド塩酸塩(0.400g,97.4%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ: 0.81−0.84 (3H, m), 1.22−1.38 (6H, m), 1.83 (2H, m), 2.09−2.26 (2H, m), 3.14−3.32 (4H, m), 4.08 (2H, m), 4.74 (2H, s), 7.36−7.39 (5H, m), 8.45 (1H, m), 9.64 (1H, m), 11.09 (1H, s).

0094

工程2) (1S,2S)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド塩酸塩をジクロロメタン10mLに溶解し、トリエチルアミン(0.209g,2.07mmol)を加えて、氷冷下攪拌しながら2−ナフトイルクロリド(0.075g,0.39mmol)を滴下し、室温で5時間攪拌した。反応液に水10mLとジクロロメタン50mLを加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。無機物を濾去した後、溶媒を減圧留去して得られた無色固形物を酢酸エチルから再結晶して、(1S,2S)−1−(ナフタレン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド(0.118g,69.4%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.58−0.63 (3H, m), 0.82−0.98 (4H,m), 1.21−1.43 (4H, m), 1.85 (2H, m), 2.12 (2H, m), 3.61 (2H, m), 4.71−4.75 (2H, m), 7.34 (5H, m), 7.51−7.64 (3H, m), 7.77−8.12 (5H, m), 10.91−10.98 (1H, m).

0095

工程3) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(1S,2S)−1−(ナフタレン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(1S,2S)−1−(ナフタレン−2−カルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(1−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド(化合物13)(99.2%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.62−0.70 (3H, m), 0.82−0.92 (4H,m), 1.23−1.39 (4H, m), 1.85−1.92 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.62 (2H, m), 7.55−7.64 (3H, m), 7.88−7.95 (4H, m), 8.12 (1H, s), 8.73 (1H, m), 10.36 (1H, m).

0096

実施例14 (1S,2S)−1−(4−アミノベンゾイル)ピロリジン−2−カルボン酸(1−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド(化合物14)
工程1) 実施例13、工程2の2−ナフトイルクロリドの代わりに2−ニトロベンゾイルクロリドを用い、実施例13、工程2と同様の操作をし、(1S,2S)−1−(4−ニトロベンゾイル)ピロリジン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド(83.7%)を無色固形物として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.71−0.81 (3H, m), 1.02−1.37 (4H,m), 1.84−1.96 (4H, m), 2.09 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.76 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.71−4.74 (2H, m), 7.35 (5H, m), 7.58−7.79 (2H, m), 8.19−8.29 (2H, m), 10.92−10.98 (1H, m).

0097

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(1S,2S)−1−(4−ニトロベンゾイル)ピロリジン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(1S,2S)−1−(4−アミノベンゾイル)ピロリジン−2−カルボン酸(1−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド(化合物14)(97.8%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ: 0.82 (3H, m), 1.12−1.33 (6H, m),1.80 (2H, m), 2.06 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.96 (1H, m), 4.31 (1H, m), 5.48 (2H, m), 6.48−6.50 (2H, m), 7.24 (2H, br s), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.71 (1H, s), 10.36 (1H, s).

0098

実施例15 (1S,1S)−1−(ナフタレン−2−カルボン酸)(1−((1−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチル)カルバモイル)−3−メチルブチル)アミド(化合物15)
工程1) 実施例13、工程1のBoc−L−プロリンの代わりにN−Boc−L−ロイシン−OSuを用い、実施例13、工程1と同様の操作をし、(2S,3S)−3−(2−アミノ−4−メチルペンタノイルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩(56.5%)を無色固形物として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.80−0.93 (9H, m), 1.17−1.72 (9H,m), 2.13 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.70 (1H, m), 4.07 (1H, m), 4.77 (2H, s),6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30−7.45 (5H, m), 8.23 (3H, m), 8.44 (1H, m), 11.16 (1H, s).

0099

工程2) 実施例13、工程2の(1S,2S)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミド塩酸塩の代わりに(2S,3S)−3−(2−アミノ−4−メチルペンタノイルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩を用い、実施例13、工程2と同様の操作をし、(1S,1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−((1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)カルバモイル)−3−メチルブチル)アミド(69.4%)を無色固形物として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ: 0.80 (3H, m), 0.91 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.10−1.80 (9H, m), 2.11 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.05 (1H, m), 4.53(1H, m), 4.75 (2H, s), 7.36 (5H, m), 7.80 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.95−7.09 (4H, m), 8.53 (1H, s), 8.59 (1H, m), 11.00 (1H, s).

0100

工程3) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(1S,1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−((1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)カルバモイル)−3−メチルブチル)アミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(1S,1S)−1−(ナフタレン−2−カルボン酸)(1−((1−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチル)カルバモイル)−3−メチルブチル)アミド(化合物15)(99.8%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.80−0.95 (9H, m), 1.05−1.80 (9H,m), 2.10 (2H, m), 4.00 (1H, m), 4.49 (1H, m), 7.59 (5H, m), 7.65−7.85 (1H, m), 7.87−8.20 (4H, m), 8.40−8.62 (1H, m), 8.70 (1H, br), 10.36 (1H, br).

0101

実施例16 (1S,1S)−4−アミノ−N−(1−((1−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチル)カルバモイル)−3−メチルブチル)ベンズアミド(化合物16)
工程1) 実施例13、工程1のBoc−L−プロリンの代わりにN−Boc−L−ロイシン−OSuを用いて実施例13、工程1と同様に操作をし、さらに実施例13、工程2の2−ナフトイルクロリドの代わりに2−ニトロベンゾイルクロリドを用い、実施例13、工程2と同様の操作をし、(1S,1S)−N−(1−((1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)カルバモイル)−3−メチルブチル)−4−ニトロベンズアミド(42.0%)を無色固形物として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.81 (3H, m), 0.88 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.22 (2H, m), 1.38 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.66 (3H, m), 2.10 (2H,m), 4.04 (1H, m), 4.46 (1H, m), 4.74 (2H, s), 7.37 (5H, m), 7.84 (2H, m), 8.12 (2H, m), 8.31(2H, m), 8.81(1H, m), 10.99 (1H, s).

0102

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(1S,1S)−N−(1−((1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)カルバモイル)−3−メチルブチル)−4−ニトロベンズアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(1S,1S)−4−アミノ−N−(1−((1−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチル)カルバモイル)−3−メチルブチル)ベンズアミド(化合物16)(97.9%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.75−0.95 (9H, m), 1.10−1.70 (9H,m), 2.10 (2H, m), 4.01 (1H, m), 4.40 (1H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.7 Hz),7.62 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.86(2h, m), 8.72(1H, s), 10.36 (1H, s).

0103

実施例17 (3S)−3−(1−ナフチルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物17)
工程1) (3S)−3−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩(0.200g,0.69mmol)をジクロロメタン10mLに溶解し、トリエチルアミン(0.209g,2.07mmol)を加えて、氷冷下攪拌しながら1−ナフタレンスルホニルクロリド(0.187g,0.82mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水10mLを加え、ジクロロメタンを減圧留去し、(3S)−3−(1−ナフチルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(91.1%)を無色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.38 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.57−0.88 (4H, m), 1.08 (2H, m), 2.00 (2H, m), 4.67 (2H, s), 7.34 (5H, m), 7.62−7.78 (3H, m), 7.95 (1H, m), 8.08 (1H, m), 8.18−8.24 (2H, m), 8.66−8.67 (2H, m), 10.96 (1H, s).

0104

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(1−ナフチルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(1−ナフチルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物17)(88.0%)を無色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.38 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.50−0.92 (4H, m), 1.02−1.35 (2H, m), 1.96 (2H, m), 3.39 (1H, m), 7.62−7.75 (3H, m), 7.94 (1H, m), 8.09 (1H, m), 8.16−8.24 (2H, m), 8.65−8.68 (2H, m), 10.34 (1H, s).

0105

実施例18 (3S)−3−(フェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物18)
工程1) 実施例17、工程1の1−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりにフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例17、工程1と同様の操作をし、(3S)−3−(フェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(80.7%)を無色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.69 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.82−1.22 (6H, m), 1.97 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.72 (2H, s), 7.36 (5H, s), 7.54−7.73 (4H, m), 7.80 (2H, m), 10.99 (1H, s).

0106

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(フェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(フェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物18)(97.5%)を無色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.70 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.85−1.34 (6H, m), 1.93 (2H, m), 3.45 (1H, m), 7.54−7.70 (4H, m), 7.71−7.88 (2H, m), 8.74 (1H, br s), 10.41 (1H, s).

0107

実施例19 (3S)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−イルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物19)
工程1) 実施例17、工程1の1−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりにキノリン−8−イルスルホニルクロリドを用い、実施例17、工程1と同様の操作をし、(3S)−3−(キノリン−8−イルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(75.0%)を無色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.49 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.72−1.00 (4H, m), 1.05−1.28 (2H, m), 1.82−2.02 (2H, m), 3.61 (1H, m), 4.65 (2H, s), 7.33 (6H, m), 7.74 (2H, m), 8.31 (2H, m), 8.55 (1H, m), 9.08 (1H, m), 10.89 (1H, s).

0108

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(キノリン−8−イルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−イルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物19)(39.5%)を無色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.71 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.82−1.07 (4H, m), 1.07−1.34 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.72 (2H, m),3.32 (3H, m), 5.90 (1H, s), 6.45 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.49 (1H, m), 8.72 (1H, s), 10.38 (1H, s).

0109

実施例20 (3S)−3−(4−アミノフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物20)
工程1) 実施例17、工程1の1−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに4−ニトロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例17、工程1と同様の操作をし、(3S)−3−(4−ニトロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(80.7%)を無色固体として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.71 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.92−1.18 (4H, m), 1.18−1.37 (2H, m), 2.00 (2H, m), 3.54 (1H, m), 4.68 (2H, s),7.34 (6H, m), 8.04 (2H, m), 8.41 (2H, m), 10.96 (1H, s).

0110

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(4−ニトロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(4−アミノフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物20)(82.8%)を無色固体として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.75 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.90−1.30 (6H, m), 1.92 (2H, m), 3.54 (1H, m), 5.88 (2H, s), 6.59 (2H, m), 7.06(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (2H, m), 8.71 (1H, s), 10.35 (1H, s).

0111

実施例21 (1’S)−2−(1’−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル安息香酸メチル(化合物21)
工程1) 実施例17、工程1の1−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに2−(クロロスルホニル)安息香酸メチルを用い、実施例17、工程1と同様の操作をし、(1’S)−2−(1’−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル)安息香酸メチル(88.0%)を無色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.68 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.92−1.18 (4H, m), 1.26 (2H, m), 2.05 (2H, m), 3.60 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.73(2H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (5H, s), 7.65 (1H, m), 7.77−7.75 (2H, m), 7.93 (1H, m), 10.98 (1H, s).

0112

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(1’S)−2−(1’−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル)安息香酸メチルを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(1’S)−2−(1’−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル)安息香酸メチル(化合物21)(99.0%)を無色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.69 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.92−1.20 (4H, m), 1.27 (2H, m), 2.03 (2H, m), 3.60 (1H, s), 3.86 (3H, s), 7.35(1H, m), 7.62−7.78 (3H, m), 7.90−7.96 (1H, m), 8.76 (1H, s), 10.41 (1H,s).

0113

実施例22 (3S)−3−(2−アセトアミド−4−メチル−チアゾール−5−イルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物22)
工程1) 実施例17、工程1の1−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに2−アセトアミド−4−メチル−5−チアゾールスルホニルクロリドを用い、実施例17、工程1と同様の操作をし、(3S)−3−(2−アセトアミド−4−メチル−チアゾール−5−イルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(67.9%)を無色泡状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.75 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.00−1.38 (6H, m), 2.03 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.51 (1H, m), 4.73(2H, s), 7.36 (5H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.00 (1H, s), 12.47 (1H, s).

0114

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(2−アセトアミド−4−メチル−チアゾール−5−イルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(2−アセトアミド−4−メチル−チアゾール−5−イルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベヒドロキシアミド(化合物22)(51.3%)を無色固体として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.75 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.98−1.38 (6H, m), 2.01 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.16 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.51 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.74 (1H, s), 10.40 (1H, s), 12.46 (1H, br s).

0115

実施例23 (3S)−3−(2−アミノフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物23)
工程1) 実施例17、工程1の1−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに2−ニトロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例17、工程1と同様の操作をし、(3S)−3−(2−ニトロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(81.3%)を微黄色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.69 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.94−1.20 (4H, m), 1.30 (1H, m), 2.09 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.63 (1H, m), 4.70 (2H, s), 7.36 (6H, m), 7.85 (2H, m), 7.99 (3H, m), 11.01 (1H, s).

0116

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(2−ニトロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(2−アミノフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物23)を定量的に無色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.71 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.00 (4H, m), 1.19 (2H, m), 2.00 (2H, m), 3.45 (1H, m), 5.87 (2H, s), 6.60 (1H,m), 6.79 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.50 (2H, m), 8.73 (1H, s), 10.37 (1H, br s).

0117

実施例24 (3S)−3−(3−アミノフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物24)
工程1) 実施例17、工程1の1−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに3−ニトロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例17、工程1と同様の操作をし、(3S)−3−(3−ニトロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(81.8%)を微黄色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.70 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.92−1.18 (4H, m), 1.18−1.36 (2H, m), 2.00 (2H, m), 3.52 (1H, m), 4.67 (2H, s),7.35 (6H, m), 8.21 (2H, m), 8.46 (1H, m), 8.53 (1H, m), 10.97 (1H, br s).

0118

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(3−ニトロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(3−アミノフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物24)を定量的に無色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.74 (3H, t, J = 6.3 Hz), 0.90−1.40 (6H, m), 1.95 (2H, m), 3.52 (1H, m), 5.54 (2H, br s), 6.72 (1H, m), 6.88 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.37 (1H, m), 8.73 (1H, s), 10.38 (1H, s).

0119

実施例25 (3S)−3−(4−シアノフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物25)
工程1) 実施例17、工程1の1−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに4−シアノフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例17、工程1と同様の操作をし、(3S)−3−(4−シアノフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(83.5%)を微黄色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.71 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.88−1.15 (4H, m), 1.25 (2H, m), 1.99 (2H, m), 3.51 (1H, m), 4.70 (2H, s), 7.36(5H, s), 7.96 (3H, m), 8.08 (2H, m), 10.98 (1H, s).

0120

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(4−シアノフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(4−シアノフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物25)(87.0%)を無色固体として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.71 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.90−1.34 (6H, m), 1.92 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.43 (1H, m), 7.38 (2H, m), 7.52 (1H, br s), 7.68 (2H, m), 8.75 (1H, br s), 10.30 (1H, br s).

0121

実施例26 (3S)−3−(ベンジルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物26)
工程1) 実施例17、工程1の1−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりにベンジルスルホニルクロリドを用い、実施例17、工程1と同様の操作をし、(3S)−3−(ベンジルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(74.0%)を無色固体として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.85 (3H, m), 1.14−1.46 (6H, m), 2.11 (1H, m), 2.23 (1H, m), 3.62 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.32 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.80 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31−7.45 (10H, m), 11.08 (1H, s).

0122

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(ベンジルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(4−ベンジルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物26)(95.1%)を無色固体として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.85 (3H, m), 1.14−1.46 (6H, m), 2.10 (1H, m), 2.21 (1H, m), 3.65 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.31 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (5H, m), 8.80 (1H, s), 10.48 (1H, s).

0123

実施例27 (3S)−3−(4−フルオロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物27)
工程1) 実施例17、工程1の1−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに4−フルオロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例17、工程1と同様の操作をし、(3S)−3−(4−フルオロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(68.4%)を無色固体として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.71 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.92−1.12 (4H, m), 1.12−1.32 (2H, m), 1.98 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.45 (1H, m), 4.72 (2H, s), 7.28−7.47 (7H, m), 7.69 (1H, br s), 7.85 (2H, m), 10.98 (1H, br s).

0124

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(4−フルオロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(4−フルオロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物27)を定量的に微褐色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.72 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.87−1.40 (6H, m), 1.95 (2H, m), 3.45 (1H, m), 7.43 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (2H, m), 8.73 (1H, s), 10.38 (1H, s).

0125

実施例28 (1’S)−3−(1’−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル)安息香酸(化合物28)
工程1) 実施例17、工程1の1−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに3−(クロロスルホニル)安息香酸を用い、実施例17、工程1と同様の操作をし、(1’S)−3−(1’−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル)安息香酸(72.2%)を微黄色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.67 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.80−1.34 (6H, m), 1.99 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.45 (1H, m), 4.70 (2H, s), 7.35 (5H, s), 7.73 (1H, m), 7.82 (1H, m), 8.02 (1H, m), 8.14−8.17 (1H, m), 8.34 (1H, m), 10.98 (1H, s).

0126

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(1’S)−3−(1’−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル)安息香酸を用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(1’S)−3−(1’−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル)安息香酸(化合物28)(88.3%)を微褐色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.67 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.80−1.38 (6H, m), 1.96 (2H, m), 3.46 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.81 (1H, m), 8.03(1H, m), 8.16 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.75 (1H, br s), 10.37 (1H, br s),13.30 (1H, br s).

0127

実施例29 (1’S)−4−(1’−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル)安息香酸(化合物29)
工程1) 実施例17、工程1の1−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに4−(クロロスルホニル)安息香酸を用い、実施例17、工程1と同様の操作をし、(1’S)−4−(1’−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル)安息香酸(62.0%)を無色固体として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.68 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.88−1.12 (4H, m), 1.12−1.32 (2H, m), 1.96 (2H, m), 3.35 (1H, m), 4.70 (2H, s),7.35 (5H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (2H, m), 8.11 (2H, m), 10.97 (1H, s).

0128

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(1’S)−4−(1’−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル)安息香酸を用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(1’S)−4−(1’−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル)安息香酸(化合物29)(73.7%)を無色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.69 (3H, t, J = 5.7 Hz), 1.05 (4H, m), 1.24 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.46 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.90 (2H, m), 8.11 (2H, m), 8.74 (1H, br s), 10.39 (1H, s).

0129

実施例30 (3S)−3−(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物30)
工程1) 実施例1、工程5の2−ナフトイルクロリドの代わりにビフェニル−4−スルホニルクロリドを用い、実施例1、工程5と同様の操作をし、(3S)−3−(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(56.8%)を無色固体として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.68 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.90−1.18 (4H, m), 1.18−1.34 (2H, m), 2.02 (2H, m), 3.52 (1H, m), 4.72 (2H, s),7.34 (5H, s), 7.40−7.53 (3H, m), 7.66−7.74 (2H, m), 7.88 (5H, s), 10.99(1H, s).

0130

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物30)(89.8%)を無色固体として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.68 (3H, t, J = 6.0 Hz), 0.90−1.15 (4H, m), 1.15−1.39 (2H, m), 2.01 (2H, m), 3.45 (1H, m), 7.44−7.54 (3H, m), 7.62−7.80 (2H, m), 7.88 (5H, s), 8.74 (1H, br s), 10.41 (1H, br s).

0131

実施例31 (3S)−3−(3−フルオロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物31)
工程1) 実施例17、工程1の1−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに3−フルオロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例17、工程1と同様の操作をし、(3S)−3−(3−フルオロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(87.7%)を無色固体として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.71 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.88−1.11 (4H, m), 1.11−1.33 (2H, m), 1.98 (2H, m), 3.49 (1H, m), 4.72 (2H, s),7.36 (5H, s), 7.43−7.60 (2H, m), 7.60−7.71 (2H, m), 7.79 (1H, m), 10.99(br s, H).

0132

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(3−フルオロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(3−フルオロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物31)(91.9%)を無色固体として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.71 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.88−1.38 (6H, m), 1.96 (2H, m), 3.48 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.78(1H, m), 8.73 (1H, s), 10.39 (1H, s).

0133

実施例32 (3S)−3−(2−フルオロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物32)
工程1) 実施例17、工程1の1−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに2−フルオロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例17、工程1と同様の操作をし、(3S)−3−(2−フルオロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(87.8%)を無色固体として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.70 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.87−1.29 (6H, m), 2.05 (2H, m), 3.48 (1H, m), 4.72 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.47−7.57 (6H, m), 7.68 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.95 (1H, m), 11.00 (1H, br s).

0134

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(2−フルオロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(2−フルオロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物32)(98.2%)を無色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.70 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.89−1.38 (6H, m), 2.03 (2H, m), 3.45 (1H, m), 7.28−7.55 (2H, m), 7.69 (1H, m),7.81 (1H, m), 7.93−7.96 (1H, m), 10.39 (1H, s).

0135

実施例33 (1’S)−2−(1’−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル)安息香酸(化合物33)
工程1) 実施例21、工程1で得られた(1’S)−2−(1’−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル)安息香酸メチル(0.5g,1.1mmоl)をメタノール50mLに溶解し、氷冷下、水7mLと1 N−水酸化ナトリウム水溶液3.5mLを加え10分間攪拌した後、室温で7時間攪拌した。反応液を1N−塩酸でpH7とし、減圧濃縮後さらに1N−塩酸でpH2とした。この液を酢酸エチル20mLで5回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機物を濾去した後、溶媒を減圧留去して、(1’S)−2−(1’−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル)安息香酸(0.364g,75.4%)を無色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.67 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.91−1.18 (4H, m), 1.27 (2H, m), 2.05 (2H, m), 3.60 (1H, m), 4.72 (2H, s), 7.01(1H, m), 7.36 (5H, s), 7.71−7.71 (3H, m), 7.93 (1H, m), 10.98 (1H, s), 13.58 (1H, br s).

0136

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(1’S)−2−(1’−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル)安息香酸を用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(1’S)−2−(1’−(ヒドロキシカルバモイルメチル)ペンチルスルファモイル)安息香酸(化合物33)(89.1%)を無色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.68 (3H, t, J = 6.0 Hz), 0.92−1.18 (4H, m), 1.28 (2H, m), 2.04 (2H, m), 3.60 (1H, m), 7.03−7.05 (1H, m),7.71 (3H, m), 7.93 (1H, m), 8.76 (1H, br s), 10.40 (1H, s), 13.50 (1H, br s).

0137

実施例34 (3S)−3−(5−クロロナフタレン−2−イルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物34)
工程1) 実施例17、工程1の1−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに5−クロロナフタレン−2−イルスルホニルクロリドを用い、実施例17、工程1と同様の操作をし、得られた残渣を酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶し、(3S)−3−(5−クロロナフタレン−2−イルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(84.5%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.57 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.88−1.12 (4H, m), 1.22 (2H, m), 1.97 (2H, m), 3.56 (1H, m), 7.33 (5H, m), 7.66(1H, m), 7.87 (1H, m), 8.21 (1H, m), 8.37 (1H, m), 8.54 (1H, m), 10.96 (1H, s).

0138

工程2) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(5−クロロナフタレン−2−イルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(5−クロロナフタレン−2−イルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物34)(96.8%)を無色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.57 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.82−1.38 (6H, m), 1.95 (2H, m), 3.52 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.88(1H, m), 8.22 (1H, m), 8.38 (1H, m), 8.54 (1H, m), 10.37 (1H, s).

0139

実施例35 (3S)−3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物35)
工程1) 実施例17、工程1の1−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに3,4−ジフルオロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例17、工程1と同様の操作をして得られた残渣を酢酸エチル/n−ヘキサンで洗浄し、(3S)−3−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(97.6%)を無色固体として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.73 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.88−1.38 (6H, m), 2.00 (2H, m), 3.52 (1H, m), 4.71 (2H, s), 7.36 (5H, m), 7.68(1H, m), 7.80 (2H, m), 7.81 (1H, m), 10.98 (1H, br s).
工程2) (3S)−3−(3,4−ジフルオロフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(0.400g,0.93mmol)をピリジン5mLに溶解し、モルホリン(0.810g,9.30mmol)を加えて、80℃で4日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル100mLと水50mLを加え分液した。有機層を分取し、水(50mL×2)および飽和食塩水(50mL)で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた固体を酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶し、(3−フルオロ−4−モルホリノフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミド(51.8%)を無色結晶として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.72 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.90−1.34 (6H, m), 1.99 (2H, m), 3.09 (4H, m), 3.43 (1H, m), 3.73 (4H, m), 4.71(2H, s), 7.16 (1H, m), 7.36 (5H, s), 7.43−7.58 (2H, m), 10.98 (1H, br s).

0140

工程3) 実施例1、工程6の(1S)−ナフタレン−2−カルボン酸(1−(ベンジルオキシカルバモイルメチル)ペンチル)アミドの代わりに(3S)−3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例1、工程6と同様の操作をし、(3S)−3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニルスルホニルアミノ)ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物35)(66.0%)を無色ガラス状物質として得た。
1H−NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6)δ:0.72 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.88−1.35 (6H, m), 1.97 (2H, m), 3.11 (4H, m), 3.75 (4H, m), 4.10 (1H, m), 7.17(1H, m), 7.43−7.57 (2H, m), 8.73 (1H, s), 10.39 (1H, s).

0141

試験例1
試験管内における大腸菌由来Ni−PDF酵素阻害活性の測定をLazennecらの方法(Lazennec, C. and Meinnel, T. Anal. Biochem.,244, 1997, 180−182.)に準じて行った。なお、Ni−PDFの単離精製は、Chenらの方法(Chen,Dawn Z.; Patel,Dinesh V.; Hackbarth,Corinne J.; Wang,Wen; Dreyer,Geoffrey; Young,Dennis C.; Margolis,Peter S.; Wu,Charlotte; Ni,Zi−Jie; Trias,Joaquim; White,Richard J.; Yuan,Zhengyu,Biochemistry,39,2000,1256−62.)に準じて行った。すなわち、50mMのN−(2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸HEES,pH7.2)、10mMの塩化ナトリウム、0.2mg/mLの牛血清アルブミンBSA)の緩衝溶液(90μL)にジメチルスルホキシドに溶解した被試験薬(10μL)とNi−PDF(0.021U/mg,10μL)を入れ室温で10分間インキュベーションした。そこに、0.021U/mgのホルメートデヒドロゲナーゼFDH)、1mMの酸化型ベータニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(β−NAD+)0.6mM、0.1mMホルミルメチオニンアラニンセリン(fMAS)の混合溶液(90μL)を加え20分間反応させた後、340nmにおける吸光度減少の値(A)を測定した。被試験薬を含まない反応液とNi−PDFを含まない反応液をそれぞれ同時に同じ条件下で測定した吸光度減少の値(B、C)を下記の式にあてはめ、種々の濃度における被試験薬の阻害率(%)を算出した。
阻害率(%)={1−(A−C)/(B−C)}×100
A:Ni−PDFおよび被試験薬を含む反応液の340nmにおける吸光度減少の値
B:被試験薬を含まない反応液の340nmにおける吸光度減少の値
C:Ni−PDFを含まない反応液の340nmにおける吸光度減少の値
さらに、反応液中の被試験薬の濃度との関係を対数グラフプロットし、50%阻害に必要な量(IC50)を求めた。

0142

試験結果1
その結果を表6に示す。

0143

【表6】
上記の表6中以外の本発明化合物についても、同等のPDF酵素阻害活性が認められた。

0144

試験例2
抗菌活性の測定を、日本化学療法学会の微量液体希釈による最小発育阻止濃度MIC測定法微量液体希釈法)(Chemotherapy 1990,38 (1),p.103−105)に準じて行った。即ち、U字型ウエルマイクロプレートに、CaイオンとMgイオンを添加したミューラーヒント培地を1ウエルあたり100μL分注し、各被試験薬をそれぞれ256、128、64、32、16、8、4、および2μg/mLとなるように添加し、希釈した。これに最終接種菌量が約104CFU/ウエルとなるように被検菌液を接種し、約35℃で18〜24時間培養後、観察を行った。なお、被試験薬の溶解にはジメチルスルホキシドを使用した。

0145

試験結果2
その結果を表7に示す。

0146

【表7】
上記の表7中以外の本発明化合物についても、同等の抗菌活性が認められた。

0147

製剤例1 錠剤
化合物2              100mg
乳糖                 80mg
デンプン               17mg
ステアリン酸マグネシウム        3mg
以上の成分を1錠分の材料として均一に混合し、常法により錠剤を成形する。必要に応じて糖衣を付してもよい。

0148

製剤例2 軟膏剤
化合物30                1g
精製ラノリン               5g
サラシミツロウ              5g
白色ワセリン          全量 100g
以上の成分を常法により混和して軟膏剤とする。

0149

製剤例3 点眼剤
化合物19              50mg
ホウ酸               700mg
ホウ砂                  適量
塩化ナトリウム           500mg
ヒドロキシメチルセルロース      0.5g
エデト酸ナトリウム        0.05mg
塩化ベンザルコニウム      0.005mg
滅菌精製水         全量  100mL
以上の成分を常法により混和して点眼剤とする。

発明を実施するための最良の形態

0150

製剤例4 カプセル剤
化合物34              75mg
マンニトール             75mg
デンプン               17mg
ステアリン酸カルシウム         3mg
以上の成分を1カプセル剤分の材料として均一に混合し、常法により顆粒状とし、硬カプセル充填する。

発明の効果

0151

本発明の一般式(I)で表される化合物およびその塩は、優れたPDF阻害作用および抗菌作用を有しているため、PDF阻害剤および抗菌剤として用いることができる。

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